FI67845C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xylitolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xylitolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67845C FI67845C FI791484A FI791484A FI67845C FI 67845 C FI67845 C FI 67845C FI 791484 A FI791484 A FI 791484A FI 791484 A FI791484 A FI 791484A FI 67845 C FI67845 C FI 67845C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- defined above
- xylitol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 9
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- -1 sugar alcohol compounds Chemical class 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZQZRBQKXXGAMZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1CC1=CC=CC=C1 FZQZRBQKXXGAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGJKHTNKXAUYCR-SCDXWVJYSA-N BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr YGJKHTNKXAUYCR-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- GSWQIGIUMPTMRX-VQFNDLOPSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC=C(C(=O)[C@]([C@H](CBr)O)(O)[C@H](O)CBr)C=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC=C(C(=O)[C@]([C@H](CBr)O)(O)[C@H](O)CBr)C=C1 GSWQIGIUMPTMRX-VQFNDLOPSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)C=NN2 DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZILGFHCSKFFZAT-SCDXWVJYSA-N ClC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CCl Chemical compound ClC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CCl ZILGFHCSKFFZAT-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical class OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- QYEVBJRIMBKJCW-SCDXWVJYSA-N IC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CI Chemical compound IC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CI QYEVBJRIMBKJCW-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011021 lapis lazuli Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/34—Halogenated alcohols
- C07C31/42—Polyhydroxylic acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
[B] (11) KUULUTUSJULKA.su „ > r l J ' ’ utläggn,ngSSKRIFT o / 040 ^ (51) Kv.ik.*/Int.ci.« c 07 D 303/16, C 07 c 69/003 // c 07 C 31/42 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791484 (22) Hakemispäivä — Ans&kningsdag 09.05*79 (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 09.05.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 12.11.79
Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.02.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 1 .05.78 Unkari-Ungern(HU) CI-1826 (71) CHINOIN GyÖgyszer €s Vegyöszeti Termökek Gyära RT., To utca 1-5, 1045 Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) I Idikö Vidra nöe Sändor, Budapest, Läszlö Institöris, Budapest, Sändor Eckhardt, Budapest, Käroly Lapis, Budapest, Andräs Jeney, Budapest, Läszlö Kopper, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7!*) Oy Koister Ab (fj4) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ksylitoiijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälining av nya terapeutiskt använd-bara xy1i toi der ivat
Keksintö koskee menetelmää uusien ksylitolijohdannaisten valrn:*-staraise^:si > joiden kaava on CH^-R1 I * CH-R2 r3-o-ch t I 1 CH-R2 ί CH^R1 \ o s s a • · 1 gubstituentit R ovat samoja ja tarkoittavat halogeenia, joli0in ituentit R kumpikin tarkoittavat hydroksyyliä, tai sut>stituenttiparit R^, R2 muodostavat kumpikin -0-sillan, ja ^3 on C1_g-alkanoyyli 5 fenyyli-C^_g-alkanoyyli tai bentsoyyip^ joka voi olla substituoitu fenyylillä.
2 67845 Näillä yhdisteillä on yllättävän hyvä sytostaattinen vaikutus ja vähäinen myrkyllisyys.
On tunnettua, että tietyillä 4 ja 6 hiiliatomia sisältävillä sokerialkoholi-yhdisteillä on sytostaatti siä ominaisuuksia (Neoplasma, 17 , 15 /197 07 ). Nämä yhdisteet ovat oC ,u.)-dihalogeeni-ta dimesyylioksi-johdannaisia, jotka ovat johdettavissa tetrii-teistä ja heksiiteistä, tai niiden diepoksi-johdannaisia. Näille yhdisteille on tyypillistä, että niiden hydroksyyliryhmät ovat vapaita, ts. niitä ei ole suojattu asetaaliryhmillä (Arzneimittel-Forschung /.Drug. Res J 14,668-70 /1964/ ja Tetrahedron Letters, 20, 716 /1961/.
