JPH02189A - １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 - Google Patents

１‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物

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JPH02189A
JPH02189A JP63297996A JP29799688A JPH02189A JP H02189 A JPH02189 A JP H02189A JP 63297996 A JP63297996 A JP 63297996A JP 29799688 A JP29799688 A JP 29799688A JP H02189 A JPH02189 A JP H02189A
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規１−アミノメチルホスホン酸のＮ−（２６
−ビンブラスチノイル）誘導体、その製造方法およびこ
れらを含有する医薬組成物に関する。
従来技術 ビンブラスチン型のビスインドールアルカロイド、およ
び天然アルカロイドの化学転換により得たこれらのいく
つかの誘導体は文献公知であり、治療に、主として抗癌
化学療法に使用される（米国特許第３．０９７．１３７
号および第３，２０５．２２０号明細誉およびベルギー
特許第６５９．１１２号および第、８１３．１＜５８号
明細書）。
実際に、ビンプラテン、ビンクリスチンおよびビンデシ
ンのような化合物は、白血病およびいくつかの固形腫瘍
の治療に通用されている。しかし、これらの化合物は高
毒性を有する。
を毒性および一層大きい抗腫瘍活性を得る目的で、ビン
デシンのようないくつかのアミン化Ｎ−（４−０−デア
セチル−２６−ビンブラスチノイル）誘導体が製造され
た（ベルギー特許第８１３，１６８号明細り。最近には
、アミノ酸又はペゾテドのＮ−（２３−ビンブラスチノ
イル）−誘導体、特にピントリプトールがＬｌ　２１０
白血病およびＰ６８８試験腫瘍について非常に有利なｍ
ａｋ有し、低毒性であることがわかった（ヨーロッパ特
許出願第０４１．９３５明細書）。ビンブラスチンおよ
びナオホスフオン酸のいくつかの誘導体も既知である（
フランス特計出願第７７７１９．８７７号明ａ沓および
ヨーロツノ（特許出願第０８３．ｉＩｓ　ＯＯ号明細誉
）。
新規構造を有する成る種の１−アミノメチルホスホン酸
のＮ−（２３−ビンブラスチノイル）誘導体は非常に有
利な薬理学的性質を有することが分った。実際に、本発
明化合物はビンブラスチンのすべての既知誘導体よりは
るかに大きい抗腫瘍活性を有する。さらに観察された毒
性は参照生成物のものよシ非常に低い。
課題を解決するための手段 本発明の主題は特に一般式！： （式中、 −Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又社
分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子奮宮む直鎖又は
分枝鎖アルキレン基、７〜１０個の炭素原子？有し、芳
香族環に置換基としてハロゲン原子を含むことができる
アリールアルキル豚ヒドロキシル基又はそれぞれ１〜５
個の炭素原子を含むアルキル又はアルコキシ基、２−イ
ンドリルメチル基、４−イミダ・ｌリルメテル基又は６
〜１１個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルメチル
基を表わし、 −Ｒ２およびＲ３は同−又は異ることができ、それぞれ
１〜４個の炭素原子ｒ含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を
表わす） を有する１−アミノメチルホスホン酸のＮ　−（２３−
ビンブラスチノイル）誘導体で、シアステレオマ−の混
合物又は純粋異性体、これらのＮｂ′−オキシドおよび
医薬的に許容しうる無機又は有機酸との付加塩の形であ
る。
本発明の主題は又一般式１の化合物の製造方法である。
この方法では一般弐Ｉｌ： Ｈ２０ （式中Ｒ１＊　Ｒ２およびＲ３の規定は一般式１に対す
る上記規定の通りである）のラセミ体又は光学的に純粋
形のアミンｔ１一般装置 の６−ゾカルポメトキシー４−〇−デアセテルビンプ２
ステンー３−カルボキシアジドと反応させて、それぞれ
