CS211399B2 - Method of making the the new xylite derivatives - Google Patents

Method of making the the new xylite derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS211399B2
CS211399B2 CS793205A CS320579A CS211399B2 CS 211399 B2 CS211399 B2 CS 211399B2 CS 793205 A CS793205 A CS 793205A CS 320579 A CS320579 A CS 320579A CS 211399 B2 CS211399 B2 CS 211399B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
dianhydroxylite
process according
optionally
Prior art date
Application number
CS793205A
Other languages
English (en)
Inventor
Ildiko Vidra
Laszlo Institoris
Sandor Eckhard
Karoly Lapis
Andras Jeney
Laszlo Kopper
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS211399B2 publication Critical patent/CS211399B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/42—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů xylitů obecného vzorce I,
CH2—R1
I
CH—R2
R3—O—CH ,
CH—R4
CH2—R5 (I) kde
R1 a R5 zastupují stejné substituenty a znamenají atom halogenu, tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, v kterémžto případě značí
R2 a R4 hydroxyl, nebo
R1 a R2, jakož i R4 a R5 společně tvoří kyslíkový můstek,
R3 nezávisle na významu R1, R2, R4 - a R5 značí atom vodíku, alkanoylovou ' skupinu s 2 -až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, benzoylovou nebo fewylbenzoylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cytostaticky účinné látky.
Je známo, že některé sloučeniny, obsaliu2 jící cukrové alkoholy se 4, popřípadě ' 6 atomy uhlíku, .mají cytastatické vlastnosti [ (Neoplasma, 17, 15 (1970)]. Tyto· sloučeniny jsou α,ω-dihalogenovými nebo dimesyloxyderiváty tetritů nebo . hexitů nebo jejich diepoxyderiváty. Uvedené sloučeniny mají stejnou charakteristickou vlastnost, že jejich hydroxylové skupiny jsou volné, tedy nejsou . blokovány acetalovými skupinami [ Arzneimittelforschung (Drug. Res.) 14,
668—670 (1964) . a Tetrahedrcin Letters, 20, 716, (196IL)].
Bylo zjištěno, že nové cytostaticky účinné sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu vyrábět -tím způsobem, že se xylit vzorce II,
CH2—OH
CH—OH
HO—CH ,
I
CH—OH
I
CH2—OH (II) popřípadě v přítomnosti činidel vážících kyseliny, nejdříve acyluje acylačním činidlem
211339 obecného vzorce R5—R7, .kde R5 znamená mesyl nebo tosyl a v tom případě R7 značí atoim halogenu, nebo R5 znamená atom halogenu .a v tom případě R7 značí atom vodíku, a na získané sloučeniny obecného· vzorce III,
CHz— R1
I
CH—OH
I
HO—CH ,
CH—OH
I
CH2—R5 (III) kde R1 a R5 mají shora uvedený význam, se popřípadě působí bazickým činidlem vážícím kyseliny a získaný dianhydroxylit obecného vzorce IV
CH.X l * О CH'' но-сн Oo CH' (IV) se v přítomnosti činidel vážících kyseliny popřípadě acyluje acylačním činidlem obecného vzorce R®—x nebo (R8)2O, kde R8 znamená alkanoylovou skupinu s 2 .až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, benzoylovou nebo fenylbenzoylovou skupinu а X atom, halogenu, a získaný 3-acylový derivát obecného vzcirce V, C^>0
CH' r8o-ch o CH' (V) kde R8 má ,shora uvedený význam, se popřípadě uvede v reakci v přítomnosti činidel vážících kyseliny a. acylačními činidly obecného vzorce R5—R7, kde R5 a R7 mají shora uvedený význam, a tak se získají sloučeniny obecného vzorce VI,
CH2—R1
CH—OH
R8—O—CH ,
I
CH—OH
I
CH2— R5 (VI) kde R1, R5 a R8 mají shora uvedený význam, nebo se popřípadě získaný dianhydroxylit vzorce IV uvede v reakci, popřípadě v přítomnosti činidel vážících kyseliny, s acylačními činidly obecného vzorce R5—R7, kde R5 a R7 mají shora uvedený význam, a. tak se získají sloučeniny obecného vzorce III.