DE-hakemusjulkaisussa 1 668 241 on kuvattu 1,5-disubsti-tuoituja ksylitoli-, adonitoli- ja arabitolijohdannaisia, joilla väitetään olevan sytostaattisia ominaisuuksia ja vähäinen myrkyllisyys. Julkaisussa ei kuitenkaan ilmoiteta farmakologisia arvoja. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä siinä, että 3-asemassa oleva hydroksyyliryhmä on asyloitu, mikä huomattavasti vähentää yhdisteiden myrkyllisyyttä. DE-hakemusjulkaisun 1 668 241 mukaisen 1,2 - 4,5-diepoksi-ksylitolin LD^-arvo on 200 mg/kg, kun taas esim. kaavan I mukaisen 3-(p-fenyylibentso-yyli)-l, 2-4,5-diepoksi-ksylitol.in LD^g-arvo on 1000 mg/kg.
FI-patenttijulkaisussa 61 187 on kuvattu rakenteeltaan läheisiä, sytostaattisesti vaikuttavia yhdisteitä. Näillä yhdisteillä kuitenkin on suurempi myrkyllisyys ja heikompi vaikutus kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Esimerkiksi mainitusta FI-patentista tunnetun 3 ,4-di-( -fenyylipropionyyli)-1,2-5,6-diepoks.i-dulsi- tolin LD^Q-arvo on 160 mg/kg. Hiirillä suoritetussa vesivatsa-kasvainkokeessa eloonjääneiden hiirien lukumäärä kasvaa 6-8 päivän hoidon jälkeen 192 % annettaessa mainittua yhdistettä LD^-arvoa vastaava määrä. Nämä erot ovat huomattavasti huonompia kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden vastaavat arvot (ks. jäljempänä kuvatut farmakologiset kokeet).
DE-hakemusjulkaisussa 2 040 889 on kuvattu 1,6-dihalogeeni-sorbitolijohdannaisia ja DE-kuulutusjulkaisussa 1 128 852 on kuvattu 4,5 tai 6 hiiliatomia sisältävien moniarvoisten alkoholien sy, ,(,u-dimetaani-sylfonyylijohdannaisia. Nämä tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin joko rakenteeltaan tai vaikutukseltaan olennaisesti kaavan I mukaisista yhdisteistä.
3 67845
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että ]., 2-4,5-dianhydro-ksylitoli , jonka kaava on ?H2\ QH/
HO-CH II
CH
i "o i / ch2^ . · · · 3 ? analysoidaan asylomtiaxneen kanssa, jonka kaava on R -X tai (R ) C , 3 . 2 jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu 3-asyylijohdannainen, jonka kaava on
CH
.0 CH ' R3-0-CH Ia CH^ , 0 CH2'"" 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halo-geenivedyn kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on CH2-hal
CH-OH
R3-0-CH Ib CH-OH CH2-hai 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja hai on halogeeni.
Lähtöaineena käytettävä kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa asyloimalla ksylitoli, jonka kaava on 4 67845 CH -OH 1 ^
CH-OH
HO-CH
I ill
CH-OH
t
CH2-OH
mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, minkä jälkeen saatua yhdistettä käsitellään emäksisen happoa sitovan aineen kanssa.
Kaavan II mukainen dianhydro-ksylitoli saatetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa reagoimaan asylointiaineen kanssa, 3 .3 3 jonka kaava on R -X tai (R )20, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni. Reaktiotuotteena muodostuu kaavan Ia mu- 3 kamen 3-asyylijohdannainen, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Happoa sitovana aineena reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa orgaanisessa kemiassa tavallisesti käytettyä happoa sitovaa ainetta. Tällaisia happoa sitovia aineita ovat esim. tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, pikoliini ja trialkyyliamiinit, alkalimetalli-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit ja fosfaatit. Edullisia ovat ne happoa sitovat aineet, jotka ovat helposti poistettavissa reaktioseoksesta. Käytettäessä asylointlaineena etikka-happoanhydridiä syntyvä happo voidaan myös sitoa alkalimetalliase-taatilla. Happoa sitovan aineen tarkoituksena on sitomalla reaktion aikana syntynyt happo, siirtää reaktiotasapaino asyloidun tuotteen suuntaan, joten ratkaisevaa merkitystä ei ole sillä, mikä happoa sitova aine valitaan.