ジアステレオマー混合物又は純粋異性体形で一般式１の
化合物金形成し、 この化合物は次にニ ー医薬的に許容しうる無機又は有機酸によル塩化するか
、 −又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用して相当す
るＮ１？−オキシドに転換することができる。
１−アミノメチルホスホネート、一般式■の化合物は６
方法によυ製造できる。
一一般弐■： （１９７８）、１１．９５頁に記載の方法に従ってアル
キル化するか、 −又は一般式ｖｌｌ二 （式中、Ｒ１＊　Ｒ２およびＲ３は一般式Ｉに対する上
記規定の意味を有する）の化合物を蟻酸溶液で亜鉛によ
シ還元するか、 −又は一般式■： （式中Ｒ１、Ｒ３お工びＲ３は式１に対する上記規定の
意味を有する）の酸にジフェニルホスホリルアシド（Ｄ
ＰＰＡ　）　ｋ作用させて一般式■：υ （式中、ＲｓおよびＲ３は一般式Ｉに対する上記規定の
意味を有する）のイミンｔ１一般式ｖｌ：ＬＸ ＋ＶＤ （式中、ＪＯＮ定は弐１と同一でろる）のアルキ／Ｉ／
　／”１ライドによＦ）　Ｂｕｌｌ、　Ｂｏａ、　Ｃｈ
ｉｎ、　Ｆｒ。
（式中、Ｒ１、Ｒ，およびＲ３の規定は式Ｉに対し示し
たものと同一である）のカルバメートに形成し、次にこ
れｔ接醜水癌分触して一般式■のアミンｋｍ成する（　
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　ｓ　　（１
９８３）、２４、（４９）、５４６１頁〕。
一般式■の化合物は一般式■： （式中、Ｒ１＋　Ｒ２およびＲ３は式Ｉに対する上記意
味を有する）のケトンに、Ｓｙｎ　ｔｈｅ　ｓ　ｉ　ｓ
、（１９８１）、５７頁に記載の方法に従ってヒドロキ
シルアミンを作用させて得る。一般式■の化合物の製造
は既知である（　Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ　。
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ　、　ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｎｅ　ｖｅｒｘ
ａｇ　、　８ｔｕｔｔｇａｒｔ　１５ｔｈ　ｅｄ、　Ｖ
ｏ１１２／１．４５６頁）。
一般式■の化合物の製造はＴｅｔｒａ　ｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ　＊　（１９７３）、４６．４６４５頁に
記載される。
３−デカルボメトキシー４−〇−デアセチルビンプラス
テン−６−カルボキシアジド、成員の化合物は２工程で
製造する（　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、。
（１９７８）、２１．８８頁〕。第１工程は過剰の無水
ヒドラジンをピンシラステン塩基の無水メタノール溶液
に添加することにある。
式Ｘ： Ｈ ＣＯＮＨ−ＮＨ２ の得た化合物は次に酸媒体中の亜硝酸ナトリウムを作用
させて成員の化合物、６−ゾカルボメトキシー４−〇−
デアセチルビンプラステン−６−カルボキシアジドを形
成する。
この最後の反応に使用した酸は塩酸でありうる。
反応媒体のは度は０〜５℃に保持する。
形成した６−ゾカルポメトキシー４−ｏ−デアセチルビ
ンプラステン−３−カルざキシアジドは次に水不浴性非
プロトン溶媒、好ましくはメチレンクロリドにより抽出
する。成員の化合物は単離しないのがよい。実際にこれ
を含有する有機浴液は濃縮し、次いで式ｌの化合物は室
温で一般式■の１−アミノメチルホスホン酸誘導体と接
触させる。
一般式…のアミンは光学的純粋酸との塩を分画結晶する
か（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　（１９６５）、２
８．２８４３頁〕、又はＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃ
ｈｅｍ、。
（１９８７）、４５頁に記載の方法に従って光学的に純
粋に得ることができる。
一般式！の化合物は３−デカシボメトキシ−４−〇−デ
アセチルビンプラステン−３−カルボキシアジドと一般
式■の光学的純粋アミン會縮合させることによシ、又は
ジアステレオマーの混合物〔これは次に高速液体クロ啼
トグラフイ（ＨＰＬＣ）により分離する〕から純粋ジア
ステレオマーの形で得ることもできる。
一般式ｌの化合物は６−ゾカルボメトキシー４−０−デ