S loučen in у c h-ar а к t er i z ován é ob e c ný m i vzorci III, IV, V а VI spadají všechny pod sloučeniny obecného vzorce I a tvoří jejich speciální skupinu.
Xylity vzorce II se mohou uvádět v reakci s acylačními činidly obecného vzorce R5—R7 několika postupy. V případě, že se jako acylačního činidla použije h-alogenvodíkové kyseliny, může se xylit zahřívat popřípadě pod tlakem s koncentrovaným roztokem halogenvodíkové kyseliny. Použije-li se jako acylačního- činidla: obecného vzorce R5—R7 mesyl- nebo tosylhalogenidů, pak se musí halogen vodíková kyselina, vznikající během reakce, vázat činidlem- vážícím kyselinu. Jako činidla vážící kyseliny přicházejí v úvahu obvyklá činidla používaná v organické chemii. Jako; příklad činidel vážících kyseliny se uvádějí terciární aminy, například pyridin, pikoliny, trialkyl-aimmy nebo uhličitany, popřípadě kyselé uhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin nebo fosforečnany. Výhodně se používají taková činidla vážící kyseliny, jejichž sůl vzniklá během reakce se dá z reakční směsi snadno odstranit.
Sloučeniny obecného1 vzorce III, získané v prvním stupni, jsou s-amotné použitelné jako cytostatické prostředky a lze je podle vynálezu převést na jiné deriváty xylitu. V případě, že se na získané sloučeniny obecného vzorce III působí bazickým činidlem vážícím kyseliny, vznikne dianhydroxylit vzorce IV. Při této reakci přichází v úvahu jako činidlo vážící kyseliny každá silná organická nebo anorganická báze. Jako organických bází lze použít například alkoholátů alkalických k-ovů neb-o kovů alkalických zemin nebo organických dusíkatých bází a jako* anorganických bází lze použít hydroxidů alkalických kovů nebo alkalických zemin, popřípadě jejich uhličitanů nebo kyselých uhličitanů. Reakci lze provádět -též pomocí lonto-měničů v hydroxylové formě.
Dianhydíroxylity vzorce IV, vyrobené shora uvedenou reakcí, lze dále zr-eagovat dvěma postupy. Podle jedné varianty se reakce vedoucí ke sloučenině vzorce obrátí tím způsobem, že se dianhydroxylit vzorce IV uvede v reakci s acylačním činidlem — výhodně jiným než použitým v prvním stupni — obecného vzorce R5—R7 za reakčních podmínek uvedených u prvního stupně. V případě, že se jako acylačního činidla použije halogenvodíku, může se reakce provádět za mírnějších podmínek tím způsobem, že se dianhydroxylit vzorce IV rozpustí v koncentrovaném roztoku soli halogenvodíkové kyseliny a alkalického kovu, načež se za stálého míchání přidává roztok silné kyseliny, například kyseliny sírové nebo- chloristé, takovou rychlostí, aby se hodnota pH reakční směsi udržovala téměř neutrální (pH 6,5—7]. Výsledkemi reakce je sloučenina stejného obecného vzorce jako produkt prvního stupně, tedy obecného vzorce III, kterou podle prvního reakčních stupně nelze připravit s dobrým výtěžkem.
Druhá metoda další reakce anhydroxylitu vzorce IV spočívá v reakci diainhydroxylitu v přítomnosti činidla vážícího kyseliny s acylačním činidlem Obecného vzorce R8—-X nebo (R8]2O, kde R8 ,má shora uvedený význam а X značí atom halogenu. Jako produkt reakce vznikne 3-acylderivá.t obecného vzorce V, kde R8 má shora uvedený význam. Jako prostředky vážící kyseliny lze použít činidla používaná obvykle v organické chemií. Při použití anhydridů kyseliny octové jako acylačního činidla lze však к vázání vznikající kyseliny použít též octanu· alkalického kovu. Činidlo vážící kyseliny má za účel vázat kyselinu vznikající během reakce a tím posunout rovnováhu reakce ve směru асу lo váného* produktu; není tedy kritické, jakého činidla vážícího kyseliny se použije.