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan Ia mukainen 3-asyylijohdannainen saatetaan reagoimaan halogeenivedyn kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus on osoitettu seuraavien kokeiden avulla. Esimerkkiyhdisteenä on käytetty 3-(p-fenyylibentsoyyli)-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia.
a) NK/Ly-vesivatsa-kasvain hiirillä ...... . 7
Hiiriin siirrettiin 10 solua ja ensimmäisenä päivänä niille annettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 600 mg/kg, 300 mg/kg ja 150 mg/kg 3-(p-fenyylibentsoyy1i)-1,2-4,6-dianhydro-ksylitolia.
5 67845
Hoitamattomat eläimet kuolivat 17-23 päivän kuluttua siirrosta. Hoidetuista eläimistä oli sitä vastoin 50 päivän kuluttua siirrosta elossa vielä 70,60 tai 30 % (annoksen mukainen järjestys).
Kun eläimille annettiin 3. päivänä siirrosta vatsaontelon sisäisenä annoksena 700 tai 500 mg/kg lääkettä, 40. päivänä siirrosta elossa oli 100 tai 60 % eläimistä.
b) L 1210 verisyöpä hiirillä DBA/2-kannan hiiriin siirrettiin vatsaontelon sisäisesti 5 . · 10 solua. Eläimille annettiin 1., 4. ja 7. päivänä siirrosta annoksin 200 tai 400 mg/kg vatsaontelon sisäisesti 3-(p-fenyyli-bentsoyyli)-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Hoitamattomat eläimet kuolivat 9-11 päivän kuluttua siirrosta. Hoidetut eläimet kuolivat sitä vastoin vasta 13. päivänä.
c) S 180 kiinteä kasvain hiirillä CFLP-kannan hiiriin siirrettiin kasvainta ihonalaisesti.
1,. 4. ja 10. päivänä siirrosta eläimille annettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 400 tai 500 mg/kg 3-(p-fenyylibentosyyli)-1,2- 4,5-dianhydro-ksylitolia). Hoitamattomien eläinten keskimääräinen elossaoloaika on 23 päivää, hoidettujen eläinten sitä vastoin 33 päivää.
d) Yoshida kiinteä sarkooma rotilla 7 CFY-kannan rottiin siirrettiin ihonalaisesti 7 x 10 solua koekasvainta. Eläimille annettiin 5., 8. ja 12. päivänä siirrosta vatsaontelon sisäisesti 200 mg/kg:n annos 3-(p-fenyylibentsoyyli)-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Kasvaimen koko oli kontrolliin verrattuna 55 % pienempi. 50 % kontrollieläimistä kuoli 20. päivänä siirrosta, kun hoidetuista eläimistä oli elossa vielä 80 %. 20 % hoidetuista eläimistä oli elossa vielä 25. päivänä kontrolli-eläinten kuoltua.
e) Myrkyllisyyskokeet
Kun kyseessä oli 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitoli, vatsaontelon sisäisesti annettuna LD^-annos oli 1000 mg/kg.
Kuten eläinkokeiden tuloksista ilmenee, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita sytostaattisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.
67845
Farmakologiset vertailukokeet
Vertailuyhdisteenä käytettiin FI-patenttijulkaisusta tunnettua 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-asetyyli-dulsitolia (DiacDAD), joka rakenteeltaan muistuttaa kaavan I mukaisia 1,2-4,5-dianhydro- 3-0-asyyli-ksylitoleja. Kokeet suoritettiin hiirillä (kanta DBA/2) ja kokeissa käytetty kasvain oli tunnettu hiiren leukemia L 1210.
Kasvain siirrettiin hiiriin vatsaontelonsisäisesti soluluvun ol-5 .
lessa 10 ja farmakologinen käsittely suoritettiin seuraavana päivänä .
Lääkettä annettiin aina vatsaontelonsisäisesti ja sen määrä vastasi 50 % LDC.-annoksesta. Koska DiacDAD:n LDrn-annos oli oU bu 40 mg/kg, annettava DiacDAD-annos oli 20 mg/kg.
Niiden hiirien keskimääräinen elinaika, jotka eivät saaneet lääkettä, oli 10 päivää laskettuna siirrosta. Annoksella 20 mg/kg DiacDAD käsiteltyjen hiirien keskimääräinen elinaika oli 12,1 päivää. Tämä merkitsee elinajan pidentymistä noin 20 %.
