KR101478758B1 - 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도 - Google Patents

할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활로겐 다이디글루코오스 유도체를 공개하며, 다음 일반식I를 지닌 화합물임:
Figure 112012042256220-pct00032

이중X는 할로겐 원소이고,
Figure 112012042256220-pct00033
이다;
R1，R2는 각각H또는Br이고; R3，R4는 각각OH또는Oac이다.
본 발명의 화합물 1-14을 실험한 결과, 화합물1-14는 인체 비인두암 모계세포 CNE-2Z, 인체 폐암 암세포 A549, 인체 결장암 암세포 HT-29, 인체 간암 암세포 Bel-7402, 인체 대장암 암세포 HCE8693, 인체 위암 암세포 BGC-803, 인체 식도암 암세포 CaEs-17, 인체 유방암 암세포 MCF-7, 인체 난소암 암세포 A2780, 인체 췌장암 암세포 PC-3, 인체 방광암 암세포 EJ, 인체 뇌교질암 암세포 TG-905, 인체 백혈병 세포 K562, 인체 흑색종 암세포 M14, 갑상선 이형성암 암세포 TA-K등 종양세포에 대해 모두 강력한 선장억제작용의 효과가 있다는 것을 보여준다. 항암약물 제조에 사용할 수 있고, 보다 큰 임상 용도 가치가 있다.