Při převádění di-anhydroxylitu vzorce IV sloučeniny obecného vzorce III za uvedených podmínek se mohou získané 3-acylderíváty obecného vzorce V acylovat acylačními činidly obecného vzorce R5—R7, přičemž se získají .sloučeniny obecného vzorce VI. Zde používaná činidla vážící kyseliny jsou, jak shora uvedeno.
Následující schéma znázorňuje reakce, jimiž se vyrábějí různé typy sloučenin obecného vzorce I z xylitu vzorce II.
(III) (V)
CH,-R1 i 2
CH-OH & 1 R-O-CH
CH-OH
CHZR*
a] Ascitní tumor .NK/Ly u myší
Myším bylo transplantováno 107 buněk a první den byly ošetřeny dávkou 600 mg/kg, 300 mg/kg a 150 mg/kg intraperitoneálně 3-(p-fenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydroxylitu. Neušetřená zvířata pošla 17. až 23. den po transplantací. U ošetřených zvířat zůstalo naproti tomu na živu ještě 70, 60, popřípadě 30 % zvířat (pořadí souhlasí s pořadím dávek ).
Po ošetření zvířat 3. den po transplantaci dávkou 700, popř. 500 mg/kg intraperitoneálně zůstalo 40, den po transplantací naživu
100, popřípadě 60 % zvířat.
V definici R1 a R5 může halogen znamenat libovolný halogen a znamená zejména chlor, brom nebo jod, výhodně brom. Halogen ve významu X je zejména chlor.
Pod tosyloxy a mesyloxyskupinou se ropopřípadě methylsulfonyloxyskupina.
Výhodnými skupinami ve významu R3 jsou y-fenylbutyrylová, benzoylová a p-fenylbenzoylová skupina.
Fanmakologický účinek sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se dokládá na příkladu 3- (p-f eny lbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydroxylitu a 1,2-4,5-dianhydroxylitu.
b) Leukemie L 1210 u myší
Myším z kmene DBA/2 bylo transplantováno 105 buněk. Zvířata byla 1., 4. a 7. den po transplantaci ošetřena dávkou 200, -popřípadě 400 mg/kg intraperitoneálně 3-(p-fe•nylbenzoyl) -1,2-4,5-'dianhydroxylitu. Neušetřená zvířata pošla mezi 9. a 11. dnem· po transplantaci. Ošetřená zvířata naproti· tomu zahynula teprve 13. dne.
c) Tulmor S 180 u myší
Myším· z kmene CFLP byl transplantován subkutánně tumor, 1., 4. a 10. -den po transplantaci byla zvířata· ošetřena intraperitoneálně -dávkou 400, popřípadě 500 mg/kg 3- (p-fen.yl-benzoy.1) -1,2-4,5-dianhydrioxylitu. Průměrná doba přežití zvířat neušetřených činila 23 dnů, ošetřených zvířat -naproti tomu 33 dní.
d) Yoshidův- sarkom u krys
Krysám, z kmene CFY byl transplantován testovací tumor -v množství 7 x 107 buněk subkutánně. Zvířata byla -ošetřena 5., 8. a 12. den po transplantaci dávkou 200 mg/kg intraperitoneálně 3- ( p-fenylbenzoyl) -1,2-4,5-dtanhydcoxyUtu. Ve srovnání s kontrolou byla velikost nádoru o 55- % menší. -50 - % kontrolních zvířat zahynulo· 20. dne po transplantaci, kdy bylo ještě 80 % ošetřených zvířat naživu. 20 % ošetřených zvířat zůstalo: ještě naživu 25. den po uhynutí kontrolních- zvířat.
e) Ascitní tumor NK/Ly u myší
Pokus byl proveden, jak uvedeno- pod a), s tím rozdílem, že zkušební sloučeninou- byl
1,2-4,5-dianhydroxylit, podaný v -dávce 20 mg/kg. 60 % zkušebních zvířat zůstalo ještě 60. - den po -transplantaci.
f ] Zkoušky toxicity
Intraperitoneální -dávka LDso u myší byla v případě 3-(p-fenylbenzoyl r^oxylltu 1000 mg/kg, v případě 1,2-4,5-dianhydroxylitu 200 mg/kg. LDio posléze uvedené -sloučeniny -je 160 mg/kg.