Edellä kuvatussa kokeessa kaavan I mukaiset yhdisteet pidensivät hiirien keskimääräistä elinaikaa 40-70 %. Tämä osoittaa, että kaavan I mukaiset ksylitolijohdannaiset ovat tehokkaampia kuin tunnetut analogiset yhdisteet.
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden LD^- ja LD&0/ED^^-arvot sekä vaikutus erilaisten kasvainten suhteen.
67845
Kasvain
Yhdiste LD LDcr. κη//γ γ Yoshida S180 Lewis'^ 50 _50 NK/Ly L-^q mg/kg ED50 Annoksella 1/2 x LD50 käsiteltyjen hiirien elinajan maksimaalinen pidentyminen "A" 950 19 ++++ ++ ++ ++ + "B" 350 17 ++ ++ ++ ++ + "C" 650 18 ++++ ++ ++ ++ + "D" 800 17 ++++ ++ ++ ++ + "E" 1100 12 +++ ++ ++ ++ "Lewis" on keuhkokasvain "A": 1,2-4,5-dianhydro-3-(p-fenyylibentsoyyli)-ksylitoli "B": 1,2-4,5-dianhydro-3-asetyyli-ksylitoli "C": 1,2-4,5-dianhydro-3-bentsoyyli-ksylitoli "D": 1,2-4,5-dianhydro-3-(Ϋ-fenyylibutyryyli)-ksylitoli "E": 1,5-dibromi-l, 5 -didesoksi-3-(p-fenyylibentsoyyli) -ksylitoli ED^q on annos, joka estää kasvaimen NK/Ly kasvua 50 %:isesti. Symbolien merkitykset: + : elinajan maksimaalinen pidentyminen 20-40 % ++ : elinajan maksimaalinen pidentyminen 40-70 % +++ : elinajan maksimaalinen pidentyminen 70-100 % ++++ : elinajan maksimaalinen pidentyminen yli 100 % : ei vaikutusta tai ei merkittävää vaikutusta 8 67845
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset, jotka on saatu muuttamalla annosta. Koeyhdisteenä käytettiin yhdistettä "A".
Kasvain Annos Eloonjääneet Elinajan maks. Kasvaimen kasvun mg/g pidentyminen estyminen % NK/Ly 1x400 100 % 1x200 80 % 1x60 70 % 1x300 90 % L1210 1x200 9 1x400 18 2x200 45 4x200 80 8x200 155 S 180 s. 1x600 - 8 % 4x200 - 25 % 4x400 23 59 % 4x600 42 61 % 10x150 5 30 %
Yoshida s.
2x200 30 28 % 2x400 45 64 %
Ensimmäinen käsittely suoritettiin samana päivänä kuin kasvaimen siirto. Muut mahdolliset käsittelyt suoritettiin tämän jälkeen joka toinen päivä.
67845
Farmaseuttiset valmisteet voivat vaikutusaineiden ohella (vai vaikutusaineen ohella) sisältää laimennusaineita, ohennus-aineita, stabilointiaineita, makua parantavia aineita ja/tai formuloint iapuaineita.
Farmasuettisia preparaatteja valmistettaessa käytetään edullisesti myrkyttömiä, kiinteitä, nestemäisiä, puolinestemäisiä tai paineen alaisena nesteytettyja kaasumaisia lisäaineita. Vai-kutusaineista formuloidaan kantajia käyttäen tabletteja, dragei-ta, rakeita, jauheita, kapseloituja jauheita, salvoja, voiteita, liuoksia tai suihkeita. Liuokset käsittävät erilaisia valmisteita, jotka soveltuvat annettaviksi ruiskuttamalla, nesteruiskei-na, suun kautta tai paikallisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat formuloitavissa myös kideampullien muotoon. Tarpeen vaatiessa - etenkin injektio- ja infuusiovalmisteisiin - lisätään vielä annettavan liuoksen pH-arvoon tai osmoottiseen paineeseen vaikuttavia tai stabiloivia lisäaineita. Tähän tarkoitukseen käytetään erilaisia puskureita ja natriumkloridisuolaa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan 1-10 päivän ajan annostuksen ollessa 1-30 mg/kg/päivä, lähinnä useampina erillisinä annosyksikköinä, jolloin annos riippuu hoidettavan sairauden vakavuudesta ja potilaan yksilöllisestä sietokyvystä.
