JP5972911B2

JP5972911B2 - モリブドプテリン前駆体ｚ誘導体を合成するための方法

Info

Publication number: JP5972911B2
Application number: JP2013554645A
Authority: JP
Inventors: シャンティアンロン; ダンメイダイ; アンドレアスブルナー; デレクケビンワット; キースクリンチ; シルビアマーナバールス; レイチェルアンディクソン; ギリアンマリーリトル; シリルアベルセバスティアンランドロー; ニコラスジョージルネプロイジー
Original assignee: アレクシオンファーマインターナショナルエスアーアールエル
Priority date: 2011-02-18
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2032-02-17
Also published as: IL227917A0; ES2569252T3; US20140303367A1; SG192826A1; US20140323726A1; EP2675278B1; US9260462B2; AU2012219292B2; EP2675278A1; EA201391206A1; BR112013020864A2; CA2827679C; TW201241005A; NZ614009A; MX2013009501A; AR085291A1; CA2827679A1; CO7071121A2; JP2014510054A; KR20140007431A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2011年2月18日出願の米国仮出願第61/444,399号; 2011年6月20日出願の米国仮出願第61/498,801号; 2011年2月18日出願の米国仮出願第61/444,280号; 2011年6月20日出願の米国仮出願第61/498,808号; および2011年2月18日出願の米国仮出願第61/444,389号; ならびに2012年2月15日出願の米国仮出願第61/599,314号の優先権を主張し、いずれも参照によりその全体が組み入れられる。

技術分野
モリブドプテリン誘導体前駆体Zを調製するための合成方法、および該方法に有用な新規合成中間体が本明細書において提供される。また、前駆体Zの有用な中間体、誘導体、プロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物が本明細書において提供される。これらの化合物は、モリブデン補酵素欠損症に関連する疾患を処置するために特に有用である。

背景
モリブデン補酵素(Moco)欠損症は多面発現性遺伝子障害である。Mocoは、モリブドプテリン(MPT)と一般に呼ばれる独特の三環式プテリン部分に結合した1個または2個のジチオレートに共有結合したモリブデンからなる。Mocoは、生合成中間体である前駆体Z(環状ピラノプテリン一リン酸; cPMP)、MPT、およびアデニル化MPTに従って4つの段階に分割可能な生合成経路によって合成される。Moco生合成酵素遺伝子の変異は、モリブデン依存性酵素である亜硫酸オキシダーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼおよびアルデヒドオキシダーゼの産生の損失を生じさせる。これら3つすべての補酵素含有酵素の活性は補酵素欠損症によって損なわれるが、この疾患の壊滅的な結果は亜硫酸オキシダーゼ活性の損失に由来しうる。ヒトMoco欠損症は稀だが重篤な障害であり、脳の成長減退、処置不能な発作、眼球水晶体の脱臼、および精神遅滞を含む重大な神経症状を伴う。最近まで、有効な治療法は利用可能でなく、Moco欠損症に罹患した患者は乳児期初期に死亡していた。

Moco生合成経路における相対的に安定な中間体であるモリブドプテリン誘導体前駆体Zの投与が、Moco合成の改変に関連するヒトMoco欠損症および関連疾患の治療の有効な手段であることがわかった(米国特許第7,504,095号を参照)。しかし、疾病の補充療法の大部分と同様に、この処置は治療上活性な薬剤の入手可能性によって制限されている。

概要
前駆体Z(式(I)および(XIII)の化合物)が発酵プロセスを使用して既に調製された。しかし、これらのプロセスは安定性の問題、低収率を示し、大規模製造にはコストが著しく高い。以下の合成方法がこれらの発酵プロセスの代替案として提案される。

式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法が本明細書において提供される:
式(II)の化合物と:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である;
式(III)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程:

;
式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程:

;
式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程:

;
式(VI)の化合物を酸化して式(VII)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、薬学的に許容される塩はHCl塩である。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩はHBr塩である。

いくつかの態様では、式(II)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、式(III)の化合物は保護もしくは非保護ガラクトース、マンノース、グルコースまたはグロースである。例えば、式(III)の化合物は下記式でありうる。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール部分またはベンジリジンアセタール部分を形成する。

いくつかの態様では、式(II)の化合物と式(III)の化合物とを反応させる工程は、式(II)の化合物と式(III)の化合物とをヒドラジンの存在下で反応させる工程を含む。例えば、ヒドラジンはフェニルヒドラジンおよびアルキルヒドラジンからなる群より選択することができる。いくつかの態様では、ヒドラジンはフェニルヒドラジンである。

いくつかの態様では、リン酸化工程は式(V)の化合物とP(V)リン酸化剤とを反応させる工程を含む。例えば、P(V)リン酸化剤はPOCl₃; H₃PO₄; PO(OBn)_xCl_3-x; Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂; および(BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂からなる群より選択することができる。いくつかの態様では、P(V)リン酸化剤はPOCl₃である。いくつかの態様では、リン酸化工程は式(V)の化合物とP(III)ホスフィチル化剤とを反応させる工程を含む。例えば、P(III)ホスフィチル化剤はP(OCH₂CH₂CN)₂Cl; P(OCH₂CH₂CN)(NPr₂-i)Cl; およびシアノエチル-O-P[N(i-Pr)₂)]₂からなる群より選択することができる。いくつかの態様では、リン酸化工程は、得られたホスファイトを酸化して化合物(VI)のホスフェートを調製する工程をさらに含む。

いくつかの態様では、酸化工程は、式(VI)の化合物と、RuO₄; デス-マーチン; DMSO/トリフリン酸無水物; およびPDCからなる群より選択される酸化剤とを反応させる工程を含む。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物を脱保護する工程は嫌気性条件下で行われる。

また、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(II-A)の化合物と:

式(III-A)の化合物とを:

ヒドラジンの存在下で反応させて式(IV-A)の化合物を生成する工程:

;
式(IV-A)の化合物を選択的に保護して式(V-A)の化合物を調製する工程:

式中、R₁は保護基である;式(V-A)の化合物をリン酸化して式(VI-A)の化合物を調製する工程:

;
式(VI-A)の化合物を酸化して式(VII-A)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII-A)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書においてさらに提供される: 式(II-A)の化合物と式(III-A)の化合物とをヒドラジンの存在下で反応させて式(IV-A)の化合物を生成する工程; 式(IV-A)の化合物を選択的に保護して式(V-B)の化合物を調製する工程:

式中、各R₁は独立して保護基である; 式(V-B)の化合物をリン酸化して式(VI-B)の化合物を調製する工程:

;
式(VI-B)の化合物を酸化して式(VII-B)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII-B)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

また、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(II)の化合物と式(VIII)の化合物とを反応させて:

式中、各R₁およびR₂は独立してHまたは保護基である; 式(IX)の化合物を生成する工程:

式(IX)の化合物を選択的に保護して式(X)の化合物を調製する工程:

式中、R₃は保護基であり、R₄はHまたは保護基である;式(X)の化合物を酸化して式(XI)の化合物を調製する工程:

; および
式(XI)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書においてさらに提供される: 式(II)の化合物と式(III)の化合物とを反応させて式(IV)の化合物を生成する工程; 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物を酸化して式(XII)の化合物を調製する工程:

;
式(XII)の化合物をリン酸化して式(VII)の化合物を調製する工程; および式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

本開示はまた、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 式(II)の化合物と式(XXII)の化合物とを反応させて:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である;式(IV)の化合物を生成する工程; 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(VII)の化合物を調製する工程; および式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、式(II)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、式(XXII)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、リン酸化工程は式(V)の化合物とP(V)リン酸化剤とを反応させる工程を含む。例えば、P(V)リン酸化剤はPOCl₃; H₃PO₄; PO(OBn)_xCl_3-x; Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂; および(BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂からなる群より選択することができる。いくつかの態様では、P(V)リン酸化剤はCl₂PO(OCH₃)である。

いくつかの態様では、酸化工程は、式(VI)の化合物と、RuO₄; デス-マーチン; DMSO/トリフリン酸無水物; DMSO/TFAA; およびPDCからなる群より選択される酸化剤とを反応させる工程を含む。

式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書においてさらに提供される: 式(II-A)の化合物と:

式(XXII-A)の化合物とを:

塩基の存在下で反応させて式(IV-A)の化合物を生成する工程:

;
式(IV-A)の化合物を選択的に保護して式(V-C)の化合物を調製する工程:

;
式中、各R₁は独立してHまたは保護基である;式(V-C)の化合物をリン酸化して式(VI-C)の化合物を調製する工程:

;
式(VI-C)の化合物を酸化して式(VII-C)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII-C)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

本開示はまた、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 式(XXIII)の化合物を反応させて:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基であり、R₄はHまたは脱離基である;式(XXIV)の化合物を生成する工程:

;
式(XXIV)の化合物と式(II)の化合物とを反応させて式(XXV)の化合物を生成する工程:

;
式(XXV)の化合物の環形成を触媒して式(IV)の化合物を生成する工程; 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(VII)の化合物を調製する工程; および式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、式(XXIII)の化合物は下記式からなる群より選択される。

いくつかの態様では、式(XXIV)の化合物は下記式でありうる。

いくつかの態様では、式(XXV)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、式(XXIII)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、式(XXIV)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、式(XXV)の化合物は下記式である。

いくつかの態様では、脱離基はトシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、オキソニウム、トリフレート、ノナフレートおよびトレシレートからなる群より選択される。

また、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(XXIII-A)の化合物を反応させて:

;
式(XXIV)の化合物と式(II-A)の化合物とを反応させて:

式(XXV-A)の化合物を生成する工程:

;
式(XXV-A)の化合物の環形成を触媒して式(IV-D)の化合物を生成する工程:

式(IV-D)の化合物を選択的に保護して式(V-D)の化合物を調製する工程:

;
式(V-D)の化合物をリン酸化して式(VI-D)の化合物を調製する工程:

;
式(VI-D)の化合物を酸化して式(VII-D)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII-D)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

本開示はまた、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 式(VI)の化合物を酸化して式(VII)の化合物を調製する工程; および式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(VII)の化合物を調製する工程; および式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程によって調製することができる。

また、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(VII)の化合物を調製する工程; および式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、上記方法は、式(I)の化合物を薬学的組成物として調剤する工程をさらに含む。

上記方法のいずれかによって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、本明細書においてさらに提供される。いくつかの態様では、上記方法のいずれかによって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物が提供される。

本開示はまた、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法が提供される: 式(II)の化合物と:

式(IV)の化合物を生成する工程:

;
式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程:

; および
(e) 式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

また、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(II)の化合物と式(VIII)の化合物とを反応させて:

式中、各R₁およびR₂はHまたは保護基である;
式(IX)の化合物を生成する工程:

;
式(IX)の化合物を選択的に保護して式(X)の化合物を調製する工程:

;
式中、R₃は保護基であり、R₄はHまたは保護基である;式(X)の化合物を酸化して式(XV)の化合物を調製する工程:

; および
式(XV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書においてさらに提供される: 式(II)の化合物と式(III)の化合物とを反応させて式(IV)の化合物を生成する工程; 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程; および式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

本開示はまた、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程; および式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程; および式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程によって調製される。

また、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程; および式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

本開示はまた、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 式(II)の化合物と式(XXII)の化合物とを反応させて式(IV)の化合物を生成する工程; 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程; および式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

また、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される: 式(XXIII)の化合物を反応させて式(XXIV)の化合物を生成する工程; 式(XXIV)の化合物と式(II)の化合物とを反応させて式(XXV)の化合物を生成する工程; 式(XXV)の化合物の環形成を触媒して式(IV)の化合物を生成する工程; 式(IV)の化合物を選択的に保護して式(V)の化合物を調製する工程; 式(V)の化合物をリン酸化して式(VI)の化合物を調製する工程; 式(VI)の化合物を酸化して式(XIV)の化合物を調製する工程; および式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を調製する工程。

いくつかの態様では、上記方法は、式(XIII)の化合物を薬学的組成物として調剤する工程をさらに含む。

上記方法のいずれかによって調製される式(XIII)の化合物が本明細書においてさらに提供される。いくつかの態様では、上記方法のいずれかによって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物が提供される。

本開示はまた、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を提供する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(IV)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩形態でありうる。

いくつかの態様では、式(IV)の化合物は下記式である。

また、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態が本明細書において提供される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(V)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択することができる。

いくつかの態様では、式(V)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される。

いくつかの態様では、式(V)の化合物は下記式である。

式(VI)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態が本明細書においてさらに提供される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(VI)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択することができる。

いくつかの態様では、式(VI)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される。

いくつかの態様では、式(VI)の化合物は下記式である。

式(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態が本明細書において提供される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(VII)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択される。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物は下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択される。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物は下記式である。

本開示はまた、式(XXIV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって:

式中、各R₁はHまたは保護基である; 以下の工程を含む方法を提供する: 式(XXIII)の化合物と:

式中、R₁はHまたは保護基であり、R₄はHまたは脱離基である;塩基とを反応させて式(XXIV)の化合物を調製する工程。
[本発明1001]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(III)の化合物とを反応させる工程であって:

式(IV)の化合物を生成する、工程:

;
(b) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(c) 式(V)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(VII)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1002]
薬学的に許容される塩がHCl塩である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
式(II)の化合物が下記式である、本発明1001〜1002のいずれかの方法：

。
[本発明1004]
式(III)の化合物が、保護もしくは非保護ガラクトース、マンノース、グルコース、またはグロースである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
式(III)の化合物が下記式である、本発明1001〜1004のいずれかの方法：

。
[本発明1006]
2個の隣接するR ₁ 基が一緒になってイソプロピリジンアセタール部分またはベンジリジンアセタール部分を形成する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
工程(a)が、式(II)の化合物と式(III)の化合物とをヒドラジンの存在下で反応させる工程を含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
フェニルヒドラジンおよびアルキルヒドラジンからなる群よりヒドラジンが選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
ヒドラジンがフェニルヒドラジンである、本発明1008の方法。
[本発明1010]
工程(c)のリン酸化が、式(V)の化合物とP(V)リン酸化剤とを反応させる工程を含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
P(V)リン酸化剤が、POCl ₃ ; H ₃ PO ₄ ; PO(OBn) _x Cl _3-x ; Cl ₃ CCH ₂ OP(O)Cl ₂ ; および(BnO) ₂ P(O)OP(O)(OBn) ₂ からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
P(V)リン酸化剤がPOCl ₃ である、本発明1010の方法。
[本発明1013]
工程(c)のリン酸化が、式(V)の化合物とP(III)ホスフィチル化剤とを反応させる工程を含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1014]
P(III)ホスフィチル化剤が、P(OCH ₂ CH ₂ CN) ₂ Cl; P(OCH ₂ CH ₂ CN)(NPr ₂ -i)Cl; およびシアノエチル-O-P[N(i-Pr) ₂ )] ₂ からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
工程(c)が、得られたホスファイトを酸化して化合物(VI)のホスフェートを調製することをさらに含む、本発明1013の方法。
[本発明1016]
工程(d)が、式(VI)の化合物と、RuO ₄ ; デス-マーチン; DMSO/トリフリン酸無水物; およびPDCからなる群より選択される酸化剤とを反応させる工程を含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
式(VII)の化合物の脱保護が嫌気性条件下で行われる、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
式(IV)の化合物が下記式である、本発明1001〜1017のいずれかの方法：

。
[本発明1019]
式(V)の化合物が下記式である、本発明1001〜1018のいずれかの方法：

。
[本発明1020]
式(VI)の化合物が下記式である、本発明1001〜1019のいずれかの方法：

。
[本発明1021]
式(VII)の化合物が下記式である、本発明1001〜1020のいずれかの方法：

。
[本発明1022]
式(I)の化合物を薬学的組成物として調剤する工程をさらに含む、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II-A)の化合物と:

式(III-A)の化合物とを:

ヒドラジンの存在下で反応させる工程であって、式(IV-A)の化合物を生成する、工程:

;
(b) 式(IV-A)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V-A)の化合物を調製する、工程:

式中、R ₁ は保護基である;
(c) 式(V-A)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI-A)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI-A)の化合物を酸化する工程であって、式(VII-A)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(VII-A)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1024]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II-A)の化合物と:

式(III-A)の化合物とを:

;
(b) 式(IV-A)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V-B)の化合物を調製する、工程:

式中、
各R ₁ は独立して保護基である;
(c) 式(V-B)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI-B)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI-B)の化合物を酸化する工程であって、式(VII-B)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(VII-B)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1025]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式中、各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(VIII)の化合物とを反応させて:

式中、R ₂ はHまたは保護基である;
式(IX)の化合物を生成する工程:

;
(b) 式(IX)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(X)の化合物を調製する、工程:

式中、R ₃ は保護基であり、かつ、R ₄ はHまたは保護基である;
(c) 式(X)の化合物を酸化する工程であって、式(XI)の化合物を調製する、工程:

; および
(d) 式(XI)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1026]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式(III)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程:

式中、各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
(b) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(c) 式(V)の化合物を酸化する工程であって、式(XII)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(XII)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VII)の化合物を調製する、工程:

; および
式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1027]
式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である。
[本発明1028]
式(IV)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩形態である、本発明1027の化合物：

。
[本発明1029]
式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である。
[本発明1030]
式(V)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択される、本発明1029の化合物：

。
[本発明1031]
式(V)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1029の化合物：

。
[本発明1032]
式(VI)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である。
[本発明1033]
式(VI)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択される、本発明1032の化合物：

。
[本発明1034]
式(VI)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1032の化合物：

。
[本発明1035]
式(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である。
[本発明1036]
式(VII)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択される、本発明1035の化合物：

。
[本発明1037]
式(VII)の化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩形態からなる群より選択される、本発明1035の化合物：

。
[本発明1038]
式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式(III)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
(b) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(XIV)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1039]
式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(VIII)の化合物とを反応させて:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立してHまたは保護基である;
式(IX)の化合物を生成する工程:

(b) 式(IX)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(X)の化合物を調製する、工程:

式中、
R ₃ は保護基であり、かつ、R ₄ はHまたは保護基である;
(c) 式(X)の化合物を酸化する工程であって、式(XV)の化合物を調製する、工程:

; および
(d) 式(XV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1040]
式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(III)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程:

; および
(e) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1041]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(VI)の化合物を酸化して:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(VII)の化合物を調製する工程:

; および
(b) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1042]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(V)の化合物をリン酸化して:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(VI)の化合物を調製する工程:

;
(b) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(VII)の化合物を調製する、工程:

; および
(c) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1043]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(IV)の化合物を選択的に保護して:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(V)の化合物を調製する工程:

;
(b) 式(V)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI)の化合物を調製する、工程:

;
(c) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(VII)の化合物を調製する、工程:

; および
(d) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1044]
式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(VI)の化合物を酸化して:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(XIV)の化合物を調製する工程:

; および
(b) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1045]
直下に示す式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(V)の化合物をリン酸化して:

;
(b) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(XIV)の化合物を調製する、工程:

; および
(c) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1046]
式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、

;
(c) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(XIV)の化合物を調製する、工程:

; および
(d) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1047]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(II)の化合物と:

式(IV)の化合物を生成する工程:

; および
(e) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1048]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(VI)の化合物を酸化して:

; および
(b) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1049]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(V)の化合物をリン酸化して:

; および
(c) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1050]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(IV)の化合物を選択的に保護して:

; および
(d) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1051]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(II)の化合物と:

式中、R ₃ は保護基であり、かつ、R ₄ はHまたは保護基である;
(c) 式(X)の化合物を酸化する工程であって、式(XV)の化合物を調製する、工程:

; および
(d) 式(XV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1052]
以下の工程を含む方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

(a) 式(VI)の化合物を酸化して:

; および
(b) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1053]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

(a) 式(V)の化合物をリン酸化して:

; および
(c) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1054]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

(a) 式(IV)の化合物を選択的に保護して:

; および
(d) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1055]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
式(XXII)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程:

; および
(e) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1056]
式(II)の化合物が下記式である、本発明1055の方法：

。
[本発明1057]
式(XXII)の化合物が下記式である、本発明1055〜1056のいずれかの方法：

。
[本発明1058]
工程(c)のリン酸化が、式(V)の化合物とP(V)リン酸化剤とを反応させることを含む、本発明1055〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
P(V)リン酸化剤が、POCl ₃ ; PO(OCH ₃ ) _x Cl _3-x ; H ₃ PO ₄ ; PO(OBn) _x Cl _3-x ; Cl ₃ CCH ₂ OP(O)Cl ₂ ; および(BnO) ₂ P(O)OP(O)(OBn) ₂ からなる群より選択される、本発明1058の方法。
[本発明1060]
P(V)リン酸化剤がCl ₂ PO(OCH ₃ )である、本発明1058の方法。
[本発明1061]
工程(d)が、式(VI)の化合物と、TFAA/DMSO; RuO ₄ ; デス-マーチン; DMSO/トリフリン酸無水物; およびPDCからなる群より選択される酸化剤とを反応させることを含む、本発明1055〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
式(VII)の化合物の脱保護が嫌気性条件下で行われる、本発明1055〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
式(IV)の化合物が下記式である、本発明1055〜1062のいずれかの方法：

。
[本発明1064]
式(V)の化合物が下記式である、本発明1055〜1063のいずれかの方法：

。
[本発明1065]
式(VI)の化合物が下記式である、本発明1055〜1064のいずれかの方法：

。
[本発明1066]
式(VII)の化合物が下記式である、本発明1055〜1065のいずれかの方法：

。
[本発明1067]
式(I)の化合物を薬学的組成物として調剤する工程をさらに含む、本発明1055〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II-A)の化合物と:

直下に示す式(XXII-A)の化合物とを:

塩基の存在下で反応させる工程であって、式(IV-A)の化合物を生成する、工程:

;
(b) 式(IV-A)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V-C)の化合物を調製する、工程:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基である;
(c) 式(V-C)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI-C)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI-C)の化合物を酸化する工程であって、式(VII-C)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(VII-C)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1069]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(XXIII)の化合物を反応させて:

式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基であり、かつ、
R ₄ はHまたは脱離基である;
式(XXIV)の化合物を生成する工程:

;
(b) 式(XXIV)の化合物と式(II)の化合物とを反応させて:

式(XXV)の化合物を生成する工程:

;
(c) 式(XXV)の化合物の環形成を触媒して式(IV)の化合物を生成する工程:

(d) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(e) 式(V)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI)の化合物を調製する、工程:

;
(f) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(VII)の化合物を調製する、工程:

; および
(g) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1070]
式(XXIII)の化合物が下記式からなる群より選択される、本発明1069の方法：

。
[本発明1071]
式(XXIV)の化合物が下記式である、本発明1069〜1070のいずれかの方法：

。
[本発明1072]
式(II)の化合物が下記式である、本発明1069〜1071のいずれかの方法：

。
[本発明1073]
式(XXV)の化合物が下記式である、本発明1069〜1072のいずれかの方法：

。
[本発明1074]
工程(e)のリン酸化が、式(V)の化合物とP(V)リン酸化剤とを反応させることを含む、本発明1069〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
P(V)リン酸化剤が、POCl ₃ ; PO(OCH ₃ ) _x Cl _3-x ; H ₃ PO ₄ ; PO(OBn) _x Cl _3-x ; Cl ₃ CCH ₂ OP(O)Cl ₂ ; および(BnO) ₂ P(O)OP(O)(OBn) ₂ からなる群より選択される、本発明1074の方法。
[本発明1076]
P(V)リン酸化剤がCl ₂ PO(OCH ₃ )である、本発明1074の方法。
[本発明1077]
工程(f)が、式(VI)の化合物と、TFAA/DMSO; RuO ₄ ; デス-マーチン; DMSO/トリフリン酸無水物; およびPDCからなる群より選択される酸化剤とを反応させることを含む、本発明1069〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
式(VII)の化合物の脱保護が嫌気性条件下で行われる、本発明1069〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
式(XXIII)の化合物が下記式である、本発明1069〜1078のいずれかの方法：

。
[本発明1080]
式(XXIV)の化合物が下記式である、本発明1069〜1079のいずれかの方法：

。
[本発明1081]
式(XXV)の化合物が下記式である、本発明1069〜1080のいずれかの方法：

。
[本発明1082]
式(IV)の化合物が下記式である、本発明1069〜1081のいずれかの方法：

。
[本発明1083]
式(V)の化合物が下記式である、本発明1069〜1082のいずれかの方法：

。
[本発明1084]
式(VI)の化合物が下記式である、本発明1069〜1083のいずれかの方法：

。
[本発明1085]
式(VII)の化合物が下記式である、本発明1069〜1084のいずれかの方法：

。
[本発明1086]
式(I)の化合物を薬学的組成物として調剤する工程をさらに含む、本発明1069〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
脱離基が、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、オキソニウム、トリフレート、ノナフレート、およびトレシレートからなる群より選択される、本発明1069〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(XXIII-A)の化合物を反応させて:

;
式中、
各R ₁ は独立してHまたは保護基であり、かつ、
R ₄ はHまたは脱離基である;
式(XXIV)の化合物を生成する工程:

;
(b) 式(XXIV)の化合物と式(II-A)の化合物とを反応させて:

式(XXV-A)の化合物を生成する工程:

;
(c) 式(XXV-A)の化合物の環形成を触媒して式(IV-D)の化合物を生成する工程:

;
(d) 式(IV-D)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V-D)の化合物を調製する、工程:

;
(e) 式(V-D)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI-D)の化合物を調製する、工程:

;
(f) 式(VI-D)の化合物を酸化する工程であって、式(VII-D)の化合物を調製する、工程:

; および
(g) 式(VII-D)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1089]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(II)の化合物と:

式(IV)の化合物を生成する工程:

; および
(e) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1090]
以下の工程を含む方法によって調製される、直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:

(a) 式(XXIII)の化合物を反応させて:

;
(b) 式(XXIV)の化合物と式(II)の化合物とを反応させて:

式(XXV)の化合物を生成する工程:

; および
(g) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
[本発明1091]
直下に示す式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式(IV)の化合物を生成する工程:

; および
(e) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1092]
直下に示す式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(XXIII)の化合物を反応させて:

;
(b) 式(XXIV)の化合物と式(II)の化合物とを反応させて:

式(XXV)の化合物を生成する工程:

;
(d) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(f) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(XIV)の化合物を調製する、工程:

; および
(g) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。
[本発明1093]
i) 本発明1001の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1094]
i) 本発明1023の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1095]
i) 本発明1024の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1096]
i) 本発明1025の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1097]
i) 本発明1026の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1098]
i) 本発明1055の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1099]
i) 本発明1068の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1100]
i) 本発明1069の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1101]
i) 本発明1088の方法によって調製される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1102]
i) 本発明1039の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1103]
i) 本発明1040の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1104]
i) 本発明1044の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1105]
i) 本発明1045の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1106]
i) 本発明1046の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1107]
i) 本発明1091の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1108]
i) 本発明1092の方法によって調製される、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ii) 薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1109]
直下に示す式(XXIV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって:

式中、
各R ₁ はHまたは保護基である;
以下の工程を含む方法: 式(XXIII)の化合物と:

式中、
R ₄ はHまたは脱離基である;
塩基とを反応させて式(XXIV)の化合物を調製する工程。

発酵プロセスにより調製および精製された合成前駆体Z(cPMP)および前駆体Z(cPMP)の両方を使用するMocoのインビトロ合成を示す棒グラフを示す。合成前駆体Z(cPMP)からのMPTのインビトロ合成の3回の反復からのデータを示す。大腸菌(E. coli)を使用する発酵プロセスにより調製および精製された前駆体Z(cPMP)からのMPTのインビトロ合成の3回の反復からのデータを示す。

詳細な説明
明確にするために別々の態様において記載されている本開示の特定の特徴が、単一の態様において組み合わせで提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様において記載されている本開示の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な下位の組み合わせにおいて提供されてもよい。

別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書において引用される用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限りこの節のそれが優先する。

「例えば」および「などの」という用語、ならびにそれらの文法的等価物について、別途明示しない限り、「それに限定されない」という語句が続くものと理解される。本明細書において使用される「約」という用語は、実験上の誤差による変動を説明するように意図される。本明細書において報告されるすべての測定値は、別途明示しない限り、「約」という用語が明確に使用される場合であれ、そうでない場合であれ、その用語によって修正されるものと理解される。本明細書において使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上別途明らかな指示がない限り、複数の参照対象を含む。

「塩」という用語は、化合物の任意のイオン形と1つまたは複数の対イオン種(カチオンおよび/またはアニオン)とを含む。塩はまた、双性イオン性化合物(すなわち、もう1つのカチオン種およびアニオン種を含有する分子、例えば双性イオン性アミノ酸)を含む。塩に存在する対イオンとしては任意のカチオン種、アニオン種または双性イオン種を挙げることができる。例示的なアニオンとしては塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、亜硫酸イオン、亜硫酸水素イオン、リン酸イオン、酸性リン酸イオン、過塩素酸イオン、塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、ヨウ素酸イオン、亜ヨウ素酸イオン、次亜ヨウ素酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、イソニコチン酸イオン、酢酸イオン、トリクロロ酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、パントテン酸イオン、酒石酸水素イオン、アスコルビン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、ゲンチシン酸イオン(gentisinate)、フマル酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、サッカリン酸イオン、ギ酸イオン、安息香酸イオン、グルタミン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、p-トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸イオン、水酸化物イオン、アルミン酸イオンおよびホウ酸イオンが挙げられるがそれに限定されない。例示的なカチオンとしてはリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどの一価のアルカリ金属カチオン、ならびにベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムなどの二価のアルカリ土類金属が挙げられるがそれに限定されない。金、銀、銅および亜鉛などの遷移金属カチオン、ならびにアンモニウム塩などの非金属カチオンも挙げられる。

本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、対象への投与時に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学変換を経ることで例えば本明細書に記載の化合物ならびに/またはその塩および/もしくは溶媒和物を生じさせる化合物を意味する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書に記載の化合物の1個または複数のヒドロキシル基とアルキル置換、アルコキシ置換またはアリール置換アシル化剤とを当業者に公知の手順を使用して反応させて例えば対応するアセテート、ピバレート、メチルカーボネートおよびベンゾエートを発生させることで例えば形成されるエステルおよびカーボネートを含みうる。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて本明細書において提供される化合物を生じさせることでプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解性のエステルを形成することができる。加水分解が多くの場合、消化酵素の影響下で生じることから、そのようなプロドラッグを経口投与することができる。例えば加水分解が血中で生じる状況では、非経口投与を使用してもよい。

「溶媒和物」という用語は、本明細書において提供される化合物と化学量論的量の1つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために本明細書において使用される。溶媒が水である場合には「水和物」という用語が使用される。水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的手順は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるK.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999の202〜209頁に記載されている。

本明細書において使用される、破線および太線

で示される1個または複数の立体中心を含有する化学構造は、その化学構造に存在する立体中心の絶対立体化学配置を示すように意図されている。本明細書において使用される、単純な線で記号化される結合は、立体優先性を示すものではない。別途反対の指示がない限り、絶対または相対立体化学配置を示すことなく本明細書に示される、1個または複数の立体中心を含む化学構造は、化合物のすべてのありうる立体異性形態(例えばジアステレオマー、鏡像異性体)およびその混合物を包含する。単一の太線または破線および少なくとも1つのさらなる単純な線を有する構造は、すべてのありうるジアステレオマーの単一の鏡像異性体系列を包含する。

化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知の数多くの方法のいずれかによって行うことができる。例示的方法としては、光学活性塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤としては例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはカンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のD体およびL体などの光学活性酸がある。分別再結晶法に好適な他の分割剤としては、メチルベンジルアミン、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンの立体異性的に純粋な形態(例えばS体およびR体、またはジアステレオ異性的に純粋な形態)などが挙げられる。

ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)で充填されたカラム上での溶離によって行ってもよい。好適な溶離溶媒の組成は当業者が決定することができる。

また、本明細書において提供される化合物は、中間体または最終化合物中に生じる元素のすべての同位体を含みうる。同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては水素、トリチウムおよび重水素が挙げられる。

本明細書において使用される「化合物」という用語は、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むように意図される。1つの特定の互変異性形態としての名称または構造によって本明細書において同定される化合物は、別途指定しない限り、他の互変異性形態を含むように意図される。

すべての化合物、および薬学的に許容されるその塩は、水および溶媒などの他の物質と共に見ることができる(例えば水和物および溶媒和物)。

いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離としては例えば、本明細書において提供される化合物が濃縮された組成を挙げることができる。実質的分離としては、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%または少なくとも約99重量%の本明細書において提供される化合物またはその塩を含有する組成を挙げることができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は当技術分野において日常的である。

「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物および/または剤形を意味するように本明細書において使用される。

本明細書において使用される「周囲温度」および「室温」という表現は当技術分野において理解されており、反応が行われる室内の温度に近い温度、例えば反応温度、例えば、約20℃〜約30℃の温度を一般に意味する。

また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、開示される化合物の誘導体であって、親化合物が、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することで修飾された誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩; カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩; などが挙げられるがそれに限定されない。本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物の従来の無毒の塩が挙げられる。本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と化学量論的量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で反応させることで調製することができ、いくつかの態様では、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール)またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒体を使用することができる。好適な塩のリストは、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見られる。塩形態を調製するための従来の方法はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002に例えば記載されている。

合成
本明細書において提供される化合物は、その塩を含めて、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、数多くのありうる合成経路のいずれかに従って合成することができる。

本明細書において提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及びうる温度で出発原料(反応物)、中間体または生成物と実質的に非反応性でありうる。所与の反応は1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者が選択することができる。

本明細書において提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応はProtecting Group Chemistry, 1^st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001; およびPeturssion, S. et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997)に例えば見ることができる(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。

反応は、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、核磁気共鳴分光法(例えば¹Hもしくは¹³C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィー法によって生成物形成をモニタリングすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004)、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)および順相シリカクロマトグラフィーを含む種々の方法によって当業者が精製することができる。

式(I)の化合物、ならびに他の有用な化合物および中間体は、スキーム1に示すように形成することができる。例えば、式(II)のジアミノピリミジノン化合物と式(III)の保護または非保護ヘキソース糖とを反応させて式(IV)の化合物を得ることができる。次に標準的条件を使用して式(IV)のピペラジン環の環窒素原子を選択的に保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。式(V)の化合物のリン酸化によって式(VI)のホスフェート中間体を得ることができる。式(VI)のホスフェートを適切な酸化条件下で式(VII)のジオールに変換することができる。最後に、式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得ることができる。

式(II)の化合物:
いくつかの態様では、式(II)の化合物の調製が想定される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

式(II)は、化合物2,5,6-トリアミノピリミジン-4(3H)-オンならびにその塩および誘導体を例えば含みうる。

いくつかの態様では、式(II)の化合物は塩酸塩の形態でありうる。

図示するように、式(II)の構造の特定の官能基(例えばピリミジン環の2位のアミノ基、および3位の環窒素原子)をR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、カルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリールに由来する保護基を含むがそれに限定されない任意の好適なアミノ保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

特に、カルバメート保護基としては例えば、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)、カルボキシベンジルカルバメート(cbz)、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチルカルバメート(Tbfmoc)、2-クロロ-3-インデニルメチルカルバメート(Climoc)、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルカルバメート(Bsmoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-boc)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBoc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、N-2-ピバロイルアミノ)-1,1-ジメチルエチルカルバメート、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチルカルバメート(NpSSPeoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、1-アダマンチルカルバメート(1-Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、3-(3'ピリジル)プロパ-2-エニルカルバメート(Paloc)、8-キノリルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート(Pnz)、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホノエチルカルバメート(Peoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカルバメート、4-フェニルアセトキシベンジルカルバメート(PhAcOZ)およびm-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメートを挙げることができる。いくつかの態様では、カルバメート保護基は9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)およびカルボキシベンジルカルバメート(cbz)より選択される。

アミド保護基としては例えばアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ペンタ-4-エンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド)、4-クロロブタンアミド、アセトアセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド)および(N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセトアミドを挙げることができる。

式(II)の化合物は、Sharma et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 43B, 385 (2004)に記載の方法などの公知の方法を使用して調製することができる。例えば、2,5,6-トリアミノピリミジン-4(3H)-オンはスキーム2に示すように調製される。

式(II)の化合物は、下記互変異性構造またはその塩も含みうる。

式(III)の化合物:
本開示の別の態様は、式(III)の化合物の調製を提供する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

式(III)は例えば保護または非保護ヘキソース糖を含みうる。例えば、式(III)のヘキソース糖はグルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、およびその誘導体を含みうる。ヘキソースはD体またはL体でありうる。例えば、以下のヘキソースが式(III)の範囲内に含まれる。

いくつかの態様では、ヘキソースは保護もしくは非保護グルコースまたはガラクトースである。例えば、式(III)の化合物は保護または非保護ガラクトース(例えばD-ガラクトース)でありうる。いくつかの態様では、ヘキソースは保護もしくは非保護グロースまたはガラクトースである。

図示するように、式(III)の化合物は遊離糖(すなわち非保護単糖)の形態でありうる。あるいは、式(III)の構造の特定のヒドロキシル基(例えばヘキソースの3位、4位および5位のヒドロキシル基)をR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、エーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を含むがそれに限定されない任意の好適なヒドロキシル官能基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

特に、エーテル保護基としてはメチル、メトキシメチル(MOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、メチルチオメチル(MTM)、フェニルチオメチル(PTM)、アジドメチル、シアノメチル、2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、テトラヒドロピラニル(THP)、1-エトキシエチル(EE)、フェナシル、4-ブロモフェナシル、シクロプロピルメチル、アリル、プロパルギル、イソプロピル、シクロヘキシル、t-ブチル、ベンジル、2,6-ジメチルベンジル、4-メトキシベンジル(MPM-OAr)、o-ニトロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、4-(ジメチルアミノ)カルボニルベンジル、4-メチルスルフィニルベンジル(Msib)、9-アントリルメチル、4-ピコリル、ヘプタフルオロ-p-トリル、テトラフルオロ-4-ピリジル、トリメチルシリル(TMS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)およびトリイソプロピルシリル(TIPS)保護基を挙げることができる。

エステル保護基としてはアセトキシ(OAc)、アリールホルメート、アリールアセテート、アリールレブリネート、アリールピバロエート、アリールベンゾエートおよびアリール9-フルオレンカルボキシレートを挙げることができる。一態様では、エステル保護基はアセトキシ基である。

カーボネート保護基としてはアリールメチルカーボネート、1-アダマンチルカーボネート(Adoc-OAr)、t-ブチルカーボネート(BOC-OAr)、4-メチルスルフィニルベンジルカーボネート(Msz-OAr)、2,4-ジメチルペンタ-3-イルカーボネート(Doc-OAr)、アリール2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、アリールビニルカーボネート、アリールベンジルカーボネートおよびアリールカーボネートを挙げることができる。

スルホネート保護基としてはアリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネートおよびアリール2-ホルミルベンゼンスルホネートを挙げることができる。

いくつかの態様では、R₁保護基はt-ブチルカルバメート(Boc)である。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、ヘキソース糖の4位および5位のR₁基が一緒になって1つまたは複数の以下の保護ヘキソースを形成することができる。

式(III)の化合物は、炭水化物合成の公知の方法に従って調製することができる。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられるThe Organic Chemistry of Sugars, Taylor & Francis, 2006, p. 181; およびPeturssion, S. et al., J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997)に記載の炭水化物を保護する方法も公知である。

当業者が認識するように、かつ以下で論じるように、式(III)の構造の立体化学配置によって式(I)または式(XIII)の合成における後続の中間体の立体化学配置を統制することができる。さらに、特定のヒドロキシル基の保護によって、式(III)の化合物の溶解度を向上させ、連続する反応工程の立体特異性を調節することができる。

式(IV)の化合物:
本明細書において提供される別の態様は、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の調製に関する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

図示するように、式(IV)の化合物中のアミノ基およびヒドロキシル基は保護形態でも非保護形態でもよい。例えば、非保護形態では、式(IV)の化合物は化合物2-アミノ-6,7-ジヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-5a,6,7,8,9a,10-ヘキサヒドロ-3H-ピラノ[3,2-g]プテリジン-4(5H)-オンまたは薬学的に許容されるその塩を含みうる。

式(IV)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

特に、カルバメート保護基としては例えば、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)、カルボキシベンジルカルバメート(cbz)、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチルカルバメート(Tbfmoc)、2-クロロ-3-インデニルメチルカルバメート(Climoc)、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルカルバメート(Bsmoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-boc)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBoc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、N-2-ピバロイルアミノ)-1,1-ジメチルエチルカルバメート、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチルカルバメート(NpSSPeoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、1-アダマンチルカルバメート(1-Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、3-(3'ピリジル)プロパ-2-エニルカルバメート(Paloc)、8-キノリルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート(Pnz)、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホノエチルカルバメート(Peoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカルバメート、4-フェニルアセトキシベンジルカルバメート(PhAcOZ)およびm-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメートを挙げることができる。いくつかの態様では、カルバメート保護基は9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)およびカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基より選択される。

エーテル保護基としてはメチル、メトキシメチル(MOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、メチルチオメチル(MTM)、フェニルチオメチル(PTM)、アジドメチル、シアノメチル、2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、テトラヒドロピラニル(THP)、1-エトキシエチル(EE)、フェナシル、4-ブロモフェナシル、シクロプロピルメチル、アリル、プロパルギル、イソプロピル、シクロヘキシル、t-ブチル、ベンジル、2,6-ジメチルベンジル、4-メトキシベンジル(MPM-OAr)、o-ニトロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、4-(ジメチルアミノ)カルボニルベンジル、4-メチルスルフィニルベンジル(Msib)、9-アントリルメチル、4-ピコリル、ヘプタフルオロ-p-トリル、テトラフルオロ-4-ピリジル、トリメチルシリル(TMS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)およびトリイソプロピルシリル(TIPS)保護基を挙げることができる。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、式(IV)のヘキソース環成分の4位および5位のR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成することができる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(IV)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(IV)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(IV)の化合物は、式(II)の化合物と:

式(III)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程によって調製することができる:

式中、
各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

特に、式(II)の化合物と式(III)の化合物とを、所望の環化を実現する任意の試薬の存在下で反応させることで、式(IV)の化合物を調製することができる。そのような試薬は当業者が容易に決定することができ、例えば置換または非置換ヒドラジンを挙げることができる。好適なヒドラジン試薬の非限定的な例としてはフェニルヒドラジンおよびアルキルヒドラジン、例えばフェニルヒドラジンおよびp-ニトロフェニルヒドラジンが挙げられる。

式(IV)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を統制することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(IV)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

いくつかの態様では、式(IV)の化合物は以下の異性体または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む。

合成の間、式(III)のヘキソースのC-3位およびC-4位の立体化学配置を操作することで式(IV)の生成物の立体化学配置を制御してもよい。例えば、グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース、イドースおよびタロース、ならびに糖のC-3位およびC-4位の立体化学配置に関して異なる誘導体に由来する式(III)の反応物は、式(IV)の生成物の異なる異性体混合物を生成する。

また、式(III)の化合物の特定の位置においてかさ高い保護基を組み入れることで、式(IV)の合成の立体選択性を制御することができる。例えば、式(III)の糖のC-3位、C-4位またはC-5位のいずれかにおいてイソプロピリジンアセタールを導入することで反応の立体特異性を調節することができる。

式(V)の化合物:
本明細書において提供される別の態様は、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の調製に関する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(V)の化合物は化合物(V-A)、(V-B)および(V-C)、または薬学的に許容されるその塩を含む:

式中、R₁はHまたは保護基である。式(V)の化合物はまた、化合物(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-アミノ-6,7-ジヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-5a,6,7,8,9a,10-ヘキサヒドロ-3H-ピラノ[3,2-g]プテリジン-5(4H)-カルボキシレートまたは薬学的に許容されるその塩を例えば含む。

いくつかの態様では、式(V)の化合物は1つもしくは複数の以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩を例えば含みうる。

例えば、式(V)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

いくつかの態様では、1つまたは複数の上記化合物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004)、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)および順相シリカクロマトグラフィーを含む種々の方法によって当業者が分離することができる。

図示するように、式(V)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、式(V)のヘキソース環成分の4位および5位のR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成することができる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(V)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(V)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(V)の化合物は、式(IV)の化合物を選択的に保護して:

式(V)の化合物を調製する工程によって調製することができる:

式中、
各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

特に、式(IV)の化合物とN-5におけるR₁保護基の選択的導入を実現する任意の試薬との反応を、それを実現する条件を使用して行うことで、式(V)の化合物を調製することができる。R₁保護基を導入するために好適な試薬および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、E. Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1987, Vol. 9, page 1が報告するように、活性化塩化物誘導体を使用して9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)を導入することができる。D. Tarbell et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 69, 730 (1972)に記載のように、式(IV)の化合物と例えばNaOH水溶液中(Boc)₂Oとを反応させることで、t-ブチルカルバメート(Boc)を使用する保護が得られる。E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 19(12), 1051 (1978)に記載のように、メチルおよびエチルカルバメートを容易に導入することができる。

式(V)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を統制することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(V)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

いくつかの態様では、式(V)の化合物は以下の異性体を含む。

さらに、上記に示すように、式(V)の化合物は以下の互変異性構造またはその塩も含む。

式(VI)の化合物:
別の態様では、式(VI)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物が調製される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(VI)の化合物は化合物(VI-A)または薬学的に許容されるその塩を含む:

式中、R₁はHまたは保護基である。式(VI)の化合物はまた、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩を例えば含む。

いくつかの態様では、式(VI)の化合物は化合物(VI-B)または薬学的に許容されるその塩を例えば含む。

いくつかの態様では、式(VI)の化合物は化合物(VI-C)または薬学的に許容されるその塩を例えば含む。

いくつかの態様では、式(VI)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

例えば、式(VI)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

図示するように、式(VI)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

特に、カルバメート保護基としては例えば、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)、カルボキシベンジルカルバメート(cbz)、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチルカルバメート(Tbfmoc)、2-クロロ-3-インデニルメチルカルバメート(Climoc)、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルカルバメート(Bsmoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-boc)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBoc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、N-2-ピバロイルアミノ)-1,1-ジメチルエチルカルバメート、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチルカルバメート(NpSSPeoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、1-アダマンチルカルバメート(1-Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、3-(3'ピリジル)プロパ-2-エニルカルバメート(Paloc)、8-キノリルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート(Pnz)、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホノエチルカルバメート(Peoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカルバメート、4-フェニルアセトキシベンジルカルバメート(PhAcOZ)およびm-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメートを挙げることができる。いくつかの態様では、カルバメート保護基は9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)およびカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基より選択することができる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(VI)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(VI)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(VI)の化合物は、式(V)の化合物をリン酸化して:

式(VI)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製する工程によって調製することができる:

式中、各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

特に、式(V)の化合物と、式(VI)の化合物を形成するために適切な任意のリン酸化剤とを反応させることで、式(VI)の化合物を調製することができる。好適なリン酸化試薬および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(V)の化合物をP(V)リン酸化剤で処理することで式(VI)の化合物を実現することができる。好適なP(V)リン酸化剤としてはPOCl₃、H₃PO₄、PO(OBn)_xCl_3-x、Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂、PO(OCH₃)_xCl_3-x、PO(OCH₃)Cl₂、PO(OCH₃)_xCl_3-x、PO(OCH₃)Cl₂および(BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、P(V)リン酸化剤はPOCl₃である。

一態様では、式(V)の化合物を周囲温度にてPOCl₃で処理することでリン酸化反応を行って、式(VI)の化合物を得る。別の態様では、式(V)の化合物を60℃にてPOCl₃で処理することで式(VI)の化合物を形成する。

また、リン酸化反応は、式(V)の化合物をP(III)ホスフィチル化剤で処理してホスファイト中間体を形成することを包含しうる。好適なP(III)ホスフィチル化剤としてはP(OCH₂CH₂CN)₂Cl; P(OCH₂CH₂CN)(NPr₂-i)Cl; およびシアノエチル-O-P[N(i-Pr)₂)]₂が挙げられるがそれに限定されない。P(III)ホスフィチル化剤をリン酸化に使用する場合、後続の酸化を使用して対応するホスフェートを得ることができる。P(III)試薬を式(VI)の化合物の合成に使用する場合、ホスフィチル化に使用される塩基性環境が理由で、BocまたはCbz基を式(IV)の化合物のN-5のR₁保護に使用することがある。

式(VI)の構造の異性形態によって式(I)の合成における連続する工程の立体特異性を調節することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(VI)の化合物の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

いくつかの態様では、式(VI)の化合物は以下の異性体を含む。

上記に示すように、式(VI)の化合物は以下の互変異性構造またはその塩も含みうる。

式(VII)の化合物:
別の態様では、式(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物が調製される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(VII)の化合物は化合物(VII-A)または薬学的に許容されるその塩を含む:

式中、R₁はHまたは保護基である。式(VII)の化合物はまた、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩を例えば含む。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物は化合物(VII-B)または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物は化合物(VII-C)または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

例えば、式(VII)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

図示するように、式(VII)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

エステル保護基としてはアセテート、アリールホルメート、アリールアセテート、アリールレブリネート、アリールピバロエート、アリールベンゾエートおよびアリール9-フルオレンカルボキシレートを挙げることができる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(VII)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(VII)の化合物のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物を酸化して:

式(VII)の化合物を調製する工程によって調製することができる:

式中、
各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

この合成では、式(VI)の化合物と、式(VII)のジオールを選択的に形成するために適切な任意の酸化剤とを反応させることで、式(VII)の化合物を調製することができる。好適な酸化剤および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(VI)の化合物をRuO₄ ^-/NMOなどのルテニウム化合物で処理することで式(VII)の化合物を形成することができる。デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物、TFAA/DMSO、PDC、過酸化水素、無機過酸化物、硝酸、硝酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過酸化物、ヨウ素、オゾン、亜酸化窒素、酸化銀、過マンガン酸塩、六価クロム化合物、クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、過硫酸、スルホキシド、硫酸、トレンス試薬、2,2'-ジピリジルジスルフィド(DPS)および四酸化オスミウムなどの他の酸化剤を使用してもよい。一態様では、化合物(VI)のピラジン環が酸化されない酸化条件を実行する。いくつかの態様では、酸化剤はRuO₄ ^-/NMO、デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物、およびPDCより選択される。

例えば、式(VI)の化合物を周囲温度にてRuO₄ ^-/NMOで処理することで酸化反応を行って、式(VII)の化合物を得ることができる。別の態様では、式(VI)の化合物を20〜60℃の温度または20、25、30、35、40、45、50もしくは55℃にてRuO₄ ^-/NMOで処理することで、式(VII)の化合物を形成する。

式(VII)の化合物を使用して脱水経由で式(XIV)の化合物を調製することができる。そのような脱水反応に好適な反応条件は当業者が容易に決定する。例えば、式(VII)の化合物と濃酸または濃塩基とを組み合わせて式(XIV)の化合物を調製することができる。いくつかの態様では、本明細書において提供される酸化法のいずれかは、反応生成物を脱水して対応するケトンを得るさらなる工程を含みうる。

式(VII)の構造の異性形態によって式(I)の合成における連続する工程の立体特異性を調節することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(VII)の化合物の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

いくつかの態様では、式(VII)の化合物は以下の異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。

上記に示すように、式(VII)の化合物は以下の互変異性構造または薬学的に許容されるその塩も含みうる。

式(I)の化合物:
いくつかの態様では、式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物の調製が提供される。

式(I)の化合物は、以下の互変異性構造または薬学的に許容されるその塩も含む。

式(I)の化合物の合成は、所望の立体化学配置を実現しかつ化学合成の間のピラン開環が理由の酸化を回避するように行うことが好ましい。

式(I)の化合物は、式(VII)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程によって例えば調製することができる:

式中、各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

この合成では、脱保護は、式(VII)の化合物上の特定のアミノおよびヒドロキシル保護基の順次脱保護またはワンポット脱保護のいずれかを行って式(I)の化合物を得ることを例えば包含しうる。式(VII)の化合物の脱保護に好適な試薬および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、アセテート、イソプロピリジンおよびベンジリジン保護基などのヒドロキシル保護基が式(VII)の構造から除去される条件下での式(VII)の化合物の処理によって、化合物(I)を形成することができる。例えば、塩基としての触媒的NaOMeをメタノール中で使用するZemplen条件下でアセテート基を開裂させることができる。R.M. Hann et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 561 (1950)が報告するように、水素化によってまたは酸性加水分解を使用してベンジリデン基およびイソプロピリデン基を開裂させることができる。さらに別の例では、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)およびカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基などのアミノ保護基を式(VII)の化合物から開裂させるように、脱保護を行うことができる。E. Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Academic Press, New York, 1987, p. 1に記載のように、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)をアミン塩基(例えばピペリジン)による温和な条件下で除去して遊離アミンおよびジベンゾフルベンを得ることができる。G.L. Stahl et al., J. Org. Chem., 43, 2285 (1978)が報告するように、t-ブチルカルバメート(Boc)を酸性条件(例えばEtOAc中3M HCl)下で除去することができる。J. Meienhofer et al., Tetrahedron Lett., 29, 2983 (1988)に記載のように、水素化を使用してカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基を開裂させることができる。

反応の間の式(I)の酸化を防止するために、脱保護を嫌気性条件下で行うことができる。また、脱保護を周囲温度、または約20〜60℃(例えば25、30、35、40、45、50もしくは55℃)の温度で行うことができる。

式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で単離することができる。例えば、式(I)の化合物をHClの存在下で結晶化して該化合物のHCl塩形態を形成することができる。いくつかの態様では、式(I)の化合物を該化合物のHBr塩形態として結晶化することができる。式(I)の化合物は、例えばNaOHで処理することによるナトリウム塩としての析出によって単離してもよい。式(I)の化合物は特定の反応条件および貯蔵条件下で不安定である。いくつかの態様では、式(I)の化合物を含む最終溶液を当技術分野において公知の方法で酸性化することができる。例えば、式(I)の化合物を溶液中で貯蔵する場合に酸性溶液中で貯蔵することができる。

いくつかの態様では、式(I)の化合物を例えば以下の工程によって調製することができる:
式(II-A)の化合物と:

式(III-A)の化合物とを:

式中、
R₁は上記定義の保護基である;
式(V-A)の化合物をリン酸化して式(VI-A)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII-A)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。例えば、式(I)の化合物をスキーム3に示すように調製することができる。

別の態様では、式(I)の化合物は以下の工程によって調製される:
式(II-A)の化合物と:

式(III-A)の化合物とを:

;
式(IV-A)の化合物を選択的に保護して式(V-B)の化合物を調製する工程:

式中、
各R₁は独立して上記定義の保護基である;
式(V-B)の化合物をリン酸化して式(VI-B)の化合物を調製する工程:

; および
式(VII-B)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。例えば、式(I)の化合物をスキーム4に示すように調製することができる。

あるいは、式(I)の化合物をスキーム5に示すように形成することができる。式(II)のジアミノピリミジノン化合物と式(VIII)のリン酸化ヘキソース糖とを結合させて式(IX)の化合物を得ることができる。ピペラジン環の窒素原子を保護して式(X)の化合物を得ることができ、これを酸化して式(XI)のジオールを得ることができる。次に式(XI)のジオールを適切な条件を使用して脱保護し、式(I)の化合物に変換することができる。

この態様では、合成の初めにホスフェートを導入することで、合成の後続の工程の間のピラノ異性体とフラノ異性体との間の望ましくない平衡を回避することができる。例えば、式(I)の化合物をスキーム6に示すように調製することができる。

また、式(I)の化合物をスキーム7に示すように形成することができる。式(II)のジアミノピリミジノン化合物を式(III)の化合物に結合させて式(IV)のピペラジン誘導体を得ることができる。式(IV)の化合物のピペラジン環の窒素原子を標準的条件下で保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。式(V)の構造を酸化して式(XII)の化合物を得ることができる。式(XII)の化合物のリン酸化によって式(VII)の化合物が得られる。式(VII)の化合物の包括的脱保護によって式(I)の化合物を得ることができる。

例えば、式(I)の化合物をスキーム8に示すように調製することができる。

代替態様では、式(I)の化合物をスキーム9に示すように形成することができる。式(II)のジアミノピリミジノン化合物と式(XVIII)の2-カルボニルヘキソースビルディングブロックとを縮合することで、良好な位置選択性を有する式(XX)のイミンを生成することができる。アノマー位置にある官能基(アセテートなどの)をルイス酸(LA)(例えばTMSOTf)によってさらに活性化することで、式(XXI)の環化化合物が得られる。新たに発生したグリコシド結合はエクアトリアルな位置に存在しうる。式(XXI)の化合物の水素化によって式(IV)の化合物を生成することができる。式(IV)の化合物の選択的保護によって式(V)の化合物が得られ、これを酸化することで式(XII)の化合物が得られる。次に式(XII)の化合物を本明細書に記載のように処理することで式(I)の化合物を得ることができる。

例えば、式(I)の化合物をスキーム10に示すように調製することができる。

あるいは、式(I)の化合物をスキーム11に示すように形成することができる。この合成では、式(II)のジアミノピリミジノンとヘキソースビルディングブロックとの環化を塩基の存在下で行うことができる。ルイス酸(LA)による活性化によって環状生成物が得られ、これを脱保護することで非保護ケトンを形成することができる。ケトンを本明細書に記載のようにリン酸化および/または包括的に脱保護することで式(I)の化合物または式(XIII)の化合物を生成することができる。

例えば、式(I)の化合物をスキーム12に示すように調製することができる。

代替態様では、式(I)の化合物をスキーム13に示すように化合物Zの環化反応によって調製することができる。

いくつかの態様では、式(I)の化合物をスキーム14に示すように調製することができる。式(II)のジアミノピリミジノン化合物を式(XXII)の化合物に結合させて式(IV)のピペラジン誘導体を得ることができる。式(IV)の化合物のピペラジン環の窒素原子を標準的条件下で保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。いくつかの態様では、式(V)の化合物はリン酸化の前に選択的脱保護を経ることがある。例えば、1個または複数のヒドロキシル部分をリン酸化の前に脱保護することができる。式(V)の化合物のリン酸化によって式(VI)の化合物が得られる。式(VI)の構造を酸化して式(VII)の化合物を調製することができる。式(VII)の化合物の包括的脱保護によって式(I)の化合物が得られる。

例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式(II-A)の化合物と:

式(XXII-A)の化合物とを:

塩基の存在下で反応させて式(IV-A)の化合物を生成する工程によって調製することができる。

式(IV-A)の化合物を選択的に保護して式(V-C)の化合物を調製することができる:

式中、各R₁はHまたは本明細書に記載の保護基である。次に(V-C)の化合物をリン酸化して式(VI-C)の化合物を得ることができる。

次に式(VI-C)の化合物を酸化して式(VII-C)の化合物を調製することができる。

最後に、式(VII-C)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する。いくつかの態様では、化合物(V-C)、(VI-C)および(VII-C)のピペラジン環上の両窒素がR₁に結合しうる。

あるいは、式(I)の化合物をスキーム15に示すように調製することができる。式(XXIII)の化合物がエポキシ化を経ることで式(XXIV)の化合物を得ることができる。式(XXIV)の化合物を式(II)の化合物に結合させて式(XXV)の化合物を調製することができる。式(XXV)の化合物が閉環反応を経ることで式(IV)のピペラジン誘導体を得ることができる。式(IV)の化合物のピペラジン環の窒素原子を標準的条件下で保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。式(V)の化合物のリン酸化によって式(VI)の化合物が得られる。式(VI)の構造を酸化して式(VII)の化合物を得ることができる。式(VII)の化合物の包括的脱保護によって式(I)の化合物が得られる。

例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の工程によって調製することができる: 式(XXIII-A)の化合物を反応させて:

;
式(XXIV)の化合物と式(II-A)の化合物とを反応させて:

式(XXV-A)の化合物を生成する工程:

;
式(IV-D)の化合物を選択的に保護して式(V-D)の化合物を調製する工程:

式中、各R₁はHまたは保護基である;
式(V-D)の化合物をリン酸化して式(VI-D)の化合物を調製する工程:

;
最後に、式(VII-D)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を調製する工程。

式(XII)の化合物:
別の態様では、式(XII)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物が調製される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

図示するように、式(XII)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(XII)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(XII)の化合物のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(XII)の化合物は、式(V)の化合物を酸化して:

式中、
各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である;
式(XII)の化合物を調製する工程によって調製することができる。

この合成では、式(V)の化合物と、式(XII)のジオールを選択的に形成するために適切な任意の酸化剤とを反応させることで、式(XII)の化合物を調製することができる。好適な酸化剤および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(V)の化合物をRuO₄ ^-/NMOなどのルテニウム化合物で処理することで式(XII)の化合物を形成することができる。デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物、TFAA/DMSO、PDC、過酸化水素、無機過酸化物、硝酸、硝酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過酸化物、ヨウ素、オゾン、亜酸化窒素、酸化銀、過マンガン酸塩、六価クロム化合物、クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、過硫酸、スルホキシド、硫酸、トレンス試薬、2,2'-ジピリジルジスルフィド(DPS)および四酸化オスミウムなどの他の酸化剤を使用してもよい。一態様では、化合物(XII)のピラジン環が酸化されない酸化条件を実行する。いくつかの態様では、酸化剤はRuO₄ ^-/NMO、デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物、TFAA/DMSO、およびPDCより選択される。

例えば、式(V)の化合物を周囲温度にてRuO₄ ^-/NMOで処理することで酸化反応を行って、式(XII)の化合物を得ることができる。別の態様では、式(V)の化合物を約20〜60℃の温度(例えば約20、25、30、35、40、45、50または55℃)にてRuO₄ ^-/NMOで処理することで、式(XII)の化合物を形成する。

式(XII)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を調節することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(XII)の化合物の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

式(XIII)の化合物:
別の態様では、式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物が調製される。

式(XIII)の化合物は、以下の互変異性構造または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物も含む。

式(I)の化合物は式(XIII)の化合物と水との反応生成物でありうる。あるいは、式(XIII)の化合物は式(I)の化合物の脱水生成物でありうる。特定のpHおよび条件でこれら2つの生成物の間に作り出される平衡を考慮すれば、いずれの種も水溶液中に存在しうる。当業者であれば、式(I)の化合物の存在を減少させるかまたは排除するように、式(XIII)のケトン種を単離する合成条件(例えば水の非存在下で機能する)を制御することができる。式(I)の化合物を生成するための上記方法は酸化後にgem-ジオール(例えば式(VII)の化合物)を生じさせるが、該方法は、ケトン(例えば式(XIV)の化合物)を生成するために好適な脱水条件(例えば濃酸または濃塩基)を包含するさらなる工程を含みうる。例えば、スキーム16に示すように変換が生じうる。

ケトンの形成後、下記の方法の残りの工程を使用して式(XIII)の化合物を生成することができる。

式(XIII)の化合物は、式(XIV)の化合物を脱保護して:

式中、
各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である;式(XIII)の化合物を調製する工程によって調製することができる。

この合成では、脱保護は、式(XIV)の特定のアミノおよびヒドロキシル保護基の順次脱保護またはワンポット脱保護のいずれかを行って式(XIII)の化合物を得ることを例えば包含しうる。式(XIV)の化合物の脱保護に好適な試薬および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、アセテート、イソプロピリジンおよびベンジリジン保護基などのヒドロキシル保護基が式(XIV)から除去される条件下での式(XIV)の化合物の処理によって、化合物(XIII)を形成することができる。例えば、塩基としての触媒的NaOMeをメタノール中で使用するZemplen条件下でアセテート基を開裂させることができる。R.M. Hann et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 561 (1950)が報告するように、水素化によってまたは酸性加水分解を使用してベンジリデン基およびイソプロピリデン基を開裂させることができる。さらに別の例では、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)およびカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基などのアミノ保護基を式(XIV)の化合物から開裂させるように、脱保護を行うことができる。E. Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Academic Press, New York, 1987, p. 1に記載のように、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)をアミン塩基(例えばピペリジン)による温和な条件下で除去して遊離アミンおよびジベンゾフルベンを得ることができる。G.L. Stahl et al., J. Org. Chem., 43, 2285 (1978)が報告するように、t-ブチルカルバメート(Boc)を酸性条件(例えばEtOAc中3M HCl)下で除去することができる。J. Meienhofer et al., Tetrahedron Lett., 29, 2983 (1988)に記載のように、水素化を使用してカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基を開裂させることができる。

反応の間の式(XIII)の酸化を防止するために、脱保護を嫌気性条件下で行うことができる。また、脱保護を周囲温度、あるいは20〜60℃の温度または25、30、35、40、45、50もしくは55℃で行うことができる。

あるいは、式(XIII)の化合物をスキーム17に示すように形成することができる。式(II)のジアミノピリミジノン化合物と式(VIII)のリン酸化ヘキソース糖とを結合させて式(IX)の化合物を得ることができる。ピペラジン環の窒素原子を保護して式(X)の化合物を得ることができ、これを酸化して式(XV)のジオールを得ることができる。次に式(XV)のジオールを適切な条件を使用して脱保護し、式(XIII)の化合物に変換することができる。

別の態様では、式(XIII)の化合物をスキーム18に示すように形成することができる。例えば、式(II)のジアミノピリミジノン化合物と式(III)の保護または非保護ヘキソース糖とを反応させて式(IV)の化合物を得ることができる。次に標準的条件を使用して式(IV)のピペラジン環の環窒素原子を選択的に保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。式(V)の化合物のリン酸化によって式(VI)のホスフェート中間体を得ることができる。式(VI)のホスフェートを適切な酸化条件下で式(XIV)のケトンに変換することができる。最後に、式(XIV)の化合物を脱保護して式(XIII)の化合物を得ることができる。

あるいは、式(XIII)の化合物をスキーム19に示すように調製することができる。式(II)のジアミノピリミジノン化合物を式(XXII)の化合物に結合させて式(IV)のピペラジン誘導体を得ることができる。式(IV)の化合物のピペラジン環の窒素原子を標準的条件下で保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。いくつかの態様では、式(V)の化合物はリン酸化の前に選択的脱保護を経ることがある。例えば、1個または複数のヒドロキシル部分をリン酸化の前に脱保護することができる。式(V)の化合物のリン酸化によって式(VI)の化合物が得られる。式(VI)の構造を酸化して式(XIV)の化合物を得ることができる。式(XIV)の化合物の包括的脱保護によって式(XIII)の化合物を得ることができる。

あるいは、式(XIII)の化合物をスキーム20に示すように調製することができる。式(XXIII)の化合物がエポキシ化を経ることで式(XXIV)の化合物を得ることができる。式(XXIV)の化合物を式(II)の化合物に結合させて式(XXV)の化合物を調製することができる。式(XXV)の化合物が閉環反応を経ることで式(IV)のピペラジン誘導体を得ることができる。式(IV)の化合物のピペラジン環の窒素原子を標準的条件下で保護することで式(V)の誘導体を得ることができる。式(V)の化合物のリン酸化によって式(VI)の化合物が得られる。式(VI)の構造を酸化して式(XIV)の化合物を得ることができる。式(XIV)の化合物の包括的脱保護によって式(XIII)の化合物を得ることができる。

式(XIII)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で単離することができる。例えば、式(XIII)の化合物をHClの存在下で結晶化して該化合物のHCl塩形態を形成することができる。いくつかの態様では、式(XIII)の化合物を該化合物のHBr塩形態として結晶化することができる。式(XIII)の化合物は、例えばNaOHで処理することによるナトリウム塩としての析出によって単離してもよい。式(XIII)の化合物は特定の反応条件および貯蔵条件下で不安定である。いくつかの態様では、式(XIII)の化合物を含む最終溶液を当技術分野において公知の方法で酸性化することができる。例えば、式(XIII)の化合物を溶液中で貯蔵する場合に酸性溶液中で貯蔵することができる。

式(XIV)の化合物
別の態様では、式(XIV)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物が調製される:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。例えば、式(XIV)の化合物は化合物(XIV-A)または薬学的に許容されるその塩を含む:

式中、R₁はHまたは保護基である。式(XIV)の化合物はまた、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩を例えば含む。

いくつかの態様では、式(XIV)の化合物は化合物(XIV-B)または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの態様では、式(XIV)の化合物は化合物(XIV-C)または薬学的に許容されるその塩を含む。

いくつかの態様では、式(XIV)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

例えば、式(XIV)の化合物は1つもしくは複数の下記式または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

図示するように、式(XIV)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

特に、カルバメート保護基としては例えば、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)、カルボキシベンジルカルバメート(cbz)、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチルカルバメート(Tbfmoc)、2-クロロ-3-インデニルメチルカルバメート(Climoc)、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルカルバメート(Bsmoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-boc)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBoc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、N-2-ピバロイルアミノ)-1,1-ジメチルエチルカルバメート、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチルカルバメート(NpSSPeoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、1-アダマンチルカルバメート(1-Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、3-(3'ピリジル)プロパ-2-エニルカルバメート(Paloc)、8-キノリルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート(Pnz)、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホノエチルカルバメート(Peoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカルバメート、4-フェニルアセトキシベンジルカルバメート(PhAcOZ)およびm-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメートを挙げることができる。特に、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)およびカルボキシベンジルカルバメート(cbz)保護基を使用することができる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(XIV)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(XIV)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(XIV)の化合物は、式(VI)の化合物を酸化して:

式(XIV)の化合物を調製する工程によって調製することができる:

式中、
各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

この合成では、式(VI)の化合物と、式(XIV)のケトンを選択的に形成するために適切な任意の酸化剤とを反応させることで、式(XIV)の化合物を調製することができる。好適な酸化剤および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(VI)の化合物をRuO₄ ^-/NMOなどのルテニウム化合物で処理することで化合物(XIV)を形成することができる。デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物、TFAA/DMSO、PDC、過酸化水素、無機過酸化物、硝酸、硝酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過酸化物、ヨウ素、オゾン、亜酸化窒素、酸化銀、過マンガン酸塩、六価クロム化合物、クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、過硫酸、スルホキシド、硫酸、トレンス試薬、2,2'-ジピリジルジスルフィド(DPS)および四酸化オスミウムなどの他の酸化剤を使用してもよい。一態様では、化合物(XIV)のピラジン環が酸化されない酸化条件を実行する。特に、酸化剤RuO₄ ^-/NMO、デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物およびPDCを使用することができる。

例えば、式(VI)の化合物を周囲温度にてRuO₄ ^-/NMOで処理することで酸化反応を行って、式(XIV)の化合物を得ることができる。別の態様では、式(VI)の化合物を20〜60℃の温度または20、25、30、35、40、45、50もしくは55℃にてRuO₄ ^-/NMOで処理することで、式(XIV)の化合物を形成する。

式(XIV)の化合物は、式(VII)の化合物を脱水することで調製することもできる。そのような脱水反応に好適な反応条件は当業者が容易に決定する。例えば、式(VII)の化合物と濃酸または濃塩基とを組み合わせて式(XIV)の化合物を調製することができる。

式(XIV)の構造の異性形態によって式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を調節することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(XIV)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

一態様では、式(XIV)の化合物は以下の異性体を含む。

式(XIV)の化合物は、以下の互変異性構造または薬学的に許容されるその塩も含む。

式(XXII)の化合物
別の態様は、式(XXII)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物に関する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

図示するように、式(XXII)の化合物中のヒドロキシル基は保護形態でも非保護形態でもよい。例えば、非保護形態では、式(XXII)の化合物は化合物(XXII-A)または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

式(XXII)の構造の特定のヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、式(XXII)のヘキソース環成分の4位および5位のR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成することができる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(XXII)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(XXII)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(XXII)の化合物は公知の方法によって調製してもよく(例えばGoswami, S.; Adak, A.K. Tetrahedron Lett. (2005), 46, 221-224を参照)、商業的に購入してもよい。

式(XXII)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を統制することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(XXII)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

いくつかの態様では、式(XXII)の化合物は以下の異性体または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む。

式(XXIII)の化合物
別の態様は、式(XXIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物に関する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基であり、R₄はHまたは脱離基である。

図示するように、式(XXIII)の化合物中のヒドロキシル基は保護形態でも非保護形態でもよい。例えば、非保護形態では、式(XXIII)の化合物は化合物2-(アリルオキシ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールまたは薬学的に許容されるその塩を含みうる。

式(XXIII)の構造の特定のヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、式(XXIII)のヘキソース環成分の4位および5位のR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成することができる。例えば、式(XXIII)の化合物は式(XXIII-B)の化合物または薬学的に許容されるその塩でありうる。

例えば、(XXIII)の化合物は以下の化合物または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(XXIII)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(XXIII)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

上記に示すように、R₄は脱離基でありうる。この目的でのR₄としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なヒドロキシル脱離基を挙げることができる。例えば、ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはトシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、オキソニウム、トリフレート、ノナフレートおよびトレシレートを挙げることができる。

式(XXIII)の化合物は公知の方法によって調製してもよく、商業的に購入してもよい。

式(XXIII)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を統制することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(XXIII)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

一態様では、式(XXIII)の化合物は以下の異性体または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む。

式(XXIV)の化合物
別の態様は、式(XXIV)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物に関する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

図示するように、式(XXIV)の化合物中のヒドロキシル基は保護形態でも非保護形態でもよい。例えば、非保護形態では、式(XXIV)の化合物は化合物2-(アリルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-5-オールまたは薬学的に許容されるその塩を含みうる。

式(XXIV)の構造の特定のヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、式(XXIV)のヘキソース環成分の4位および5位のR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成することができる。例えば、式(XXIV)の化合物は以下の化合物または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(XXIV)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(XXIV)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(XXIV)の化合物は、式(XXIII)の化合物と:

塩基とを反応させて式(XXIV)の化合物を調製する工程によって調製することができる:

式中、R₁は独立してHまたは保護基であり、R₄はHまたは上記定義の脱離基である。

この合成では、式(XXIII)の化合物と、式(XXIV)のエポキシドを選択的に形成するために適切な任意の塩基とを反応させることで、式(XXIV)の化合物を調製することができる。好適な塩基および条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(XXIII)の化合物を水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理することで式(XXIV)の化合物を形成することができる。水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの他の塩基を使用してもよい。

例えば、式(XXIII)の化合物を有機溶媒中、約0℃にて水酸化ナトリウムで処理した後、室温に終夜昇温させることで反応を行って、式(XXIV)の化合物を得ることができる。

式(XXIV)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を統制することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(XXIV)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

一態様では、式(XXIV)の化合物は以下の異性体または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む。

式(XXV)の化合物
別の態様は、式(XXV)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物に関する:

式中、各R₁は独立してHまたは保護基である。

図示するように、式(XXV)の化合物中のヒドロキシル基は保護形態でも非保護形態でもよい。例えば、非保護形態では、式(XXV)の化合物は化合物6-(アリルオキシ)-5-((2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン-5-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含みうる。

あるいは、1個または複数のヒドロキシル基を保護することができる。例えば、式(XXV)の化合物は、式(XXV-A)の化合物:

例えば化合物6-(アリルオキシ)-7-((2,4-ジアミノ-6-(ベンジルオキシ)ピリミジン-5-イル)アミノ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-8-オール、または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

図示するように、式(XXV)の構造の特定のアミノ基および/またはヒドロキシル基はR₁保護基で保護することができる。この目的でのR₁としては、化学分野の当業者が選択する任意の好適なアミノまたはヒドロキシル官能基を挙げることができる。例えば、本開示の範囲内のアミノ保護基としてはカルバメート、アミド、N-アルキルまたはN-アリール由来の保護基が挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシル保護基の非限定的な例としてはエーテル、エステル、カーボネートまたはスルホネート保護基を挙げることができる。R₁保護基は同一でも異なっていてもよい。

いくつかの態様では、2個の隣接するR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成する。例えば、式(XXV)のヘキソース環成分の4位および5位のR₁基が一緒になってイソプロピリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(シクロヘキシリデンアセタール)、6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン(シクロペンチリデンアセタール)または2-イソブチル-2-メチル-1,3-ジオキサン部分を形成することができる。例えば、式(XXV)の化合物は以下の化合物または薬学的に許容されるその塩を含みうる。

特定のアミノ基およびヒドロキシル基の保護によって式(XXV)の化合物の溶解度を向上させることができる。例えば、式(XXV)のアセチル誘導体の調製によって溶解度を向上させ、生成物単離収率を増大させることができる。

式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物と:

式(II)の化合物とを反応させて:

式(XXV)の化合物を得る工程によって調製することができる:

式中、R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

この合成では、式(XXIV)の化合物と式(II)の化合物とを結合させて式(XXV)の化合物を形成することで、式(XXV)の化合物を調製することができる。好適な反応条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(XXIV)および(II)の化合物を過塩素酸リチウムなどの酸化剤の存在下で処理することで、式(XXV)の化合物を形成することができる。RuO₄ ^-/NMO、デス-マーチン試薬、DMSO/トリフリン酸無水物、TFAA/DMSO、PDC、過酸化水素、無機過酸化物、硝酸、硝酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過酸化物、ヨウ素、オゾン、亜酸化窒素、酸化銀、過マンガン酸塩、六価クロム化合物、クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、過硫酸、スルホキシド、硫酸、トレンス試薬、2,2'-ジピリジルジスルフィド(DPS)および四酸化オスミウムなどの他の酸化剤を使用してもよい。

例えば、式(XXIV)および(II)の化合物の混合物を有機溶媒中にて加熱しながら(例えば約90℃で)過塩素酸リチウムで処理することで酸化反応を行って、式(XXV)の化合物を得ることができる。

式(XXV)の構造の異性形態によって式(I)または式(XIII)の合成の連続する工程における後続の中間体の立体特異性を統制することができると理解されよう。したがって、特定の異性体を合成のこの工程において単離することができ、あるいは、式(XXV)の異性体混合物を保持して合成の後の段階において単離することができる。

一態様では、式(XXV)の化合物は以下の異性体または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む。

次に式(XXV)の化合物を使用して式(IV)の化合物を生成することができる。式(IV)の化合物は、式(XXV)の化合物と:

1,3-ジメチルバルビツール酸とを反応させて式(IV)の化合物を得る工程によって調製することができ、式中、各R₁は独立してHまたは上記定義の保護基である。

この合成では、式(XXV)の化合物と1,3-ジメチルバルビツール酸とを触媒の存在下で反応させて式(IV)の化合物を形成することで、式(IV)の化合物を調製することができる。好適な触媒および反応条件は当業者が容易に決定することができる。例えば、式(XXIV)および(II)の化合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの触媒の存在下で処理することで、式(XXV)の化合物を形成することができる。他の触媒を使用してもよい。

薬学的製剤および剤形
本明細書において提供される化合物を医薬品として使用する場合、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学分野において周知の様式で調製することができ、局在的処置が望まれるかまたは全身的処置が望まれるかに応じて、かつ処置すべき区域に応じて、種々の経路で投与することができる。投与は局所投与(経皮投与、表皮投与、点眼投与、ならびに鼻腔内、経膣および直腸送達を含む粘膜投与を含む)、経肺投与(例えば、噴霧器によるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送による投与; 気管内投与または鼻腔内投与)、経口投与、あるいは非経口投与でありうる。非経口投与としては静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入投与; あるいは頭蓋内投与、例えばくも膜下腔内投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は単一のボーラス用量の形態であってもよく、例えば連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の薬学的組成物および製剤としては経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、液滴剤、坐薬、スプレー剤、液剤および散剤を挙げることができる。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要なことがあり、または望ましいことがある。

本開示はまた、有効成分としての本明細書において提供される化合物または薬学的に許容されるその塩と1つまたは複数の薬学的に許容される担体(賦形剤)との組み合わせを含有する薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本組成物は局所投与に好適である。通常、本明細書において提供される組成物を作製する上で、有効成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはそのような担体内に例えばカプセル、サッシェ、紙もしくは他の容器の形態で封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、有効成分の媒体、担体または媒質として作用する固体材料、半固体材料または液体材料でありうる。したがって本組成物は錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてもしくは液体媒質中で)、最大10重量%の活性化合物を例えば含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装散剤の形態でありうる。

製剤を調製する上で、活性化合物を製粉して適切な粒径にした後で他の成分と組み合わせることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、粒径200メッシュ未満に製粉することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径を製粉によって例えば約40メッシュに調整することで実質的に均一な分布を製剤中に設けることができる。

湿式製粉などの公知の製粉手順を使用して本明細書において提供される化合物を製粉することで、錠剤形成および他の調剤種類に適した粒径を得ることができる。本明細書において提供される化合物の微粉砕(ナノ粒子)調製物を当技術分野において公知のプロセスによって調製することができる。例えば国際出願第WO 2002/000196号を参照。

好適な賦形剤のいくつかの例としてはラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどの潤滑剤; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁化剤; メチル安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存料; 甘味料; ならびに香味料をさらに含みうる。本明細書において提供される組成物は、患者への投与後に有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を示すように、当技術分野において公知の手順を使用して調剤することができる。

錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な有効成分と薬学的賦形剤とを混合することで、本明細書において提供される化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。通常、これらの予備製剤組成物を均一であると呼ぶ場合、有効成分は、該組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分可能になるように該組成物を通じて均一に分散している。次にこの固体予備製剤を、本明細書において提供される有効成分約0.1〜約1000mgを例えば含有する上記種類の単位剤形に細分する。

本明細書において提供される錠剤または丸剤をコーティングするかまたは他のやり方で構成することで、長期作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部剤形および外部剤形成分を含みうるものであり、後者は前者に対する外被の形態である。胃内での崩壊に抵抗すること、および内部成分をそのままで十二指腸内に通過させるかまたは遅延放出させることに役立つ腸溶層によって、これら2つの成分を隔てることができる。種々の材料をそのような腸溶層または腸溶コーティングに使用することができ、そのような材料としてはいくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。

本明細書において提供される化合物および組成物を経口投与または注射投与用に組み入れることができる液体形態としては、水溶液、好適に香味づけたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油などの食用油との香味付き乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的媒体が挙げられる。

いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物を静脈内投与用に調剤する。注射用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液剤(水溶性の場合)または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤を挙げることができる。静脈内投与では、好適な担体としては生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、ニュージャージー州Parsippany)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が挙げられる。いずれの場合でも、本組成物は滅菌されていなければならず、また容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的であるべきである。それは製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、ならびにその好適な混合物を例えば含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを本組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことでもたらすことができる。

所要量の活性化合物を適切な溶媒中に、上記で列挙した成分の1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液剤を調製することができる。一般に、塩基性分散媒および上記で列挙した必要な他の成分を含有する滅菌媒体に活性化合物を組み入れることで、分散液剤が調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。

吸入または吹送用の組成物としては薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液剤および懸濁液剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は下記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有しうる。いくつかの態様では、本組成物を局在的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与する。組成物を不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧装置から噴霧溶液剤を直接呼吸してもよく、噴霧装置を顔面マスク、テントまたは断続的陽圧呼吸模擬装置に取り付けてもよい。溶液剤、懸濁液剤または散剤組成物を、該製剤を送達する装置から適切に経口または経鼻投与することができる。

局所製剤は1つまたは複数の従来の担体を含有しうる。いくつかの態様では、軟膏剤は、水、および例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどより選択される1つまたは複数の疎水性担体を含有しうる。クリーム剤の担体組成は、水とグリセリンならびに1つまたは複数の他の成分、例えばモノステアリン酸グリセリン、PEG-モノステアリン酸グリセリンおよびセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づきうる。ゲル剤は、イソプロピルアルコールおよび水と好適には例えばグリセリン、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分との組み合わせを使用して調剤することができる。いくつかの態様では、局所製剤は少なくとも約0.1、少なくとも約0.25、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約2または少なくとも約5重量%の本明細書において提供される化合物を含有する。局所製剤は、選択される適応症の処置用の説明書を場合によって付随させた例えば100gのチューブ中に好適に包装することができる。

一態様、例えば移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤では、本明細書において提供される化合物は、身体からの急速な排除に対して該化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤は標準的技術を使用して調製してもよく、例えばAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に得てもよい。リポソーム懸濁液(選択される細胞を標的化するリポソームを細胞抗原に対するモノクローナル抗体と共に含む)を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、米国特許第4,522,811号に例えば記載の、当業者に公知の方法に従って調製することができる。

患者に投与される組成物は上記薬学的組成物の形態でありうる。これらの組成物は従来の滅菌技術で滅菌してもよく、滅菌濾過してもよい。水溶液剤はそのまま使用するために包装してもよく、凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥製剤は投与前に滅菌水性担体と組み合わせる。通常、化合物調製物のpHは3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。特定の前述の賦形剤、担体または安定剤の使用により薬学的塩が形成されると理解されよう。

本組成物は単位剤形で調剤することができ、各剤形は有効成分約5〜約1000mg(1g)、より通常には約100〜約500mgを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位剤形として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性物質と好適な薬学的賦形剤との結合を含有する。

いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約5〜約50mgを含有する。当業者であれば、これにより有効成分約5〜約10、約10〜約15、約15〜約20、約20〜約25、約25〜約30、約30〜約35、約35〜約40、約40〜約45、または約45〜約50mgを含有する組成物が具現化されると理解するであろう。

いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約50〜約500mgを含有する。当業者であれば、これにより有効成分約50〜約100、約100〜約150、約150〜約200、約200〜約250、約250〜約300、約350〜約400、または約450〜約500mgを含有する組成物が具現化されると理解するであろう。

いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約500〜約1000mgを含有する。当業者であれば、これにより約500〜約550、約550〜約600、約600〜約650、約650〜約700、約700〜約750、約750〜約800、約800〜約850、約850〜約900、約900〜約950、または約950〜約1000mgを含有する組成物が具現化されると理解するであろう。

同様の投薬量の本明細書に記載の化合物を、本明細書において提供される方法および使用において使用することができる。

活性化合物は広範な投薬量範囲にわたって有効であることができ、薬学的有効量で一般に投与される。しかし、実際に投与される該化合物の量が、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関連性のある状況に従って医師によって通常は決定されると理解されよう。

患者に投与される化合物または組成物の量は、何を投与するか、予防または治療といった投与の目的、患者の状況、投与様式などに応じて変動する。治療用途では、既に疾患に罹患した患者に、疾患およびその合併症を治癒するかまたはそれらの症状を少なくとも部分的に停止させるために十分な量で、組成物を投与することができる。有効量は、処置される疾患状態、ならびに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因に応じた主治医の判断などに依存する。

本明細書において提供される化合物の治療投薬量は、処置を行う特定の用途、該化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に例えば従って変動しうる。薬学的組成物中の本明細書において提供される化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性(例えば疎水性)および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動しうる。例えば、本明細書において提供される化合物は、約0.1〜約10% w/vの該化合物を含有する非経口投与用の生理緩衝水溶液で与えることができる。いくつかの典型的な用量範囲は1日当たり約1mg/kg体重〜約1g/kg体重である。いくつかの態様では、用量範囲は1日当たり約0.01mg/kg体重〜約100mg/kg体重である。投薬量は、疾患または障害の種類および進行程度、特定の患者の全身的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の調剤、ならびに投与経路などの変動要素に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。

実施例1
前駆体Z(cPMP)の調製

実験
空気感受性反応をアルゴン下で行った。有機溶液を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧蒸発させた。無水溶媒およびクロマトグラフィー溶媒を商業的に得て(Sigma-Aldrich Fine Chemicalsからの無水グレード溶媒)、さらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)を、60 F₂₅₄シリカゲルでコーティングしたガラス板またはアルミニウム板上で行った。有機化合物を紫外光下で、またはモリブデン酸アンモニウム(5重量%)および硫酸セリウム(IV)・4H₂O(0.2重量%)のH₂SO₄水溶液(2M)中浸漬液、I₂(0.2%)およびKI(7%)の一方のH₂SO₄(1M)中浸漬液、もしくは0.1%ニンヒドリンのEtOH中浸漬液の使用によって可視化した。クロマトグラフィー(フラッシュカラム)をシリカゲル(40〜63μm)上または連続勾配設備を有する自動システム上で行った。旋光度を光路長1dmで記録した。10^-1deg cm² g^-1単位とする。濃度はg/100mL単位とする。¹H NMRスペクトルをCDCl₃、CD₃OD(内部Me₄Si、δ0ppm)またはD₂O(HOD、δ4.79ppm)中で測定し、¹³C NMRスペクトルをCDCl₃(中心線、δ77.0ppm)、CD₃OD(中心線、δ49.0ppm)またはDMSO d₆(中心線δ39.7ppm)、D₂O(内部標準なしまたは内部CH₃CN、記述がある場合はδ1.47ppm)中で測定した。¹Hおよび¹³C共鳴の帰属は2D(¹H-¹H DQF-COSY、¹H-¹³C HSQC、HMBC)およびDEPT実験に基づいた。³¹P NMRを202.3MHzで実行した。標準なしで報告する。高分解能エレクトロスプレー質量スペクトル(ESI-HRMS)をQ-TOFタンデム質量分析計上で記録した。微量分析をニュージーランド・ダニーデン、オタゴ大学のCampbell Microanalytical Departmentにより行った。

A. (5aS,6R,7R,8R,9aR)-2-アミノ-6,7-ジヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3H,4H,5H,5aH,6H,7H,8H,9aH,10H-ピラノ[3,2-g]プテリジン-4-オン一水和物(1)の調製
2,5,6-トリアミノ-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン二塩酸塩(Pfleiderer, W.; Chem. Ber. 1957, 90, 2272; Org. Synth. 1952, 32, 45; Org Synth. 1963, Coll. Vol. 4, 245、10.0g、46.7mmol)、D-ガラクトースフェニルヒドラゾン(Goswami, S.; Adak, A.K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 221-224、15.78g、58.4mmol)および2-メルカプトエタノール(1mL)をMeOH-H₂Oの1:1混合物(400mL)中で2時間攪拌および還流温度に加熱した(浴温110℃)。周囲温度に冷却後、ジエチルエーテル(500mL)を加え、フラスコを振盪し、ジエチルエーテル層をデカントして除去し、廃棄した。ジエチルエーテル(500mL)をさらに2回用いてプロセスを繰り返した後、残留揮発物を蒸発させた。メタノール(40mL)、H₂O(40mL)およびトリエチルアミン(39.4mL、280mmol)を連続して加え、混合物に数ミリグラムの1をシード添加した。5分後、黄色固体を濾去し、わずかなMeOHで洗浄し、乾燥させて1をさらなる使用に好適な純度の一水和物(5.05g、36%)として得た。分析用部分をDMSO-EtOHまたは沸騰H₂Oから再結晶した。

B. 化合物2(aまたはb)および3(a、bまたはc)の調製
1(1.5g、5.26mmol)の無水THF(90mL)中攪拌懸濁液に二炭酸ジ-tert-ブチル(10.33g、47.3mmol)およびDMAP(0.321g、2.63mmol)をAr下、50℃で加えた。20時間後に透明溶液が得られた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ヘキサン中0〜40% EtOAc勾配)、2つの生成物画分を得た。第1の溶離生成物は黄色泡状物(1.46g)であった。生成物を¹H NMRによって観察したところ、7個のBoc基を有する生成物を主に含有する2つの化合物(2aまたは2b)の混合物であった。試料をEtOAc-ヘキサンから結晶化して2aまたは2bを微結晶固体として得た。

第2の画分は黄色泡状物(2.68g)として得られ、これは¹H NMRによれば6個のBoc基が存在する生成物(3a、3bまたは3c)であった。少量をEtOAc-ヘキサンから結晶化して無色結晶を得た。

C. 化合物4a、4bまたは4cの調製
工程1
化合物2aまたは2bを主に含有する上記Bからの第1の画分(1.46g、1.481mmol)をMeOH(29mL)に溶解させ、MeOH中ナトリウムメトキシド(1M、8.14mL、8.14mmol)を加えた。周囲温度で20時間放置した後、溶液をDowex 50WX8(H⁺)樹脂で中和し、次に固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。

工程2
3a、3bまたは3cを主に含有する上記Bからの第2の画分(2.68g、3.02mmol)をMeOH(54mL)に溶解させ、MeOH中ナトリウムメトキシド(1M、12.10mL、12.10mmol)を加えた。周囲温度で20時間放置した後、溶液をDowex 50WX8(H⁺)樹脂で中和し、次に固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。

上記工程1および工程2からの生成物を一緒にし、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(CHCl₃中0〜15% MeOH勾配)、4a、4bまたは4cをクリーム色固体(1.97g)として得た。

D. 化合物5a、5bまたは5cの調製
化合物4a、4bまたは4c(992mg、1.69mmol)を無水ピリジンに溶解させ、濃縮した。残渣を窒素雰囲気下で無水CH₂Cl₂(10mL)およびピリジン(5mL)に溶解させ、溶液をアセトニトリル/ドライアイス浴中で-42℃に冷却した。ジクロロリン酸メチル(187μL、1.86mmol)を滴下し、混合物を2時間20分間攪拌した。水(10mL)を冷溶液に加えた後、これを冷浴から取り外し、酢酸エチル(50mL)および飽和NaCl溶液(30mL)で希釈した。有機部分を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄した。一緒にした水性部分を酢酸エチルでさらに2回抽出し、一緒にした有機部分をMgSO₄で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中2〜20%メタノールで溶離)による精製によって環状メチルホスフェート5a、5bまたは5c(731mg、65%)を得た。

E. 化合物6a、6bまたは6cの調製
化合物5a、5bまたは5c(223mg、0.34mmol)を窒素雰囲気下で無水CH₂Cl₂(7mL)に溶解させた。無水DMSO(104μL、1.46mmol)を加え、溶液を-78℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(104μL、0.74mmol)を滴下し、混合物を40分間攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(513μL、2.94mmol)を加え、攪拌を-78℃で50分間続けた。飽和NaCl溶液(20mL)を加え、混合物を冷浴から取り外し、CH₂Cl₂(30mL)で希釈した。氷酢酸(170μL、8.75mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。層を分離し、水相をCH₂Cl₂(10mL)で洗浄した。一緒にした有機相を5% HCl水溶液、3:1 飽和NaCl溶液:10% NaHCO₃溶液、および飽和NaCl溶液で連続して洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して、さらなる使用に好適な純度の化合物6a、6bまたは6c(228mg、定量)を得た。

F. 化合物7: (4aR,5aR,11aR,12aS)-1,3,2-ジオキサホスホリノ[4',5':5,6]ピラノ[3,2-g]プテリジン-10(4H)-オン 8-アミノ-4a,5a,6,9,11,11a,12,12a-オクタヒドロ-2,12,12-トリヒドロキシ-2-オキシドの調製
化合物6a、6bまたは6c(10mg、14.8μmol)を乾燥アセトニトリル(0.2mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ブロモトリメチルシラン(19.2μl、148μmol)を滴下し、混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌し、その間に析出物が形成された。HCl_(水溶液)(10μl、37%)を加え、混合物をさらに15分間攪拌した。混合物を15分間遠心分離し(3000g)、得られた析出物を収集した。アセトニトリル(0.5mL)を加え、混合物をさらに15分間遠心分離した。アセトニトリル洗浄および遠心分離をさらに2回繰り返し、得られた固体を高真空乾燥させて化合物7(4mg、75%)を得た。

実施例2
Mocoのインビトロ合成における合成的に調製された前駆体Z(cPMP)と大腸菌から調製されたそれとの比較
合成前駆体Z(cPMP)および大腸菌から精製されたcPMPの試料を使用してMocoのインビトロ合成を比較した。Moco合成はまた、精製成分である大腸菌MPTシンターゼ、ゲフィリン、モリブデン酸、ATP、およびapo-亜硫酸オキシダーゼの使用を包含した。米国特許第7,504,095号および"Biosynthesis and molecular biology of the molybdenum cofactor (Moco)" in Metal Ions in Biological Systems, Mendel, Ralf R. and Schwarz, Gunter, Informa Plc, 2002, Vol. 39, pages 317-68を参照。このアッセイはcPMPのMPTへの変換、引き続く組換えゲフィリンおよびATPを使用するモリブデン酸挿入、ならびに最後のヒトapo-亜硫酸オキシダーゼの再構成に基づく。

図1に示すように、合成cPMPからのMoco合成が確認され、大腸菌精製cPMPとの比較でMoco変換の差は見られなかった。

実施例3
MPTのインビトロ合成における合成的に調製された前駆体Z(cPMP)と大腸菌から調製されたそれとの比較
合成前駆体Z(cPMP)および大腸菌から精製されたcPMPの試料を使用してMPTのインビトロ合成を比較した。MPT合成はまた、大腸菌からインビトロ集合されたMPTシンターゼの使用を包含した。米国特許第7,504,095号および"Biosynthesis and molecular biology of the molybdenum cofactor (Moco)" in Metal Ions in Biological Systems, Mendel, Ralf R. and Schwarz, Gunter, Informa Plc, 2002, Vol. 39, pages 317-68を参照。各実験の3回の反復を行った。図2および図3に示す。

図2および図3に示すように、合成cPMPからのMPT合成が確認され、大腸菌精製cPMPと比較した際にMPT変換の明らかな差は見られなかった。cPMPのMPTへの直線的変換がすべての試料に見られ、合成cPMPの同一性が確認される(図2参照)。妨害発色団の存在を考慮すれば、反復間のわずかな差は合成cPMPの不正確な濃度決定によるものと考えられる。

実施例4
前駆体Z(cPMP)の調製
A. 出発原料の調製

B. 保護ホスフェートの導入

中間体[10](630mg)を使用する環状ホスフェートの形成によって所望の生成物[11]を1:1ジアステレオ異性体混合物(494mg、69%)として得た。

C. 分子の酸化および全体的脱保護
第二級アルコールのgem-ジオールへの酸化が中間体[12]において成功したが、酸化生成物[13]は著しい不安定性を示し、精製することができなかった。このため、ホスフェートの脱保護を酸化前に試みた。しかし、中間体[11]とTMSBrとの反応により分子が完全に脱保護され、中間体[14]が得られた。デス-マーチンペルヨージナンを使用してアルコールをgem-ジオールに酸化する試みにより芳香族化プテリジン[15]が得られた。

デス-マーチンペルヨージナンによる中間体[11]の酸化により出発原料、酸化生成物およびいくつかの副生成物の混合物が得られた。最後に、実施例1に記載の方法を使用して中間体[11]を酸化した。処理時に部分的酸化のみが観察され、[11]/[16]の2:1混合物が得られた。粗混合物を最終脱保護に供した。帯黄白色固体を得て、¹H-NMRおよびHPLC-MSにより分析した。これらの分析は、cPMPが脱保護前駆体[11]と共に生成されたことを示唆している。

分析用HPLC条件が主要な不純物からのcPMPの良好な分離を示したことから、最終材料を単離するために分取HPLC上でこの方法を繰り返す。

Claims

直下に示す式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式中、
各R₁は独立してHまたは保護基である;
式(III)の化合物とを反応させる工程であって:

式(IV)の化合物を生成する、工程:

;
(b) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(c) 式(V)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(VII)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(VII)の化合物を脱保護する工程であって、式(I)の化合物を調製する、工程。
式(II)の化合物が下記式である、請求項1記載の方法：

。
式(III)の化合物が下記式である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法：

。
工程(c)のリン酸化が、式(V)の化合物とP(V)リン酸化剤とを反応させる工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
式(VII)の化合物の脱保護が嫌気性条件下で行われる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
式(IV)の化合物が下記式である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法：

。
式(V)の化合物が下記式である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法：

。
式(VI)の化合物が下記式である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法：

。
式(VII)の化合物が下記式である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法：

。
式(I)の化合物を薬学的組成物として調剤する工程をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R₁は独立してHまたは保護基であり；窒素原子に結合する各保護基は、カルバメート、アミド、N-アルキル、およびN-アリール由来の保護基からなる群から独立して選ばれ；および酸素原子に結合する各保護基は、エーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネート保護基からなる群から独立して選ばれる。
式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R₁は独立してHまたは保護基であり；窒素原子に結合する各保護基は、カルバメート、アミド、N-アルキル、およびN-アリール由来の保護基からなる群から独立して選ばれ；および酸素原子に結合する各保護基は、エーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネート保護基からなる群から独立して選ばれる。
式(VI)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R₁は独立してHまたは保護基であり、かつ、少なくとも一つのR₁が保護基であり；窒素原子に結合する各保護基は、カルバメート、アミド、N-アルキル、およびN-アリール由来の保護基からなる群から独立して選ばれ；および酸素原子に結合する各保護基は、エーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネート保護基からなる群から独立して選ばれる。
式(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態:

式中、
各R₁は独立してHまたは保護基であり、かつ、少なくとも一つのR₁が保護基であり；窒素原子に結合する各保護基は、カルバメート、アミド、N-アルキルおよびN-アリール由来の保護基からなる群から独立して選ばれ；および酸素原子に結合する各保護基は、エーテル、エステル、カーボネートおよびスルホネート保護基からなる群から独立して選ばれる。
式(XIII)の化合物または薬学的に許容されるその塩形態を調製するための方法であって、

以下の工程を含む方法:
(a) 式(II)の化合物と:

式(III)の化合物とを反応させて:

式(IV)の化合物を生成する工程:

式中、
各R₁は独立してHまたは保護基である;
(b) 式(IV)の化合物を選択的に保護する工程であって、式(V)の化合物を調製する、工程:

;
(c) 式(V)の化合物をリン酸化する工程であって、式(VI)の化合物を調製する、工程:

;
(d) 式(VI)の化合物を酸化する工程であって、式(XIV)の化合物を調製する、工程:

; および
(e) 式(XIV)の化合物を脱保護する工程であって、式(XIII)の化合物を調製する、工程。