Description

할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도{HALOGENATED DIDEOXY SACCHARIDE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 약물화학에 관한 것이며, 구체적으로 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도에 관한 것이다.
근 30년간, 당류 물질의 여러 생물학 기능이 지속적으로 게시되었으며, 현재 과학자들은 이미 많은 당류 물질이 신체 면역력 증강, 살균, 항암 효능 등을 구비하고 있는 것을 발견하였다. 그 중 하나인 2-디옥시글루코오스의 구조상 특징은 포도당 고리의 2번 위치의 -OH를 H원자, 알킬기, 아미노기 등의 작용기로 치환하면 항암 효능을 지니게 된다. 1982년, George Tidmarsch 등은 2-DG(2-디옥시글루코오스)의 항종양 효능으로 "Treatment of cancer with 2-deoxyglucose" 특허(U.S. Patent NO.6979675)를 출원하였다. 현재, 디옥시글루코오스의 연구는 이미 다수 위치의 디옥시글루코오스 및 그 유도체 방면으로 신장돼 왔으며, 2009년 최신의 한 특허(NO. PCT/US2009/045157)에서, 2번 위치 할로겐화 디옥시글루코오스, 마노스, 3번 위치 디옥시마노스 및 4번 위치 디옥시마노스를 게시하였다. 그러나, 과학자들이 디옥시글루코오스의 작용 메커니즘을 연구할 때, 단순한 2-deoxyglucose가 항 종양에 대한 효능이 뚜렷하지 않다는 것을 발견하였고, 그러므로, 과학자들은 이에 대해 지속적으로 개선하여, 보다 쉽게 흡수되고, 보다 높은 항종양 효능의 디옥시클루코오스의 유도체를 찾게 되었다.
본 발명인은 많은 연구에서, 디옥시 글루코오스에 대해 아세틸화 및 할로겐화 등의 구조 개선으로, 보다 쉽게, 보다 빠르게 종양 세포에 진입할 수 있다는 것을 발견하였으며; 또한 동시에 1번 위치의 하이드록시기를 할로겐화한 후에 형성된 할로겐화 디옥시글루코오스는 명확히 효능이 증가(종양 세포 실험에서 자주 강한 효과가 나타남)하고, 그리고 쉽게 유도체로 제조되는 것을 발견하였다. 이러한 기초 위에 본 발명인은 한 단계 더 나아가 연구한바, 아세틸화 디옥시글루코오스를 항종양 효능을 지닌 작용기인 질소머스터드, 포도필로톡신등과 결합한 후에 치료 효과가 상당히 제고되는 것을 발견하였고, 또한 폭 넓은 항종양의 효능을 지닌 것을 발견하였으며, 일반적으로 흔한 암, 예를 들어: 위암, 식도암, 간암, 담낭암, 직장암, 대장암, 결장암, 폐암, 비인두암, 전립선암, 신경계암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 등 암질병에 대해 보다 나은 치료효과가 있을 뿐만 아니라, 악성 흑색종, 췌장암, 갑상선 이형성암, 전이성 악성 골종양, 백혈병 등 악성 암에 대해서도 뛰어난 치료효과가 있다. 이에 대한 작용 메커니즘의 연구에서, 이러한 화합물이 암세포에 진입한 후에, 여러 효소 작용에 의하여, 먼저 아세틸이 이탈되고, 이어서 글리코시드 결합이 끊어져, 산소, 글루코오스, 질소머스터드, 포도필로톡신등으로 분열되어, 동시에 종양세포에 작용하므로, 항종양의 이중 효과를 일으키는 것을 발견하였다.
본 발명이 해결해야 할 기술문제는 상기 부족한 부분을 극복하는 것으로, 디옥시글로코오스의 구조를 개조한 후 항종양의 이중 효과를 구비하게 하여 치료범위가 보다 넓고, 악성 흑색종, 췌장암, 갑상성 이형성암, 전이성 악성 골종양, 백혈병 등 악성 암에 대해 뛰어난 치료효과를 지니도록 연구하는 것이다.
본 발명은 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체를 제공하며, 다음과 같은 일반식Ⅰ을 지닌 화합물임:
Figure 112012042256220-pct00001
이중 X는 할로겐 원소,
Figure 112012042256220-pct00002
R1，R2는 각각 H또는Br이고；
R3，R4는 각각OH또는Oac이다.
본 발명은 일반식c 화합물을 제공하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00003
R1，R2는 각각 H또는Br이다；
일반식c 화합물은 1, 2, 3, 4화합물을 포함하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00004
화합물 1, 2, 3, 4, 모두 백색 분말임
융점:
화합물 1 2 3 4
융점（℃） 84 79 88 82
선광
화합물 1 2 3 4
선광° （CHCl3） +5 -26 -23 -50
본 발명은 일반식d 화합물을 제공하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00005
R1，R2는 각각 H또는Br이다；
일반식d화합물은 5, 6, 7, 8화합물을 포함하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00006
화합물 5, 6, 7, 8, 모두 백색 분말임
융점：
화합물 5 6 7 8
융점（℃） 120 109 125 113
선광:
화합물 5 6 7 8
선광° （CHCl3） +144 -121 +106 -101
본 발명은 일반식e 화합물을 제공하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00007
R1，R2는 각각 H또는Br이다；
일반식e 화합물은 9, 10, 11, 12화합물을 포함하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00008
화합물 9, 10, 11, 12 모두 백색 분말임
융점:
화합물 9 10 11 12
융점(℃) 117 105 118 108
선광:
화합물 9 10 11 12
선광°（CHCl3） +58 -78 -5 -128
본 발명은 일반식f 화합물을 제공하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00009
R1，R2는 각각 H또는Br이다.
일반식f 화합물은13, 14화합물을 포함하며, 구조식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00010
화합물 13, 14 모두 백색 분말임
융점:
화합물 13 14
융점（℃） 107 121
선광:
화합물 13 14
선광°（CHCl3） -85 +57
본 발명의 다른 목적은 상기 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
반응식은 다음과 같음:
Figure 112012042256220-pct00011
구체적인 단계는 다음과 같다:
(1) 할로겐화 다이디옥시글루코오스c의 제조
2-디옥시글루코오스 또는 3-디옥시글루코오스(a)를 원료로 하고, 무수 아세트산(원료와 무수 아세트산의 몰비=1~1.5: 15~20)과 15℃~35℃에서 2h-5h동안 교반 반응시키고, 반응 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용한다. 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화를 하고, 재 결정화를 하여 화합물b를 얻는다;
화합물b와 HBr의 몰비는 1~1.5: 3.5~5로 하고, 0.5~1kPa를 증가한 상황에서, 반응 온도20℃~45℃에서, 10h~18h 교반 반응시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용하며, 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화를 하고, 재 결정화하여 화합물c를 얻는다;
(2）할로겐화 다이디옥시글루코오스, 질소머스터드, 포도필로톡신의 합성반응
1） 할로겐화 다이디옥시글루코오스와 X1 N,N'-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidic acid의 합성반응
화합물c와 화합물X1 N,N'-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidic acid（화합물c와 화합물X1의 몰비=1:1.2~1.5）을 원료로 하고, 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산 에틸로 하고, 촉매는Ag2CO3또는CuSO4으로하고(촉매와 화합물c의 몰비=0.05~0.1: 1), 반응 온도 15℃~35℃에서 5h-10h동안 교반 반응시키고, 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용한다. 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화를 하고, 재 결정화를 하여 화합물d를 얻는다;
2） 할로겐화 다이디옥시글루코오스 와 N-bis-chloroethyl phosphoramidic acid의 합성반응