Hoito voidaan suorittaa kaavan mukaista yhdistettä sisältävillä farmaseuttisilla preparaateilla, joskin hoitokäsitte-lyyn voidaan yhdistää useita erilaisia vaikutusaineita sisältävien farmaseuttisten preparaattien käyttö ja luoda täten moderni ka-sittelysysteemi.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 1,0 g ksylitolia liuotetaan 2000 ml:aan 65-70 %:sta väkevää bromivetyhappoa ja liuos kyllästetään 0°C:n alapuolella bromivety-kaasulla ja pidetään 4 tuntia 85°C:ssa suljetussa systeemissä. Jäädyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään sekoittaen natrium-vetykarbonaattia, kunnes pH = 6, minkä jälkeen eroittunut kidemäärä suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 1390 g 1,5-dibromi-l,5-didesoksi-ksylitolia. Sulamispis- 10 67845 te: 104-106°C, saanto: 76,5 %, = 0,85 (Seos bentseeni:metanoli:n amyylialkoholi: vesi:isopropanoli 62:62:30:23:20).
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 1600 ml hydroksyylimuodossa oleva Varion AD-ioninvaihtajahartsia (voimakkaasti emäksisiä aminoryhmiä sisältävä polystyreenihartsi, valmistaja Nitrokemia Ipartelepek, Balantonf ilzfö, Unkari), 222,4 g 1,5-dibromi-l, 5-didesoksi-ksylitor lia ja 1600 ml tislattua vettä, sekoitetaan 15 minuuttia. Ionin-vaihtajahartsi poistetaan suodattamalla ja pestään tislatulla vedellä. Vesiliuokset konsentroidaan vakuumissa 1 litraksi ja jäännös lisätään sekoittaen suspensioon, joka on valmistettu 20 litrasta etyyliasetaattia ja 2 kg:sta natriumkarbonaattia. Vesi poistetaan etyyliasetaattifaasista ja seos haihdutetaan kuiviin. Raaka-tuote kromatografioidaan piigeelillä. Saadaan 54 g puhdasta 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Ksylitoli-epoksipitoisuus: 98-100 %, - 0,05 (bentseeni-etyyliasetaatti 95:5).
Esimerkki 3 2 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 2 ml:aan tislattua vettä ja liuos tiputetaan jäähdyttäen 12 ml:aan väkevää bromivetyhappoa. 10 minuutin kuluttua liuokseen lisätään niin paljon natriumkarbonaattia, että pH saadaan arvoon 6, eroittunut raakatuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 3,5 g 1,5-dibromi-l,5-didesoksi-ksylitolia. Sulamispiste: 104-106°C.
Esimerkki 4 2g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 2 ml:aan tislattua vettä ja liuos tiputetaan jäähdyttäen 15 ml:aan väkevää jodi-vetyliuosta, 10 minuutin kuluttua liuos jäähdytetään 0°C:seen, eroittunut raakatuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 3,1 g 1,5-dijodi-1,5-didesoksi- ksylitolia. Sulamispiste: 115-118°C, R = 0,865 (ajoneste kuten § esimerkissä 1).
Esimerkki 5 2 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 2 ml:aan tislattua vettä ja liuos tiputetaan jäähdyttäen 10 ml:aan väkevää suolahappoliuosta. 10 minuutin kuluttua liuos haihdutetaan kuiviin 11 67845 vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia ja ravistellaan kyllästetyn natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa. Etyyliasetaattifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 1,4 g väritöntä 1,5-dikloori-, 1,5-didesoksi-ksylitolia, = 0,805 (ajoneste kuten esimerkissä 1 on mainittu).
Esimerkki 6 12 g raakaa 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia (puhtaus noin 75 %) liuotetaan 250 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja sekoittaen lisätään 14 ml vedetöntä trietyyliamiinia ja 3 tunnin kuluessa sekoittaen 45°C:ssa 21,6 g p-fenyylibentsoyylikloridia, minkä jälkeen eroittunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään bentseenillä. Bentseeniliuokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Siirappimainen jäännös kromatografioidaan piigeelillä bentseeni-etyyliasetaatti-seoksella. 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitolia sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 12,5 g puhdasta tuotetta. Sulamispiste: 86-88°C, = 0,344 (ajoneste kuten esimerkissä 2).