アセテルビンデ２ステンー６−カルがキシアミド誘導体
である。それにも拘らず、これらは１−アミノメチルホ
スホン酸のＮ−（２３−ピンプラスナノイル）誘導体と
して命名することが好ましい。
一般式ｌの化合物との付加塩の製造に対し医薬的に許容
しうる酸のうち、リン酸、塩酸、クエ、ン叡、蓚酸、マ
レイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸および
メタンスルホン酸などを挙けることができる。
本発明の化合物およびこれらの付加塩は高い有利な薬理
学的性質會有し、アミノ酸の他の既知Ｎ−（２６−ピン
プラスナノイル）誘導体と区別される。
本発明化合物はＵ　Ｓ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ（Ｇｃｒａｎ　Ｒ，１，ら、Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔ
ｓ。
（１９７２）、１１臣、／Ｉ６２．１〜８７百〕が推奨
するプロトコルに従って腹腔内に対し試験し、Ｍ［１１
１（Ｐ　３８８＄−ｊびＬｌ　２１０）ｔ−持ツマウス
の生存全延長し、ヒトの臨床薬に抗腫瘍効果を供するも
のとして認められた（　Ｄｒｉｓｃｏｌｌ　Ｊ、　８゜
Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、
（１９８４）、６８、／Ｉ６１．６３〜８５頁および「
Ｘｎ　ｖｉｖ。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｏｄｅｌｓ　Ｊ　　Ｕ　Ｓ　Ｄｅｐａ
ｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈａｎｄ　Ｈｕｍａｎ
　　５ｅｒｖｊｃｅｓ　　ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏ
ｎ　４８４　−２６３５　Ｆｅｂ、　　１　９８４　）
。
本発明化合物はマウスに移植した腫瘍の生長全遅延する
ことができるのみでなく、白血病動物を治療できること
も分った。実際に、多数の完全な軽快を観察した。さら
に、文献に記載の引用生成物−ピンプラステンおよびピ
ントリゾトールによる比較試験は発明化合物が既知化合
物と比較してはるかに大きい活性を有すること全実証し
た。
本発明化合物はホジキン病、ホジキンＩＪ　７パ腫、亀
丸の癌、乳房および卵巣の上皮腫、カボジ肉腫、絨毛腰
痛、組織球増殖症、杆状筋肉腫、神経芽細胞腫、ウイル
ム腫瘍、エウング肉腫などの病症にヒトおよび動物で有
用である。他の治療適用は本発明化合物に対し想起でき
る。実際にビスインドールアルカロイドおよびこれらの
誘導体はある種のタイプの関節炎又は乾４〇治僚に対し
活性であることが知られている（米国特許第４，２０８
．４１１号および第３．７４９，７８４号明細書）。
本発明は活性成分として少なくとも１種の一般式Ｉの化
合物、１種のその任意の異性体又は１種の無機又は有機
酸との付加塩、同時に１ａ［又はそれより多い非−毒性
で適当な不活性賦形剤を含有する医薬組成物にも拡大す
る。
得た医薬組成物は例えば錠剤、糖衣錠、硬貴ゼラチンカ
プセル、局所適用のクリーム、座薬、注射溶液などのよ
うな各種形態で有４りに供される。
これらは１種又はそれより多い本発明化合物の０．１〜
１００ダ川倉全含有できる。
これらの治療適用に対し、本発明化合物、これらの光学
異性体又はこれらの付加塩は非経口投与が好ましい。一
般に、本発明化合物はぎンカ級の他のアルカロイドによ
る治療処置に対し既知の技術および制限に基づく手順に
従って使用できる。
用型は患者の年令２よび体重、状況の性質および重度、
および投与経路、および使用治療す１画に従って広く変
えることができる。一般に毎週の全朋輩は０．０５〜約
２０卿／時の範囲である。
本発明化合物は単独又は例えはアルキル化剤、メソトレ
キセート、５−フルオロウラシル、６−メルカデトデリ
ン、６−チオグアニンおよびシトシンアラビノシドのよ
うな代謝拮抗質および、アクテノマイシンＤ１ダウノル
ビシンおよびアドリアマイシンのような抗生物質、およ
びシス−ジアミンジクロロ白金などｔ含む１種又はそれ
より多い制楠剤と併せて使用できる。
下記例は限定を意味するものではないが本発明を例示す
る。
７’Ｑ）ン核伍気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルハ４００Ｍ
