HU176216B - Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity - Google Patents
Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU176216B HU176216B HU78CI1826A HUCI001826A HU176216B HU 176216 B HU176216 B HU 176216B HU 78CI1826 A HU78CI1826 A HU 78CI1826A HU CI001826 A HUCI001826 A HU CI001826A HU 176216 B HU176216 B HU 176216B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- phenyl
- dianhydroxyl
- benzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/34—Halogenated alcohols
- C07C31/42—Polyhydroxylic acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Description
Ismeretes, hogy bizonyos 4, illetve 6 szénatomos cukoralkohol vázú vegyületek citosztatikus hatással rendelkeznek (Neoplasma, 17,15.(1970)]. Ezek a vegyületek a tetritekből és a hexitekből levezethető α,ω-dihalogén-, illetve dimeziloxi-származékok, vagy az azokból leszármaztatható diepoxi-vegyületek. Ezekre a vegyületekre az jellemző, hogy szekunder hidroxfl-csoportjaik szabadok, azaz nincsenek acetál-csoportokkal blokkolva [Arzneimittel-Forschung (Drug. Rés.) 14,668—70. (1964) és Tetrahedron Letters, 20, 716. (1961)].Certain compounds having a C 4 or C 6 sugar alcohol backbone are known to have cytostatic effects (Neoplasma, 17, 15 (1970)). These compounds are α, ω-dihalo and / or dimethyloxy derivatives derived from tetrites and hexites, These compounds are characterized by the fact that their secondary hydroxy groups are free, i.e. not blocked with acetal groups (Arzneimittel-Forschung (Drug. Rés.) 14,668-70 (1964) and Tetrahedron Letters, 20, 716). (1961)].
Ezek a vegyületek a cukoralkohol váz méretétől függő távolságban 2-2 alkilezést képesek végezni a sejtek örökítő anyagában, és így annak blokkolása révén citosztatikus hatásúak. Mindezideig azonban az ilyen típusú származékokat csak a tetritekből és a hexitekből lehetett előállítani, míg a köztük elhelyezkedő, tőlük eltérő távolságban alkilezni képes pentitek ilyen származékai nem voltak ismeretesek. Legközelebbi analógként az irodalomban csak olyan xilit halogén-származékokat ismertetnek, amelyek szekunder hidroxil-csoportjai vagy acetálvagy éter-kötéssel vannak védve, illetve amelyekben a szekunder hidroxil-csoportokból valamilyen anhidrid-gyűrű van kialakítva. így ismeretes az 1-klór-l-dezoxi-2,5-anhidro-xiht [Zsurnal Obscsej Mimii, 32, 3617. (1962)], az l,5-diklór-l,5-didezoxí-3-metil-2,4-metilén-xilit [Zsurnal Obscsej Himii, 36, 1406.(1966)], valamint a terminális mono- és dijód-xiliteknek azon származékai, amelyekben mindhárom hidroxil-csoport acetál- vagy éter-csoporttal védett [J. A. C. S.} 66, 73. (1944), 66, 670. (1944), 72, 561. (1950), 75 132. (1953), és J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1972, 1. 38.] Az eddig előállított xilitszármazékoknak gyakorlati jelentőségük nincs, az előállításukra csak a xilit kémiai viselkedésének jobb megismerése céljából került sor.These compounds are capable of performing 2 to 2 alkylations in the cell liner depending on the size of the sugar alcohol backbone and are therefore cytostatic by blocking it. Until now, however, derivatives of this type could only be obtained from tetrites and hexites, whereas such derivatives of pentites at different distances between them were not known. As the closest analog, only xylitol halogen derivatives are described in the literature which are protected by secondary hydroxyl groups or protected by an acetal or ether linkage or in which an anhydride ring is formed from the secondary hydroxyl groups. Thus, 1-chloro-1-deoxy-2,5-anhydroxy (Zsurnal Obscsej Minimil, 32, 3617 (1962)), 1,5-dichloro-1,5-dideoxy-3-methyl-2 is known. , 4-methylene xylitol (Zsurnal Obscsej Himii, 36, 1406 (1966)), and derivatives of terminal mono- and diiododyls in which all three hydroxyl groups are protected by acetal or ether [JACS } 66, 73 (1944), 66, 670 (1944), 72, 561 (1950), 75, 132 (1953), and J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 38, 1972]. of no importance, they were produced only to gain a better understanding of the chemical behavior of xylitol.
A korszerű citosztatikus kezelés nem egy citosztatikus hatású vegyület hosszú időn át történő adagolásával, hanem több, egymástól eltérő táma176216 dáspontú citosztatikus hatású anyag, egymást követő, illetve részben egyidejű alkalmazásával történik. Hy módon jobb terápiás eredményeket lehet elérni, csökken a tumor rezisztenssé válásának veszélye. Ehhez a több támadáspontú kezeléshez mindezideig hiányoztak a tetrit és a hexit-származékok közé eső, szintén alkilező hatású cukoralkohol-származékok. A találmány céljául ezen hiány megszüntetését tűztük ki.The state of the art cytostatic treatment is not the administration of a compound having a cytostatic effect over a long period of time, but the application of several different cytostatic agents at different levels of 176216. In this way, better therapeutic results can be achieved, reducing the risk of tumor resistance. Until now, this multi-point treatment lacked the sugar alcohol derivatives of the tetrit and hexite derivatives, which were also alkylating. It is an object of the present invention to eliminate this deficiency.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, I általános képletű vegyületek erős citosztatikus hatással rendelkeznek. Oly módon állíthatjuk elő, hogySurprisingly, it has now been found that the novel compounds of Formula I have potent cytostatic activity. We can produce that
a) R3 helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xilit-származékok - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti — előállítására a IV képletű dianhidroxilitet adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy R8—X vagy egy (R8)2O általános képletű acilezőszerrel - ahol R8 egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott, és az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő V általános képletű 3-acilezett xilit-származékot - ahol R8 jelentése a fenti — kívánt esetben R1 és R5 helyén halogénatomot, R2 és R4 helyén hidroxilcsoportot és R3 helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xilit-származék előállítására egy halogénhidrogénsawal visszük reakcióba, vagya) Xyl derivatives of formula I wherein R 3 is optionally substituted with C 2 -C 4 alkanoyl optionally substituted with phenyl or benzoyl optionally substituted with phenyl, wherein R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are as defined above. dianhydroxyl is reacted in the presence of an acid acceptor with an R 8 -X or an acylating agent of formula (R 8 ) 2 O, wherein R 8 is a C 2-4 alkanoyl optionally substituted with phenyl or a benzoyl optionally substituted with phenyl, and X is halogen; the resulting 3-acylated xyl derivative of formula V, wherein R 8 is as defined above, optionally R 1 and R 5 are halogen, R 2 and R 4 are hydroxy and R 3 2-4 optionally substituted with phenyl reacting a xyl derivative of the Formula I having a C 1 -C 4 alkanoyl group or a benzoyl group optionally substituted with a phenyl group, or
b) R3 helyén hidrogénatomot, R1 és R5 helyén brómatomtól eltérő halogénatomot és R2 és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására a IV képletű dianhidroxilitet hidrogénbromidtól eltérő halogénhidrogénsawal reagáltatjuk.b) Reaction of dianhydroxyl of formula IV with halogen other than hydrobromic acid to prepare compounds of formula I wherein R 3 is hydrogen, R 1 and R 5 are halogen other than R 2 and R 4 is hydroxy.
Az a) eljárásváltozat szerinti acilezésnél savmegkötőszerként bármely, a szerveskémiai gyakorlatban szokásos savmegkötőszert alkalmazhatunk. Ilyenek lehetnek a szerves vagy szervetlen savmegkötőszerek, mint példaképpen a tercier aminok, így a piridin, a pikolinok, a trialkilaminok, vagy az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -foszfátok. Előnyösen olyan savmegkötőszert alkalmazunk, amelyet, illetve amelynek a sav megkötése során keletkező sóját a reakcióelegyből könnyen el lehet távolítani. Arra is van lehetőség, hogy például ecetsavanhidrid acilezőszer alkalmazásánál savmegkötőszerként egy alkálifém-acetátot használjunk.For the acylation according to process variant (a), any acid acceptor commonly used in organic chemistry may be used as the acid acceptor. These include organic or inorganic acid binders such as tertiary amines such as pyridine, picolines, trialkylamines, or alkali and alkaline earth metal carbonates, bicarbonates or phosphates. Preferably, an acid scavenger is used which, or its salt formed during acid scavenging, can be readily removed from the reaction mixture. It is also possible, for example, to use an alkali metal acetate as an acid scavenger when using acetic anhydride as an acylating agent.
A savmegkötőszernek a reakcióban csak az a szerepe, hogy a keletkező savat megkötve a reakció egyensúlyát a kívánt acilezett termék keletkezésének irányába tolja el, ezért kiválasztása nem kritikus.The role of the acid scavenger in the reaction is merely to shift the equilibrium of the reaction towards the formation of the desired acylated product by binding the resulting acid, so its selection is not critical.
Az 1,5-dihalogén-származékok előállítása a b) és az a) eljárásváltozat szerint úgy történik, hogy aThe 1,5-dihalo derivatives are prepared according to process variants b) and a) by a
IV képletű, illetve az V általános képletű epoxidcsoportot tartalmazó vegyületeket halogénhidrogénsavakkal reagáltatjuk. Ez történhet úgy, hogy a reakcióelegyet, amely a IV képletű vagy az V általános képletű vegyületből és a halogénhidrogénsav tömény vizes oldatából áll, nyomás alatt hevítjük. Eljárhatunk azonban kíméletes körülmények között is úgy, hogy halogénhidrogénsav helyett annak egy sóját vesszük, a reakciót tömény vizes oldatban végezzük, és a halogénhidrogénsavat a reakcióelegy állandó keverése közben erős ásványi sav hozzácsepegtetésével szabadítjuk fel. Ilyen körülmények között biztosítható, hogy a reakcióelegy pH-ja közel semleges (6,5-7,0) legyen a reakció alatt.Compounds of formula IV and epoxide groups of formula V are reacted with hydrohalic acids. This may be accomplished by heating the reaction mixture consisting of a compound of formula IV or V and a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid under pressure. However, it is also possible, under mild conditions, to take a salt thereof instead of the hydrochloric acid, carry out the reaction in a concentrated aqueous solution and liberate the hydrochloric acid with dropwise addition of a strong mineral acid while stirring the reaction mixture. Under these conditions, it can be ensured that the pH of the reaction mixture is approximately neutral (6.5-7.0) during the reaction.
Az R1 és Rs jelentésében szereplő halogénatom bármely halogénatom lehet. Előnyös, ha klór-, bróm- vagy jódatom. Különösen előnyös, ha R1 és R5 brómatom. Az X jelentésében szereplő halogénatom előnyösen klóratom. R1 and R in the halogen atom may be any halogen atom. Preferably, I is chlorine, bromine or iodine. It is particularly preferred that R 1 and R 5 are bromine. The halogen in X is preferably chlorine.
Az R3 jelentésében szereplő alkanoilcsoportok 2—4 szénatomosak lehetnek, és szénláncuk egyenes vagy elágazó lehet, és adott esetben fenilcsoporttal lehetnek tetszőleges helyzetben szubsztituálva. Különösen előnyös, ha az R3 alkanoilcsoport szubsztituálatlan acetilcsoport, vagy γ-fenil-butirilcsoport. Az R3 helyén álló benzoilcsoport szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal szubsztituált lehet. Az utóbbi előnyös képviselője a p-fenil-benzoilcsoport.The alkanoyl groups in R 3 may have from 2 to 4 carbon atoms and may be straight or branched and may be optionally substituted with phenyl. It is particularly preferred that R 3 alkanoyl is unsubstituted acetyl or γ-phenylbutyryl. The benzoyl group at R 3 may be unsubstituted or substituted with phenyl. A preferred representative of the latter is p-phenylbenzoyl.
A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságát a 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilit példáján mutatjuk be. A vegyületek hatását a következő állatkísérletek jól demonstrálják:The pharmacological activity of the compounds of formula I according to the invention is exemplified by the example of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2,4,5-dianhydroxyl. The effects of the compounds are well demonstrated in the following animal experiments:
a) NK/Ly ascites tumor egéren:(a) NK / Ly ascites tumor in mice:
Az egereket 107 sejtszámmal transzplantáltuk, majd a kontroll céljára kiválasztott állatok kivételével a transzplantáció utáni első napon 600 mg/kg, 300 mg/kg és 150 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 3-(p-fenilbenzoil)-l,24,5-dianhidro-xilittel kezeltük. A kezeletlen állatok a transzplantációt követő 17—23. napon elpusztultak. A kezelt állatoknál ezzel szemben jelentős túlélés volt tapasztalható. A transzplantáció utáni 50. napon az állatok 70, 60, illetve 30%-a még életben volt (a sorrend a fenti dózis-sorrend szerinti).Mice were transplanted with 10 7 cell numbers and then, on the first day after transplantation, at doses of 600 mg / kg, 300 mg / kg and 150 mg / kg, except for control animals, intraperitoneally with 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2,4,5-dianhydro -xylitol. Untreated animals at post-transplantation were 17-23. days they died. In contrast, treated animals experienced significant survival. At day 50 post-transplant, 70%, 60%, and 30% of the animals were still alive, respectively (according to the above dose sequence).
Jelentős túlélést tapasztaltunk akkor is, ha az állatokat a transzplantáció utáni 3. napon 700, illetve 500 mg/kg dózisban kezeltük intraperitoneálisan a fenti vegyülettel. Ez esetben a transzplantáció utáni 40. napon az állatok 100, illetve 60%-a maradt életben.Significant survival was also observed when animals were treated intraperitoneally with 700 and 500 mg / kg on day 3 post-transplant. In this case, 100 and 60% of the animals survived on the 40th day after transplantation.
b) L 1210 leukémia egéren:b) L 1210 leukemia in mice:
A vizsgálathoz DBA/2 törzs-belí egereket transzplantáltunk intraperitoneálisan 105 sejtszámmal. A kontroll céljára kiválasztott egerek kivételével az állatokat a transzplantáció utáni 1., 4. és 7. napon 200, illetve 400 mg/kg dózisban intraperitoneálisan kezeltük 3-(p-fenilbenzoil)-l ,2-4,5-dianhidro-xilittel. A kezeletlen állatok a transzplantációt követő 9. és 11. napok között elpusztultak. A kezelt állatok ezzel szemben csak a 13. napra pusztultak el, ami tumorgátlást mutat.The analysis of DBA / 2 strain mice were intraperitoneally transplanted with 10 5 cell number. Except for control mice, animals were treated with 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxyl at doses of 200 and 400 mg / kg, respectively, on days 1, 4, and 7 after transplantation. Untreated animals died between 9 and 11 days after transplantation. In contrast, treated animals died only on day 13, which shows tumor inhibition.
c) S 180 solid tumor egéren:c) S 180 solid tumor mouse:
CFLP törzsbe tartozó egereket szubkután transzplantáltunk a tumorral. A transzplantáció utáni 1.,Mice of the CFLP strain were transplanted subcutaneously with the tumor. Post-transplant 1,
4. és 10. napon az állatokat a kontroll céljára kiválasztott állatok kivételével 400, illetve 500 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilittel kezeltük. A kezeletlen állatok közepes túlélési ideje 23 nap, a kezeiteké ezzel szemben 33 nap, ami jelentős tumorgátló hatást bizonyít.On days 4 and 10, animals were treated intraperitoneally with 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitol at doses of 400 and 500 mg / kg, except for the control animals. Untreated animals have a median survival time of 23 days, compared with 33 days for your treated animals, demonstrating a significant anti-tumor effect.
d) Yoshida solid sarcoma patkányon:(d) in Yoshida solid sarcoma rat:
CFY törzsbe tartozó patkányokat 7xl07 sejtszámban szubkután transzplantáltunk a vizsgálati tumorral. Az állatokat a transzplantációt követő 5.,Rats of CFY strain were transplanted subcutaneously with the test tumor at 7x10 7 cells. Animals were transplanted for 5,
8. és 12. napon - a kontroll céljára kiválasztottak kivételével - 200 mg/kg dózisban intraperitoneálisan kezeltük 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilittel, A transzplantációnál alkalmazott nagy sejtszám következtében már az első kezelés idejére igen kifejlett volt a tumor. A kezelt állatokon a tumor mérete a kontrolihoz viszonyítva 55%-kal kisebb volt. Meghosszabbodott a túlélési idő is. A kontroll állatok 50%-a a transzplantációt követő 20. napra elpusztult, míg a kezeiteknek ekkor még a 80%-a életben volt. A kezelt állatok 20%-a még a kontroll állatok pusztulása utáni 25. napon is életben volt.On days 8 and 12, with the exception of those selected for control, 200 mg / kg was administered intraperitoneally with 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2,4,5-dianhydroxylite. Due to the high number of cells used for transplantation, the tumor was mature. In treated animals, tumor size was 55% smaller than control. Survival time was also prolonged. 50% of control animals died by day 20 after transplantation, while 80% of the treated animals were still alive. 20% of the treated animals were still alive on the 25th day after the death of the control animals.
e) Toxicitási vizsgálatok:(e) Toxicity studies:
Az intraperitoneális LD50 dózis egereken a 3-(p-fenilbenzoil)-l ,2-4,5-díanhidroxilit esetében 1000 mg/kg.The intraperitoneal dose of LD 50 in mice is 1000 mg / kg for 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2,4,5-dihydroxyl.
Miként az állatkísérletek adataiból látható, a találmány szerint előállítható új I általános képletű vegyületek értékes tumorgátló hatással rendelkeznek, és így citosztatikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Ezen gyógyászati készítmények szokásosan a hatóanyagon, illetve hatóanyagokon kívül töltő-, hígító-, ízjavító-, stabilizáló- és/vagy formulázási segédanyagokat is tartalmazhatnak. Előállíthatok azonban a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, például tabletták, oly módon is, hogy a hatóanyagokat egymagukban, gyógyászati hatással nem rendelkező adalékanyagok alkalmazása nélkül tablettázzuk.As can be seen from animal data, the novel compounds of formula I of the present invention have valuable antitumor activity and can thus be used as active ingredients in cytostatic pharmaceuticals. These pharmaceutical compositions may also contain, in addition to the active ingredient (s), excipients such as fillers, diluents, flavor enhancers, stabilizing and / or formulation aids. However, pharmaceutical compositions containing the active compounds of the present invention, such as tablets, can be prepared by tabletting the active ingredients alone, without the use of any pharmaceutically active additives.
A gyógyászati készítmények előállításánál előnyösen alkalmazhatunk nem toxikus, szilárd, folyékony, félfolyékony, cseppfolyós vagy nyomás alatt cseppfolyósított gáz halmazállapotú adalékanyagokat. A hatóanyagokat ezek felhasználásával tabletta, drazsé, granulátum, por, kapszulázott por vagy granulátum, kenőcs, krém, oldat vagy spray formájában készíthetjük ki. Az oldatok felölelik a külön böző injekciós, infúziós, perorális vagy topikális alkalmazásra szánt készítményeket. Kikészíthetők a találmány szerint előállított I általános képletű hatóanyagok porampullaként is. Szükség esetén lehetőség van arra, hogy a gyógyászati készítmények - főként az injekciós és infúziós készítmények — a beadásra szánt oldat pH-értékét, illetve ozmózisnyomását befolyásoló, illetve stabilizáló egyéb adalékokat is tartalmazzanak. Ilyen adalékokként megemlítjük a különböző puffereket és a konyhasót.Non-toxic solid, liquid, semi-liquid, liquid or pressure liquefied gaseous additives are advantageously used in the preparation of pharmaceutical compositions. The active compounds may be formulated in the form of tablets, dragees, granules, powders, encapsulated powders or granules, ointments, creams, solutions or sprays. The solutions include formulations for injection, infusion, oral or topical administration. The active compounds of the formula I according to the invention may also be formulated as a powder ampoule. When necessary, pharmaceutical compositions, in particular injection and infusion formulations, may also contain other additives which affect or stabilize the pH or osmotic pressure of the solution for administration. Examples of such additives are various buffers and common salt.
A citosztatikus hatás elérésére a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket a kezelni kívánt kórkép súlyosságától és a kezelt beteg egyéni toleranciájától függően adagoljuk célszerűen napi többszöri egyedi dózisegységre elosztva.To achieve a cytostatic effect, the pharmaceutical compositions containing the active compounds of the invention are administered in divided doses depending on the severity of the disease being treated and the individual patient's tolerance.
A kezelést végezhetjük csak a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekkel,’ vagy úgy is, hogy a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítménnyel történő kezelést egy korszerű, - több, különféle hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény egymást követő alkalmazásán alapuló — kezelési rendszerbe építjük bele. Ezen utóbbi módon ki lehet használni a terápia érdekében azt, hogy az egyes hatóanyagoknak egymástól eltérő támadáspontja van.The treatment can be carried out only with pharmaceutical compositions containing the active ingredient of the invention, or by incorporating the treatment with the pharmaceutical composition containing the active ingredient according to the invention into a state-of-the-art treatment system based on the sequential use of several pharmaceutical compositions containing various active ingredients. In the latter way, it is possible to take advantage of the therapeutic effect that the individual active substances have different attack points.
A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznánk.Further details of the invention are illustrated by the following non-limiting examples.
1. példaExample 1
1,5-Dijód-l ,5-didezoxixilit1,5-Diiodo-1,5-dideoxoxyl
2g (0,014 mól) 1,2-4,5-dianhidroxilitet 2 ml desztillált vízben oldunk és jeges vizes hűtés közben az oldatot 15 ml tömény jódhidrogénsav-oldatba csepegtetjük. 10 perc állás után az oldatot 0 °C-ra hűtjük, a kivált nyers terméket kiszűrjük és ötszörös térfogatú etilacetátból átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti tiszta terméket kapunk. Op.: 115 —118 °C. Kitermelés: 59,6%. Rf = 0,865 62 :62 :30 :23 :20 arányú benzol-metanol-n-amilalkohol-víz-izopropanol futtatószerrel.)Dissolve 2 g (0.014 mol) of 1,2- 4,5-dianhydroxyl in 2 ml of distilled water and add dropwise to 15 ml of concentrated iodine hydrochloric acid while cooling with ice-water. After standing for 10 minutes, the solution was cooled to 0 ° C, the precipitated crude product was filtered off and recrystallized from 5 volumes of ethyl acetate. 3.1 g of the expected pure product are obtained. 115-118 ° C. Yield: 59.6%. R f = 0.865 with benzene-methanol-n-amyl alcohol-water-isopropanol in the ratio 62: 62: 30: 23: 20.
2. példaExample 2
1,5-Diklór-l ,5-didezoxixilit1,5-Dichloro-1,5-dideoxyxyl
2g (0,014 mól) 1,2-4,5-dianhidroxilitet 2 ml desztillált vízben oldunk és jeges vizes hűtés közben az oldatot 10 ml tömény sósav-oldatba csepegtetjük. 10 perc állás után az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Az etilacetátos fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 1,4 g színtelen folyadék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf = 0,805 (Az 1. példában megadott futtatószenei.)Dissolve 2 g (0.014 mol) of 1,2- 4,5-dianhydroxyl in 2 ml of distilled water and add dropwise to 10 ml of concentrated hydrochloric acid while cooling with ice-water. After standing for 10 minutes, the solution was concentrated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer was dried and evaporated in vacuo. 1.4 g of the title compound are obtained in the form of a colorless liquid. Rf = 0.805 (Runs as in Example 1)
3. példaExample 3
3-(p-F enilbenzoil)-1,2-4,5-dianhidroxilit g nyers 1,2-4,5-dianhidroxilitet (mintegy 75% tisztaságú) 250 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 14 ml vízmentes trietilamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben Sóra alatt 45 0C-on 21,6g p-fenilbenzoilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át 45 °C-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és benzollal mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot 20-szoros mennyiségű szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot ötszörös térfogatú etanolból átkristályosítjuk. 12,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 86—88 °. Kitermelés: 54,8%. Rf = 0,344 95:5 arányú benzol-etilacetát futtatószerrel.) juk. Kitermelés: 55,5%. Rf = 0,25 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)3- (pF-Enylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxyl g of crude 1,2- 4,5-dianhydroxyl (about 75% purity) was dissolved in 250 mL of anhydrous benzene and 14 mL of anhydrous triethylamine was added with stirring. To the mixture is stirred for 45 at 0 ° C p-21,6g fenilbenzoilkloridot added over the course. After stirring for 4 hours at 45 ° C, the precipitated solid was filtered off and washed with benzene. The combined benzene solutions were evaporated in vacuo. The resulting syrup-like residue was chromatographed on 20 times silica gel with 95: 5 benzene-ethyl acetate. The fractions containing the title product were evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from 5 volumes of ethanol. 12.5 g of the expected product are obtained. 86-88 °. Yield: 54.8%. Rf = 0.344 with 95: 5 benzene-ethyl acetate as eluent. Yield: 55.5%. R f = 0.25 (with the starting material in Example 3).
6. példaExample 6
3-(p-Fenilbenzoil)-l ,5-dibróm-l ,5-didezoxixilit3- (p-Phenylbenzoyl) -1,5-dibromo-1,5-dideoxyxyl
0,5 g 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhídroxilit 1 ml acetonnal készített 0 °C-os oldatát hűtés közben sózott jéggel 0 °C alá hűtött 5 ml tömény brómhidrogén-oldatba csepegtetjük. 30 perc állás után a reakcióelegyet 10 ml vízzel felhígítjuk, majd 0 °C-on 8-12 órán át állni hagyjuk. Eközben a cím szerinti vegyület kikristályosodik a reakcióelegyből. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, a kristálytömeget vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A kapott nyers terméket benzolból átkristályosítjuk. 0,3 g 122-125 °C oivadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 38,8%. Rf = 0,32 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)A solution of 0.5 g of 3- (p-phenylbenzoyl) -1,2,4,5-dianhydroxyl in 0 ml of acetone was added dropwise to 5 ml of concentrated hydrobromic acid cooled with salted ice under cooling to 0 ° C. After standing for 30 minutes, the reaction mixture was diluted with 10 ml of water and allowed to stand at 0 ° C for 8-12 hours. Meanwhile, the title compound crystallizes out of the reaction mixture. At this time, the reaction mixture was filtered, the crystalline mass was washed to neutral with water and dried. The crude product obtained is recrystallized from benzene. 0.3 g of the title compound are obtained, m.p. 122-125 ° C. Yield: 38.8%. R f = 0.32 (with the starting material in Example 3).
4. példaExample 4
3-(γ-Ρ enilb utiril) -1,2-4,5-dianhidroxilit3- (γ-γ-enylbutyryl) -1,2-4,5-dianhydroxyl
1,16 g 1,2-4,5-dianhidroxilitet 25 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 1,4 ml vízmentes trietilamint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyhez 45 °C-on 1 óra alatt keverés közben 1,82 g γ-fenilbutirilklorid 3 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. A becsepegtetés után a reakcióelegyet még 30 percig keverjük 45 °C-on, majd a kivált anyagot kiszűrjük és benzollal mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot 20-szoros térfogatú szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 1,4 g színtelen olaj'alakjában kapjuk. Kitermelés: 53,4%. Rf = 0,30 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)1.16 g of 1,2-4,5-dianhydroxyl are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous triethylamine are added with stirring. A solution of 1.82 g of γ-phenylbutyryl chloride in 3 ml of anhydrous benzene is added dropwise to the reaction mixture at 45 [deg.] C. with stirring for 1 hour. After the dropwise addition, the reaction mixture was stirred for another 30 minutes at 45 ° C, and the precipitate was filtered off and washed with benzene. The combined benzene solutions were evaporated in vacuo. The resulting syrup-like residue was chromatographed on 20 volumes of silica gel with 95: 5 benzene-ethyl acetate. Fractions containing the title compound were evaporated to dryness. The title compound is obtained in the form of a colorless oil (1.4 g). Yield: 53.4%. R f = 0.30 (with the starting material in Example 3).
5. példaExample 5
3—Acetil-1,2-4,5-dianhidroxilit3-Acetyl-1.2 to 4.5-dianhidroxilit
1,16 g 1,2-4,5-dianhidroxilitet 25 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 1,4 ml vízmentes trietilamint adunk az oldathoz. Ezután 45 °C-ra felmelegítjük a reakcióelegyet és ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt keverés közben 0,71 g vízmentes acetilklorid 3 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 45 °C-on keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük, és benzollal mossuk. Az egyesített benzolos fázisokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott szirupszerű anyagot 20-szoros térfogatú szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 0,88 g súlyú színtelen olajként kap-1.16 g of 1,2- 4,5,5-dianhydroxyl are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous triethylamine are added with stirring. The reaction mixture was heated to 45 ° C and a solution of 0.71 g of anhydrous acetyl chloride in 3 ml of anhydrous benzene was added dropwise at this temperature with stirring for 1 hour. After stirring for 30 minutes at 45 ° C, the precipitate was filtered off and washed with benzene. The combined benzene phases were evaporated in vacuo. The resulting syrup-like material was chromatographed on 20 volumes of silica gel with 95: 5 benzene-ethyl acetate. Fractions containing the title compound were evaporated to dryness. The title compound was obtained as a colorless oil (0.88 g).
7. példaExample 7
3-Benzoil-l ,2-4,5-dianhidroxilit3-Benzoyl-1,2,4,5-dianhydroxyl
3g 1,2-4,5-dianhidroxilitet 75 ml vízmentes benzolban oldunk, és keverés közben 4,2 ml vízmentes trietilamint adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet 45 °C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt, keverés közben 3 ml benzoilklorid 5 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 45 °C-on keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük, és benzollal mossuk.3g of 1,2- 4,5-dianhydroxyl is dissolved in 75 ml of anhydrous benzene and 4.2 ml of anhydrous triethylamine are added with stirring. The reaction mixture was then heated to 45 ° C and a solution of 3 ml of benzoyl chloride in 5 ml of anhydrous benzene was added dropwise at this temperature with stirring for 1 hour. After stirring for 30 minutes at 45 ° C, the precipitate was filtered off and washed with benzene.
Az egyesített benzolos fázisokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott szirupszerű anyagot 30-szoros térfogatú szilikagélen 95 :5 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. Á cím szerinti vegyületet 2,8 g súlyú színtelen olajként kapjuk. A kitermelés:The combined benzene phases were evaporated in vacuo. The syrup-like residue was chromatographed on 30 volumes of silica gel with 95: 5 benzene-ethyl acetate. Fractions containing the title compound were evaporated to dryness. The title compound was obtained as a colorless oil (2.8 g). Yield:
%. Rf = 0,28 (A 3. példában megadott futtatószerrel.)%. Rf = 0.28 (with the starting material in Example 3).
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat minden esetben Merek gyártmányú „DC Fertigplatten Kieselgel” lapokon (20 x 20 cm-es méretű) végeztük, Az 1,2-4,5-dianhidro-származékok előhívása 5%-os, metanolos nitrobenzil-piridin-oldattal, majd ezt követő melegítéssel, az l,5-dihalogén-l,5-didezoxi-származékokká pedig úgy történik, hogy a nitrobenzil-piridin-oldattal bepermetezett lapokat a melegítés után még 50%-os, metanolos trietilamin•oldattal is bepermeteztük.Thin layer chromatography was performed in each case on Merek's DC Fertigplatten Kieselgel (20 x 20 cm) plates. Development of 1,2-4,5-dianhydro derivatives with 5% methanolic nitrobenzylpyridine followed by followed by heating, and the 1,5-dihalo-1,5-dideoxy derivatives were sprayed with the nitrobenzylpyridine solution sprayed with 50% methanolic triethylamine solution after heating.
8. példa mg-os porampulla:Example 8 mg powder ampoule:
0,06-0,32 mm közti szemcseméretű hatóanyagot aszeptikus körülmények között 50 mg-os beállítással adagológéppel porampullákba töltünk. lOml-es, izotóniás konyhasó-oldat ampullával együtt csomagoljuk.The active ingredient with a particle size of 0.06-0.32 mm is aseptically filled into powder vials with a 50 mg dispenser. Packaged with 10ml ampoules of isotonic saline.
9. példaExample 9
250 mg-os tabletta:250 mg tablets:
2500 g kristályos hatóanyagot, 450 g vízmentes laktózt és 170 g vízmentes kristályos cellulózt homogenizátorban 80 g paraffinolaj és 350 ml izopropanol keverékével összedagasztunk. A masszát granuláljuk, és megszárítjuk. A száraz anyaghoz 50 g talkumot adunk, ismét homogenizáljuk, majd 325 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. Egy tabletta 250 mg hatóanyagot tartalmaz.2500 g of crystalline active ingredient, 450 g of anhydrous lactose and 170 g of anhydrous crystalline cellulose are mixed in a homogenizer with a mixture of 80 g of paraffin oil and 350 ml of isopropanol. The mass is granulated and dried. To the dry matter was added 50 g of talc, homogenized again and compressed into 325 mg tablets. Each tablet contains 250 mg of active ingredient.
10. példaExample 10
100 mg-os kapszula:100 mg capsules:
1000 g kristályos hatóanyagot 50 g Carbowax 6000 (6000—7500 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolok keveréke) és 50 g talkum előzetesen alaposan összekevert elegyével homogenizálunk. A kapott keveréket töltőberendezés segítségével llOmg-os beállítással kemény zselatin kapszulákba töltjük. Egy kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.1000 g of crystalline active ingredient are homogenized with a premixed mixture of 50 g of Carbowax 6000 (a mixture of polyethylene glycols having an average molecular weight of 6000-7500) and 50 g of talc. The resulting mixture is filled into hard gelatine capsules with a 10mg setting using a filling device. Each capsule contains 100 mg of the active substance.
11. példaExample 11
Enteroszolvens tabletta és kapszula:Enteric solvent tablets and capsules:
A 9. és a 10. példa szerint előállított készítményeket önmagában ismert intesztinoszolvens bevonattal látjuk el. így enteroszolvens tablettákat, illetve kapszulákat nyerünk.The formulations prepared in Examples 9 and 10 are coated with an intestinal solvent coating known per se. Thus enteric tablets or capsules are obtained.
Claims (10)
Priority Applications (26)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU78CI1826A HU176216B (en) | 1978-05-11 | 1978-05-11 | Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity |
IL57182A IL57182A (en) | 1978-05-11 | 1979-04-30 | Xylite derivatives,their preparation and cytostatic pharmaceutical compositions containing them |
DE19792917538 DE2917538A1 (en) | 1978-05-11 | 1979-04-30 | TERMINAL BIFUNCTIONAL XYLITE DERIVATIVES |
IN447/CAL/79A IN150040B (en) | 1978-05-11 | 1979-05-02 | |
EG264/79A EG15150A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-06 | Process for preparing of xylite derivatives as cell growing stimulants |
GR59037A GR68495B (en) | 1978-05-11 | 1979-05-07 | |
FI791484A FI67845C (en) | 1978-05-11 | 1979-05-09 | FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC THERAPY XYLITOLDERIVAT |
FR7911733A FR2425445A1 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-09 | BIFUNCTIONAL XYLITE DERIVATIVES TERMINALS USEFUL AS MEDICINAL PRODUCTS |
NL7903634A NL7903634A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-09 | TERMINAL BIFUNCTIONAL XYLITE DERIVATIVES. |
SE7904080A SE7904080L (en) | 1978-05-11 | 1979-05-09 | TERMINAL-BIFUNCTIONAL XYLITE DERIVATIVES |
YU01080/79A YU108079A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-09 | Process for producing terminal bifunctional xylitol derivatives |
GB7916274A GB2024204B (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | Cylitol derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA000327317A CA1145349A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | Terminal bifunktional xylite-derivatives |
NO791564A NO153928C (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF XYLITE DERIVATIVES. |
DK195279A DK195279A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF XYLITOL DERIVATIVES |
BE0/195089A BE876166A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | BIFUNCTIONAL XYLITE DERIVATIVES TERMINALS USEFUL AS MEDICINAL PRODUCTS |
AR276464A AR222332A1 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF XYLITE DERIVATIVES |
CH438979A CH641437A5 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | CYTOSTATICALLY ACTIVE XYLITE DERIVATIVES. |
AT347779A AT361945B (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | METHOD FOR PRODUCING NEW XYLITE DERIVATIVES |
CS793205A CS211399B2 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | Method of making the the new xylite derivatives |
IT67984/79A IT1118485B (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | TERMINAL BIFUNCTIONAL XILLITE DERIVATIVES |
PL1979215489A PL121560B1 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | Process for preparing novel derivatives of xylitol |
JP5758879A JPS5522662A (en) | 1978-05-11 | 1979-05-10 | Enddgroup bifunctional xylite derivative |
SU792764801A SU984410A3 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-11 | 1,2-4,5-dianhydroxilite derivatives |
ES480869A ES480869A1 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-11 | Xylitol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DD79212780A DD143765A5 (en) | 1978-05-11 | 1979-05-11 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW XYLITE DERIVATIVES |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU78CI1826A HU176216B (en) | 1978-05-11 | 1978-05-11 | Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176216B true HU176216B (en) | 1981-01-28 |
Family
ID=10994695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78CI1826A HU176216B (en) | 1978-05-11 | 1978-05-11 | Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5522662A (en) |
AR (1) | AR222332A1 (en) |
AT (1) | AT361945B (en) |
BE (1) | BE876166A (en) |
CA (1) | CA1145349A (en) |
CH (1) | CH641437A5 (en) |
CS (1) | CS211399B2 (en) |
DD (1) | DD143765A5 (en) |
DE (1) | DE2917538A1 (en) |
DK (1) | DK195279A (en) |
EG (1) | EG15150A (en) |
ES (1) | ES480869A1 (en) |
FI (1) | FI67845C (en) |
FR (1) | FR2425445A1 (en) |
GB (1) | GB2024204B (en) |
GR (1) | GR68495B (en) |
HU (1) | HU176216B (en) |
IL (1) | IL57182A (en) |
IN (1) | IN150040B (en) |
IT (1) | IT1118485B (en) |
NL (1) | NL7903634A (en) |
NO (1) | NO153928C (en) |
PL (1) | PL121560B1 (en) |
SE (1) | SE7904080L (en) |
SU (1) | SU984410A3 (en) |
YU (1) | YU108079A (en) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH381666A (en) * | 1958-04-24 | 1964-09-15 | Nat Res Dev | Process for the preparation of derivatives of polyhydric alcohols |
DE1668241A1 (en) * | 1968-03-06 | 1971-02-11 | Herbrand Kg Dr | Therapeutically effective 1,5-di-substituted derivatives of xylitol, adonitol and arabitol |
-
1978
- 1978-05-11 HU HU78CI1826A patent/HU176216B/en unknown
-
1979
- 1979-04-30 DE DE19792917538 patent/DE2917538A1/en not_active Withdrawn
- 1979-04-30 IL IL57182A patent/IL57182A/en unknown
- 1979-05-02 IN IN447/CAL/79A patent/IN150040B/en unknown
- 1979-05-06 EG EG264/79A patent/EG15150A/en active
- 1979-05-07 GR GR59037A patent/GR68495B/el unknown
- 1979-05-09 YU YU01080/79A patent/YU108079A/en unknown
- 1979-05-09 FR FR7911733A patent/FR2425445A1/en active Granted
- 1979-05-09 FI FI791484A patent/FI67845C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-09 NL NL7903634A patent/NL7903634A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-05-09 SE SE7904080A patent/SE7904080L/en not_active Application Discontinuation
- 1979-05-10 NO NO791564A patent/NO153928C/en unknown
- 1979-05-10 GB GB7916274A patent/GB2024204B/en not_active Expired
- 1979-05-10 CA CA000327317A patent/CA1145349A/en not_active Expired
- 1979-05-10 JP JP5758879A patent/JPS5522662A/en active Pending
- 1979-05-10 BE BE0/195089A patent/BE876166A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 DK DK195279A patent/DK195279A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-05-10 AR AR276464A patent/AR222332A1/en active
- 1979-05-10 CH CH438979A patent/CH641437A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 CS CS793205A patent/CS211399B2/en unknown
- 1979-05-10 IT IT67984/79A patent/IT1118485B/en active
- 1979-05-10 AT AT347779A patent/AT361945B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 PL PL1979215489A patent/PL121560B1/en unknown
- 1979-05-11 SU SU792764801A patent/SU984410A3/en active
- 1979-05-11 DD DD79212780A patent/DD143765A5/en unknown
- 1979-05-11 ES ES480869A patent/ES480869A1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI791484A (en) | 1979-11-12 |
FI67845B (en) | 1985-02-28 |
SE7904080L (en) | 1979-11-12 |
FR2425445B1 (en) | 1984-06-08 |
NL7903634A (en) | 1979-11-13 |
IL57182A (en) | 1983-07-31 |
EG15150A (en) | 1985-12-31 |
BE876166A (en) | 1979-09-03 |
PL215489A1 (en) | 1980-02-11 |
NO791564L (en) | 1979-11-13 |
IN150040B (en) | 1982-07-03 |
DD143765A5 (en) | 1980-09-10 |
CH641437A5 (en) | 1984-02-29 |
AT361945B (en) | 1981-04-10 |
CA1145349A (en) | 1983-04-26 |
AR222332A1 (en) | 1981-05-15 |
GB2024204A (en) | 1980-01-09 |
YU108079A (en) | 1982-10-31 |
SU984410A3 (en) | 1982-12-23 |
JPS5522662A (en) | 1980-02-18 |
CS211399B2 (en) | 1982-02-26 |
ES480869A1 (en) | 1980-06-16 |
NO153928B (en) | 1986-03-10 |
NO153928C (en) | 1986-06-18 |
GB2024204B (en) | 1982-10-27 |
PL121560B1 (en) | 1982-05-31 |
IT1118485B (en) | 1986-03-03 |
IT7967984A0 (en) | 1979-05-10 |
IL57182A0 (en) | 1979-07-25 |
GR68495B (en) | 1982-01-07 |
DK195279A (en) | 1979-11-12 |
FR2425445A1 (en) | 1979-12-07 |
ATA347779A (en) | 1980-09-15 |
FI67845C (en) | 1985-06-10 |
DE2917538A1 (en) | 1979-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
IL110820A (en) | Imidazolin-5-one and 5,6-dihydropyrimidin-4-one derivatives and their preparation | |
HU202550B (en) | Process for producing 2-substituted adenosyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JPS6023102B2 (en) | Novel epinin ester, its production method and pharmaceutical composition | |
IE53493B1 (en) | New derivatives of pyridazine active on the central nervous system | |
NL193541C (en) | Alpha-acylaminoergolines, methods for their preparation, and preparations containing them. | |
JPH0261476B2 (en) | ||
SU1240363A3 (en) | Method of producing (e)-5-(2-vinyl bromide)uridine | |
BE1003698A3 (en) | DERIVATIVES OF THIENO sulfonyls-TRIAZOLO-DIAZEPINE, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING. | |
HU196428B (en) | Process for production of derivatives of piramidinnucleose and medical preparatives containing them | |
HU176216B (en) | Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity | |
EP0402232A1 (en) | Pyridobenzoindole derivatives, their preparation and compositions containing them | |
US4247697A (en) | 3-Phenoxy morphinans and their derivatives | |
CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
HU187650B (en) | Process for preparing of new 12-substituated carbamide derivatives of ergolins | |
HU184767B (en) | Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance | |
CA1070616A (en) | Anti-tumor composition | |
JPH03501389A (en) | Novel thienyloxy-alkylamine derivative, process for its production and pharmaceutical containing this compound | |
IL28867A (en) | 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof | |
CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
US3855229A (en) | Benzopyran-5-ols | |
US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production |