CN106977564B - 一种制备盐酸表阿霉素的方法及其中间体化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由阿霉素合成盐酸表阿霉素(盐酸表柔比星，epirubicin hydrochloride，化合物1)的新方法，通过选择性氧化与还原，直接得到表阿霉素。与现有的方法相比，反应路线更加简洁，提高了合成效率，反应原料易得，条件温和，降低了能耗与成本，总收率达68％。

Description

一种制备盐酸表阿霉素的方法及其中间体化合物

技术领域

本发明涉及医药制备领域，尤其涉及一种盐酸表阿霉素的制备方法及其中间体化合物。

背景技术

盐酸表柔比星(盐酸表阿霉素，epirubicin hydrochloride)，是辉瑞开发的用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽环类抗肿瘤抗生素，1984年在欧洲上市，1999年在美国上市。在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤(包括乳腺癌、非小细胞肿癌、子宫颈癌和头颈癌)中有着广泛的应用。其作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。

目前由阿霉素(化合物2)合成表阿霉素的方法主要有以下三条，第一条是在原甲酸三乙酯的条件下保护双羟基，然后三氟乙酰基保护氨基糖环上的氨基得化合物4，最后酯化水解翻转氨基糖上的构型，脱保护得到盐酸表柔比星，其反应路线如图1所示。

第二条合成路线，其关键步骤是在盐酸作用下使阿霉素糖环与蒽环水解，再同时保护蒽环上的酮羰基与羟基得到化合物7，化合物7与受保护的氨基糖化合物8在HgBr与HgO的作用下相连得到化合物9，之后脱保护成盐得到表阿霉素盐酸盐(化合物1)，此路线最大的问题是用到重金属HgBr与HgO，不利于绿色环保，且氨基糖化合物8制备困难路线长，成本高，其反应路线如图2所示。

第三条合成路线也是以水解后的阿霉素蒽环(化合物6)为原料，通过硅醚保护得到化合物10，再与之前合成的化合物11连接得到叠氮化合物12，再经过还原，水解，成盐得到表阿霉素盐酸盐化合物1。此路线主要问题还是反应路线长，且原料叠氮化合物11需要通过六步反应合成，在合成过程中用到叠氮钠，不适合工业生产，其反应路线如图3所示。

可见，上述合成路线存在反应路线长、重金属污染、成本高的技术问题，鉴于表阿霉素重要的药物价值，与目前的研究情况，为降低生产成本，提高表阿霉素的收率，在此背景下，发明人通过大量的工作研究出了一条简洁环保的方法得到了表阿霉素，大大减少三废排放、降低了能耗和原材料消耗，提高了我国此类药物的核心竞争力。

发明内容

为解决现有的盐酸表阿霉素合成方法存在的反应路线长、存在重金属污染、成本高的技术问题，本发明提供一种简洁环保的方法，不但大大减少了三废排放、还降低了能耗和原材料消耗，提高了我国此类药物的核心竞争力，本发明方法主要通过对阿霉素进行选择性氧化和还原得到，其反应路线如图1所示。

为实现本发明的技术目的，本发明提供一种制备盐酸表阿霉素的方法，其通过对阿霉素进行选择性氧化和还原得到，包括：

在氮气保护下，利用2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜对阿霉素进行选择性氧化，使氨基糖上的羟基氧化得到酮，而蒽环旁酮羰基α位的羟基与氨基糖上的氨基不受影响，获得中间体化合物；

在氮气保护下，利用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液对所述获得的中间体化合物进行选择性还原，使中间体A氨基糖环上的羰基还原，提高氨基糖上的酮羰基还原成S构型仲醇的比率，得到盐酸表阿霉素。

其中，所述2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜所用的重量份分别为15.7-18.1份，37-41份；优选为16.0-17.2份，38.2-40.1份；进一步优选为16.8份、39.0份。

其中，以重量份计，所述阿霉素的用量为50.7-63.1份，优选为52.3-57.9份，进一步优选为54.3份，其中，所述阿霉素的物质的量为100mmol。

其中，以体积份计，所述三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液用量为8-15份，优选为10-13份，进一步优选为12mL，其中，所述三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液的纯度为1mol/Lin THF。

其中，所述中间体的物质的量为10mmol，其用量按重量份计，为5.3-5.5份，优选为5.4份。

其中，所述利用2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜混合氧化剂对阿霉素进行选择性氧化包括：

向阿霉素中加入二氯甲烷后进行第一冷却，然后依次加入2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜后进行多次搅拌并逐级升温，使其充分反应，得到第一反应体系；