Esimerkki 7 1.16 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitoliä liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja liuokseen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 1,4 ml vedetöntä trietyyliamiinia 45°C:ssa ja 1,82 g Jf^-fe-nyylibutyryylikloridia 3 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja eroittunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään bentseenillä. Yhdistetyt bentseeniliuokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Siirappimainen jäännös kromatografioidaan silikageelillä bentseeni-styyliasetaattiseoksella. 3- fenyyli-butyryyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitolia sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,4 g väritöntä öljyä, R^ = 0,30 (ajo-neste kuten esimerkissä 2).
Esimerkki 8 1.16 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja liuokseen lisätään 1,4 ml vedetöntä bentseeniä. Tunnin kuluessa lisätään tiputtamalla 45°C:ssa liuos, jossa on 0,71 g vedetöntä asetyylikloridia 3 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 45°C:ssa ja seosta käsitellään edelleen esimerkin 7 mukaisesti. Tuote kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 0,88 g 3-asetyyli-l,2-4,5-dianhgdro- 12 67845 ksylitolia. Sulamispiste: 36- 38°C, R^ = 0,25 (ajoneste kuten esimerkissä 2).
Esimerkki 9 0,5 g 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 1 ml:aan asetonia ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Liuos tiputetaan 5 ml:aan 0°C:ssa jäähdytettyyn väkevään bromivety-liuokseen. 30 minuutin kuluttua seos laimennetaan 10 ml :11a vettä ja sen annetaan olla 0°C:ssa 8-12 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja kidemäärä pestään neutraaliksi ja tuote kiteytetään uudelleen bentseenistä. Saadaan 0,3 g 3-(p-fenyylibentsoyyli)-l,5-dibromi- 1.5- didesoksi-ksylitolia. Sulamispiste: 122 - 125°C, = 0,32 (ajoneste kuten esimerkissä 2 on mainittu).
Esimerkki 10 3 g 1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia liuotetaan 75 ml:aan vedetöntä bentseeniä. Lisätään tiputtamalla 4,2 ml vedetöntä tri-etyyliamiinia ja 45°C:ssa liuos, jossa on 3 ml bentsoyyliklori-dia 5 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 45°C:ssa. Seosta käsitellään edelleen esimerkin 8 mukaisesti} uusintakiteytykseen käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin seosta. Saadaan 3-bentsoyyli-1,2-4,5-dianhydro-ksylitolia. Saanto: 2,8 g. Sulamispiste: 39-40°C, R^ = 0,28 (ajoneste kuten esimerkissä 2).
Ohutkerroskromatograafiset kokeet suoritettiin kussakin tapauksessa "DC Fertigplatten Kieselgel"-levyillä, joiden koko oli 20 x 20 cm (Merck)., 1,2-4,5-dianhydro-johdannaiset saatiin esille 5-prosenttisella metanolipitoisella nitrobentsyyli-pyri-diini-liuoksella ja lämmittämällä sen jälkeen, ja 1,5-dihalogeeni- 1.5- didesoksi-johdannaiset saatiin esille siten, että nitrobentsyy-li-pyridiiniliuoksella suihkutettuihin levyihin suihkutettiin lämmittämisen jälkeen myös 50 %:sta trietyyliamiinia metanoliuosta.