화합물c와 화합물X2 N-bis-chloroethyl phosphoramidic acid을 원료(화합물 c와 화합물X2의 몰비는1:1.2~1.5)로 하고, 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산 에틸로 하고, 촉매는 Ag2CO3 또는 CuSO4으로 하고(촉매와 화합물c의 몰비는 0.05~0.1:1), 반응 온도는 20℃～40℃에서 5h-10h동안 교반 반응시키고, 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용한다. 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화를 하고, 재 결정화를 하여 화합물e를 얻는다; 화합물9~12 모두 일반화학식e에 속한다.
3）할로겐화 다이디옥시글루코오스 와 X3 4'demethyl-epi-podophyllotoxin 의 합성반응
화합물c와 화합물X3 4'demethyl-epi-podophyllotoxin을 원료(화합물c와 화합물X3의 몰비=1：1.8~2.2)로 하고, 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산 에틸로 하고, 촉매는 삼불화붕소디에틸에테르로 하고 (촉매와 화합물c의 몰비는 0.1~0.15:1), 반응 온도는 0℃～30℃에서 12h-15h동안 교반 반응시키고, 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 혼합용매를 사용한다. 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화를 하고, 재 결정화를 하여 화합물f를 얻는다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 할로겐화 다이디옥시글루코오스의 항암약물 제조상의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 구체적으로 화합물1-14의 항암약물 제조상의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화합물의 급성독성과 항암약효의 실험을 다음과 같이 실시하였다:
1. 화합물1-14(실시예 1-8에서 제조)의 급성독성실험(LD50)결과. 화합물 1-14의 독성은 비교적 낮다.
2. 선별된 항종양 생물활성의 체외 실험
화합물1-14의 인체 흑색종 암세포 M14에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 췌장암 암세포 PC-3에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 갑상선 이형성암 암세포 TA-K에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 비인두암 모계세포 CNE-2Z에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 폐암 암세포 A549에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 결장암 암세포 HT-29에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 간암 암세포 Bel-7402에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 위암 암세포 BGC-803에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 식도암 암세포 CaEs-17에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 유방암 암세포 MCF-7에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 난소암 암세포 A2780에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 방광암 암세포 EJ에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 뇌교질암 암세포에 대한 성장억제작용
화합물1-14의 인체 백혈병세포 K562에 대한 성장억제작용
화합물1-14는 상기 여러 종양세포에 대한 성장억제작용에 모두 강력한 효과를 나타냈다.
또한, 본 발명의 화합물3, 5, 7, 10, 12, 14은 쥐의 이식종양에 대한 억제작용에 보다 좋은 효과가 있다: 각각 B16악성흑색종, AsPc 인체 췌장암, 05-732 인체 골육종, TA-K 인체 갑상선 이형성암, MX-1 유방암 및 MGC 인체 위암에 대해 항암실험을 진행하였다. 화합물3, 5, 7, 10, 12, 14는 쥐의 이식종양에 대한 작용에 뛰어난 효과가 있으며, 특히 악성 흑색종, 췌장암, 인체 골육종, 갑상선 이형성암, 유방암, 위암에 뛰어난 효과가 있다.
본 발명은 디옥시글루코오스를 원료로 하여, 화합물1-14을 합성하였으며, 모든 화합물의 포도당고리는 전부 아세틸화된 소수성 에스테르류 물질이므로 쉽게 결정이 형성된다. 화학 및 효소학 면에서 모두 상대적으로 안정적이며, 인체에 진입한 후 피동적인 확산작용을 걸쳐, 에너지를 소비할 필요 없이 암세포에 흡수되고, 암세포 내에서 에스테라아제, 아실화효소 및 글리고시디아제의 작용을 걸쳐 항암 인자 다이디옥시글루코오스, 질소머스터드와 포도필로 톡신을 방출하여 항종양의 이중 효과를 이룰 수 있다. 본 발명인은 화합물 제조과정에서, 디옥시글루코오스를 아세틸화와 할로겐화하면 화합물은 보다 쉽게 흡수되는 것을 발견하였고, 항종양 효과도 디옥시글루코오스보다 훨씬 우수하다. 또한 화합물 탈아세틸기 후에도 뛰어난 항종향 효과가 나타나지만 결정화가 어려워, 구조적으로 아세틸화 화합물을 선택하였다.
본 발명의 화합물은 모두 적합한 부형재와 결합하여, 통상적인 방법에 따라 경구 투여용의 내복 제형 및 비경구 투여용의 주사제와 외용 제형으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용의 정제, 캡슐, 과립, 드링크와 비경구 투여용의 주사액, 분침제, 패치 또는 크림제 등이 있다.
본 발명의 화합물은 악성 흑색종, 췌장암, 갑상선 이형성암, 전이성 악성 골종양, 백혈병, 임파선암, 골종, 연골육종, 전립선암, 식도암, 위암, 간암, 담낭암, 직장암, 대장암, 결장암, 폐암, 비인두암, 신경계암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 등의 암질병을 치료하는데 사용할 수 있다.
실시예 1 화합물1,2의 제조
2-디옥시글루코오스 10g과 무수 아세트산 85ml을 준비한다. 반응기에 85ml의 무수 아세트산을 먼저 넣고, 온도는 20℃로 제어한다; 2-디옥시글루코오스는 나누어 넣고, 온도는 30℃를 초과하지 않고, 3시간동안 교반 반응시키고, 클로로포름으로 추출하고, 결정화하여 아세틸화 다이디옥시클루코오스 순품을 얻는다: 13.8g
아세틸화 다이디옥시클루코오스 10g, HBr기체 0.088mol을 준비한다. 밀폐용기에 먼저 CH2Cl2와 아세틸화 다이디옥시클루코오스을 넣고, 아세틸화 다이디옥시클루코오스가 전부 용해될 때 까지 기다리고, 온도는 25℃로 제어하고, HBr기체를 흐르게 하고, 가압(0.7kPa)하여, 15시간 교반 반응시키고, 순화 결정화하여 할로겐화 다이디옥시클루코오스8.3g을 얻는다. 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하며, 디클로로메탄:메탄올=80:20의 용출용매로 용출하고, 유출액의 선광에 근거하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하여, α형(화합물1) 2.4g, β형(화합물2)3.2g을 얻는다.
화합물1: 융점=83℃~85℃, 선광=+5°
화합물2: 융점=78℃~80℃, 선광=-26°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
1 C10H14O5Br2 실험측정치 30.45% 3.52%
계산치 31.91% 3.72%
2 C10H14O5Br2 실험측정치 31.18% 3.62%
계산치 31.91% 3.72%
실시예 2 화합물3, 4의 제조
3-디옥시글루코오스 10g과 무수 아세트산 85ml을 준비한다. 반응기에 85ml의 무수 아세트산을 먼저 넣고, 온도는 15℃로 제어한다; 3-디옥시글루코오스는 나누어 집어넣고, 온도는 25℃를 초과하지 않고, 4시간 교반 반응시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 메탄올으로 결정화하여 아세틸화 다이디옥시클루코오스 순품을 얻는다: 11.3g
아세틸화 다이디옥시클루코오스 10g, HBr기체 0.088mol을 준비한다. 밀폐용기에 먼저 CH2Cl2와 아세틸화 다이디옥시클루코오스를 넣고, 아세틸화 다이디옥시클루코오스가 전부 용해될 때 까지 기다리고, 온도는 20℃로 제어하고, HBr기체를 흐르게 하고, 가압(0.8kPa)하여, 15시간 교반 반응시키고, 순화 결정화하여 할로겐화 다이디옥시클루코오스7.8g을 얻는다. 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하며, 디클로로메탄:메탄올=80:20의 용출용매로 용출하고, 유출액의 선광에 근거하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하여, α형(화합물3) 2.7g, β형(화합물4)2.3g을 얻는다.
화합물3: 융점=88℃~89℃, 선광=-23°
화합물4: 융점=81℃~83℃, 선광=-50°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
3 C10H14O5Br2 실험측정치 30.67% 3.89%
계산치 31.91% 3.72%
4 C10H14O5Br2 실험측정치 31.06% 3.94%
계산치 31.91% 3.72%
실시예 3 화합물5, 6의 제조
할로겐화 다이디옥시클루코오스 10g과 화합물X1 14g을 준비한다. 반응기에 테트라히드로푸란, 디클로로메탄(V/V=1:2)을 먼저 넣고, 이어서 화합물X1을 더 넣고, 완전히 용해될 때 까지 기다리고, 촉매 CuSO4를 넣고, 디클로로메탄으로 할로겐화 다이디옥시클루코오스를 융해하여 반응기에 적가하고, 온도는 30℃로 제어하고, 8시간 교반 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 증류수로 3~5번 세척하고, 메탄올으로 결정화하여 순품4.7g을 얻는다. 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하며, 초산 에틸:메탄올=70:30의 용출용매로 용출하고, 유출액의 선광에 근거하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하여, α형(화합물5) 1.5g, β형(화합물6)2.1g을 얻는다.
화합물5: 융점=119℃~120℃, 선광=+144°
화합물6: 융점=108℃~110℃, 선광=-121°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
5 C14H24O7N2PCl2Br 실험측정치 32.26% 4.78% 5.67%
계산치 32.62% 4.66% 5.44%
6 C14H24O7N2PCl2Br 실험측정치 32.45% 4.66% 5.23%
계산치 32.62% 4.66% 5.44%
실시예 4 화합물7, 8의 제조
할로겐화 다이디옥시클루코오스 10g과 화합물X1 14g을 준비한다. 반응기에 테트라히드로푸란, 디클로로메탄(V/V=1:2)을 먼저 넣고, 이어서 화합물X1을 더 넣고, 완전히 용해될 때 까지 기다리고, 촉매 CuSO4를 넣고, 디클로로메탄으로 할로겐화 다이디옥시클루코오스를 융해하여 반응기에 적가(滴加)하고, 온도는 18℃로 제어하고, 8시간 교반 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 증류수로 3~5번 세척하고, 메탄올으로 결정화하여 순품3.8g을 얻는다. 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하며, 디클로로메탄:메탄올=75:25의 용출용매로 용출하고, 유출액의 선광에 근거하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하여, α형(화합물7) 1.9g, β형(화합물8)1.2g을 얻는다.
화합물7: 융점=123℃~126℃, 선광=+106°
화합물8: 융점=112℃~114℃, 선광=-101°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
7 C14H24O7N2PCl2Br 실험측정치 32.99% 4.89% 5.49%
계산치 32.62% 4.66% 5.44%
8 C14H24O7N2PCl2Br 실험측정치 32.21% 4.92% 5.65%
계산치 32.62% 4.66% 5.44%
실시예 5 화합물9, 10의 제조
할로겐화 다이디옥시클루코오스 10g과 화합물X2 15g을 준비한다. 반응기에 트리에틸아민, 디클로로메탄(V/V=1:5)을 먼저 넣고, 이어서 화합물X2을 더 넣고, 완전히 용해될 때 까지 기다리고, 촉매 CuSO4를 넣고, 디클로로메탄으로 할로겐화 다이디옥시클루코오스를 융해하여 반응기에 적가하고, 온도는 20℃로 제어하고, 8시간 교반 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 증류수로 3~5번 세척하고, 메탄올으로 결정화하여 순품5.6g을 얻는다. 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하며, 디클로로메탄:메탄올=70:30의 용출용매로 용출하고, 유출액의 선광에 근거하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하여, α형(화합물9) 3.5g, β형(화합물10)1.4g을 얻는다.
화합물9: 융점=116℃~118℃, 선광=+58°
화합물10: 융점=104℃~106℃, 선광=-78°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
9 C14H22O8NPCl2Br 실험측정치 25.47% 4.67% 2.92%
계산치 25.70% 4.71% 3.00%
10 C14H22O8NPCl2Br 실험측정치 25.36% 4.57% 3.12%
계산치 25.70% 4.71% 3.00%
실시예6 화합물11, 12의 제조
할로겐화 다이디옥시클루코오스 10g과 화합물X2 15g을 준비한다. 반응기에 트리에틸아민, 디클로로메탄(V/V=1:5)을 먼저 넣고, 이어서 화합물X2을 더 넣고, 완전히 용해될 때까지 기다리고, 촉매 CuSO4를 넣고, 디클로로메탄으로 할로겐화 다이디옥시클루코오스를 융해하여 반응기에 적가하고, 온도는 24℃로 제어하고, 9시간 교반 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 증류수로 3~5번 세척하고, 메탄올으로 결정화하여 순품4.6g을 얻는다. 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피를 사용하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하며, 디클로로메탄:메탄올=75:25의 용출용매로 용출하고, 유출액의 선광에 근거하여 α,β 두 가지 구조형으로 분리하여, α형(화합물11) 1.8g, β형(화합물12)2.2g을 얻는다.
화합물11: 융점=117℃~119℃, 선광=-5°
화합물12: 융점=106℃~109℃, 선광=-128°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
11 C14H22O8NPCl2Br 실험측정치 25.12% 4.83% 2.88%
계산치 25.70% 4.71% 3.00%
12 C14H22O8NPCl2Br 실험측정치 25.82% 4.66% 2.93%
계산치 25.70% 4.71% 3.00%
실시예7 화합물13의 제조
할로겐화 다이디옥시클루코오스 10g과 화합물X3을 준비한다. 반응기에 디클로로메탄을 먼저 넣고, 이어서 화합물X3을 더 넣고, 완전히 용해될 때까지 기다리고, 촉매 Ag2CO3를 넣고, 디클로로메탄으로 할로겐화 다이디옥시클루코오스를 융해하여 반응기에 적가하고, 온도는 25℃로 제어하고, 8시간 교반 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 증류수로 3~5번 세척하고, 메탄올으로 결정화하여 순품5.5g을 얻는다.
화합물13: 융점=106℃~108℃, 선광=-85°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
13 C31H35O12Br 실험측정치 54.65% 5.06%
계산치 54.71% 5.15%
실시예8 화합물14의 제조
할로겐화 다이디옥시클루코오스 10g과 화합물X3을 준비한다. 반응기에 디클로로메탄을 먼저 넣고, 이어서 화합물X3을 더 넣고, 완전히 용해될 때까지 기다리고, 촉매 Ag2CO3를 넣고, 디클로로메탄으로 할로겐화 다이디옥시클루코오스를 융해하여 반응기에 적가하고, 온도는 20℃로 제어하고, 8시간 교반 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 증류수로 3~5번 세척하고, 메탄올으로 결정화하여 순품5.8g을 얻는다.
화합물14: 융점=120℃~122℃, 선광=+57°
원소분석:
화합물 분자식 C H N
14 C31H35O12Br 실험측정치 54.45% 4.98%
계산치 54.71% 5.15%
실시예9 화합물1-14(실시예1-8에서 제조)의 급성독성실험(LD50)결과
1）쥐ig에 투여 후 결과:LD50（mg/kg）
1 2 3 4 5 6
2438．2 2359.3 2320.5 2389.2 2120.4 2205.8
8 9 10 11 12 13 14
2017.5 2139.4 2223.7 2028.9 2101.4 1832.7 1965.2
2）쥐ip에 복강주사 투여 후 결과:LD50（mg/kg）
Figure 112012042256220-pct00012

3）선별된 항종양 생물활성의 체외 실험
선별방법: 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT환원법)
술포로다민(SRB단백질염색법)
작용시간: 72시간
결과평가: 무효과: 10-5mol/L<85%；
약효과: 10-5mol/L≥85% 또는10-6mol/L>50%
강효과: 10-6mol/L≥85% 또는10-7mol/L>50%
실시예10 화합물1-14의 항암약물 제조상의 용도
본 발명은 상기 제조한 화합물1-14의 급성독성과 항암약효의 실험을 다음과 같이 진행하였다:
화합물1-14의 인체 비인두암 모계세포 CNE-2Z, 인체 폐암 암세포 A549, 인체 결장암 암세포 HT-29, 인체 간암 암세포 Bel-7402, 인체 대장암 암세포 HCE8693, 인체 위암 암세포 BGC-803, 인체 식도암 암세포 CaEs-17, 인체 유방암 암세포 MCF-7, 인체 난소암 암세포 A2780, 인체 췌장암 암세포 PC-3, 인체 방광암 암세포 EJ, 인체 뇌교질암 암세포 TG-905, 인체 백혈병 세포 K562, 인체 흑색종 암세포 M14, 갑상선 이형성암 암세포 TA-K등 종양세포에 대한 성장억제작용의 결과는 다음과 같다:
화합물1-14의 인체 흑색종 암세포 M14에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 72.3 10.3 강효과
2 100 100 99.8 74.3 14.5 강효과
3 100 100 100 74.4 16.7 강효과
4 100 100 96.7 65.3 18.9 강효과
5 100 100 98.5 70.5 14.2 강효과
6 100 100 94.3 68.7 11.3 강효과
7 100 100 100 72.2 15.6 강효과
8 100 100 93.2 73.3 13.4 강효과
9 100 100 96.1 68.4 15.6 강효과
10 100 100 100 59.7 13.4 강효과
11 100 100 100 76.5 23.2 강효과
12 100 100 100 74.3 12.1 강효과
13 100 100 100 72.1 13.3 강효과
14 100 100 98.5 68.3 16.7 강효과
화합물1-14의 인체 췌장암 암세포 PC-3에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 74.6 12.5 강효과
2 100 100 99.6 73.2 13.6 강효과
3 100 100 100 70.8 14.8 강효과
4 100 100 100 69.5 14.9 강효과
5 100 100 100 73.4 14.7 강효과
6 100 100 100 69.3 12.5 강효과
7 100 100 100 70.1 13.6 강효과
8 100 100 100 72.3 13.4 강효과
9 100 100 96.1 69.1 15.9 강효과
10 100 100 100 69.2 12.7 강효과
11 100 100 100 71.3 13.8 강효과
12 100 100 96.5 72.3 15.8 강효과
13 100 100 100 71.4 13.7 강효과
14 100 100 98.7 65.2 15.7 강효과
화합물1-14의 갑상선 이형성암 암세포 TA-K에 대한 성장억제작용
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 64.5 15.6 강효과
2 100 100 100 72.4 17.4 강효과
3 100 100 100 71.6 15.6 강효과
4 100 100 100 69.7 16.9 강효과
5 100 100 98.9 70.4 13.7 강효과
6 100 100 100 69.6 15.8 강효과
7 100 100 100 68.1 12.4 강효과
8 100 100 99.2 71.9 13.4 강효과
9 100 100 100 68.2 16.2 강효과
10 100 100 100 69.2 13.4 강효과
11 100 100 100 72.3 13.5 강효과
12 100 100 97.9 74.5 14.7 강효과
13 100 100 100 71.4 13.6 강효과
14 100 100 100 68.3 17.2 강효과
화합물1-14의 인체 비인두암 모계세포 CNE-2Z에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 99.8 68.9 16.5 강효과
2 100 100 100 69.4 14.8 강효과
3 100 100 100 72.5 16.6 강효과
4 100 100 100 68.3 16.8 강효과
5 100 100 100 71.7 14.0 강효과
6 100 100 100 69.6 15.7 강효과
7 100 100 100 69.2 13.4 강효과
8 100 100 98.7 68.9 15.6 강효과
9 100 100 98.8 68.7 15.5 강효과
10 100 100 100 70.5 13.8 강효과
11 100 100 100 71.4 12.5 강효과
12 100 100 100 71.8 14.9 강효과
13 100 100 100 69.5 15.6 강효과
14 100 100 100 68.3 16.8 강효과
화합물1-14의 인체 폐암 암세포 A549에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 69.7 13.6 강효과
2 100 100 100 70.8 13.8 강효과
3 100 100 100 70.9 15.7 강효과
4 100 100 100 69.3 16.2 강효과
5 100 100 100 72.5 14.5 강효과
6 100 100 100 69.8 15.3 강효과
7 100 100 100 69.5 14.1 강효과
8 100 100 100 72.9 13.8 강효과
9 100 100 100 71.4 15.7 강효과
10 100 100 100 69.5 14.2 강효과
11 100 100 100 68.7 13.4 강효과
12 100 100 100 70.4 14.9 강효과
13 100 100 100 69.9 15.1 강효과
14 100 100 100 68.7 15.7 강효과
화합물1-14의 인체 결장암 암세포 HT-29에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 68.5 15.5 강효과
2 100 100 99.9 71.2 14.8 강효과
3 100 100 100 70.5 13.9 강효과
4 100 100 100 69.7 16.9 강효과
5 100 100 100 71.3 14.8 강효과
6 100 100 98.7 68.8 15.8 강효과
7 100 100 99.6 69.6 14.6 강효과
8 100 100 100 71.4 15.5 강효과
9 100 100 100 71.6 15.9 강효과
10 100 100 100 68.5 14.7 강효과
11 100 100 100 68.9 14.8 강효과
12 100 100 100 71.7 14.5 강효과
13 100 100 98.8 68.5 15.6 강효과
14 100 100 100 68.3 14.9 강효과
화합물1-14의 인체 간암 암세포 Bel-7402에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 68.3 13.6 강효과
2 100 100 100 69.5 13.8 강효과
3 100 100 100 67.4 15.7 강효과
4 100 100 100 68.5 16.2 강효과
5 100 100 100 67.9 14.5 강효과
6 100 100 99.6 72.2 15.3 강효과
7 100 100 100 68.5 14.1 강효과
8 100 100 100 71.4 13.8 강효과
9 100 100 98.9 68.7 15.7 강효과
10 100 100 97.8 69.1 14.2 강효과
11 100 100 100 68.0 13.4 강효과
12 100 100 100 71.2 14.9 강효과
13 100 100 100 69.7 15.1 강효과
14 100 100 100 68.8 15.7 강효과
화합물1-14의 인체 대장암 암세포 HCE8693에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 69.8 15.8 강효과
2 100 100 100 72.5 14.9 강효과
3 100 100 100 69.1 13.9 강효과
4 100 100 100 71.5 14.8 강효과
5 100 100 100 68.3 15.9 강효과
6 100 100 100 71.4 15.5 강효과
7 100 100 100 69.7 14.6 강효과
8 100 100 100 64.4 14.5 강효과
9 100 100 98.9 69.2 15.4 강효과
10 100 100 97.8 70.1 13.8 강효과
11 100 100 100 68.8 13.7 강효과
12 100 100 100 70.5 14.5 강효과
13 100 100 100 68.9 13.4 강효과
14 100 100 100 72.3 15.9 강효과
화합물1-14의 인체 위암 암세포 BGC-803에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 70.2 15.5 강효과
2 100 100 100 71.3 16.3 강효과
3 100 100 99.6 68.2 14.8 강효과
4 100 100 100 70.5 14.1 강효과
5 100 100 100 68.9 13.6 강효과
6 100 100 98.9 68.4 15.2 강효과
7 100 100 100 66.9 14.9 강효과
8 100 100 100 65.8 13.6 강효과
9 100 100 100 68.2 12.7 강효과
10 100 100 98.8 72.2 14.6 강효과
11 100 100 100 68.0 16.3 강효과
12 100 100 100 71.4 16.2 강효과
13 100 100 97.4 68.3 13.8 강효과
14 100 100 100 70.5 15.4 강효과
화합물1-14의 인체 식도암 암세포 CaEs-17에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 72.5 18.3 강효과
2 100 100 99.1 71.4 17.2 강효과
3 100 100 98.7 69.3 18.4 강효과
4 100 100 100 70.7 15.3 강효과
5 100 100 99.6 69.7 19.3 강효과
6 100 100 100 68.5 15.4 강효과
7 100 100 100 67.4 16.3 강효과
8 100 100 100 65.9 14.9 강효과
