JPH02189A - 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 - Google Patents
1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
−ビンブラスチノイル)誘導体、その製造方法およびこ
れらを含有する医薬組成物に関する。
び天然アルカロイドの化学転換により得たこれらのいく
つかの誘導体は文献公知であり、治療に、主として抗癌
化学療法に使用される(米国特許第3.097.137
号および第3,205.220号明細誉およびベルギー
特許第659.112号および第、813.1<58号
明細書)。
ンのような化合物は、白血病およびいくつかの固形腫瘍
の治療に通用されている。しかし、これらの化合物は高
毒性を有する。
デシンのようないくつかのアミン化N−(4−0−デア
セチル−26−ビンブラスチノイル)誘導体が製造され
た(ベルギー特許第813,168号明細り。最近には
、アミノ酸又はペゾテドのN−(23−ビンブラスチノ
イル)−誘導体、特にピントリプトールがLl 210
白血病およびP688試験腫瘍について非常に有利なm
ak有し、低毒性であることがわかった(ヨーロッパ特
許出願第041.935明細書)。ビンブラスチンおよ
びナオホスフオン酸のいくつかの誘導体も既知である(
フランス特計出願第77719.877号明a沓および
ヨーロツノ(特許出願第083.iIs OO号明細誉
)。
のN−(23−ビンブラスチノイル)誘導体は非常に有
利な薬理学的性質を有することが分った。実際に、本発
明化合物はビンブラスチンのすべての既知誘導体よりは
るかに大きい抗腫瘍活性を有する。さらに観察された毒
性は参照生成物のものよシ非常に低い。
分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子奮宮む直鎖又は
分枝鎖アルキレン基、7〜10個の炭素原子?有し、芳
香族環に置換基としてハロゲン原子を含むことができる
アリールアルキル豚ヒドロキシル基又はそれぞれ1〜5
個の炭素原子を含むアルキル又はアルコキシ基、2−イ
ンドリルメチル基、4−イミダ・lリルメテル基又は6
〜11個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルメチル
基を表わし、 −R2およびR3は同−又は異ることができ、それぞれ
1〜4個の炭素原子r含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を
表わす) を有する1−アミノメチルホスホン酸のN −(23−
ビンブラスチノイル)誘導体で、シアステレオマ−の混
合物又は純粋異性体、これらのNb′−オキシドおよび
医薬的に許容しうる無機又は有機酸との付加塩の形であ
る。
る上記規定の通りである)のラセミ体又は光学的に純粋
形のアミンt1一般装置 の6−ゾカルポメトキシー4−〇−デアセテルビンプ2
ステンー3−カルボキシアジドと反応させて、それぞれ
ジアステレオマー混合物又は純粋異性体形で一般式1の
化合物金形成し、 この化合物は次にニ ー医薬的に許容しうる無機又は有機酸によル塩化するか
、 −又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用して相当す
るN1?−オキシドに転換することができる。
方法によυ製造できる。
キル化するか、 −又は一般式vll二 (式中、R1* R2およびR3は一般式Iに対する上
記規定の意味を有する)の化合物を蟻酸溶液で亜鉛によ
シ還元するか、 −又は一般式■: (式中R1、R3お工びR3は式1に対する上記規定の
意味を有する)の酸にジフェニルホスホリルアシド(D
PPA ) k作用させて一般式■:υ (式中、RsおよびR3は一般式Iに対する上記規定の
意味を有する)のイミンt1一般式vl:LX +VD (式中、JON定は弐1と同一でろる)のアルキ/I/
/”1ライドによF) Bull、 Boa、 Ch
in、 Fr。
たものと同一である)のカルバメートに形成し、次にこ
れt接醜水癌分触して一般式■のアミンkm成する(
Tetrahedron Letters s (1
983)、24、(49)、5461頁〕。
味を有する)のケトンに、Syn the s i s
、(1981)、57頁に記載の方法に従ってヒドロキ
シルアミンを作用させて得る。一般式■の化合物の製造
は既知である( Houben Weyl 。
Chemie 、 GeorgThiene verx
ag 、 8tuttgart 15th ed、 V
o112/1.456頁)。
etters * (1973)、46.4645頁に
記載される。
テン−6−カルボキシアジド、成員の化合物は2工程で
製造する( J、 Mad、 Chem、。
ヒドラジンをピンシラステン塩基の無水メタノール溶液
に添加することにある。
させて成員の化合物、6−ゾカルボメトキシー4−〇−
デアセチルビンプラステン−6−カルボキシアジドを形
成する。
ンプラステン−3−カルざキシアジドは次に水不浴性非
プロトン溶媒、好ましくはメチレンクロリドにより抽出
する。成員の化合物は単離しないのがよい。実際にこれ
を含有する有機浴液は濃縮し、次いで式lの化合物は室
温で一般式■の1−アミノメチルホスホン酸誘導体と接
触させる。
か(J、 Org、 Chew、、 (1965)、2
8.2843頁〕、又はLiebigs Ann、 C
hem、。
粋に得ることができる。
アセチルビンプラステン−3−カルボキシアジドと一般
式■の光学的純粋アミン會縮合させることによシ、又は
ジアステレオマーの混合物〔これは次に高速液体クロ啼
トグラフイ(HPLC)により分離する〕から純粋ジア
ステレオマーの形で得ることもできる。
アセテルビンデ2ステンー6−カルがキシアミド誘導体
である。それにも拘らず、これらは1−アミノメチルホ
スホン酸のN−(23−ピンプラスナノイル)誘導体と
して命名することが好ましい。
しうる酸のうち、リン酸、塩酸、クエ、ン叡、蓚酸、マ
レイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸および
メタンスルホン酸などを挙けることができる。
学的性質會有し、アミノ酸の他の既知N−(26−ピン
プラスナノイル)誘導体と区別される。
r In5titute(Gcran R,1,ら、C
ancer Chemotherapy Report
s。
するプロトコルに従って腹腔内に対し試験し、M[11
1(P 388$−jびLl 210)t−持ツマウス
の生存全延長し、ヒトの臨床薬に抗腫瘍効果を供するも
のとして認められた( Driscoll J、 8゜
Cancer Treatment Reports、
(1984)、68、/I61.63〜85頁および「
Xn viv。
rtment of Healthand Human
5ervjces NIHPublicatio
n 484 −2635 Feb、 1 984 )
。
ことができるのみでなく、白血病動物を治療できること
も分った。実際に、多数の完全な軽快を観察した。さら
に、文献に記載の引用生成物−ピンプラステンおよびピ
ントリゾトールによる比較試験は発明化合物が既知化合
物と比較してはるかに大きい活性を有すること全実証し
た。
丸の癌、乳房および卵巣の上皮腫、カボジ肉腫、絨毛腰
痛、組織球増殖症、杆状筋肉腫、神経芽細胞腫、ウイル
ム腫瘍、エウング肉腫などの病症にヒトおよび動物で有
用である。他の治療適用は本発明化合物に対し想起でき
る。実際にビスインドールアルカロイドおよびこれらの
誘導体はある種のタイプの関節炎又は乾4〇治僚に対し
活性であることが知られている(米国特許第4,208
.411号および第3.749,784号明細書)。
合物、1種のその任意の異性体又は1種の無機又は有機
酸との付加塩、同時に1a[又はそれより多い非−毒性
で適当な不活性賦形剤を含有する医薬組成物にも拡大す
る。
プセル、局所適用のクリーム、座薬、注射溶液などのよ
うな各種形態で有4りに供される。
100ダ川倉全含有できる。
異性体又はこれらの付加塩は非経口投与が好ましい。一
般に、本発明化合物はぎンカ級の他のアルカロイドによ
る治療処置に対し既知の技術および制限に基づく手順に
従って使用できる。
および投与経路、および使用治療す1画に従って広く変
えることができる。一般に毎週の全朋輩は0.05〜約
20卿/時の範囲である。
キセート、5−フルオロウラシル、6−メルカデトデリ
ン、6−チオグアニンおよびシトシンアラビノシドのよ
うな代謝拮抗質および、アクテノマイシンD1ダウノル
ビシンおよびアドリアマイシンのような抗生物質、およ
びシス−ジアミンジクロロ白金などt含む1種又はそれ
より多い制楠剤と併せて使用できる。
る。
H2で記録した。
ルター NERMAG ([標)10−1Oct−有す
るマス分光光度計によシ得る。
混合物(50V:50 V) インスタントがス:クリデトン エネfiye−: 6〜8Key。
グメントは第1表に示す。
2.64ミリモルの4−o−デアセチル−26−ビンブ
ラスチノイルヒドラジドを含有する1601it (1
) N塩酸溶液に添加する。0℃で10分の接触後、媒
体のp)Iは水冷却飽和重炭酸ナトリウム溶液全便用し
て8.8に調整し、混合物は4回100Mのジクロロメ
タンを使用して急速に抽出する。併せて有機相は飽和食
塩溶液を使用して洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥する。有機相は50mt谷童まで凝縮し3.1ミリモ
ルのジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネ
ート[5yn−1heais、(1981)、57〕を
添加し、反応媒体は室己で24時間放置する。
0V:20V)の混合液を溶離液として便用してシリカ
カラム(230〜400メツシユ)上でクロマトグラフ
ィにより精製する。
油エーテル(50v:50v)混合液で結晶化する。
−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)ヒドラジド
および0.65 Nのジェナル汗)−1−アミノ−2−
メチルプロピルホスホネートにより出発して展進する。
1の生成物を得、これt−4JIJのエタノールに溶解
する。次にこの溶液Fisoo、pのLichorop
repRP 18 (15〜25μ簿)を含有するカラ
ム葡使用してクロマトグラフィによシ精裂する。溶離は
メタノールおよび0.1Mリン酸二ナトリウム水溶液の
混合液(70v:30v)k使用して行なう。
620〜820は併せ、真空蒸発後、残留物はメナレン
クロリドにより抽出し、次に有機相は無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、0.55.9のジエ
チル(+l−N −(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホ
スホネートに得、次に2%強度のエタノール性硫酸全使
用して塩化する。
化合物はジエチル(ト)−N−(4−o−デアセチル−
23−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチル
プロピルホスホネートサルフェートに対し記載した方法
に従うが、ジエチル←)−1−アミノ−2−メチルプロ
ピルホスホネート葡便用して得る。
〜500全併せ、上記のように処理する。
なアルキル1−アミノメチルホスフォネート訪導体全使
用して例1記載の方法に従って製造した。
ブラスチノイル)−1−アミノエテルホスホネートサル
フェート この化合物はジエチル←)−N−(4−o−デアセチル
−26−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチ
ル−プロピルホスホネートサルフェートに対し記載の方
法に従い、ジエチルt−+−i−アミノーエテルホスホ
ネーtf使用して得る。クロマトグラフィによる精製中
選択フラクションは164〜209である。
グリセロール混合物−備s原子:キセノン)。
918 (M+1); 900 ;886; 858;
709; 542: 355; 337; 623;
295;154; 144; 122; 108FA
B−(m/z): 930 (M+14+1); 91
6 (M−1): 91te898: 888; 88
6; 870; 858: 778; 760: 17
8;152; 137゜ この化合物はジエチル(+1−N−(4−0−デアセチ
ル−26−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メ
チルプロピルホスホネートサルフェートに対し記載の方
法に従い、ジエチル@−1−1−アミンエテルホスホネ
ート’km用して得る。精製中、集めたフラクションは
221〜256である。
グリセロール−衝撃原子:キセノン)FAB” (m/
z): 932 (M+14+1): 918 (M+
1); 900:886; 858; 651; 64
9: 571: 355; 337; 323:295
: 154; 144; 122: 108゜FAB−
(m/z): 930 (M+14+1): 91(S
(M−1); 914:888: 886: 870
: 858: 840: 778; 760: 178
:152; 137゜ 例 3 ネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘導体ニジ
エテル1−アミンへキシルホスホネート。
(4−o−デアセチル−26−ビンブラスチノイル)−
1−アミノヘキシルホスホネート會2%濃度エタノール
性硫酸を使用して塩化する。
る。
エテル1−アミノ−3−メチルブチルホスホネート 収it:31%。
次に2%濃度アルコール性硫酸に浴解し、形成塩はエチ
ルエーテル勿使用して沈澱させる。
エテル1−アミノ−6−ブテニルホスホネート 収量:25%。
チノイル)−1−アミノ−3−プテニルホスホネーt’
l−上記塩化方法に従って製造した。
蒸発して除き、残笛物をメチレンクロリドにより抽出し
、又は有機相全無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
Fi蒸発除去してジアステレオマーAt−得る。
(4−0−デアセチル−26−ピンデラステノイ/l/
)−アミノ−3−ブテニルホスホネートエタノール溶
液v500#のLichroprep RP1815〜
25μm1f含有するカラムでクロマトグラフし、溶*
浴液としてメタノールおよび0.1Mリン散二ナトリウ
ム水浴液(55V:35V)の混合液會゛使用した。移
動相の流速は20戯/分に固定し、集めたフラクション
の容重は20酊である。
ステレオマーBi得る。
エテル1−アミノ−2−フェニルエテルホスホネート。
テノイル)−1−アミノ−2−フェニルエテルホスホネ
ートサルフェート會形成するために、アミンは上記方法
に従って2%磯度アルコール性硫酸、勿使用して塩化し
た。
ナノイル)1−アミノ−2フエニルエテルホスホネート
のジアストレオマー混合物の分離ジエチルN−(4−o
−デアセチル−23−ビンフラステノイル)−1−アミ
ノ−2−フェニルエテルホスホネートのジアストレオマ
ーは例5記載の方法に従って得た。俗離溶媒:メタノー
ルおよび0.1Mリン酸二ナトリウム水溶液(70V:
30v)の混合液。
メチル1−アミノ−2−(6−インドリル)エテルホス
ホネート。後者の化合物はTetrahedron L
etters、(1983)、24.5461頁に記載
の方法に従って合成した。
83) 、 24.5461頁に記載の方法に従って製
造したジエチル1−アミノ−2−(3−インドリル)エ
テルホスホネートの0.024モル全25−の無水エタ
ノールに稀釈する。0.024モルのH−ジペン・Iイ
ル酒石酸1水和物?含有する50−の無水エタノール全
添加する。反応媒体は1時間攪拌後、形成沈澱は濾別し
、エタノールで洗滌し、真空乾燥した。無水エタノール
で再結晶後、融点が217〜218℃の塩を得る。
濃度のアンモニア溶液を9に等しいpJ−1t−得るま
で滴加する。
上で乾燥する。溶媒の蒸発後、1.6.9の予期生成物
を油状で得る。
3溶液) 工程B ジエチル…−N−(4−o−デアセチル−26−ビンブ
ラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−インドリル)
エテルホスホネートに1.95ミリモルの4−o−デア
セチル−23−ビンブラスチノイルヒドラジドおよび前
工程で得た2ミリモルの化合物を使用して例1記載の方
法に従って得る。
ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−インド
リル)エテルホスホネートサルフェートi、4.35i
zの2%濃度のエタノール性硫酸の添加後、J、 Me
d、 Chem、、 (1978)、21.96頁に記
載の方法に従って製造した。塩はエチルエーテルを使用
して沈澱させる。
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−インドリル
)エテルホスホネートに1.95ミリモルの4−o−デ
アセチルピンプラステノイルヒドラジドおよび前工程で
得た2ミリモルの化合物から製造した。
たがその左旋性イソマーの代υに←)−ジベンゾイル1
石酸を使用した。
3溶ジエチル←)−N−(4−o−デアセチル−26−
ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(6−インド
リル)エチルホスホネートサルフェート全適当量の2%
濃度のエタノール性硫酸の添加後得た。
エチルアミノメチルホスホネート。
チノイル)アミノメチルホスホネートサルフェート會2
%濃度エタノール性硫酸の添加後得た。
エチル1−アミノ−2−カルホエトキシエテルホスホネ
ート。
ール性硫酸を添加することによジ得九。
ブラスチノイル)−1−アミノエテ′ホスホネートNv
−オキシド ジエチル←1−N−(4−0−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミンエテルホスホネート、例
2記載の化合物t−酸素を飽和したエチルエーテルおよ
び石油エーテル(50:50v/V)混合液に採取した
。こうして得た結晶生成ジエチルf+1−N−(4−o
−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノエテルホスホネートN11/−オキシド ジエチル←1−N−(4−o−デアセチル−26−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノエテルホスホネートは上
記方法に従って処理し、ジエチルN−(4−o−デアセ
チル−26−ビンブラスチノイル)−1−アミノエテル
ホスホネートNb′−オキシドを得る。
よび年令のB、D、Fl系統(Fl :C576/(5
X DBA2)の2#のマウス(n−6)に106白血
病細胞を含有する生理的食塩水サスペンソヨンを腹腔(
ハ)に零日に接種した。試験生成物は白血病の接種1日
後に「試験」群に静脈内に投与した。
0日間記録した。第H表は60日および60日後の観察
で記録した生存数を示す。60日の観察後、生存動物は
長期寛解傾向にあると考えた。
試験群Tの平均生存時間(MST )に対する%愼金示
す。125%よシ大きいT/C(MST)値は抗腫瘍活
性を示す。各値につけた星印数は接種60日後の生存動
物数に相当する。
の化合物は引用化合物ビンブラスチンおよびピントリゾ
トールより一層すぐれた抗腫瘍活性例14 マウスのL1210白血病に対する抗腫瘍活性同一性お
よび年令のB602F1系統の2群のマクス(n=6)
に105白血病細胞(Ll 210)k含有する0、4
継生理的食塩水サスペンションを腹腔内に接種した。白
血病の接種1日後に、試験生成物を「試験」群に対し腹
腔内投与した。死亡率は接種後60日間各試験で記録し
た。各試験に対し、60日後に記録した生存数および禾
処理対照肝の平均生存時間以上の試ls訃の平均生存時
間、MST T/C%は第1V表にまとめた。この研究
で得た結果も本発明化合物の薬理学的優位性を実証する
。
Claims (8)
- (1)式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 −R_1は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する直
鎖又は分枝鎖アルキレン基、7〜10個の炭素原子を有
し、芳香族環に置換基としてハロゲン原子を有すること
ができるアリールアルキル基、ヒドロキシル基又は1〜
5個の炭素原子をそれぞれ有するアルキル又はアルコキ
シ基、2−インドリルメチル基、4−イミダゾリルメチ
ル基又は3〜11個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルメチル基を表わし、 −R_2およびR_3は同一又は異ることができ、それ
ぞれ1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基を表わす)の化合物であつて、ジアストレオマーの
混合物又は純粋異性体、これらのN^b′−オキシド、
および医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのこれらの
付加塩の形であることを特徴とする、上記式 I の化合
物。 - (2)−R_1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルキレン基を表わし、 −R_2およびR_3は同一で、それぞれ1〜4個の炭
素原子を有する直鎖アルキル基を表わし、 ジアストレオマー混合物又は純粋異性体、N^b′−オ
キシドおよび医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのこ
れらの付加塩の形にある、請求項1記載の式 I の化合
物。 - (3)ジアストレオマーの混合物、又は純粋異性体、お
よび医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのその付加塩
の形の、請求項1記載の式 I に相当する化合物ジエチ
ルN−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネート。 - (4)ジアステレオマーの混合物、又は純粋異性体、お
よび医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのその付加塩
の形の、請求項1記載の式 I に相当する化合物ジエチ
ルN−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル)−1−アミノ−エチルホスホネート。 - (5)請求項1記載の式 I の化合物の製造方法におい
て、一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1、R_2およびR_3の規定は請求項1
記載の一般式 I に対し規定した通りである)のラセミ
体又は光学的に純粋形のアミンを、低級ハロゲン化アル
キルから誘導した有機溶媒中で、室温で、式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) の化合物3−デカルボメトキシ−4−o−デアセチルビ
ンブラスチン−3−カルボキシアジドと反応させ、それ
ぞれジアステレオマー又は純粋異性体の形の、請求項1
記載の一般式 I の化合物を形成させ、次にこの化合物
は −医薬的に許容しうる無機又は有機酸と塩化するか、 −又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用して相当す
るN^b′−オキシドに転換する、ことができることを
特徴とする、上記請求項1記載の式 I の化合物の製造
方法。 - (6)活性成分として請求項1〜4のいずれか1項に記
載の化合物を医薬的に許容しうる、非−毒性不活性ビヒ
クル又は賦形剤と組み合せ、又は混合して含有する医薬
組成物。 - (7)活性成分を0.1〜100mgの用量で含有する
、請求項6記載の医薬組成物。 - (8)生体の腫瘍の治療に有用である請求項1〜4記載
の少なくとも1種の化合物を活性成分として含有する、
請求項6又は7に記載の医薬組成物。
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