Claims (6)
13 67845
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ksylitolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on CH.-R1 1 2 2 CFL-K 3 * R -0-CH I I ? f"-*, CH2-Rx jossa substituentit R"*" ovat samoja ja tarkoittavat halogeenia, jolloin substituentit 2 · · · 1 R kumpikin tarkoittavat hydroksyyliä, tai substituenttiparit R , 2 3 R muodostavat kumpikin -O-sillan, ja R on C^_g-alkanoyyli, fenyy- li-C^_g-alkanoyyli, tai bentsoyyli, joka voi olla substituoitu fe- nyylillä, tunnettu siitä, että 1,2-4,5-dianhydro-ksylitoli, jonka kaava on fH2\ ch" II HO-CH CH. CH2 3 3 asyloidaan asylointiaineen kanssa, jonka kaava on R -X tai (R° ),.0, 3. jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu 3-asyyiijohdannainen, jonka kaava on 14 67845 CH2\ Ό CH^ R3-0-CH la i CH·.^ ό CH^ 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogee-nivedyn kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on CH2-hal tii-OH Ib
3. R-O-CH I CH-OH CH2-hal 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja hai on halogeeni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että happoa sitovana aineena käytetään trialkyyliamiinia, edullisesti tri(alempialkyyli)amiinia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 3.3 t u siitä, että asylointlaineena, jonka kaava on R -X, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, käytetään happokloridia. 15 67845
1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara xylitolderivat med formeln CH„-R1 I 1 o CH-R^ I R3-0-j:H CH-R2 i i ch2 -r·1· där substituenterna R3" är lika och betecknar halogen, varvid substituen-terna 2 12 R vardera betecknar hydroxyl, eller substituentparen R , R bildar 3 vartdera en -O-brygga, och R är C^_g-alkanoyl, fenyl-C^_g-alkanoyl eller bensoyl, som kan vara substituerad med fenyl, kanne-t e c k n a t därav, att 1,2-4,5-dianhydro-xylitol med formeln <fHK CH HO-fH II ίΗ\ /° ch2 3 3 acyleras med ett acyleringsmedel med formeln R -X eller (R )~0, 3 1 varvid R betecknar samraa som ovan och X är halogen, ι närvaro av ett syrabindande medel, och om sA önskas omsätts ett erhAllet 3- acylderivat med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78CI1826A HU176216B (en) | 1978-05-11 | 1978-05-11 | Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity |
| HUCI001826 | 1978-05-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791484A7 FI791484A7 (fi) | 1979-11-12 |
| FI67845B FI67845B (fi) | 1985-02-28 |
| FI67845C true FI67845C (fi) | 1985-06-10 |
Family
ID=10994695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791484A FI67845C (fi) | 1978-05-11 | 1979-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xylitolderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5522662A (fi) |
| AR (1) | AR222332A1 (fi) |
| AT (1) | AT361945B (fi) |
| BE (1) | BE876166A (fi) |
| CA (1) | CA1145349A (fi) |
| CH (1) | CH641437A5 (fi) |
| CS (1) | CS211399B2 (fi) |
| DD (1) | DD143765A5 (fi) |
| DE (1) | DE2917538A1 (fi) |
| DK (1) | DK195279A (fi) |
| EG (1) | EG15150A (fi) |
| ES (1) | ES480869A1 (fi) |
| FI (1) | FI67845C (fi) |
| FR (1) | FR2425445A1 (fi) |
| GB (1) | GB2024204B (fi) |
| GR (1) | GR68495B (fi) |
| HU (1) | HU176216B (fi) |
| IL (1) | IL57182A (fi) |
| IN (1) | IN150040B (fi) |
| IT (1) | IT1118485B (fi) |
| NL (1) | NL7903634A (fi) |
| NO (1) | NO153928C (fi) |
| PL (1) | PL121560B1 (fi) |
| SE (1) | SE7904080L (fi) |
| SU (1) | SU984410A3 (fi) |
| YU (1) | YU108079A (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH381666A (de) * | 1958-04-24 | 1964-09-15 | Nat Res Dev | Verfahren zur Herstellung von Derivaten von polyhydrischen Alkoholen |
| DE1668241A1 (de) * | 1968-03-06 | 1971-02-11 | Herbrand Kg Dr | Therapeutisch wirksame 1,5-di-substituierte Derivate von Xylit,Adonit und Arabit |
-
1978
- 1978-05-11 HU HU78CI1826A patent/HU176216B/hu unknown
-
1979
- 1979-04-30 IL IL57182A patent/IL57182A/xx unknown
- 1979-04-30 DE DE19792917538 patent/DE2917538A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-02 IN IN447/CAL/79A patent/IN150040B/en unknown
- 1979-05-06 EG EG264/79A patent/EG15150A/xx active
- 1979-05-07 GR GR59037A patent/GR68495B/el unknown
- 1979-05-09 NL NL7903634A patent/NL7903634A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-09 FR FR7911733A patent/FR2425445A1/fr active Granted