9 100 100 100 69.6 14.8 강효과
10 100 100 97.9 71.4 16.2 강효과
11 100 100 100 67.8 16.9 강효과
12 100 100 100 72.5 14.5 강효과
13 100 100 100 69.5 18.6 강효과
14 100 100 100 72.7 15.8 강효과
화합물1-14의 인체 유방암 암세포 MCF-7에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 71.8 11.2 강효과
2 100 100 99.8 68.8 14.7 강효과
3 100 100 100 65.3 13.6 강효과
4 100 100 100 67.2 15.3 강효과
5 100 100 100 68.6 16.8 강효과
6 100 100 100 69.6 12.8 강효과
7 100 100 100 71.3 13.6 강효과
8 100 100 100 66.8 12.6 강효과
9 100 100 99.6 65.2 15.3 강효과
10 100 100 100 68.8 14.8 강효과
11 100 100 100 69.4 12.3 강효과
12 100 100 100 70.7 14.8 강효과
13 100 100 98.7 68.3 12.7 강효과
14 100 100 100 70.5 16.1 강효과
화합물1-14의 인체 난소암 암세포 A2780에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 71.8 16.2 강효과
2 100 100 100 72.8 17.4 강효과
3 100 100 100 74.3 13.8 강효과
4 100 100 100 70.2 15.8 강효과
5 100 100 100 69.6 16.7 강효과
6 100 100 100 71.3 13.5 강효과
7 100 100 100 72.5 14.9 강효과
8 100 100 100 69.7 14.7 강효과
9 100 100 100 68.4 16.4 강효과
10 100 100 100 69.5 15.3 강효과
11 100 100 100 69.9 16.2 강효과
12 100 100 100 72.3 15.9 강효과
13 100 100 100 71.4 14.8 강효과
14 100 100 100 72.8 15.3 강효과
화합물1-14의 인체 방광암 암세포 EJ에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 99.8 68.5 15.4 강효과
2 100 100 99.5 71.3 16.1 강효과
3 100 100 97.3 72.0 15.3 강효과
4 100 100 100 71.5 14.9 강효과
5 100 100 98.2 69.8 18.2 강효과
6 100 100 99.4 70.2 17.1 강효과
7 100 100 99.5 71.7 14.6 강효과
8 100 100 99.6 68.6 14.8 강효과
9 100 100 100 69.9 15.7 강효과
10 100 100 98.3 69.8 15.9 강효과
11 100 100 100 67.8 13.6 강효과
12 100 100 99.6 70.5 16.9 강효과
13 100 100 100 70.7 14.5 강효과
14 100 100 97.6 68.7 15.7 강효과
화합물1-14의 인체 뇌교질암 암세포에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 69.8 16.7 강효과
2 100 100 98.6 67.3 15.8 강효과
3 100 100 98.9 70.5 15.6 강효과
4 100 100 96.5 67.5 14.6 강효과
5 100 100 100 68.8 17.2 강효과
6 100 100 99.6 69.3 17.8 강효과
7 100 100 98.7 70.5 16.3 강효과
8 100 100 98.9 69.6 15.8 강효과
9 100 100 99.5 69.2 13.2 강효과
10 100 100 98.7 65.4 11.3 강효과
11 100 100 100 68.2 13.5 강효과
12 100 100 100 72.8 11.7 강효과
13 100 100 100 67.7 14.2 강효과
14 100 100 100 69.7 16.7 강효과
화합물1-14의 인체 백혈병세포 K562에 대한 성장억제작용:
농도 평가
샘플번호 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
1 100 100 100 65.9 11.4 강효과
2 100 100 100 69.7 12.3 강효과
3 100 100 100 68.3 10.6 강효과
4 100 100 100 67.9 16.6 강효과
5 100 100 100 68.9 15.6 강효과
6 100 100 100 65.2 13.2 강효과
7 100 100 100 62.5 13.4 강효과
8 100 100 100 67.8 12.8 강효과
9 100 100 100 68.2 14.5 강효과
10 100 100 100 69.3 13.6 강효과
11 100 100 100 65.7 13.9 강효과
12 100 100 100 69.8 11.2 강효과
13 100 100 100 71.3 11.5 강효과
14 100 100 100 69.2 13.9 강효과
상기 실험결과는 화합물1-14이 인체 비인두암 모계세포 CNE-2Z, 인체 폐암 암세포 A549, 인체 결장암 암세포 HT-29, 인체 간암 암세포 Bel-7402, 인체 대장암 암세포 HCE8693, 인체 위암 암세포 BGC-803, 인체 식도암 암세포 CaEs-17, 인체 유방암 암세포 MCF-7, 인체 난소암 암세포 A2780, 인체 췌장암 암세포 PC-3, 인체 방광암 암세포 EJ, 인체 뇌교질암 암세포 TG-905, 인체 백혈병 세포 K562, 인체 흑색종 암세포 M14, 갑상선 이형성암 암세포 TA-K등 종양세포에 대해 강한 성장억제작용의 효과가 있다는 것을 보여준다.
실시예 11 화합물3, 5, 7, 10, 12, 14의 쥐의 이식종양에 대한 억제작용:
화합물3, 5, 7, 10, 12, 14(실시예 2, 3, 4, 5, 6, 8에서 제조)군은 125mg/kg으로 투여하고, 공백 대조군은 생리식염수를 공급하고, 양성대조군CTX는 0.4ml/20g으로 투여한다. 하루 한번 투여하고, 총7일을 투여하였다, 투여가 끝나고 2틀 후에 동물을 도살하였다. 각각 B16악성 흑색종, AsPc인체 췌장암, 05-732인체 골육종, 인체 갑상선 이형성암 암세포TA-K, MX-1인체 유방암 및 MGC인체 위암에 대해 항암 실험을 하였다.
실험 데이터는 다음과 같다:
B16악성 흑색종
조별 투여량
（mg/kg）		 체중 종양무게 SD 종양억제율(%)
초기 종결
대조군 125 18.3 19.8 2.7 0.5
3 125 18.2 18.3 0.6 0.4 76.8
5 125 18.3 18.6 0.6 0.6 76.4
7 125 18.3 18.4 0.5 0.3 80.4%
10 125 18.3 18.3 0.7 0.5 73.1%
12 125 18.2 18.4 0.5 0.1 79.5
14 125 18.3 18.5 0.6 0.4 76.2
CTX 45 18.3 18.6 0.7 0.2 72.5
AsPc 인체 췌장암
조별 투여량
（mg/kg）		 체중 종양무게 SD 종양억제율(%)
초기 종결
대조군 125 18.3 19.8 2.3 0.7
3 125 18.2 18.3 0.5 0.3 77.3
5 125 18.3 18.6 0.4 0.4 81.5
7 125 18.3 18.4 0.6 0.5 73.6
10 125 18.3 18.3 0.5 0.2 76.9
12 125 18.2 18.4 0.5 0.1 77.5
14 125 18.3 18.5 0.3 0.2 75.2
CTX 45 18.3 18.6 0.6 0.3 73.8
05-732인체 골육종
조별 투여량
（mg/kg）		 체중 종양무게 SD 종양억제율(%)
초기 종결
대조군 125 18.3 19.8 2.9 0.3
3 125 18.2 18.3 0.8 0.2 71.5
5 125 18.3 18.6 0.7 0.4 74.9
7 125 18.3 18.4 0.5 0.3 81.3
10 125 18.3 18.3 0.6 0.4 78.4
12 125 18.2 18.4 0.5 0.5 75.1
14 125 18.3 18.5 0.8 0.1 72.3
CTX 45 18.3 18.6 0.7 0.6 73.9
인체 갑상선 이형성암 암세포TA-K
조별 투여량
（mg/kg）		 체중 종양무게 SD 종양억제율(%)
초기 종결
대조군 125 18.3 19.8 2.7 0.2
3 125 18.2 18.3 0.7 0.4 73.2
5 125 18.3 18.6 0.6 0.3 76.6
7 125 18.3 18.4 0.4 0.5 84.2
10 125 18.3 18.3 0.8 0.1 71.2
12 125 18.2 18.4 0.6 0.5 75.8
14 125 18.3 18.5 0.6 0.7 76.2
CTX 45 18.3 18.6 0.6 0.3 77.4
MX-1 인체 유방암
조별 투여량
（mg/kg）		 체중 종양무게 SD 종양억제율(%)
초기 종결
대조군 125 18.3 19.8 2.5 0.5
3 125 18.2 18.3 0.6 0.3 75.8
5 125 18.3 18.6 0.4 0.4 83.6
7 125 18.3 18.4 0.5 0.5 80.8
10 125 18.3 18.3 0.7 0.3 73.2
12 125 18.2 18.4 0.4 0.2 82.1
14 125 18.3 18.5 0.6 0.4 76.3
CTX 45 18.3 18.6 0.4 0.5 84.5
MGC 인체 위암
조별 투여량
（mg/kg）		 체중 종양무게 SD 종양억제율(%)
초기 종결
대조군 125 18.3 19.8 2.6 0.6
3 125 18.2 18.3 0.7 0.3 72.5
5 125 18.3 18.6 0.6 0.4 75.7
7 125 18.3 18.4 0.4 0.2 83.8
10 125 18.3 18.3 0.6 0.5 73.2
12 125 18.2 18.4 0.5 0.7 80.5
14 125 18.3 18.5 0.7 0.5 71.9
CTX 45 18.3 18.6 0.5 0.6 81.2
상기 실험 결과는 화합물3, 5, 7, 10, 12, 14(실시예 2, 3, 4, 5, 6, 8에서 제조)이 농도 125mg/kg의 상황에서 B16 악성 흑색종, AsPc 인체 췌장암, 05-732인체 골육종, 인체 갑상선 이형성암 암세포 TA-K, MX-1인체 유방암 및 MGC인체 위암에 대해 양호한 종양억제율이 있다는 것을 보여준다.

Claims (17)

  1. 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체에 있어서,
    상기 유도체는 다음 일반식Ⅰ을 지닌 화합물이며;
    Figure 112014075620650-pct00013

    이중 X는 할로겐 원소,
    Figure 112014075620650-pct00014

    R1，R2는 각각 H 또는 Br 이고;
    R3，R4는 각각 OH 또는 OAc 인 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유도체는 일반식 c 화합물인 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
    Figure 112014075620650-pct00015

    일반식 c 에서, R1，R2는 각각 H 또는 Br 이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 일반식 c 화합물은 화합물 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 어느 하나의 화합물이고, 구조식은 다음과 같으며:
    Figure 112014075620650-pct00016

    상기 화합물 1, 2, 3 및 4는 모두 백색 분말이고,
    융점:
    Figure 112014075620650-pct00017

    선광:
    Figure 112014075620650-pct00018

    이와 같은 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유도체는 일반식 d 화합물인 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
    Figure 112014075620650-pct00019

    일반식 d 에서 R1，R2는 각각 H 또는 Br 이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 일반식 d 화합물은 화합물 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 어느 하나의 화합물이고, 구조식은 다음과 같으며:
    Figure 112014075620650-pct00020

    상기 화합물 5, 6, 7 및 8은 모두 백색 분말이고,
    융점:
    Figure 112014075620650-pct00021

    선광：
    Figure 112014075620650-pct00022

    이와 같은 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유도체는 일반식 e 화합물인 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
    Figure 112014075620650-pct00023

    일반식e에서 R1，R2는 각각H또는Br이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 일반식e화합물은 화합물 9, 10, 11 및 12로부터 선택된 어느 하나의 화합물이고, 구조식은 다음과 같으며:
    Figure 112014075620650-pct00024

    상기 화합물 9, 10, 11 및 12는 모두 백색 분말이고,
    융점:
    Figure 112014075620650-pct00025

    선광：
    Figure 112014075620650-pct00026

    이와 같은 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 유도체는 일반식 f 화합물인 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
    Figure 112014075620650-pct00027

    일반식 f 에서 R1，R2는 각각 H 또는 Br 이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 일반식 f 화합물은 화합물 13 및 14로부터 선택된 어느 하나의 화합물이고, 구조식은 다음과 같으며:
    Figure 112014075620650-pct00028

    상기 화합물 13 및 14는 모두 백색 분말이고,
    융점:
    Figure 112014075620650-pct00029

    선광：
    Figure 112014075620650-pct00030

    이와 같은 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체.
  10. 상기 제1항에 따른 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법에 있어서, 반응식은 다음과 같으며;