Ｈ２で記録した。
記載融点はマイクロ−コア２−手法に従って測定する。
マススペクトル（ＦＡＢ＋およびＦＡＥ−）は四極フィ
ルター　ＮＥＲＭＡＧ　（［標）１０−１Ｏｃｔ−有す
るマス分光光度計によシ得る。
マトリックス：グリセロールおよびチオグリセロールの
混合物（５０Ｖ：５０ Ｖ） インスタントがス：クリデトン エネｆｉｙｅ−：　６〜８Ｋｅｙ。
下記例１〜１１の化合物のマススペクトルの主要なフラ
グメントは第１表に示す。
例　　１ ５．２ミリモルの亜硝酸ナトリウムを０°Ｇに冷却し、
２．６４ミリモルの４−ｏ−デアセチル−２６−ビンブ
ラスチノイルヒドラジドを含有する１６０１ｉｔ　（１
）　Ｎ塩酸溶液に添加する。０℃で１０分の接触後、媒
体のｐ）Ｉは水冷却飽和重炭酸ナトリウム溶液全便用し
て８．８に調整し、混合物は４回１００Ｍのジクロロメ
タンを使用して急速に抽出する。併せて有機相は飽和食
塩溶液を使用して洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥する。有機相は５０ｍｔ谷童まで凝縮し３．１ミリモ
ルのジエチル１−アミノ−２−メチルプロピルホスホネ
ート［５ｙｎ−１ｈｅａｉｓ、（１９８１）、５７〕を
添加し、反応媒体は室己で２４時間放置する。
溶媒の蒸発後、残留物はトルエンおよびエタノール（８
０Ｖ：２０Ｖ）の混合液を溶離液として便用してシリカ
カラム（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフ
ィにより精製する。
０．６７　ｇの生成物を集め、エチルエーテルおよび石
油エーテル（５０ｖ：５０ｖ）混合液で結晶化する。
収量：３０係。
この化合物は上記方法に従って１．５９のＮ−（４−ｏ
−デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）ヒドラジド
および０．６５　Ｎのジェナル汗）−１−アミノ−２−
メチルプロピルホスホネートにより出発して展進する。
呈己で２４時間の攪拌後、溶媒は分離して除き、１．６
１の生成物を得、これｔ−４ＪＩＪのエタノールに溶解
する。次にこの溶液Ｆｉｓｏｏ、ｐのＬｉｃｈｏｒｏｐ
ｒｅｐＲＰ　１８　（１５〜２５μ簿）を含有するカラ
ム葡使用してクロマトグラフィによシ精裂する。溶離は
メタノールおよび０．１Ｍリン酸二ナトリウム水溶液の
混合液（７０ｖ：３０ｖ）ｋ使用して行なう。
移動相の流速は２０１６／分に固定する。フラクション
６２０〜８２０は併せ、真空蒸発後、残留物はメナレン
クロリドにより抽出し、次に有機相は無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、０．５５．９のジエ
チル（＋ｌ−Ｎ　−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチルプロピルホ
スホネートに得、次に２％強度のエタノール性硫酸全使
用して塩化する。
収量：３０％、 ジエチル←ｌ−Ｎ　−（４−ｏ−デアセチル−２３この
化合物はジエチル（ト）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−
２３−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチル
プロピルホスホネートサルフェートに対し記載した方法
に従うが、ジエチル←）−１−アミノ−２−メチルプロ
ピルホスホネート葡便用して得る。
クロマトグラフィによるｌ＃製中、フラクション４００
〜５００全併せ、上記のように処理する。
収に＝２９％ 例２〜１１ ジアストレオマー混合物形の例２〜１１の化合物ハ適当
なアルキル１−アミノメチルホスフォネート訪導体全使
用して例１記載の方法に従って製造した。
例　　２ ト 使用アルキル１−アミノメチルホスホ坏−ト訪導体ニ ジエテル１−アミンエテルホスホネート収ｔ：３０％ ジエチル←）−Ｎ−（４−０−デアセチル−２３−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノエテルホスホネートサル
フェート この化合物はジエチル←）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル
−２６−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチ
ル−プロピルホスホネートサルフェートに対し記載の方