- 1979-05-09 SE SE7904080A patent/SE7904080L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-09 YU YU01080/79A patent/YU108079A/xx unknown
- 1979-05-09 FI FI791484A patent/FI67845C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 GB GB7916274A patent/GB2024204B/en not_active Expired
- 1979-05-10 CH CH438979A patent/CH641437A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 DK DK195279A patent/DK195279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-10 AT AT347779A patent/AT361945B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 CS CS793205A patent/CS211399B2/cs unknown
- 1979-05-10 JP JP5758879A patent/JPS5522662A/ja active Pending
- 1979-05-10 NO NO791564A patent/NO153928C/no unknown
- 1979-05-10 IT IT67984/79A patent/IT1118485B/it active
- 1979-05-10 PL PL1979215489A patent/PL121560B1/pl unknown
- 1979-05-10 AR AR276464A patent/AR222332A1/es active
- 1979-05-10 CA CA000327317A patent/CA1145349A/en not_active Expired
- 1979-05-10 BE BE0/195089A patent/BE876166A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-11 DD DD79212780A patent/DD143765A5/de unknown
- 1979-05-11 SU SU792764801A patent/SU984410A3/ru active
- 1979-05-11 ES ES480869A patent/ES480869A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7903634A (nl) | 1979-11-13 |
| IT7967984A0 (it) | 1979-05-10 |
| FI791484A7 (fi) | 1979-11-12 |
| IN150040B (fi) | 1982-07-03 |
| IT1118485B (it) | 1986-03-03 |
| GB2024204A (en) | 1980-01-09 |
| CH641437A5 (de) | 1984-02-29 |
| ATA347779A (de) | 1980-09-15 |
| NO153928C (no) | 1986-06-18 |
| HU176216B (en) | 1981-01-28 |
| YU108079A (en) | 1982-10-31 |
| FI67845B (fi) | 1985-02-28 |
| NO791564L (no) | 1979-11-13 |
| CA1145349A (en) | 1983-04-26 |
| IL57182A (en) | 1983-07-31 |
| DD143765A5 (de) | 1980-09-10 |
| GR68495B (fi) | 1982-01-07 |
| NO153928B (no) | 1986-03-10 |
| PL121560B1 (en) | 1982-05-31 |
| CS211399B2 (en) | 1982-02-26 |
| JPS5522662A (en) | 1980-02-18 |
| FR2425445A1 (fr) | 1979-12-07 |
| AR222332A1 (es) | 1981-05-15 |
| BE876166A (fr) | 1979-09-03 |
| GB2024204B (en) | 1982-10-27 |
| FR2425445B1 (fi) | 1984-06-08 |
| IL57182A0 (en) | 1979-07-25 |
| EG15150A (en) | 1985-12-31 |
| SU984410A3 (ru) | 1982-12-23 |
| AT361945B (de) | 1981-04-10 |
| DE2917538A1 (de) | 1979-11-15 |
| SE7904080L (sv) | 1979-11-12 |
| ES480869A1 (es) | 1980-06-16 |
| PL215489A1 (fi) | 1980-02-11 |
| DK195279A (da) | 1979-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4658058A (en) | 11-O-methylspergualin | |
| US6124293A (en) | Semi-synthetic ecteinascidins | |
| US5103018A (en) | Mitomycin derivatives | |
| EP0323171A2 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK146626B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunomycin | |
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| EP0468400A1 (en) | DC-89 derivatives as antitumoral agents | |
| US5441932A (en) | Sugar compounds for inhibition of the biosynthesis of sugar chains containing sialic acid | |
| FI61693C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivaindolderivat | |
| FI67845C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xylitolderivat | |
| EP0157623B1 (en) | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease | |
| US4275192A (en) | Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof | |
| US3957795A (en) | Novel cyclopentene and cyclopentane derivatives | |
| JPS6260393B2 (fi) | ||
| FI66607B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| FI71934B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade polyglycidyl-urazolfoereningar | |
| JPH06211762A (ja) | Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体 | |
| PL101458B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwuanhydroheksytolu | |
| CN113549106B (zh) | 一种康普瑞汀衍生物及其制备方法和应用 | |
| US20240228455A1 (en) | Synthesis of cbn and cbnv | |
| EP0104631A2 (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| EP0191375A2 (en) | 7-n-aminomethylenemitomycin derivatives, process for production thereof and anti-tumor composition | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| US3996284A (en) | Naphthyl and tetrahydronaphthyl di-ethers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |