EA004737B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ИНДОЛО[2,3-α]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛА И 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ФУРО[3,4-c]ИНДОЛО[2,3-α]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ИНДОЛО[2,3-α]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛА И 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ФУРО[3,4-c]ИНДОЛО[2,3-α]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ Download PDF

Info

Publication number
EA004737B1
EA004737B1 EA200001078A EA200001078A EA004737B1 EA 004737 B1 EA004737 B1 EA 004737B1 EA 200001078 A EA200001078 A EA 200001078A EA 200001078 A EA200001078 A EA 200001078A EA 004737 B1 EA004737 B1 EA 004737B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
compounds
indolo
pyrrolo
Prior art date
Application number
EA200001078A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001078A1 (ru
Inventor
Мишель Прюдомм
Паскаль Моро
Фабрис Анизон
Кристелль Марминон
Ганем Атасси
Алан Пьер
Брюно Пфейффер
Пьер Ренар
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200001078A1 publication Critical patent/EA200001078A1/ru
Publication of EA004737B1 publication Critical patent/EA004737B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группу формулы U-V, где U представляет одинарную связь или алкиленовую цепь, которая необязательно замещена и/или является ненасыщенной, и V имеет значение, определенное в описании,G представляет атом кислорода или NRгруппу, где Rтакой, как определено в описании,Х представляет атом водорода, гидрокси, меркапто или алкилтио группу,Y представляет атом водорода или X+Y представляет карбонильную группу,Xпредставляет атом водорода, гидрокси, алкокси, меркапто или алкилтио группу,Yпредставляет атом водорода или X+Yпредставляет карбонильную группу,R, Rи Rтакие, как определено в описании, их изомеры и соли присоединения их с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 12,13-(пиранозил)индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазола и 12,13-(пиранозил) фуро[3,4-с]индоло[2,3-а]карбазола, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Потребности противораковой терапии требуют постоянного развития в области разработки новых цитотоксических средств с целью получения лекарственных средств, которые были бы как более активными так и лучше переносимыми (более толерантными). Соединения настоящего изобретения обладают, например, противоопухолевыми свойствами, что делает их полезными для лечения злокачественных опухолей.
С целью улучшения противоопухолевого потенциала были внесены различные химические изменения в структуру ребеккамицина или стауроспорина. Например, можно указать на описания патентов ШО 98/07433, ШО 99/02532 и ЕР 602597, в которых заявляются соединения ребеккамицина, включающие структурные изменения в озидной части молекулы и в заместителях, присутствующих в гексациклической системе. В статье, опубликованной в Вюогдашс апд Мед1ста1 Сйет181гу 1998, 6, 1597-1604 также описываются такие соединения, имеющие хорошо выраженную цитотоксическую активность.
Помимо того факта, что соединения данного изобретения являются новыми, они обладают удивительной ΐη νίίτο и ΐη νίνο активностью, которая превосходит до сих пор наблюдаемую активность. В соответствии с этим соединения, раскрываемые заявителем, имеют противоопухолевые свойства, которые делают их особенно полезными в лечении злокачественных опухолей.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где Кд и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого представляет группу формулы И-У, где и представляет одинарную связь или прямую или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами,
V представляет группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, прямой или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, гидроксигруппы, формила, ККаКЬ,
-С(О)-Т1, -С(О)-ККа-Т1, -С(О)-О-ТЬ где Ка и КЬ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет группу, выбранную из атома водорода, прямой или разветвленной (С1-С6)алкильной группы,
Т1 представляет группу, выбранную из прямого или разветвленного (С1-С6)алкила или прямой или разветвленной (С1-С6)алкиленовой цепи, замещенной группой, выбранной из -ОКа, -ЛКаКЬ, где Ка и КЬ являются такими, как определено выше,
С представляет атом кислорода или ΝΚ3 группу, где К3 представляет группу, выбранную из атома водорода, прямой или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, -ОКа группы, ^КаКЬ группы, -ΝΙ 1-С(О)-Ка группы и прямой или разветвленной (С1-С6)алкиленовой цепи, замещенной одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из -ОКа и ^КаКЬ, причем группы Ка и КЬ являются такими, как определено выше,
Х представляет собой атом водорода,
Υ представляет собой атом водорода, или
X и Υ вместе с атомом углерода, с которыми они соединены, образуют карбонильную группу,
XI представляет собой атом водорода,
Υ1 представляет собой атом водорода, или
Х1 и Υ1 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную группу,
К4 представляет группу, выбранную из гидроксигруппы и -О-С(О)-Кс группы, где Кс представляет прямую или разветвленную (С1С6)алкильную группу (необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из галогена и амино),
К5 представляет прямую (С1-С6)алкоксигруппу,
Кб представляет группу формулы и1-К'4, где и1 представляет одинарную связь или метиленовую группу, и К'4 имеет такие же значения, как и К), или представляет собой группу, выбранную из атома галогена, азидогруппы или ΝΙ^ΙΟ группы, где Ка и КЬ имеют значения, определенные выше, или К4, К5 и К6, взятые попарно в смежных или несмежных положениях, образуют с атомами углерода, несущими их, кольцевую систему, имеющую от 3 до 6 членов в кольце, содержащую один или два атома кислорода, причем оставшаяся группа К), К5 или Кб имеет значение К5, приведенное выше, их изомеры, и соли их присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, при условии, что из соединений формулы (I) исключаются нижеследующие соединения:
1,11 -дихлоро- 12,13-[1,2-(4-О-метил-р-Пманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
12.13-|1.2-(4-О-метил-β -Ό -маннопирано зил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион,
12.13-|1.2-(4-О-метил-β -Ό -маннопирано зил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-5-он, и
12.13-|1.2-(4-О-метил-β -Ό -маннопирано зил)] -5,6,12,13 -тетрагидро-(7Н)-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазол-7-он.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты в качестве неорганического примера хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и так далее.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты в качестве неограничивающего примера гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Преимущественно, предпочтительной группой С в соответствии с данным изобретением является группа ΝΚ3, где К3 такой, как определено для формулы (I).
Согласно преимущественному варианту воплощения данного изобретения, предпочтительными соединениями являются соединения, где Х и Υ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, и Х1 и Υ1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу.
Согласно другому преимущественному варианту воплощения изобретения, предпочтительные соединения данного изобретения представляют собой соединения формулы (I бис)
где К1, К2, К3, Кд, К5 и Кз такие, как определено для формулы (I).
Предпочтительно заместители К! и К2, которые, в соответствии с изобретением, могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группу формулы и-У, где и представляет одинарную связь и V представляет группу, выбранную из атома галогена, атома водорода, нитрогруппы, формилгруппы, гидро ксигруппы, и прямой или разветвленной (С1С6)алкиленовой цепи, замещенной гидроксигруппой.
Особенно предпочтительно, когда заместители К1 и К2 являются одинаковыми.
Предпочтительными заместителями К3 в соответствии с изобретением являются атом водорода, гидроксигруппа и прямая или разветвленная (С1-С6)алкиленовая цепь, замещенная группой, выбранной из ΝΡαΡό и ОКа, где Ка и КЬ такие, как определено для формулы (I).
В соответствии с последним особенно преимущественным вариантом воплощения изобретения, предпочтительные соединения изобретения представляют соединения формулы (Йег)
К. Г
где Кь К2, К3, и К6 такие, как определено для формулы (I). Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой
3.9- диформил- 12,13-[1,2-(4-О -метил-β -Όманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло [2,3-α | пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион,
3.9- динитро-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Оманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион,
3-нитро -12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Ό-манно пиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
9-нитро-12,13-[1,2-(4-(О-метил-в-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
6-гидрокси-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион,
3.9- ди-(гидроксиметил)-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол5,7-дион,
3.9- динитро-12,13-[1,2-(3,6-ангидро-4-Ометил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион,
3.9- дигидро -12,13-[1,2-(4-О-метил-в -Όманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион,
3.9- дибромо-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Оманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион и
6-диэтиламиноэтил-12,13-[1,2-(4-О-метилв-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7дион и его гидрохлорид.
Изомеры и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений данного изобретения составляют неотъемлемую часть изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
где X, Υ, Х1, Υ1, К4, К5 и К6 такие, как определено для формулы (I), которое обрабатывают в основной среде паратолуолсульфоновой кислотой, получая соединение формулы (III)
Н
I
5 (III) где X, Υ, Х1, Υ1, К4, К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с азидом натрия, получая, главным образом, соединение формулы (^а), отдельного представителя соединений формулы (I) н
6 5 (1/а) где X, Υ, Х1, Υ1, К4, К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы ^/а) подвергают действию условий гидрогенолиза, получая соединение формулы (ИЬ), отдельного представителя соединений формулы (I)
где X, Υ, XI, Υ1, К4, К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (ТЬ) обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и затем обрабатывают хлористо-водородной кислотой, получая соединение формулы (Σ/с), отдельного представителя соединений формулы (I)
где X, Υ, X!, Υ1, К4, К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (Σ/с) подвергают действию соединения формулы (IV) К3аКН2 (IV) где К3а имеет те же определения, как К3, исключая атом водорода, получая соединение формулы (Ί/ά), отдельного представителя соединений формулы (I)
где X, Υ, X!, Υ1, К3а, К4, К5 и Кб такие, как определено выше, причем все соединения формул от (КЬ) до (Ш) составляют соединения формулы (Не)
где О, X, Υ, Х1, Υ1, К4, К5 и Кб такие, как определено для формулы (I), и это соединение формулы (Σ/е) подвергают реакции электрофильного ароматического присоединения или реакции
Ί нуклеофильного ароматического присоединения, в соответствии со стандартными условиями органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, получая соединение формулы (Ι/Г), отдельного представителя соединений формулы (I)
где С, X, Υ, Χ1, Υ1, Ш4, Ш5 и Ш6 такие, как определено выше, и К.|,, и Ш2а имеют те же определения, как Ш1 и Ш, соответственно, за исключением того, что Ш1а и Ш2а не могут одновременно представлять атом водорода, и все соединения формул с (Ι/а) по (Ι/Г) составляют в целом соединения формулы (I), которые очищают, если необходимо, в соответствии с обычной техникой очистки, которые могут быть, при желании, разделены на принадлежащие им различные изомеры в соответствии со стандартной техникой разделения, заместители Ш4, Ш и Ш которых регулируются согласно обычным способам органического синтеза, используемым в области химии сахаров, и которые превращают, при желании, в соли их присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формул (II) и (IV) представляют собой либо коммерческие соединения, либо их получают согласно стандартным способам органического синтеза, легко доступным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I) обладают особенно полезными (ценными) противоопухолевыми свойствами. Они проявляют четко выраженную (превосходную) ίη νίίτο цитотоксичность на клеточных линиях и оказывают действие на клеточный цикл. Характерные свойства этих соединений дают возможность использовать их терапевтически в качестве противоопухолевых средств.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение (I), его оптический изомер, или соль его присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, само по себе или в комбинации с одним или несколькими инертными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением можно упомянуть особенно те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного) применения, вве дения пер- или транскожно (чрескожно), назально, ректально, подъязычно, в глаза или респираторным путем, и особенно в виде таблеток или драже, подъязычных таблеток, желатиновых капсул, капсул, суппозиториев, кремов, мазей, гелей для кожи, инъецируемых препаратов или препаратов, годных для питья, аэрозолей, глазных капель или капель для носа, и т. д.
Таким образом, благодаря характерным фармакологическим свойствам соединений формулы (I), фармацевтические композиции, включающие указанные соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента, являются особенно полезными для лечения злокачественных опухолей.
Используемая доза варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, маршрута введения, природы и тяжести расстройства (заболевания), и от того, проводятся ли какие-либо ассоциированные лечения, и она составляет от 0,5 мг до 500 мг в один или несколько приемов в день.
Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают согласно известным способам.
Структуры соединений, описываемых в примерах, определяют, используя обычные спектрофотометрические техники (инфракрасная спектроскопия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия, и т.д.).
Пример 1. 1,11-Дихлор-12,13-[1,2-(4-Ометил-Р-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Стадия 1. 1,11-Дихлор-12-[4-О-метил-2-Отозил-в-О-глюкопиранозил]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол5,7-дион.
эквивалент карбоната калия и 1 эквивалент тозилхлорида добавляют в раствор 1,7 ммоль ребеккамицина в 200 мл тетрагидрофурана. После 48-часового кипячения с обратным холодильником и концентрирования при пониженном давлении хроматография остатка на силикагеле (циклогексан/этилацетат:70/30) позволяет выделить требуемый продукт.
Температура плавления 168-170°С.
Стадия 2. 1,11-Дихлор-12,13-[1,2-(4-О-метил-р-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол5,7-дион.
эквивалентов азида натрия добавляют в раствор 0,62 ммоль соединения, полученного на стадии 1, в 16 мл диметилформамида. Спустя ч при 70°С и последующего охлаждения реакционную смесь гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/дихлорметан: 10/90) позволяет выделить требуемый продукт.
Температура плавления 296-298°С.
Масс-спектр (ББА+): м/з рассчитано =551,0650 [М]+; м/з найдено =551,0647 [М]+.
Пример 2. 12,13-[1,2-(4-О-Метил-Р-Бманнопиранозил)-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Смесь 0,855 ммоль соединения примера 1, 0,57 г 5% Рб/С и 0,57 г формиата аммония в 200 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем фильтруют через целит. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат:40/60) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления 284-286°С.
Масс-спектр (ББА+): м/з рассчитано =484,1508 [М+Н]+; м/з найдено =484,1516 [М+Н]+.
Пример 3. 12,13-[1,2-(4-О-Метил-р-Бманнопиранозил)]-дигидрофуро[3,4-с]-индоло [2,3-α | карбазол-5,7-дион.
Раствор 0,414 ммоль соединения примера 2, 420 мг гидроксида натрия и 70 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют, подкисляют 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/циклогексан:70/30) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 300°С.
Масс-спектр (ББА+): м/з рассчитано =485,1349 [М+Н]+; м/з найдено =485,1333 [М+Н]+.
Пример 4. 6-Метил-12,13-[1,2-(4-О-метилβ -Б -маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро (5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7дион.
0,118 ммоль соединения примера 3 и 2М раствор метиламина в 14 мл тетрагидрофурана перемешивают при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь гидролизуют, вызывая образование осадка, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/циклогексан:80/20), позволяя выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 300°С.
Масс-спектр (ББА+): м/з рассчитано =497,1587 (М)+; м/з найдено =497,1591 (М)+.
Пример 5. 6-Гидрокси-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Б-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол5,7-дион.
14,4 ммоль гидрохлорида гидроксиламина и 14,4 ммоль триэтиламина добавляют в раствор 0,207 ммоль соединения примера 3 в 5 мл диме тилформамида. После 23 ч при 70°С, добавляют ΙΝ водный раствор хлористо-водородной кислоты, этилацетат и тетрагидрофуран. Затем органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (тетрагидрофуран/метанол:95/5) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 260°С (разложение).
Пример 6. 3,9-Диформил-12,13-[1,2-(3,6ди-О-ацетил-4-О-метил-в-Б-маннопиранозил)]6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло-[3,4-с] карбазол-5,7-дион.
0,2 мл уксусного ангидрида добавляют в охлажденный до 0°С раствор 0,207 ммоль соединения примера 2 в 2 мл пиридина. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После гидролиза и экстракции этилацетатом органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем выпаривают. Затем полученный остаток разбавляют в 4 мл дихлорметана, и добавляют 4,2 ммоль дихлорметил метилового эфира. После охлаждения до 0°С, добавляют 4,2 мл 1М раствора Т1С14 в дихлорметане. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и затем выпаривают. Хроматография остатка на силикагеле (циклогексан/этилацетат:1/1) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Инфракрасный спектр (КВг): Усо= 1690, 1720 и 1755 см-1; уж,ОН = 3100-3600 см-1.
Температура плавления > 200°С.
Пример 7. 3,9-Диформил-12,13-[1,2-(4-Ометил-в-Б-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
мл 28% водного раствора гидроксида аммония добавляют в раствор 0,074 ммоль соединения примера 6 в 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола. После 30-часовой реакции при 25°С, смесь концентрируют. Остаток поглощают дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу выпаривают и полученный остаток промывают ацетоном, давая возможность выделиться ожидаемому продукту.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): усо= 1680, 1710 и 1750 см-1; νΝ... = 3100-3650 см-1.
Пример 8. 3,9-Ди(гидроксиметил)-12,13[1,2-(3,6-ди-О-ацетил-4-О-метил-в-Б-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Раствор 0,116 ммоль соединения примера
6, 60 мл метанола и 101 мг никеля Ренея гидрируют при 25°С в течение 2 дней, и затем добавляют 0,591 г никеля Ренея (50%, по весу, в воде) и гидрирование поддерживают в течение 5 дней.
Затем реакционную смесь фильтруют через целит. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении, хроматография на силикагеле (этилацетат/циклогексан:90/10) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 180°С (разложение).
Инфракрасный спектр (КВг): усо= 1720, 1750 см-1; νΝΗ,0Η = 3150-3650 см-1.
Пример 9. 3,9-Ди-(гидроксиметил)-12,13[1,2-(4-О-метил-Р-Э-маннопиранозил)]-6,7,12, 13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Методика аналогична примеру 7, используя соединение примера 8 в качестве субстрата.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν.=ο= 1710, 1750 см-1; νΝΗ,0Η = 3100-3600 см-1.
Пример 10. 12,13-[1,2-(6-Хлоро-6-дезокси4-0-метил-в-0-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Η)-индоло[2,3-α]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
эквивалента РРй3 и 2 эквивалента СС14 добавляют в раствор 0,447 ммоль соединения примера 2 в 2 мл пиридина. После 3 ч перемешивания при 25°С, реакционную смесь выливают в 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 280°С (разложение).
Инфракрасный спектр (КВг): ν.=ο= 1710, 1750 см-1; νΝΗ,0Η = 3150-3600 см-1.
Пример 11. 12,13-[1,2-(3,6-Ангидро-4-0метил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Η)-индоло[2,3-α]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Продукт выделяют во время хроматографии, осуществляемой в примере 10.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ус=о= 1720, 1750 см ; νΝΗ,οΗ = 3100-3600 см .
Пример 12. 12,13-[1,2-(6-Азидо-6-дезокси4-0-метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Раствор 0,1 ммоль соединения примера 10 в 1 мл диметилформамида и 10 эквивалентов азида натрия перемешивают при 80°С. После 48 ч реакционную смесь поглощают этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат:95/5) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 250°С (разложение).
Инфракрасный спектр (КВг): ус=о= 1700, 1750 см-1; νΝ=Ν = 2100 см-1; νΝΗ,οΗ = 3150-3600 см -1 .
Пример 13. 3,9-Динитро-12,13-[1,2-(4-0метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-ОЩ-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
эквивалентов уксусного ангидрида добавляют при 0°С в раствор 0,5 ммоль соединения примера 2 в 4,8 мл пиридина. После проведения реакции в течение 1 дня при 25°С реакционную смесь гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток разбавляют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют 5,6 мл дымящей азотной кислоты. После 5 дней при 40°С, добавляют 2,8 мл дымящей азотной кислоты и затем смесь выдерживают при 40°С в течение 30 ч, и затем гидролизуют. После экстракции этилацетатом, органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток подвергают обработке по способу, описанному в примере 8, обеспечивая выделение ожидаемого продукта.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν<;=ο= 1690, 1740 см-1; νΝΗ,0Η = 3170-3640 см-1.
Пример 14. 3- и 9-Нитро-12,13-[1,2-(4-0метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Методика аналогична примеру 13, используя концентрированную азотную кислоту в качестве реагента и осуществляя реакцию при комнатной температуре. Хроматография позволяет выделить смесь (1,5/1) 3-нитро и 9-нитро соединений.
Температура плавления смеси: 293°С.
Пример 15. 3,9-Диамино-12,13-[1,2-(4-0метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-ОЩ-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Раствор 0,094 ммоль соединения примера 13 в 13 мл тетрагидрофурана и 1,88 ммоль 8иС12 кипятят с обратным холодильником в течение 63 ч. После охлаждения реакционную смесь гидролизуют и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат доводят до рН 10. После экстракции этилацетатом органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают, позволяя выделиться ожидаемому продукту.
Температура плавления > 155°С (разложение).
Инфракрасный спектр (КВг): усо= 1700,
1710, 1750 см-1; νΝΗ 0Η ΝΗ = 3900-3600 см-1.
Пример 16. 3,9-Динитро-12,13-[1,2-(3,6ангидро-4-0-метил-в-Э-маннопиранозил)]-6,7,
12,13-тетрагидро-(5Η)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Методика аналогична примеру 13, используя соединение примера 11 в качестве субстрата.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ус=о= 1720, 1760 см-1; νΝΗ = 3100-3500 см-1.
Пример 17. 3-Нитро-12,13-[1,2-(3,6-ангидро-4-О-метил-р-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Продукт выделяют во время синтеза соединения примера 16.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν^ο= 1710, 1750 см-1; νΝΗ = 3200 см-1.
Пример 18. 3,9-Дигидрокси-12,13-[1,2-(4О-метил-β -Ό -маннопиранозил)] -6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
мкл 50% водного раствора Н2О2 и затем 11 мкл 95% водного раствора серной кислоты добавляют в раствор 211 ммоль соединения примера 6 в 6 мл метанола. После 72-часового перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем выпаривают. Хроматография на силикагеле (толуол/тетрагидрофуран:65/35) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 258°С (разложение).
Пример 19. 3,9-Дибромо-12,13-[1,2-(4-Ометил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Раствор 2,07 ммоль Ν-бромсукцинимида в 30 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в охлажденный до 0°С раствор 0,207 ммоль соединения примера 2 в 20 мл тетрагидрофурана. После 7-дневной реакции при комнатной температуре смесь гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/циклогексан:70/30) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν^ο= 1710, 1760 см-1; νΝΗ,οΗ = 2700-3300 см-1.
Пример 20. 12,13-[1,2-(3-О-Бромацетил-4О-метил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
В раствор 0,70 ммоль соединения примера 2 в 12 мл тетрагидрофурана добавляют 79 мг третбутилата калия и затем, спустя 30 мин при комнатной температуре, 0,70 ммоль бромацетил бромида. После 24-часовой реакции реакционную смесь гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат:70/30) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 21. 12,13-[1,2-(6-О-Бромацетил-4О-метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло(3,4-с)карбазол-5,7-дион.
Методика аналогична примеру 20, используя карбонат калия в качестве основания и осуществляя реакцию при дефлегмации тетрагидрофурана.
Пример 22. 1,11-Дихлоро-12,13-[1,2-(6хлоро-6-дезокси-4-О-метилф-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Методика аналогична примеру 10, используя соединение примера 1 в качестве субстрата.
Пример 23. 12,13-[1,2-(6-Амино-6-дезокси4-О-метилф-Э-маннопиранозил)]-6,1,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион гидрохлорид.
мг 10% Рб/С добавляют в суспензию 0,126 ммоль соединения примера 12 в 15 мл метанола и 14 мл этилацетата. Смесь гидрируют под давлением одна атмосфера в течение 40 ч, затем фильтруют через целит и промывают последовательно метанолом, тетрагидрофураном и этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в 0,3 мл метанола в присутствии 0,23 мл 1Ν раствора хлористо-водородной кислоты. После перемешивания и добавления дихлорметана осадок, который образуется, отфильтровывают, выделяя ожидаемый продукт.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν,™ο= 1710, 1760 см ; νΝΗ,ΘΗ = 3270-3600 см .
Пример 24. 12,13-[1,2-(6-Иод-6-дезокси-4О-метил-в-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
ммоль иодида натрия добавляют в раствор 1,55 ммоль соединения примера 10 в 80 мл ацетона. Смесь перемешивают при температуре кипения флегмы в течение 7 дней и затем растворитель удаляют выпариванием. Остаток поглощают в этилацетате и затем промывают. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат:60/40) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 25. 12,13-[1,2-(6-Диметиламино-6дезокси-4-О-метил-в-О-маннопиранозил)]-6,7, 12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион гидрохлорид.
0,154 ммоль соединения примера 24 добавляют в раствор 3,14 ммоль диметиламина в 5 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней, реакционную смесь гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют в 0,3 мл метанола и добавляют 1Ν водный раствор хлористоводородной кислоты. После перемешивания и добавления дихлорметана осадок, который образуется, отфильтровывают, позволяя выделить ожидаемый продукт.
Пример 26. 6-Амидо-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол5,7-дион.
ммоль гидразин гидрата добавляют к 0,20 ммоль соединения примера 2. После 1,5часового перемешивания при 50°С реакционную смесь выливают на лед и затем экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/циклогексан) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 27. 6-Формамидо-12,13-[1,2-(4-Ометил-Р-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидроиндоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7дион.
эквивалентов муравьиного гидразина добавляют в раствор 0,30 ммоль соединения примера 3 в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при 140°С, реакционную смесь охлаждают и затем гидролизуют, вызывая образование осадка, который отфильтровывают и промывают водой и затем эфиром, позволяя выделить ожидаемый продукт.
Пример 28. 6-(2-Гидроксиэтил)-12,13-[1,2(4-О-метил-Р-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Раствор 0,30 ммоль соединения примера 3 и 1,3 мл этаноламина перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/циклогексан) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 29. 6-Диэтиламиноэтил-12,13-[1,2(4-О-метил-р-Э-маннопиранозил)]-6,7,12,13тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион и его гидрохлорид.
мкл Ν,Ν-диэтилэтилендиамина добавляют по каплям в раствор 58,5 мг соединения примера 3, растворенного в 7 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь нагревают при 65°С в течение 4 дней вдали от света и затем охлаждают и поглощают в смеси (1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты/этилацетат). После экстракции этилацетатом органическую фазу сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный оста ток охлаждают до 0°С и растворяют в 200 мкл метанола и туда по каплям добавляют 1,14Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты (108 мкл). Смесь перемешивают и затем добавляют циклогексан. Осадок фильтруют через фритту, позволяя выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления 250°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν,ο= 1700, 1750 см ; νΝΗ,οΗ = 3200-3600 см .
Пример 30. 12,13-[1,2-(3,6-Ди-О-ацетил-4О-метил-Р-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
0,68 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям в раствор 351 мг соединения примера 2 в 7 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре. После гидролиза органический продукт экстрагируют этилацетатом и затем органическую фазу промывают и сушат. После удаления растворителя выпариванием остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат:3/2), позволяющей выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления 106°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν,^ 1720, 1750 см-1; = 3100-3600 см-1.
Пример 31. 12,13-[1,2-(3-О-Ацетил-4-Ометил-Р-Э-маннопиранозил)] -6,7,12,13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
0,92 мл эферата трифторид бора добавляют по каплям в охлажденный до 0°С раствор 337 мг соединения примера 30, растворенного в 30 мл ацетонитрила и 3 мл воды. После 24 ч при комнатной температуре, добавляют 3 мл воды и 0,92 мл эферата трифторид бора. После дополнительных 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия. Органический продукт экстрагируют этилацетатом и затем органические фазы объединяют, промывают и сушат. После удаления растворителя выпариванием хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат:1/1) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления 294°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν,ο= 1720, 1750 см-1; ν^,® = 3100-3600 см-1.
Пример 32. 12,13-[1,2-(3-О-Ацетил-6дезокси-6-хлоро-4-О-метил-Р-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
В раствор 77 мг соединения примера 31 в 1,7 мл пиридина добавляют последовательно 154 мг трифенилфосфина и затем, по каплям, тетрахлорид углерода (43 мкл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 65 ч, охлаждают и затем выливают в воду (30 мл). Органический продукт экстрагируют этилацетатом, промывают и затем сушат над суль фатом магния. После удаления растворителя выпариванием, остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат:55/45), позволяющей выделить ожидаемый продукт.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν0=ο= 1700, 1730, 1770 см-1; νΝ|| = 3100-3600 см-1.
Пример 33. 3,9-Динитро-12,13-[1,2-(3-Оацетил-6-дезокси-6-хлоро-4-О-метил-р-Оманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
3,5 мл дымящей азотной кислоты добавляют по каплям в охлажденный до 0°С раствор 50,6 мг соединения примера 32, растворенного в 5 мл безводного тетрагидрофурана. После 2 ч смесь возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение 21 ч. После гидролиза органический продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают и сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют выпариванием. Хроматография на силикагеле (толуол/тетрагидрофуран:7/3) дает ожидаемый динитропродукт.
Пример 34. 3,9-Динитро-12,13-[1,2-(6-дезокси-6-хлоро-4-О-метил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Эферат трифторид бора (48 мкл) добавляют по каплям в охлажденный до 0°С раствор 22,3 мг соединения примера 33, растворенного в 3 мл ацетонитрила, 0,3 мл воды и 2 мл тетрагидрофурана. После 48 ч при 40°С, добавляют 0,3 мл воды и 1 мл эферата трифторида бора. После дополнительных 24 ч при 40°С добавляют те же пропорции воды и эферата трифторида бора. После 24 ч при комнатной температуре, реакционную смесь гидролизуют насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия. Органический продукт экстрагируют этилацетатом и затем органические фазы объединяют, промывают и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием, хроматография на силикагеле (толуол/тетрагидрофуран:1/1) и затем (циклогексан/ацетон:2/3) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 35. 3,9-Динитро-12,13-[1,2-(6-азидо-6-дезокси-4-О-метил-в-О-маннопиранозил)]6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Методика аналогична примеру 10, используя соединение примера 34 в качестве исходного вещества.
Температура плавления > 300°С.
Инфракрасный спектр (КВг): ν0=ο= 1720, 1760 см-1; νΝΗ = 3200-3600 см-1; νΝ = 2100 см-1.
Пример 36. 3,9-Диметоксикарбонил-12,13[1,2-(4-О-метил-Р-Э-маннопиранозил)]-6,7,12, 13 -тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α'] пирроло [3,4-с] карбазол-5,7-дион.
Смесь 290 мг соединения примера 2 и 6 мл пиридина охлаждают до 0°С и затем добавляют 0,6 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду и смесь перемешивают в течение 40 мин, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают и затем сушат над Мд§О4. Растворитель удаляют выпариванием и остаток растворяют в 9 мл дихлорметана. Добавляют дихлорметил метиловый эфир (1,08 мл) и смесь охлаждают до 0°С до добавления 1М раствора Т1С14 в 11,96 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем гидролизуют водой. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд§О4 и растворитель удаляют выпариванием. Затем остаток растворяют в 6 мл метанола до добавления 50% водного раствора пероксида водорода (0,4 мл) и затем добавления 95% серной кислоты (1,6 т1). Смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. После 30-минутного гидролиза, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют, и удаляют растворитель выпариванием. Затем полученный остаток растворяют в 22 мл метанола до добавления по каплям 28% водного раствора гидроксида аммония (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре при комнатной температуре в течение 24 ч. После удаления растворителей выпариванием остаток поглощают в смеси вода/этилацетат. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют, и растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан/ацетон:1/1), получая ожидаемый продукт.
Пример 37. К’.№'-Бис-3-аминопропил-5.7диоксо-12,13-[1,2-(4-О-метил-Р-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3α | пирроло [3,4-с] карбазол-3,9-дикарбоксамид.
0,2 мл 1,3-диаминопропана добавляют в раствор 1,26 мл 2Ν А1(СН3)3 в гексане при -20°С. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 мин и затем медленно возвращают к комнатной температуре. Добавляют 1,36 г соединения примера 7, растворенного в 15 мл дихлорметана, и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь гидролизуют раствором 4 мл 0,7М хлористо-водородной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин, водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают и затем сушат. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток очищают хромато графией на колонке с диоксидом кремния, получая ожидаемый продукт.
Пример 38. 3,9-Дихлоро-12,13-(1,2-(4-Ометил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол-5,7-дион.
Раствор 166 мг Ν-хлорсукцинимида, растворенного в 6 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям в охлажденный до 0°С раствор 60 мг соединения примера 2 в 3 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре. После 10-минутного гидролиза с 50 мл воды дихлоросоединение экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и фильтруют, и растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат:3/7), получая ожидаемый продукт.
Пример 39. 3,9-Диамино-12,13-[1,2-(4-Ометил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-5-оксо-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с] карбазол и 3,9-диамино-12,13-[1,2-(4-О-метилР-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-7оксо-(5Н)-индоло [2,3-α] пирроло [3,4-с]карбазол.
г амальгамы цинка добавляют в раствор 106 мг соединения примера 15 в 14 мл этанола в присутствии 2,3 мл 6Ν хлористо-водородной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем фильтруют. Твердый остаток промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают, остаток поглощают этилацетатом и промывают водным насыщенным раствором NаНСОз, и затем водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют выпариванием и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (этилацетат/метанол:9/1), позволяющей выделить смесь ожидаемых региоизомеров.
Пример 40. 12,13-[1,2-(3-О-Лизин-4-О-метил-в-О-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло |2,3-α | пирроло [3,4-с]карбазол5,7-дион и его гидрохлорид.
мг гидробензотриазола и 114 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют в охлажденный до 0°С раствор 10 мл ди-третбутоксикарбониллизина в диметилформамиде. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин прежде чем добавить в суспензию 242 мг соединения примера 2 в 5 мл тетрагидрофурана, которую предварительно перемешивают при комнатной температуре в присутствии 69 мг карбоната калия. Полученную таким образом реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 24 ч до проведения гидролиза с насыщенным раствором Ναί,Ί и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография остатка на силикагеле (циклогексан/этилацетат:3/7) позволяет выделить соединение, которое затем растворяют в смеси 3М
НС1 в 2,5 мл этилацетата. После 5-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают, получая кристаллы, которые промывают этилацетатом, получая требуемый продукт в виде его гидрохлоридной соли.
Фармакологическое исследование соединений изобретения.
Пример 41. Ση νίίτο активность.
Культура клеток Ь1210 мышиного лейкоза.
Культуру клеток Ь1210 мышиного лейкоза используют ίη νίίτο. Клетки культивируют в полной КΡМΣ 1640 культуральной среде, включающей 10% фетальную телячью сыворотку, 2 мМ глутамин, 50 единиц/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Нерек, рН 7,4. Клетки распределяют по микропланшетам и подвергают воздействию цитотоксических соединений в течение четырех повторяющихся периодов, то есть 48 ч. Затем количественно определяют число жизнеспособных клеток колориметрическим анализом. Микроанализ культуры с использованием тетразолия (М1сгосп11пге Тс1гахо11ит Аккау) (1. Сатш1сйае1 с1 а1., Сапсег Кек., 47, 936-942, (1987)). Результаты выражают в виде ΣС50, цитотоксическая концентрация, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%. Все соединения данного изобретения демонстрируют хорошо выраженную цитотоксичность по отношению к этой клеточной линии. В качестве примера, в этом тесте соединение примера 13 имеет ΣС50 0,13 мкМ и соединение примера 19 имеет ΣС50 0,14 мкМ.
Человеческие клеточные линии.
Кроме того, соединения изобретения были испытаны на человеческих клеточных линиях в соответствии с таким же экспериментальным протоколом, как описан для Ь1210 мышиного лейкоза, но в течение инкубационных периодов 4 дня, вместо 2 дней. В качестве примера, соединения примеров 14, 16, 19 и 29, все, имеют ΣС50 меньше, чем 1 мкМ на следующих клеточных линиях: ЮКОV-1 карциномы яичника, 8КΝ-МС нейробластомы, НТ-29 карциномы толстой кишки, А549 крупноклеточной легочной карциномы, А431 эпидермоидной карциномы и Н69 мелкоклеточной легочной карциномы.
Эти разнообразные результаты несомненно демонстрируют существенный противоопухолевый потенциал соединений данного изобретения.
Пример 42. Действие на клеточный цикл.
Ы210 клетки инкубируют в течение 21 ч при 37°С в присутствии различных концентраций испытываемых соединений. Затем клетки фиксируют 70% (об/об) этанолом, промывают дважды в ЗФР (РВ8) и инкубируют в течение 30 мин при 20°С в ЗФР, который содержит 100 мкг/мл РНКазы (ΡΝΑ^) и 50 мкг/мл иодида пропидия (ртор1бшш юб1бе). Результаты выражают как процент клеток, которые аккумули21 руют в Θ2+Μ фазе спустя 21 ч, по сравнению с контролем (контроль : 20%). Соединения изобретения особенно полезны. Они индуцируют аккумуляцию по крайней мере 70% клеток в Θ2+Μ фазе спустя 21 ч при концентрации меньше, чем 1 мкМ.
Пример 43. Фармацевтическая композиция: раствор для инъекций.
Соединение примера 13 10 мг
Дистиллированная вода 25 мл для приготовления инъекций

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) где К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого представляет группу формулы И-У, где и представляет одинарную связь или прямую или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами,
    V представляет группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, прямой или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, гидроксигруппы, формила, Ν^^, -С(О)-Т1, -С(О)-ИКа-Ть -С(О)-О-ТЬ где Ка и КЬ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет группу, выбранную из атома водорода, прямой или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, Т1 представляет группу, выбранную из прямого или разветвленного (С1-С6)алкила или прямой или разветвленной (С1-С6)алкиленовой цепи, замещенной группой, выбранной из -ОКа, ^КаКЬ, где Ка и КЬ являются такими, как определено выше,
    С представляет атом кислорода или ΝΗ3 группу, где К3 представляет группу, выбранную из атома водорода, прямой или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, -ОКа группы, -ИКаКЬ группы, -ИИ-С(О)-Ка группы и прямой или разветвленной (С1-С6)алкиленовой цепи, замещенной одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из -ОКа и ^КаКЬ, причем группы Ка и КЬ являются такими, как определено выше,
    Х представляет собой атом водорода,
    Υ представляет собой атом водорода, или
    Х и Υ вместе с атомом углерода, с которыми они соединены, образуют карбонильную группу,
    Х1 представляет собой атом водорода,
    Υ1 представляет собой атом водорода, или
    Х1 и Υ1 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную группу,
    К4 представляет группу, выбранную из гидроксигруппы и -О-С(О)-Кс группы, где Кс представляет прямую или разветвленную (С1С6)алкильную группу (необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из галогена и амино),
    К5 представляет прямую (С1-С6)алкоксигруппу,
    К6 представляет группу формулы и1-К'4, где и1 представляет одинарную связь или метиленовую группу, и К'4 имеет такие же значения, как и К), или представляет собой группу, выбранную из атома галогена, азидогруппы или ИКаКЬ группы, где Ка и КЬ имеют значения определенные выше, или К4, К5 и Кб, взятые попарно в смежных или несмежных положениях, образуют с атомами углерода, несущими их, кольцевую систему, имеющую от 3 до 6 членов в кольце, содержащую один или два атома кислорода, причем оставшаяся группа К4, К5 или Кб имеет значение К5, приведенное выше, их изомеры и соли их присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, при условии, что из соединений формулы (I) исключаются нижеследующие соединения:
    1,11 -дихлоро-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-И-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    12,13-[1,2-(4-О-метил-3-И-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    12,13-[1,2-(4-О-метил-3-И-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5-он, и
    12,13-[1,2-(4-О-метил-3-И-маннопиранозил)]-5,6,12,13-тетрагидро-(7Н)-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-7-он.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что С представляет ΝΗ3 группу, где К3 такой, как определен для формулы (I), их изомеры и соли присоединения их с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Х и Υ вместе с углеродным атомом, несущим их, образуют карбонильную группу, и Х1 и Υ1 вместе с углеродным атомом, несущим их, образуют карбонильную группу, их изомеры, и соли их присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют соединения формулы (I бис) где К1, К2, К3, Кд, К5 и Кб такие, как определено для формулы (I), их изомеры, и соли их присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по пп.1 или 4, отличающиеся тем, что К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группу формулы и-У, где и представляет одинарную связь и V представляет группу, выбранную из атома галогена, атома водорода, нитрогруппы, формила и гидроксигруппы, их изомеры, и соли присоединения их с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  6. 6. Соединения формулы (I) по пп.1 или 4, отличающиеся тем, что К1 и К2, являются одинаковыми, их изомеры, и соли их присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  7. 7. Соединения формулы (I) по пп. 1 или 4, отличающиеся тем, что К3 представляет атом водорода, гидроксигруппу или прямую или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, замещенную группой, выбранной из Ν^^ и ОКа, где Ка и КЬ такие, как определено для формулы (I), их изомеры, и соли присоединения их с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  8. 8. Соединения формулы (I) по пп.1 или 4, отличающиеся тем, что представляет соедине формулы (I), их изомеры, и соли присоединения их с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  9. 9. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой
    3,9-диформил-12,13-[1,2-(4-О-метил-в-Пманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    3.9- динитро- 12,13-[1,2-(4-О-метил- β-ϋманнопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    3-нитро-12,13-[1,2-(4-О-метил-β-^-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    9-нитро- 12,13-[1,2-(4-О-метил-β-^-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    6-гидрокси-12,13-[1,2-(4-О-метил-β-^-маннопиранозил)]-6,7,1 -2,13-тетрагидро-(5Н)-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    3.9- ди(гидроксиметил)-12,13-[1,2-(4-О-метил-β-^-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол5,7-дион,
    3.9- динитро- 12,13-[1,2-(3,6-ангидро-4-Ометил-β-^-маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    3.9- дигидро- 12,13-[1,2-(4-О-метил-β-^маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион,
    3.9- дибромо- 12,13-[1,2-(4-О-метил-β-^- маннопиранозил)]-6,7,12,13-тетрагидро-(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион и
    6-диэтиламиноэтил-12,13-[1,2-(4-О-метилβ-Π-маннопиранозил)] -6,7,12,13-тетрагидро(5Н)-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7дион и его гидрохлорид, их изомеры, и соли присоединения их с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  10. 10. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) аз (II) где X, Υ, Х1, Υί, К4, К5 и Кб такие, как определено для формулы (I), которое обрабатывают в основной среде паратолуолсульфоновой кислотой, получая соединение формулы (III) где X, Υ, Χί, Υι, К3а, К4. К5 и К6 такие, как определено выше, причем совокупность соединений формул от (Ι/Ь) до (Ι/ά) составляют соединения формулы (1/е) где X, Υ, Χί, Υι, К ,. Κ5 и Κ6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с азидом натрия, получая, главным образом, соединение формулы (Ι/а), отдельного представителя соединений формулы (I) где X, Υ, Χί, Υι, К4, К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (Ι/а) подвергают действию условий гидрогенолиза, получая соединение формулы (Ι/Ь), отдельного представителя соединений формулы (I) где X, Υ, Χί, Υι, К ,. К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (Ι/Ь) обрабаты вают водным раствором гидроксида натрия и затем обрабатывают хлористо-водородной кислотой, получая соединение формулы (Ι/с), отдельного представителя соединений формулы (I) где X, Υ, Χί, Υι, К |. К5 и К6 такие, как определено выше, и это соединение формулы (Ι/с) подвергают действию соединения формулы (IV)
    В3аХН2 (IV), где К3а имеет те же определения, как К3, исключая атом водорода, получая соединение формулы (Ι/ά), отдельного представителя соединений формулы (I) где 6, X, Υ, Χί, Υι, К4, К5 и К6 такие, как определено для формулы (I), и это соединение формулы (Ι/е) подвергают реакции электрофильного ароматического присоединения или реакции нуклеофильного ароматического присоединения, в соответствии со стандартными условиями органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, получая соединение формулы (Ι/Г), отдельного представителя соединений формулы (I) где 6, X, Υ, Χί, Υι, К4, К5 и К6 такие, как определено выше, и К1а и К2а имеют те же определения, как Κι и К2, соответственно, за исключением того, что Я1а и К2а не могут одновременно представлять атом водорода, и все соединения формул с (Ι/а) по (Ι/ί) составляют в целом соединения формулы (I), которые очищают, если необходимо, в соответствии с обычной техникой очистки, которые могут быть, при желании, разделены на принадлежащие им различные изомеры в соответствии со стандартной техникой разделения, заместители к|. К5 и К6 которых регулируются согласно обычным способам органического синтеза, используемым в области химии сахаров, и которые превращают, при желании, в соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, само по себе или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по и. 11, обладающая противоопухолевой активностью.
EA200001078A 1999-11-17 2000-11-16 ПРОИЗВОДНЫЕ 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ИНДОЛО[2,3-α]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛА И 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ФУРО[3,4-c]ИНДОЛО[2,3-α]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ EA004737B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914433A FR2801054B1 (fr) 1999-11-17 1999-11-17 Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001078A1 EA200001078A1 (ru) 2001-06-25
EA004737B1 true EA004737B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=9552202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001078A EA004737B1 (ru) 1999-11-17 2000-11-16 ПРОИЗВОДНЫЕ 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ИНДОЛО[2,3-α]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛА И 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ФУРО[3,4-c]ИНДОЛО[2,3-α]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6569858B2 (ru)
EP (1) EP1101770B1 (ru)
JP (1) JP3602050B2 (ru)
KR (1) KR100453980B1 (ru)
CN (1) CN1152040C (ru)
AT (1) ATE237625T1 (ru)
AU (1) AU771584B2 (ru)
BR (1) BR0005426A (ru)
CA (1) CA2325779C (ru)
DE (1) DE60002142T2 (ru)
DK (1) DK1101770T3 (ru)
EA (1) EA004737B1 (ru)
ES (1) ES2197061T3 (ru)
FR (1) FR2801054B1 (ru)
HK (1) HK1036991A1 (ru)
HU (1) HUP0004574A3 (ru)
MX (1) MXPA00010899A (ru)
NO (1) NO20005796L (ru)
NZ (1) NZ508231A (ru)
PL (1) PL343879A1 (ru)
PT (1) PT1101770E (ru)
SI (1) SI1101770T1 (ru)
ZA (1) ZA200006729B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
US6653290B2 (en) 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
WO2002077255A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase i selective cytotoxic sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles
FR2826653B1 (fr) * 2001-06-29 2005-10-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2831169B1 (fr) * 2001-10-22 2003-12-12 Servier Lab Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2326459B1 (es) * 2008-04-08 2010-05-28 Universidad De Oviedo Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos.
CN104031052B (zh) * 2014-05-20 2016-06-08 中国科学院南海海洋研究所 抗生素Indimicins A–E及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
US11236103B2 (en) 2018-07-27 2022-02-01 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds
RU2726801C1 (ru) * 2019-10-16 2020-07-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) Средство для терапии опухолей
WO2021222150A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015578A (en) * 1989-03-23 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Company BMY-41950 antitumor antibiotic
JPH05140168A (ja) * 1991-11-13 1993-06-08 Asahi Chem Ind Co Ltd インドロカルバゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
JPH07112987A (ja) * 1993-10-14 1995-05-02 Asahi Chem Ind Co Ltd スタウロスポリン糖部分変換誘導体
CO4940430A1 (es) * 1997-07-07 2000-07-24 Novartis Ag Compuestos policiclicos que contienen estaurosporina hidrogenada con propiedades farmacologicas convenientes y un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las celulas tumorales

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010051775A (ko) 2001-06-25
PT1101770E (pt) 2003-07-31
HK1036991A1 (en) 2002-01-25
DE60002142D1 (de) 2003-05-22
NZ508231A (en) 2001-09-28
CA2325779A1 (fr) 2001-05-17
FR2801054A1 (fr) 2001-05-18
EP1101770B1 (fr) 2003-04-16
JP3602050B2 (ja) 2004-12-15
EA200001078A1 (ru) 2001-06-25
AU771584B2 (en) 2004-03-25
ATE237625T1 (de) 2003-05-15
DK1101770T3 (da) 2003-08-04
EP1101770A1 (fr) 2001-05-23
FR2801054B1 (fr) 2003-06-13
ZA200006729B (en) 2001-06-05
CN1152040C (zh) 2004-06-02
HU0004574D0 (ru) 2001-02-28
BR0005426A (pt) 2001-07-03
SI1101770T1 (en) 2003-08-31
DE60002142T2 (de) 2004-03-18
NO20005796D0 (no) 2000-11-16
CA2325779C (fr) 2006-07-11
HUP0004574A2 (hu) 2001-10-28
ES2197061T3 (es) 2004-01-01
CN1303859A (zh) 2001-07-18
US20020055510A1 (en) 2002-05-09
NO20005796L (no) 2001-05-18
KR100453980B1 (ko) 2004-10-20
MXPA00010899A (es) 2002-05-23
HUP0004574A3 (en) 2001-12-28
AU7168100A (en) 2002-01-03
JP2001139578A (ja) 2001-05-22
PL343879A1 (en) 2001-05-21
US6569858B2 (en) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5654426A (en) Ecteinascidins
KR100400941B1 (ko) 축합6환화합물및그의제조방법
Baeckvall et al. Synthesis of (.+-.)-. alpha.-and (.+-.)-. gamma.-lycorane via a stereocontrolled organopalladium route
EA004737B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ИНДОЛО[2,3-α]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛА И 12,13-(ПИРАНОЗИЛ)-ФУРО[3,4-c]ИНДОЛО[2,3-α]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
JP5972911B2 (ja) モリブドプテリン前駆体ｚ誘導体を合成するための方法
EP1409486A1 (fr) Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4697005A (en) 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics
KR100502250B1 (ko) [3,4-ａ:3,4-ｃ]카르바졸 화합물, 이들의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
JP2001131182A (ja) 新規９−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，８，８ａ，９−テトラヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−６（５ａＨ）−オン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
NO342506B1 (no) Camptotecinderivater med antitumoraktivitet
KR100588222B1 (ko) 히드록시알킬 인돌로카르바졸 유도체, 제조방법 및 이들을함유하는 약제 조성물
AU2002300268B2 (en) New benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Witiak et al. Syntheses and proton NMR conformational analyses of diastereomeric 4, 4'-(4, 5-dihydroxy-1, 2-cyclohexanediyl) bis (2, 6-piperazinedione) s and a synthetically related tricyclic octahydro-2, 2-dimethyl-6-oxo-1, 3-dioxolo [4, 5-g] quinoxaline-5, 8-diacetic acid ester
UA79997C2 (en) Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them
US4283413A (en) Method for inhibiting aggregation of human thrombocytes
US20040180917A1 (en) Novel tricyclic dihydro-quinoline derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing the same
IE903127A1 (en) Indolobenzoquinoline derivatives, their preparation and¹their use as anti-arrhythmic drugs
JPH03118388A (ja) １―アミノメチルホスホン酸の新規なｎ―（２３―ビンクリスチノイル）およびｎ―（５′―ノルアンヒドロ―２３―ビンブラスチノイル）誘導体
Aversa et al. Synthesis of enantiomerically pure, partly saturated (RS)-[(1S)-isoborneol-10-sulfinyl]-substituted [1, 2, 4] triazolo [1, 2-a] pyridazine, cinnolines and benzo [f] cinnolines
Noheda Marín et al. Rearrangement of spirolactams
UA79163C2 (en) Substituted compounds of benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole, method for preparation thereof and pharmaceutical composition containing thereof
JPS63264482A (ja) 新規な抗腫瘍性化合物
JPH05148291A (ja) ６−ｏ−アシルエルサマイシンａ誘導体の製造法
JPH10195073A (ja) 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物