法に従い、ジエチルｔ−＋−ｉ−アミノーエテルホスホ
ネーｔｆ使用して得る。クロマトグラフィによる精製中
選択フラクションは１６４〜２０９である。
マススペクトル： （マトリックス５０Ｖ：５０Ｖグリセロールおよびチオ
グリセロール混合物−備ｓ原子：キセノン）。
ＦＡＢ”　（ｍｚ）：　９３２　（Ｍ＋１４＋１）；　
９１８　（Ｍ＋１）；　９００　；８８６；　８５８；
　７０９；　５４２：　３５５；　３３７；　６２３；
　２９５；１５４；　１４４；　１２２；　１０８ＦＡ
Ｂ−（ｍ／ｚ）：　９３０　（Ｍ＋１４＋１）；　９１
６　（Ｍ−１）：　９１ｔｅ８９８：　８８８；　８８
６；　８７０；　８５８：　７７８；　７６０：　１７
８；１５２；　１３７゜ この化合物はジエチル（＋１−Ｎ−（４−０−デアセチ
ル−２６−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メ
チルプロピルホスホネートサルフェートに対し記載の方
法に従い、ジエチル＠−１−１−アミンエテルホスホネ
ート’ｋｍ用して得る。精製中、集めたフラクションは
２２１〜２５６である。
マススペクトル： （マトリックス５ＱＶ：５０Ｖグリセロールおよびチオ
グリセロール−衝撃原子：キセノン）ＦＡＢ”　（ｍ／
ｚ）：　９３２　（Ｍ＋１４＋１）：　９１８　（Ｍ＋
１）；　９００：８８６；　８５８；　６５１；　６４
９：　５７１：　３５５；　３３７；　３２３：２９５
：　１５４；　１４４；　１２２：　１０８゜ＦＡＢ−
（ｍ／ｚ）：　９３０　（Ｍ＋１４＋１）：　９１（Ｓ
　（Ｍ−１）；　９１４：８８８：　８８６：　８７０
：　８５８：　８４０：　７７８；　７６０：　１７８
：１５２；　１３７゜ 例　　３ ネート 使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘導体ニジ
エテル１−アミンへキシルホスホネート。
収ｔ：３５％。
相当するサルフエー）ｋ形成するために、ジエチルＮ−
（４−ｏ−デアセチル−２６−ビンブラスチノイル）−
１−アミノヘキシルホスホネート會２％濃度エタノール
性硫酸を使用して塩化する。
形成塩はエチルエーテルを添加することにニジ沈澱させ
る。
融点＝２００℃。
例　　４ 使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘導体ニジ
エテル１−アミノ−３−メチルブチルホスホネート 収ｉｔ：３１％。
相当するサルフエートヲ形成するために、この化合物は
次に２％濃度アルコール性硫酸に浴解し、形成塩はエチ
ルエーテル勿使用して沈澱させる。
融点：２０２へ２０６℃（分解）。
例　　５ ホスホネート 使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘導体ニジ
エテル１−アミノ−６−ブテニルホスホネート 収量：２５％。
ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラス
チノイル）−１−アミノ−３−プテニルホスホネーｔ’
ｌ−上記塩化方法に従って製造した。
融点＝１９６〜２００℃。
フラクション９０〜１３０ｔ−併せ、メタノールは真空
蒸発して除き、残笛物をメチレンクロリドにより抽出し
、又は有機相全無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
Ｆｉ蒸発除去してジアステレオマーＡｔ−得る。
６００〜の生成物を含有する２０％濃度のジエチル４−
（４−０−デアセチル−２６−ピンデラステノイ／ｌ／
　）−アミノ−３−ブテニルホスホネートエタノール溶
液ｖ５００＃のＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ１８１５〜
２５μｍ１ｆ含有するカラムでクロマトグラフし、溶＊
浴液としてメタノールおよび０．１Ｍリン散二ナトリウ
ム水浴液（５５Ｖ：３５Ｖ）の混合液會゛使用した。移
動相の流速は２０戯／分に固定し、集めたフラクション
の容重は２０酊である。
ジアステレオマーＢ フラクション１７０〜２２０は同じ方法で処理してジア
ステレオマーＢｉ得る。
例　　６ 使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘導体ニジ
エテル１−アミノ−２−フェニルエテルホスホネート。
収ｆ：４０％。
ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブ２ス
テノイル）−１−アミノ−２−フェニルエテルホスホネ
ートサルフェート會形成するために、アミンは上記方法
に従って２％磯度アルコール性硫酸、勿使用して塩化し
た。
融点＝１９９℃。
ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−２６−ぎンプラス
ナノイル）１−アミノ−２フエニルエテルホスホネート
のジアストレオマー混合物の分離ジエチルＮ−（４−ｏ
−デアセチル−２３−ビンフラステノイル）−１−アミ
ノ−２−フェニルエテルホスホネートのジアストレオマ
ーは例５記載の方法に従って得た。俗離溶媒：メタノー
ルおよび０．１Ｍリン酸二ナトリウム水溶液（７０Ｖ：
３０ｖ）の混合液。
この化合物はフラクション１ ２０〜１ ６５によ り得る。
ジアストレオマーＢ この化合物はフラクション２ ５〜６００によ シ得る。
例　　７ 使用アルキル１−アきツメチルホスホネート誘導体ニジ
メチル１−アミノ−２−（６−インドリル）エテルホス
ホネート。後者の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ、（１９８３）、２４．５４６１頁に記載
の方法に従って合成した。
収ｆｔ：４７％。
例　　８ 工程Ａ ＴｅｔｒａｈｅａｒＯｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　　（１９
８３）　、　２４．５４６１頁に記載の方法に従って製
造したジエチル１−アミノ−２−（３−インドリル）エ
テルホスホネートの０．０２４モル全２５−の無水エタ
ノールに稀釈する。０．０２４モルのＨ−ジペン・Ｉイ
ル酒石酸１水和物？含有する５０−の無水エタノール全
添加する。反応媒体は１時間攪拌後、形成沈澱は濾別し
、エタノールで洗滌し、真空乾燥した。無水エタノール
で再結晶後、融点が２１７〜２１８℃の塩を得る。
この塩はメチレンクロリドにサスペンドし、次に２５％
濃度のアンモニア溶液を９に等しいｐＪ−１ｔ−得るま
で滴加する。
次に有機相は沈澱生成後分離し、無水硫酸マグネジ９ム
上で乾燥する。溶媒の蒸発後、１．６．９の予期生成物
を油状で得る。
収：ｌｔ：８０％。
旋光カニαｐ”　−＋１８．６°（１％濃度）ｃＨｃｔ
３溶液） 工程Ｂ ジエチル…−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２６−ビンブ
ラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−インドリル）
エテルホスホネートに１．９５ミリモルの４−ｏ−デア
セチル−２３−ビンブラスチノイルヒドラジドおよび前
工程で得た２ミリモルの化合物を使用して例１記載の方
法に従って得る。
収ｔ：ＳＳ％。
ジエチルｆ＋−１−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２３−
ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−インド
リル）エテルホスホネートサルフェートｉ、４．３５ｉ
ｚの２％濃度のエタノール性硫酸の添加後、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、、　（１９７８）、２１．９６頁に記
載の方法に従って製造した。塩はエチルエーテルを使用
して沈澱させる。
融点：２２０〜２２８°Ｃ（分解） 例　　９ 液ン 工程Ｂ ジエチル←１−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−インドリル
）エテルホスホネートに１．９５ミリモルの４−ｏ−デ
アセチルピンプラステノイルヒドラジドおよび前工程で
得た２ミリモルの化合物から製造した。
収ｉｔ：　５４％。
工程Ａ この化合物は例１０、工程Ａ記載の方法に従って製造し
たがその左旋性イソマーの代υに←）−ジベンゾイル１
石酸を使用した。
収ｉｔ：　８２％。
旋光カニα５５ｇ　＝−１ｓ°　（１％濃度のｃＨｃｚ
３溶ジエチル←）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２６−
ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（６−インド
リル）エチルホスホネートサルフェート全適当量の２％
濃度のエタノール性硫酸の添加後得た。
融点＝１９８〜２０２℃（分解） 例１０ 使用アルキル１−アミンメチルホスホネート誘導体：ジ
エチルアミノメチルホスホネート。
収ｉｔ：３０％。
ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−２６−ビンブラス
チノイル）アミノメチルホスホネートサルフェート會２
％濃度エタノール性硫酸の添加後得た。
融点：１９４〜２０４°Ｃ（分解） 例１１ トキシエチルホスホネート 使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘導体：ジ
エチル１−アミノ−２−カルホエトキシエテルホスホネ
ート。
収量＝４７％。
相当するサルフェートは上記のように２％濃度のエタノ
ール性硫酸を添加することによジ得九。
融点：２０８〜２１０°Ｃ（分Ｎ）。
例１２ 物は次に濾別し、乾燥した。
収量：１００％。
ジエチル←１−Ｎ−（４−０−デアセチル−２３−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノエテ′ホスホネートＮｖ
−オキシド ジエチル←１−Ｎ−（４−０−デアセチル−２３−ビン
ブラスチノイル）−１−アミンエテルホスホネート、例
２記載の化合物ｔ−酸素を飽和したエチルエーテルおよ
び石油エーテル（５０：５０ｖ／Ｖ）混合液に採取した
。こうして得た結晶生成ジエチルｆ＋１−Ｎ−（４−ｏ
−デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）−１−アミ
ノエテルホスホネートＮ１１／−オキシド ジエチル←１−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２６−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノエテルホスホネートは上
記方法に従って処理し、ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセ
チル−２６−ビンブラスチノイル）−１−アミノエテル
ホスホネートＮｂ′−オキシドを得る。
収量：１００％。
薬理学的研究 を有する。
例１３ マウスのＰ３８８白血病についての抗腫瘍活性同一性お
よび年令のＢ、Ｄ、Ｆｌ系統（Ｆｌ　：Ｃ５７６／（５
Ｘ　ＤＢＡ２）の２＃のマウス（ｎ−６）に１０６白血
病細胞を含有する生理的食塩水サスペンソヨンを腹腔（
ハ）に零日に接種した。試験生成物は白血病の接種１日
後に「試験」群に静脈内に投与した。
「試験」および「対照」群の動物の死亡率は接種ｆｋ６
０日間記録した。第Ｈ表は６０日および６０日後の観察
で記録した生存数を示す。６０日の観察後、生存動物は
長期寛解傾向にあると考えた。
第Ｎ表は未処置対照群Ｃの平均生存時１ｌｌｉ１以上の
試験群Ｔの平均生存時間（ＭＳＴ　）に対する％愼金示
す。１２５％よシ大きいＴ／Ｃ（ＭＳＴ）値は抗腫瘍活
性を示す。各値につけた星印数は接種６０日後の生存動
物数に相当する。
第■表および第１表の結果で貢献されるように、本＠明
の化合物は引用化合物ビンブラスチンおよびピントリゾ
トールより一層すぐれた抗腫瘍活性例１４ マウスのＬ１２１０白血病に対する抗腫瘍活性同一性お
よび年令のＢ６０２Ｆ１系統の２群のマクス（ｎ＝６）
に１０５白血病細胞（Ｌｌ　２１０）ｋ含有する０、４
継生理的食塩水サスペンションを腹腔内に接種した。白
血病の接種１日後に、試験生成物を「試験」群に対し腹
腔内投与した。死亡率は接種後６０日間各試験で記録し
た。各試験に対し、６０日後に記録した生存数および禾
処理対照肝の平均生存時間以上の試ｌｓ訃の平均生存時
間、ＭＳＴ　Ｔ／Ｃ％は第１Ｖ表にまとめた。この研究
で得た結果も本発明化合物の薬理学的優位性を実証する
。
第■表 例１ 薬理学的製剤 ２３−ビンブラスチノイル） −アミノー２− 手続補 ジエチルＮ−（４−。
ンブラステノイル）−１ ０ピルホスホネート 無水ラクトース １瓶の粉末に対し。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 −Ｒ＿１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
    又は分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直
    鎖又は分枝鎖アルキレン基、７〜１０個の炭素原子を有
    し、芳香族環に置換基としてハロゲン原子を有すること
    ができるアリールアルキル基、ヒドロキシル基又は１〜
    ５個の炭素原子をそれぞれ有するアルキル又はアルコキ
    シ基、２−インドリルメチル基、４−イミダゾリルメチ
    ル基又は３〜１１個の炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニルメチル基を表わし、 −Ｒ＿２およびＲ＿３は同一又は異ることができ、それ
    ぞれ１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキ
    ル基を表わす）の化合物であつて、ジアストレオマーの
    混合物又は純粋異性体、これらのＮ＾ｂ′−オキシド、
    および医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのこれらの
    付加塩の形であることを特徴とする、上記式 I の化合
    物。
  2. （２）−Ｒ＿１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は
    分枝鎖アルキレン基を表わし、 −Ｒ＿２およびＲ＿３は同一で、それぞれ１〜４個の炭
    素原子を有する直鎖アルキル基を表わし、 ジアストレオマー混合物又は純粋異性体、Ｎ＾ｂ′−オ
    キシドおよび医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのこ
    れらの付加塩の形にある、請求項１記載の式 I の化合
    物。
  3. （３）ジアストレオマーの混合物、又は純粋異性体、お
    よび医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのその付加塩
    の形の、請求項１記載の式 I に相当する化合物ジエチ
    ルＮ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラスチノイ
    ル）−１−アミノ−２−メチルプロピルホスホネート。
  4. （４）ジアステレオマーの混合物、又は純粋異性体、お
    よび医薬的に許容しうる無機又は有機酸とのその付加塩
    の形の、請求項１記載の式 I に相当する化合物ジエチ
    ルＮ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラスチノイ
    ル）−１−アミノ−エチルホスホネート。
  5. （５）請求項１記載の式 I の化合物の製造方法におい
    て、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の規定は請求項１
    記載の一般式 I に対し規定した通りである）のラセミ
    体又は光学的に純粋形のアミンを、低級ハロゲン化アル
    キルから誘導した有機溶媒中で、室温で、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物３−デカルボメトキシ−４−ｏ−デアセチルビ
    ンブラスチン−３−カルボキシアジドと反応させ、それ
    ぞれジアステレオマー又は純粋異性体の形の、請求項１
    記載の一般式 I の化合物を形成させ、次にこの化合物
    は −医薬的に許容しうる無機又は有機酸と塩化するか、 −又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用して相当す
    るＮ＾ｂ′−オキシドに転換する、ことができることを
    特徴とする、上記請求項１記載の式 I の化合物の製造
    方法。
  6. （６）活性成分として請求項１〜４のいずれか１項に記
    載の化合物を医薬的に許容しうる、非−毒性不活性ビヒ
    クル又は賦形剤と組み合せ、又は混合して含有する医薬
    組成物。
  7. （７）活性成分を０．１〜１００ｍｇの用量で含有する
    、請求項６記載の医薬組成物。
  8. （８）生体の腫瘍の治療に有用である請求項１〜４記載
    の少なくとも１種の化合物を活性成分として含有する、
    請求項６又は７に記載の医薬組成物。
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