JPH02178298A

JPH02178298A - 新規アミノナフタセン誘導体

Info

Publication number: JPH02178298A
Application number: JP33457788A
Authority: JP
Inventors: Norihiko Tanno; 丹野　紀彦; Ichiji Fujita; 一司藤田; Hiroshi Miyauchi; 浩宮内; Kikuo Ishizumi; 石墨　紀久夫; Yoshikazu Yanagi; 義和柳; Shinya Morisada; 森貞　信也
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1990-07-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なアミノナフタセン誘導体および薬学的に
許容されるその酸付加塩に関する。

本発明の化合物は、制癌作用並びに抗菌作用を有し、制
癌剤、抗菌剤などの医薬品として有用なものである。

従来の技術従来、アンスラサイクリン系の制癌剤としては、アドリ
アマイシン、ダウノマイシンが良く知られている。これ
らは強い制癌活性と広い抗癌スペクトルを有するが故、
広く臨床的に使用されている。

しかしながら、これらは心臓毒性等の副作用を有し、臨
床適応上、大きな問題となっている。　そこで近年、上
記副作用を軽減すべく、各種アンスラサイクリン誘導体
の合成研究が活発に展開され、ビラルビシン、エビルビ
シン、アクラシノマイシン等が開発された。しかしこれ
らの化合物は副作用の点では改善がみられるものの、最
近問題となっているアドリアマイシン耐性株に対する制
癌活性については、必ずしも充分満足のゆくものではな
い。

発明が解決しようとする問題点本発明者らは、アドリアマイシン耐性株に有効なアンス
ラサイクリン系制癌剤を創製すべく、鋭意研究を重ねた
結果、本発明化合物である新規なナフタセン誘導体を見
い出し、このものが目的としだ制癌効果を有することを
見い出して、本発明を完成するに至った。

（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ
４は水素原子またはハロゲン原子を意味する。Ｒ４が水
素原子の場合には、Ｒ２およびＲ３がそれぞれハロゲン
原子または置換スルホナート基を意味するか、あるいは
、Ｒ”ｋよびＲ３の一方がハロゲン原子または置換スル
ホナート基を意味する時他方は水酸基またはアシルオキ
シ基を意味する。そして、Ｒ４がハロゲン原子の場合に
は、Ｒ１およびＲ３はハロゲン原子、置換スルホナート
基、水酸基またはアシルオキシ基を意味する。）で表わされるアミノナフタセン誘導体およびその酸付加
塩を提供するものである。

Ｒ１におけるアルキル基は直鎖状または分枝状のいずれ
でもよく、好適にはＣ０〜Ｃ１の低級アルキル基が挙げ
られ、さらに具体的には、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはｎ−ブチル基等が挙げられる
。

Ｒ２，Ｒ３およびＲ４におけるハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。

Ｒ２およびＲ３における置換スルホナート基としては、
例えばメタンスルホナート、エタンスルホナート等のア
ルキルスルホナート基、例えばトリフルオロメタンスル
ホナート等のハロゲン化アルキルスルホナート基、例え
ばベンゼンスルホナート、パラトルエンスルホナート等
の置換または無置換のアリールスルホナート基が挙げら
れる。

Ｒ２およびＲ３におけるアシルオキシ基としては、例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、クロロアセトキシ
等の置換または無置換のアルカノイルオキシ基、例えば
ベンゾイルオキシ、パラニトロベンゾイルオキシ等の置
換または無置換の芳香族アシルオキシ基が挙げられる。

一般式（Ｉ）中のＲ２、Ｒ３の配座はアキシアル、二カ
ドリアルのどちらの配座であっても良く、特に限定され
るものではない。

本発明の化合物（１）は、所望に応じて各種の無機酸ま
たは有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸など薬学的に許容される範囲で任
意の酸と酸付加塩を形成することができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下式で表わされる諸方
法で製造することができる。

製造法ａ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）〔式中Ｒ′およびＲ４は前述と同じ意味を表わし、Ｘは
臭素原子、ヨウ素原子または塩素原子を意味する。Ｒ４
が水素原子の場合は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれハロゲ
ン原子または置換スルホナート基を意味するか、あるい
は、Ｒ１およびＲ６の一方が、ハロゲン原子または置換
スルホナート基を意味する時他方はアシルオキシ基を意
味する。そして、Ｒ４がハロゲン原子の場合には　Ｒ８
およびＲ６はハロゲン原子、置換スルホナート基または
アシルオキシ基を意味する〕化合物（■）°　は一般式（Ｉｆ）の化合物と一般式（
Ｉ［［）の糖誘導体とを、不活性溶媒中水銀塩または銀
塩の存在下で反応させることによって得ることができ、
また、必要に応じ化合物（■）°の保護基を除去するこ
とによって、化合物（１）を得ることができる。

一般式（ｎ）の化合物は、公知であり、特開昭５８−２
９７５０およびＪ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８７．
５２゜４４７７に記載の方法により合成できる。

不活性溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、あるいはジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等
の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、また、これらの混
合溶媒を用いることもできる。これらの溶媒は予め乾燥
しておくことが望ましい。

水銀塩としては、例えば塩化第二水銀、臭化第二水銀等
のハロゲン化水銀塩、酸化第二水銀、シアン化水銀など
が挙げられる。

銀塩としては、トリフルオロメタンスルホン酸銀、メタ
ンスルホン酸銀等の置換または無置換のアルキルスルホ
ン酸銀、酸化銀、炭酸銀などが挙げられる。

反応は一３０℃から５０℃の範囲で実施することが望ま
しく、必要に応じてモレキュラーシーブ等を共存させて
も良い。

反応は適宜、反応温度を上下させることにより促進また
は抑制することが可能である。

反応終了後は、通常の有機化学的手法により、生成物を
単離、精製することができる。

製造法ｂ）（ＩＩ）（ＩＶ）〔式中Ｒ’、Ｒ’、Ｒ８およびＲ“は前述と同じ意味を
表わし、Ａはアシル基を意味する〕化合物（Ｉ）°は、一般式（ｎ）の化合物と一般式（Ｉ
ＩＩ）の糖誘導体とを、不活性溶媒中、トリアルキルシ
リルトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応さ
せることによって得ることができ、また、必要に応じ、
引き続き保護基を除去することによって、化合物（１）
を得ることができる。

Ａのアシル基としては、例えば、アセチル、クロロアセ
チル等の置換または無置換のアルカノイル基、例エバ、
ヘンジイル、バラニトロベンゾイル等の置換または無置
換の芳香族アシル基を挙げることができる。不活性溶媒
としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒などが挙げられ、また、これらの混合
溶媒を用いることもできる。これらの溶媒は予め乾燥し
ておくことが望ましい。

トリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホナートと
しては、例えばトリメチルシリルトリプルオロメタンス
ルホナート、トリエチルシリルトリアルオロメタンスル
ホナート、イソプロピルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホナート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホナート等が挙げられる。

反応は一３０℃から５０℃の範囲で実施することが望ま
しく、必要に応じてモレキニラーシーブ等を共存させて
も良い。

反応は適宜反応温度を上下させることにより促進または
抑制することが可能である。

反応終了後は通常の有機化学的手法により、生成物を単
離、精製することができる。

製造法Ｃ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前
述と同じ意味を表す。）製造法ａまたはｂで得られる本発明の化合物（■）′は
必要に応じ、Ｒ５またはＲ６のアシル基を、常法により
加水分解することによっても（りとすることができる。

この反応は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいはアセトン
等の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中に、塩基の水
溶液またはアルコール溶液を加えて実施することができ
る。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどが挙げられる。

塩基のアルコール溶液としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等を用いることができる。

反応は一２０℃から３０℃の範囲で実施することが望ま
しく、この範囲内で適宜反応温度を上下さ、せることに
より、反応を促進または抑制することが可能である。

反応終了後は通常の有機化学的手法により、生成物を単
離精製することができる。

さらに必要に応じて一般式（１）の化合物を含水系ある
いは無水系の溶媒中で酸処理することにより酸付加塩と
して単離することも可能である。

なお、一般式（Ｉ［Ｉ）および（ｒＶ）の糖誘導体は例
えば下記に示す諸方法により製造することができる。

製造法ａ’）製造法ｂ’）（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩ
）（式中Ｒ’、　Ｒ’、Ｒ５およびＲ＠は前述と同じ意
味を表わし、Ｒはアシルオキシ基またはアルコキシル基
を意味する）一般式（Ｖ）で示される公知または新規な糖誘導体の２
つの水酸基の一方を選択的に、アシル化またはスルホニ
ル化（Ｍｏｎｎｅｒｅｔ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒｏ、　Ｃｈｅｍ、、　１９Ｂ？、　　６．
２２１）　シた後、残った水酸基をそれぞれ、スルホニ
ル化またはアシル化することにより、一般式（Ｖｌ）の
化合物を得ることができる。さらに、化合物（Ｖｌ）の
スルホニル化された水酸基をハロゲン化試剤を用いるこ
とにより、ハロゲン原子に置換することができる。一般
式（Ｖｌ）の化合物は、常法により、一般式（Ｉ［［）
または（ｒＶ）の化合物に変換できる。

（■）　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）〔式
中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、、Ｒ’およびＲは前述と同じ意
味を表わす。〕一般式（■）で示される公知のあるいは新規な糖エポキ
シドをハロゲン化剤を用いて開環し、得られるハロヒド
リンの水酸基をアシル化または、スルホニル化すること
により化合物（Ｖｌ）を得ることができる。さらに、ス
ルホニル化された水酸基をハロゲン化試剤で処理するこ
とにより、ハロゲン原子に置換することができる。

作用・効果本発明の化合物（１）は、優れた制癌作用を示し、また
、アドリアマイシン耐性株に対する制癌活性も、著しく
改善されている。以下に薬理試験結果を示す。

（実験方法）細胞増殖抑制作用の検討牛胎児血清１０％を含むＲＰＭ１１６４０培地にて、Ｐ
３８８７’７Ｘ白血病細胞（Ｐ／Ｓ）　！ｖｉｆｆｉ液
（１０Ｓ個／−）を調製した。この懸濁液０．５−に最
終濃度の２倍濃度の薬剤液を０．５ｒｎｌ加え、ＣＯ。

ガス５％、３７℃にて４８時間培養した。薬剤液は、蒸
留水またはＤＭＳＯにて２ｍｇ／−濃度になるように調
製後、前述の培地にて希釈して用いた。

培養後、細胞数をコールタ−カウンターを用いて計数し
、薬剤無添加の場合の細胞数を比較した。

細胞数を薬剤無添加の場合の５０％に抑制するに必要な
薬剤濃度（最終濃度）をＩＣ，。値としてあられし、細
胞増殖抑制作用の強さの指標とした。

またアドリアマイシン耐性Ｐ３８８細胞（Ｐ／＾）を用
いて同様な実験を実施した。アドリアマイシンの（Ｐ／
八）に対するＩＣ５ｏ値は、（Ｐ／Ｓ）に対するＩＣ５
ｏ値よりも１００倍以上高い。

（実験結果）Ｐ−３８８感受性細胞（Ｐ／Ｓ）及びＰ−３８８アドリ
アマイシン耐性細胞（Ｐ／＾）に対する増殖抑制作用の
結果を第１表に示した。

ただし、第１表中ＩＣ３ｌｌはＰ−３８８培養細胞の５
０％阻害濃度（μｇ／ｍｆ）を表わし、Ｒ１は次式より
求められる耐性克服度を表わすアドリアマイシン感受性
細胞（１’／Ｓ）　に対するＩＣ５゜値第１表に示した
結果から明らかなように本発明の化合物（１）およびそ
の酸付加塩は、従来のアンスラサイクリン系制癌剤であ
るアドリアマイシンと比較し、アドリアマイシン耐性株
に対して著しい制癌作用を有している。

本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は、これを制
癌剤として用いるにあたり、経口的あるいは非経口的に
投与することができる。すなわち、通常用いられる投与
形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等
の型で経口的に投与することができ、あるいはその溶液
、乳剤、懸濁液等の液剤としたものを注射の型で非経口
的に投与することができる。坐剤の型で直腸投与するこ
ともできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。

また注射剤型で用いる場合には、許容される緩衝剤、溶
解補助剤、等張剤等を添加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日当たり約１０〜５
００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇを１回または数
回に分けて投与することができる。

次に本発明を以下の実施例及び参考例によって説明する
が、これは、その−例にすぎないものであって、何んら
これのみに限定されるものではない。

実施例１（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ７−０−　
（３，４−ジ−ローアセチル−２，６ジデオキシー２−
フルオロ−α−Ｌ−１０−ヘキソピラノシル）−７，８
，９，１０−テトラヒドロ−６，１１−ジヒドロキシナ
フタセン−５，１２−ジオン（７５，９５）−９−アセチル−９−アミノ−７゜８．
９．１０−テトラヒドロ−６，７，１１−）ジヒドロキ
シナフタセン−５，１２−ジオン４５９ｍｇと、３．４
−ジー０−アセチル−２，６−シデオキシー２−フルオ
ロ−α−Ｌ−タローへキソピテノシルブロマイド（特開
昭６２−１４５０９６参照）３９２■を無水ジクロロメ
タン５（ｌａｌ！に溶解し、１゜１２ｇの酸化第二水銀
、３２５　ｍｇの臭化第二水銀、１．２ｇのモレキコラ
ーシーブ（４Ａ、メルク）を加え、室温で２４時間反応
させた。

反応混合物を濾過したのち、炭酸水素す）　ＩＪウムの
飽和水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を
分離して、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。

溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１，５％メタノール／クロロホルム）にて
精製することで（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−ア
ミノ−７−０−（３，４ジー０−アセチル−２，６−シ
デオキシー２−フルオロ−α−り一タローヘキソピラノ
シル）−７゜８．９．１０−テトラヒドロ−６，１１−
ジヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た。

融点　　１．７９〜１８１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ　１．２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６１１ｚ）２、
０４　（３Ｈ，ｓ）２．１９　（３Ｈ，ｓ）２．３９　（３ｆ１．ｓ）３．０８　（２Ｈ，ｂｒ　ｍ）４．５４４．６１５．０３５．１７５．２４５．６３７．８６８．３６質量分析（ＦＤ）実施例２（７Ｓ、９７−０−　（２゜ α−り一タロＩＯ−テトラヒフタセン−５゜５）−９−アセチル−９−アミノ− ６−シデオキシー２−フルオロ− ヘキソピラノシル）−７，８，９゜ドロー６．１１−ジヒドロキシナ１２−ジオン（Ｉｌｌ、　ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）（ＩＩ（、ｄｄｄ、Ｊ＝４６．９．　３．０）１ｚ）（
ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３３．０．　３．６．　３．０Ｈｚ
）（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１．　２ＪＨｚ）（ＩＬｍ）（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３．　　ＩＪｆｌｚ）（２Ｈ，
ｍ）（２Ｈ，＋ｎ）ｍ／ｚ　　６００　　〔Ｍ＋Ｉ　Ｅ　”（７Ｓ、９３）
−９−アセチル−９−アミノ−７−０−（３，４−０−
ジアセチル−２，６−シデオキシー２−フルオロ−α−
り一タローヘキソピラノシル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−６，１１−ジヒドロキシナフタセン−５，
１２−ジオン３８４　ｍｇを無水二塩化エチレン５０ｒ
ｎｌに溶解し一５℃に冷却した。？２＋ｎｇの水酸化カ
リウムを１７艷のメタノールに溶解し、前記溶液中に滴
下して４時間反応させた。

反応混合物に０．ＩＮ塩酸、水を加えｐＨを２．０に下
げ、有機層を分離した後、水層をクロロホルムで洗浄し
た。

水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和しクロロホル
ムで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、純粋な（７Ｓ、９５）−９−アセチ
ル−９−アミノ−？−０−（２，６−シデオキシー２−
フルオロ−α−Ｌ−１０−ヘキソピラノシル）−７，８
，９，１０−テトラヒドロ−６，１１−ジヒドロキシナ
フタセン−５，１２−ジオンを得た。

融点　　１７２〜１７４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ　ＩＪ９　（：Ｅ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．１４　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．５．５．２Ｈｚ）２Ｊ２　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．５．２ＪＨｚ）２．３９　（：
Ｅ、ｓ）３、０４　（２Ｌ　ｓ）３．６７　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３３．３．３Ｊ、　３
．０）１ｚ）３、６８　（ＩＨ，ｄｌｉｋｅ、　Ｊ＝３
．３ｔｌｚ）４．３４　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ＞
４．６４　（ＩＨ，ｄｍ、　Ｊ＝４９．２Ｈｚ）５．１
１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．２．　３．０Ｈｚ）５．
５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）７．８４　（２１
（、ｙ＋）８．３１　（２１１，ｍ）質量分析（ＦＤ）　ｍ／ｚ　５１６　［：Ｍ＋１　］　
”ＩＲ（にＯｒ）　　３２００〜３６００．２８００．
１７１０．１６２０゜１５８５ｃｍ−’ さらにこの化合物１７８■を無水塩化メチレン４ｄと無
水メタノール１ｒｎ１の混合溶媒に溶解し、０〜５℃に
冷却した。塩化水素を吹き込んだエーテル（０，８ｍｏ
ｌ／ｊり　０．　８−を滴下し、その温度で３０分間撹
拌した。さらに無水エーテル１００ｄを加え析出晶を濾
取、無水エーテルで洗浄し、目的とする塩酸塩を得た。

融点　１６８〜１７２℃ 実施例３（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−？−０−
（４−ブロモ−３−パラニトロベンゾイル−２，４，６
−ドリデオキシーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１１−ジヒド
ロキシナフタセン−５，１２−ジオン（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７゜８．
９．１０−テトラヒドロ−６，７，１１−トリヒドロ゛
キシナフタセン−５，１２−ジオン４５０ＩＩ１ｇを無
水ジクロロメタン１００−と無水ジエチルエーテル４−
の混合溶媒に溶解し、モレキコラーシーブ（４Ａ、メル
ク）３８０ｍｇと、１−〇−アセチルー４−ブロモー３
−０−バラニトロベンゾイル−２，４，６−）リゾオキ
シ−α−Ｌ−リキソーヘキソピラノース４９０ｍｇを加
えて一１５℃に冷却した。ここに２８３μｍのトリメチ
ルシリルトリプルオロメタンスルホナートを滴下し、３
゜５時間反応させた。反応混合物に飽和重曹水を加え・
、濾過、分液したのち、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）に
て精製し、（７５，９３）−９−アセチル−９−アミノ
−？−０−（４−ブロモ−３＝バラニトロベンゾイル−
２，４，６−ドリデオキシーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノシル）−７゜８．９．１０−テトラヒドロ−６，１
１−ジヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た
。

Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ　１．４０　（３）１．　ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）２
．０〜２．５　（４ｔｌ、　ｍ）２．４１　（３ｔｌ、ｓ）３．１０　（２Ｂ、ｓ）４、４６　（０１，ｂｒ、ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）４、
６１　（ＩＩＩ、　ｂｒ、ｓ）５、１５　（ＩＨ，ｂｒ、　ｄ、　、ｂ３１１ｚ）５．
２７　（１ｆ１．ｍ）５、６１　（ｌｔｌ、　ｂｒｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）７．８
〜８．４　（８Ｈ，ｍ）実施例４（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７−０−
（４−ブロモ−２，４，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リ
キソ−へキンピラノシル）−７゜８．９．１０−テトラ
ヒドロ−６，１１−ジヒドロキシナフタセン−５，１２
−ジオン実施例３で得られた（７Ｓ、９Ｓ）　−９−アセチル−
９−アミノ−？−０−（４−ブロモ−３−〇−パラニト
ロベンゾイルー２．４．６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リ
キソ−ヘキソピラノシル）−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６，１１−ジヒドロキシナフタセン−５，１２
−ジオン０．２７ｇを無水ジクロロエタンに溶解し、０
℃に冷却した。９０ａ＋Ｈの水酸化カリウムのメタノー
ル溶液（３ｍｌ）を加え、２時間反応させた。反応混合
物に０．１規定塩酸と水を加え、中和し、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５０％メタノール／クロロホルム）にて精製
することで（７３，９３）−９−アセチル−９−アミノ
−？−０−（４−ブロモ−２，４，６−）リゾオキシ−
α−Ｌ−リキソ−へキンピラノシル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，１１−ジヒドロキシナフタセン
−５゜１２−ジオンを得た。

融点　１４５〜１４８℃　（分解） ’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口［１，）６１、３８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．６ｆｌｚ）１．９
〜２．０　（２）１．ｍ）２．０７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．５．５．０Ｈｚ）
２．３０　（Ｅ、ｄ、Ｊ＝１４．５１１ｚ）２、３８　
（３Ｈ，ｓ）３．０６　（２Ｈ，ｓ）３．８４　（ＩＨ，ｍ）４Ｊ２　（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝６．６ｔｌｚ）４．４４　（
ＬＨ，ｂｄ、　Ｊ＝２．７１１ｚ）５．０８　（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５．０．２．５）１ｚ）５、４９　（ＬＨ，
ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ）７．８３　（２Ｈ，ｍ）８．３３　　（２）１．ｍ）質量分析（ＦＤ＞　ｍ／ｚ　５６０．５６２　ＣＭ＋１
　）　”ＩＲ（に０ｒ）２８００〜３０００．１？２０
．１６２０．１５８０ｃｍ　　−’さらに実施例２と同
様に塩酸で処理することにより目的とする塩酸塩を得た
。

融点　１５５〜１６３℃（分解）以下、実施例１から４で述べた方法と同様の方法で反応
を行うことにより、（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９
−アミノ−？、８．９．１０−テトラヒドロ−６，７，
１１−）リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンと
各々対応する糖誘導体から、以下の化合物を得た。

参考例１１−０−アセチル−４−ブロモ−３−〇−パラニトロベ
ンゾイルー２．４．６−ドリデオキシーα−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノース（ａ）メチル　４−ブロモ−３−０−パラニトロベンゾ
イル−２，４，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−へ
キンピラノシドの合成 ■　メチル　２．６−シデオキシーα−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシドの３−〇のみを文献記載の方法（Ｊ、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒｏ、ＣｈｅＩｌｌｌ、１９Ｂ？、　
６．２２１）により選択的にバラニトロベンゾイル化し
、メチル２．６−シデオキシー３−０−パラニトロベン
ゾイル−α−Ｌ−アラビノ−へキンピラノシドとした。

■、メチル　２．６−シデオキシー３−０−パラニトロ
ベンゾイル−α−Ｌ−アラビノーヘキソピラノシド１．
　３５　ｇ　（４，３４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタ
ン２６艷に溶解し、氷冷下０．４５ｇのピリジンと０．
８ａｔｇの無水トリフルオロメタンスルホン酸を加え１
．５時間反応させた。反応液に飽和重曹水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を水、５％硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥
後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル　２゜６
−シデオキシー３−０−パラニトロベンゾイル−４−０
）リフルオロメタンスルホニル−α−Ｌ−アラビノーへ
キンピラノシドを得た。

■　上記生成物を直ちに乾燥ジクロロメタン７０艷に溶
解し、１．８２ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを加
え、還流下５時間反応させた。室温まで冷却したのち、
飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、０．８２ｇのメチル　４−ブロ
モ−３−０−パラニトロベンゾイル−２，４，６−）リ
ゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−へキンピラノシドを得た。

（通し収率５１％）ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）：　ＩＪ３（３１，ｄ、に６１
（ｚ）、１．９７（ＩＨ，ｄｄｔ、　Ｊ＝５．１３．１
Ｈｚ）、　２．３７　（Ｉｆｆ、　ｄｔ、　Ｊ＝３＆１
３Ｈｚ＞、　４．０２　（ＩＨ，ｄｑ、　ｊ＝１＆６Ｈ
ｚ）　、　４．５６　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１＆３Ｈｚ
）　、　４．８９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１＆３ｆｌｚ
）、　５．４１　（ｌｔｌ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝３．５．
１３）１ｚ）、　　８．２　〜８．３　（４）１゜ｍ）（ｂ）　４−ブロモ−３−ローパラニトロベンゾイル−
２，４，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノースの合成メチル　４−ブロモ−３−０−パラニトロベンゾイル−
２，４，６−ドリデオキシーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノシド０．８２ｇをジクロロメタン１０ｍｆ、酢酸二
チルｌ−の混合溶媒に溶解し、四臭化チタンを少量づつ
添加して合計１．５時間反応させた。氷冷した飽和重曹
水とクロロホルムの混液を撹拌し、反応溶液を滴下した
のち、有機層を取り出した。

水層はクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽
和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥後
、減圧上溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、０．４６ｇの４−
ブロモ−３−〇−パラニトロベンゾイルー２．４．６−
）リゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースを得
た。

（収率５８％）ＮＭＲδ　（ＣＤＣｌ２）：１．３２（３ｔｌ、ｄ、Ｊ
＝６．３１１ｚ）、２．０２（１１（、ｄｄｔ、　Ｊ＝
５．１３．１）１ｚ）　、　２．３９　（Ｉｌｌ、　ｂ
ｒｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　２．７６　（ＬＨ，ｂｒｓ
）、　４．３２　（ＩＨ，ｄｑ、　Ｊ＝１．６．３Ｈｚ
）、　４．５９　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　５．５０（２８
，ｍ）　、　８．２〜８．４　（４１（、ｍ）（ｃ）１
−０−アセチル−４−ブロモ−３−〇−バラニトロベン
ゾイルー２．４．６−ト＋Ｊｆオ＋シーα−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノースの合成４−ブロモ−３−０−バラニ
トロベンゾイル−２，４，６−ドリデオキシーα−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノース０．４６ｇをジクロロメタン
１２−に溶解し、−１５℃に冷却して、０．５２ｍ１！
のピリジン、０．３０ｄの無水酢酸、２０ｍｇのＮ。

Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。１．５時間反応
を行なったのち、飽和重曹水を加え、室温に戻して２０
分間撹拌した。クロロホルムで２回抽出を行なったのち
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥して、
減圧上溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、０．４９ｇの１−〇−アセチルー４−ブロ
モー３−０−バラニトロベンゾイル−２，４，６−）リ
ゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースを得た。

（収率９５％）ＮＩＪＲδ（ＣＤＣ１３）　’　１．３
４（３Ｈ，ｄ、　、Ｉ＝６）１ｚ）、２．０２（１Ｎ、
　ｂｒｄｄ、　Ｊ＝３．１３Ｈｚ）　、　２．１４　（
３Ｈ，ｓ）　、　２．５３　（１）１．　ｄｔ、　Ｊ＝
３．１３）１ｚ）４、１６　（ＩＨ，ｄｑ、　Ｊ＝１．
６Ｈｚ＞、　４．５８　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、　５．４
３　（１８，ｄｄｄ。

Ｊ＝３．５．１３Ｈｚ＞、　６．３１　（１）１．　ｂ
ｒｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）　、　８．２〜８．４　（４Ｈ。

ｍ）以下、参考例１と同様にして、メチル　２．６−シデオ
キシーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシドより以下の化
合物を得た。

参考例７参考例１と同様にして、メチル　２．６−シデオキシー
α−Ｌ−アラビノ−へキンピラノシドより、１．３−０
−ジアセチル−４−ヨード−２゜４．６−）リゾオキシ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースを得た。

ＮＯＲδ（ＣＤＣ１３）　’　１．２４（３）１．　ｄ
、　Ｊ＝６）１ｚ）、　１．８１　（１）１．　ｄｄｄ
、　Ｊ＝１．４．１４Ｈｚ＞、　２．１０　（３Ｈ，ｓ
）、　２．１２　（３ｆｌ、　ｓ）、　２．２９　（Ｉ
Ｈ。

ｄｄｄ、　Ｊ＝４．１２．１４Ｈｚ）　、　３．３５　
（１）１．　ｄｑ、　Ｊ＝１．６ｆｌｚ）　、　４．４
７　（ＩＨ。

ｄｔ、　Ｊ＝４．１２Ｈｚ）、　４．６６　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝１．４Ｈｚ）、　６．２０　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ：１．４Ｈｚ）ｍ／ｚ　（ＦＤ）：　３４２　　ＣＭ”　］参参考例１．４−０−ジアセチル−３−ブロモ−２，３゜６−ド
リデオキシーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース（ａ）メチル　３−ブロモ−２，３，６−ドリデオキシ
ーα−Ｌ−リキソ−へキンピラノシドの合成ｕメチル　３．４−アンヒドロ−２，６−シデオキシーα
−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシドをジクロロメタン−酢
酸エチル（９：１）の混合溶媒に溶解し、過剰量の四臭
化チタンを加えて室温で１時間撹拌した。水冷した飽和
重曹水とクロロホルムの混液を撹拌し、反応溶液を滴下
したのち、有機層を取り出した。水層はクロロホルムで
抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水の
順で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧上溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりＭｌａ　Ｌ、メチル　３−ブロモ−２，３，６−）
リゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−へキンピラノシドを得た
。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　１．３１　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．１〜２゜２　（ｌｔｌ、　
ｍ＞、　２．４０　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝３．６．１３
Ｈｚ）、　３．３３　（３Ｈ，ｓ）、　３゜７２　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）　、　４．３３　（ＬＨ，ｄｑ、　Ｊ＝１
．６．６．６Ｈｚ）　、　４．５８　（ＩＨ，ｄｄｄ、
　Ｊ＝２．３．５．１３）１ｚ）　、　４．７０　（Ｉ
ｌｌ、　ｂｒｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ）（ｂ）メ゛チル　
４−０−アセチル−３−ブロモ−２，３，６−）リゾオ
キシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシドの合成＾しυ メチル　３−ブロモ−２，３，６−）リゾオキシ−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシドをピリジンに溶解し、２
〜３当量の無水酢酸と少量の４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンを加え、室温で３時間撹拌した。

飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出したのち、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥して、減圧下
溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、メチル　４−０−アセチル−３−ブロモ−
２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキソ−へキンピ
ラノシドを得た。

ＮＭＲδ　（ＣＤＣ１３）：　　１．２４（３ｔｌ、ｄ
、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　　２．１〜２゜２　（ＬＨ，ｍ
）、　２．１４　（３８，ｓ）、　２．３７　（ＩＨ，
ｄｔ、　、ｈ３．６．１３Ｈｚ）、　３゜３４　（３Ｈ
，ｓ）、　４．３８　（ＩＨ，ｄｑ、　Ｊ＝２．６．６
）１ｚ）、　４．５５　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝３．５
．１３Ｈｚ）　、　４．７３　（ＬＨ，ｂｒｄ、　Ｊ＝
３．６Ｈｚ）　、　５．１９　（ＩＨ，ｂｒｓ）（ｃ）
４−０−アセチル−３−ブロモ−２，３゜６−ドリデオ
キシーα−Ｌ−リキソ−へキンピラノースの合成参考例１と同様の手法により、メチル　４−０−アセチ
ル−３−ブロモ−２，３，６−ドリデオキシーα−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシドを四臭化チタンで処理し、４
−０−アセチル−３−ブロモ−２，３，６−）リゾオキ
シ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノースを得た。

ＮＭＲδ　（ＣＤＣＩａ）：　　１．１６（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１　〜２゜３　（２Ｈ，ｍ）　
、　２．２１　（３Ｈ，ｓ）　、　４．３４　（ｉｆｆ
、　ｄｑ、　Ｊ＝０．７．６．６Ｈｚ）　。

４、６４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝３．５．１３Ｈｚ）
　、　５．２１　（ＩＮ、　ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝３１１ｚ
）　。

５、３３　（ＩＨ，ｂｒ、５）（ｄ）＠考例１と同様の手法により、４−０−７セチル
−３−ブロモ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リ
キソ−ヘキソピラノースをアセチル化し、１．４−０−
ジアセチル−３−ブロモ−２゜３．６−）リゾオキシ−
α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースを得た。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＾１は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ
＾４は水素原子またはハロゲン原子を意味する。Ｒ＾４
が水素原子の場合には、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ
ハロゲン原子または置換スルホナート基を意味するか、
あるいは、Ｒ＾２およびＲ＾３の一方がハロゲン原子ま
たは置換スルホナート基を意味する時他方は水酸基また
はアシルオキシ基を意味する。そして、Ｒ＾４がハロゲ
ン原子の場合には、Ｒ＾２およびＲ＾３はハロゲン原子
、置換スルホナート基、水酸基またはアシルオキシ基を
意味する。）で表されるアミノナフタセン誘導体および薬学的に許容
されるその酸付加塩。