    Figure 112014075620650-pct00034

    구체적인 단계는 다음과 같다:
    (1) 할로겐화 다이디옥시글루코오스c의 제조
    2-디옥시글루코오스 또는 3-디옥시글루코오스a를 원료로 하고, 무수 아세트산과 15℃-35℃에서 2h-5h동안 교반 반응시키고, 상기원료와 무수 아세트산의 몰비=1~1.5: 15~20이며, 반응 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용한다. 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물b를 얻는다;
    화합물b와 HBr의 몰비는 1-1.5: 3.5-5로 하고, 0.5~1kPa를 증가한 상황에서, 반응 온도20℃-45℃에서, 10h-18h 교반 반응시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1-2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용하며, 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물c를 얻는다;
    （2）할로겐화 다이디옥시글루코오스 와 N,N'-bis(2-chloroethyl) phosphorodiamidic acid의 합성반응
    화합물c와 화합물 N,N'-bis(2-chloroethyl) phosphorodiamidic acid을 원료로 하고, 상기 화합물c와 화합물N,N'-bis(2-chloroethyl) phosphorodiamidic acid의 몰비=1:1.2~1.5이고; 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산 에틸로 하고, 촉매는Ag2CO3또는CuSO4으로하고, 상기 촉매와 화합물c의 몰비=0.05~0.1: 1이고, 반응 온도 15℃-35℃에서 5h-10h동안 교반 반응시키고, 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나 이상의 혼합용매를 사용한다. 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물d를 얻는다;
    상기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 암은 악성 흑색종, 췌장암, 갑상성 이형성암, 전이성 악성 골종양, 백혈병, 임파선암, 골종, 연골육종, 전립선암, 식도암, 위암, 간암, 담낭암, 직장암, 대장암, 결장암, 폐암, 비인두암, 신경계암, 유방암, 난소암, 자궁경부암을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
  13. 제11항에 따른 암 치료용 약학 조성물을 포함하는 경구 투여용 내복용제.
  14. 제11항에 따른 암 치료용 약학 조성물을 포함하는 비경구 투여용 주사제.
  15. 제11항에 따른 암 치료용 약학 조성물을 포함하는 외용제.
  16. 상기 제1항에 따른 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법에 있어서, 반응식은 다음과 같으며;
    Figure 112014075620650-pct00035

    구체적인 단계는 다음과 같다:
    (1) 할로겐화 다이디옥시글루코오스c의 제조
    2-디옥시글루코오스 또는 3-디옥시글루코오스a를 원료로 하고, 무수 아세트산과 15℃-35℃에서 2h-5h동안 교반 반응시키고, 상기원료와 무수 아세트산의 몰비=1~1.5: 15~20이며, 반응 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용한다. 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물b를 얻는다;
    화합물b와 HBr의 몰비는 1-1.5: 3.5-5로 하고, 0.5~1kPa를 증가한 상황에서, 반응 온도20℃-45℃에서, 10h-18h 교반 반응시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1-2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용하며, 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물c를 얻는다;
    （2）할로겐화 다이디옥시글루코오스 와 N-bis-chloroethyl phosphoramidic acid의 합성반응
    화합물c와 화합물N-bis-chloroethyl phosphoramidic acid을 원료로 하고, 상기 화합물c와 화합물N-bis-chloroethyl phosphoramidic acid의 몰비는1:1.2~1.5이고, 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산 에틸로 하고, 촉매는 Ag2CO3 또는 CuSO4으로 하고, 상기 촉매와 화합물c의 몰비=0.05~0.1:1이고, 반응 온도는 20℃-40℃에서 5h-10h동안 교반 반응시키고, 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나 이상의 혼합용매를 사용한다. 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화를 하고, 재 결정화하여 화합물e를 얻는다;
    상기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법.
  17. 상기 제1항에 따른 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법에 있어서, 반응식은 다음과 같으며;
    Figure 112014075620650-pct00036

    구체적인 단계는 다음과 같다:
    (1) 할로겐화 다이디옥시글루코오스c의 제조
    2-디옥시글루코오스 또는 3-디옥시글루코오스a를 원료로 하고, 무수 아세트산과 15℃-35℃에서 2h-5h동안 교반 반응시키고, 상기원료와 무수 아세트산의 몰비=1~1.5: 15~20이며, 반응 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용한다. 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물b를 얻는다;
    화합물b와 HBr의 몰비는 1-1.5: 3.5-5로 하고, 0.5~1kPa를 증가한 상황에서, 반응 온도20℃-45℃에서, 10h-18h 교반 반응시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1-2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 하나이상의 혼합용매를 사용하며, 유출액의 선광에 근거하여 α, β두가지 구조 형태로 분리하고, 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물c를 얻는다;
    （2）할로겐화 다이디옥시글루코오스와 4'-demethyl-epi-podophyllotoxin 의 합성반응
    화합물c와 화합물 4'-demethyl-epi-podophyllotoxin 을 원료로 하고, 상기 화합물c와 화합물4'-demethyl-epi-podophyllotoxin 의 몰비=1：1.8~2.2이고, 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산 에틸로 하고, 촉매는 삼불화붕소디에틸에테르로 하고, 상기 촉매와 화합물c의 몰비= 0.1~0.15:1이고, 반응 온도는 0~30℃에서 12h-15h동안 교반 반응시키고, 칼럼 크로마토 그래피로 용출하되, 칼럼의 체적은 100ml, 칼럼 로딩량 1%, 유속은 1~2ml/min, 용출용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 석유 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 용매 중에서 하나 또는 혼합용매를 사용한다. 이어서 무수 용매인 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올로 결정화하고, 재 결정화하여 화합물f를 얻는다;
    상기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9752076B2 (en) 2009-11-04 2017-09-05 Merck Patent Gmbh Compounds for a liquid-crystalline medium, and the use thereof for high-frequency components
CN103120681A (zh) * 2012-10-25 2013-05-29 吴俊华 Aphanamixoid A在抗肺癌转移药物中的应用
CN103120665A (zh) * 2012-10-25 2013-05-29 吴俊华 Aphanamixoid A在治疗前列腺癌药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990004597A1 (de) 1988-10-20 1990-05-03 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tumorhemmende saccharid-konjugate
US6979675B2 (en) 2003-01-10 2005-12-27 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
WO2008011588A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of phosphoramidate alkylators for treatment of cancer
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8803076D0 (en) * 1988-02-10 1988-03-09 Erba Carlo Spa 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines
US4912204A (en) * 1988-09-06 1990-03-27 Bristol-Myers Company Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides
JPH02178298A (ja) * 1988-12-28 1990-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規アミノナフタセン誘導体
CN1025918C (zh) * 1990-06-07 1994-09-14 国家医药管理局上海医药工业研究院 抗肿瘤药表鬼臼毒吡喃糖甙的合成新工艺
JPH09132589A (ja) * 1995-09-08 1997-05-20 Microbial Chem Res Found 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体
FR2739857B1 (fr) * 1995-10-12 1998-01-02 Pf Medicament Nouveaux derives amines de 2",3"-didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
CN100357305C (zh) * 2005-12-30 2007-12-26 江苏汉发贸易发展有限公司 乙酰化葡萄烯糖的制备方法
CN101481394B (zh) * 2008-01-09 2013-01-30 苏州天人合生物技术有限公司 2,3,4,6-四-o-乙酰基-d-吡喃葡萄糖基-[n, n′-双(2-氯乙基)]-磷酸二酰胺的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990004597A1 (de) 1988-10-20 1990-05-03 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tumorhemmende saccharid-konjugate
US6979675B2 (en) 2003-01-10 2005-12-27 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
WO2008011588A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of phosphoramidate alkylators for treatment of cancer
WO2009143515A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 University Of Miami Treatment using continuous low dose application of sugar analogs

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