向第一反应体系中加入二氯甲烷进行稀释，过滤后，将得到的第一有机相依次进行第一洗涤、干燥，浓缩，得到油状液体；

向油状液体中加入正己烷，低温条件下搅拌析晶，过滤后得到橘色粉末状固体中间体化合物。

其中，以体积份计，所述二氯甲烷的加入量为254-378份，优选为271-325份，进一步优选为300份。

其中，以体积份计，所述正己烷的加入了为54-378份，优选为271-325份，进一步优选为300份。

其中，所述第一冷却的温度≤-15℃，优选为-18℃～-25℃，进一步优选为-20℃。

其中，所述进行多次搅拌并逐级升温包括：

对所述依次加入2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜后的混合物搅拌3小时，升到0℃继续搅拌0.5小时，最后缓慢升到室温。

其中，所述第一洗涤所用试剂为稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水。

其中，所述稀盐酸溶液的浓度为0.1M。

其中，所述干燥所用试剂为无水硫酸镁。

其中，所述低温条件为低于-3℃温度条件，优选为低于-4℃温度条件，进一步优选为-5℃温度条件。

特别是，所述利用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液对所述获得的中间体化合物进行选择性还原包括：

向所述中间体化合物中加入无水四氢呋喃后进行第二冷却，然后缓慢滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液,升温搅拌后，获得反应完全的第二反应体系；

向体系中倒入碎冰，搅拌调节pH至碱性，经萃取得到第二有机相；

合并所述第二有机相，依次进行第二洗涤、干燥、过滤浓缩，得到红色油状液体；

将所述红色油状液体溶解于甲醇中，调节PH至酸性，得到盐酸表阿霉素晶体。

其中，按体积份计，所述无水四氢呋喃的加入量为87-123份，优选为98-107份，进一步优选为100份。

其中，按重量份计，所述碎冰的用量为43-57份，优选为50份。

其中，按体积份计，所述甲醇的用量为38-73份，优选为45-56份，进一步优选为50份。

其中，所述第二冷却温度为≤2℃，优选为-3℃-1℃，进一步优选为0℃。

其中，所述第二洗涤所用试剂为饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水。

其中，所述经搅拌调节pH的为7.8-8.5.

其中，所述干燥所用试剂为无水硫酸镁。

其中，所述调节PH至酸性的pH为4.0-4.5。

特别是，所述调节PH至酸性所用试剂为稀盐酸。

其中，稀盐酸的浓度为3M。

特别是，所述萃取所用试剂为乙酸乙酯与氯仿。

为实现本发明的技术目的，本发明再提供一种制备盐酸表阿霉素的中间体化合物，其特征在于，其是通过2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜对阿霉素进行选择性氧化得到，使用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液将其进行选择性还原，即可获得盐酸表阿霉素，其具有如II所示的化学结构：

本发明的有益效果：

1、本发明方法制备盐酸表阿霉素仅需两个反应路线即可实现，极大的简化了反应步骤，提高了合成效率，反应原料易得，条件温和，降低了反应成本，降低了能耗和原材料消耗，提高了我国此类药物的核心竞争力。

2、由于本发明方法制备盐酸表阿霉素使用了2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜对阿霉素进行选择性氧化，利用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液对的中间体化合物进行选择性还原，使中间体的收率达到72％，使获得的盐酸表阿霉素的收率达68％。

3、由于本发明制备的盐酸表阿霉素所用试剂及反应物均为环保物质，不会造成污染，因此大大减少三废排放，保护环境。

附图说明

图1是背景技术中所述的第一条合成方法反应路线；

图2是背景技术中所述的第二条合成方法反应路线；

图3是背景技术中所述的第三条合成方法反应路线；

图4是本发明的反应路线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的试验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件，未注明的试剂来源，均通过市售等常规渠道获得。

实施例1

1、中间体化合物的制备

氮气保护下，500mL三口烧瓶中装上搅拌器与温度计，加入300mL二氯甲烷与原料阿霉素54.3g(100mmol)，冷却到-20℃。在此温度下分批加入2-碘酰基苯甲酸IBX 16.8g(60mmol)与二甲基亚砜DMSO 39.0g(50mmol)，继续搅拌3小时，升到0℃继续搅拌0.5小时，缓慢升到室温。加入300mL二氯甲烷稀释，过滤，有机相分别用0.1M稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得油状液体。此液体加入正己烷300mL，-5℃缓慢搅拌下析晶，过滤得到橘色粉末状固体中间体。经测定，中间体的收率达到72％，熔为点156-160℃。

2、盐酸表阿霉素的制备

在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入无水四氢呋喃100mL，原料中间体A 5.4g(10mmol)，冷却到0℃，缓慢滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液12mL(1mol/L in THF),滴加完毕后升到室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，体系倒入50g碎冰中，在搅拌下调节pH＝7.8-8.5，分别用乙酸乙酯与氯仿萃取。合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤有机相。无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得红色油状液体。此红色液体溶解于甲醇50mL 3M稀盐酸调节PH＝4.0-4.5，缓慢析出晶体盐酸表阿霉素3.9g，其收率达68％。

对比例1

在制备中间体的反应步骤中，分别使用活性二氧化锰、DMSO、Ag3NO3、PDC、PCC、IBX、Dess-Martin氧化剂替代本发明使用的DMSO与IBX混合氧化剂进行对照试验，其他操作条件与实施例1相同，测定氧化收率，测定结果如表1所示：

表1不同氧化剂制备中间体的氧化收率

根据表1的数据结果可知，活性二氧化锰、PDC、PCC均不能获得本发明的中间体化合物，虽然DMSO、IBX、Dess-Martin氧化剂均可以获得本发明的中间体化合物，但是其收率仅为本发明使用的DMSO与IBX混合氧化剂的16％、11％、62.5％、31.9％，可见本发明使用DMSO与IBX混合氧化剂获得了显著的效果，实现了选择性氧化氨基糖上的羟基得到酮，而蒽环旁酮羰基ɑ位的羟基与氨基糖上的氨基不受影响，收率远高于其他试剂。

对比例2

盐酸表阿霉素的制备过程中，分别使用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、乙基硼烷等还原剂替代本发明的三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液，其他操作条件与实施例1相同，测定R/S构型比例，测定结果如表2所示：

表2不同还原剂得到的R/S构型比例

根据表2所示的测定结果可知，还原剂硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、乙基硼烷均可以获得S构型的仲醇，但是硼氢化钠的S构型仅为65％、其R/S比高达0.538，硼氢化锂的S构型仅为57％、其R/S比高达0.754，氢化铝锂S构型仅为49％、其R/S比高达1.041，乙基硼烷的S构型虽达到77％，其R/S比为0.30，而本发明使用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液的S构型高达88％，其R/S比仅为0.136。

可见，本发明使用的三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液作为氧化剂使还原后的S构型仲醇的比例得到88％，提高了S构型仲醇比。

上述实施方式旨在举例说明本发明可为本领域专业技术人员实现或使用，对上述实施方式进行修改对本领域的专业技术人员来说是显而易见的，故本发明包括但不限于上述实施方式，任何符合本权利要求书或说明书描述，符合与本文所公开的原理和新颖性、创造性特点的方法。工艺、产品，以及采用本发明所涉及的受保护的化合物进行抗感染治疗均落入本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种制备盐酸表阿霉素的方法，其特征在于，其仅通过对阿霉素进行选择性氧化和还原两个步骤得到，包括：

在氮气保护下，利用2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜对阿霉素进行选择性氧化，得到氨基糖上的羟基氧化为酮，而蒽环旁酮羰基α位的羟基与氨基糖上的氨基不受影响的中间体化合物；

在氮气保护下，利用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液对所述获得的中间体化合物进行选择性还原，使中间体A氨基糖环上的羰基还原，提高氨基糖上的酮羰基还原成S构型仲醇的比率，得到盐酸表阿霉素；

其中，所述盐酸表阿霉素如I所示的化学结构：

其中，所述中间体化合物具有如II所示的化学结构：

其中，所述利用2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜混合氧化剂对阿霉素进行选择性氧化包括：

向阿霉素中加入二氯甲烷后进行第一冷却，然后依次加入2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜后进行多次搅拌并逐级升温，使其充分反应，得到第一反应体系；

向第一反应体系中加入二氯甲烷进行稀释，过滤后，将得到的第一有机相依次进行第一洗涤、干燥，浓缩，得到油状液体；

向油状液体中加入正己烷，低温条件下搅拌析晶，过滤后得到橘色粉末状固体中间体化合物；

利用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液对所述获得的中间体化合物进行选择性还原包括：

向所述中间体化合物中加入无水四氢呋喃后进行第二冷却，然后缓慢滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液,升温搅拌后，获得反应完全的第二反应体系；

向体系中倒入碎冰，在搅拌下调节pH，萃取得到第二有机相；

合并所述第二有机相，依次进行第二洗涤、干燥、过滤浓缩，得到红色油状液体；

将所述红色油状液体溶解于甲醇中，调节PH至酸性，得到盐酸表阿霉素晶体；

其中，所述进行多次搅拌并逐级升温包括：

对所述依次加入2-碘酰基苯甲酸和二甲基亚砜后的混合物搅拌3小时，升到0℃继续搅拌0.5小时，最后缓慢升到室温。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一洗涤所用试剂为稀盐酸溶液，或饱和碳酸氢钠溶液，或饱和食盐水。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二洗涤所用试剂为饱和碳酸氢钠溶液，或饱和食盐水。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述干燥所用试剂为无水硫酸镁。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述调节PH至酸性所用试剂为稀盐酸。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述萃取所用试剂为乙酸乙酯与氯仿。

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