Jak vyplývá z údajů pokusů na zvířatech, taají nové -sloučeniny obecného vzorce I podle- vynálezu -cenné -cytostatické vlastnosti a lze je použít jako- účinné látky v cytostatických farmaceutických preparátech. Preparáty obsahuj! kromě účinné látky nebo účinných látek nastavovadla, zředOvadla, stabilizátory, prostředky zlepšující chuť -a·/ /nebo pomocné recepturní látky. Farmaceutické preparáty, -například tablety, lze však tabletovat též bez přísad.
Při - výrobě farmaceutických preparátů se používají výhodně netoxické, -tuhé, kapalné, pototuhé nebo tlakem zkapalněné plynné přísady. Účinné látky se pomocí nosičů zpracovávají -na -tablety, dražé, granuláty, prášky, kapsle, masti, krémy, roztoky, spraye. Roztoky zahrnují -různé preparáty k injekci, infúzi, perorálnímu nebo topikálnímu- podávání. Účinné látky obecného vzorce I -se mohou zpracovat též ve formě krystalových ampulí. Podle potřeby — zejména u injekčních -a infúzních preparátů — se ik podávanému roztoku- přidávají přísady ovlivňující cofrooiftcký tlak, popřípadě stabilizátory. K tomu účelu -se používají různé pufry a chlorid sodný.
Účinné látky podle vynálezu -se podávají po 1 -až 10 dnech v dávce 1 až 30 mg/kg/den výhodně v jednotlivých dávkách, přičemž dávka závisí na závažnosti -léčené nemoci a na individuální - snášenlivosti pacienta.
Ošetření lze provádět farmaceutickými preparáty, obsahujícími účinnou látku po dle vynálezu, ošetření však lze provádět v kombinaci- s několika účinnými- látkami a tím vytvořit moderní systém -léčení.
Další - podrobnosti vynálezu objasňují .i^:ásledující příklady, bez omezení vynálezu na tyt^o* příklady.
Příklad 1
1,0 g xylitu- se -rozpustí ve 2000 -ml 65—75·% koncentrované kyselině -bromovodíkové a roztok se nasytí- při 0 °C plynným bromovodíkem· a udržuje v uzavřeném zařízení 4 hodiny při 85 °C. Po ochlazení se- -k reakční směsi přidá- za míchání - kyselý uhličitan sodný až k dosažení hodnoty pH 6, načež se krystalická -sraženina odfiltruje -a- překrystaluje z ethylacetátu. Získá -se 1390 g 1,5-dibrymo-l,5-dide'SУdydylituI Bod tání: 104—106° Celsia; výtěžek: 76,5 %, Rf 0,85 (směs 62 : : 62 : 30: 23 : 20 benzenu : methanolu : n-amylalkoholu : vodě : isopropanolu.
Příklad 2
1600 ml iontoměniče v hydrOxylové formě — polystyrénové pryskyřice se silně bazickými -aminoskupinami —, 222,4 g 1,5-dibromio-l,5-nidesyχydylitu -a 1600 ml destilované vody se -míchá 15 minut. lontoměničová pryskyřice se odstraní filtrací a promyje destilovanou vodou. Vodné roztoky -se zahustí za -sníženého tlaku na 1 litr a- zbytek se přidá za míchání k suspenzi- z 20 litrů etylacetátu a 2 kg uhličitanu sodného. Z etrlacetátové fáze se odstraní voda a směs se- odpaří k suchu. Surový produkt se chromatografuje- na silikagelu. Získá se 54 g čistého 1,2-4,5-dianhrdrodrlilUI Obsah epoxidu v xylitu: 98 — 100 %, Rf = 0,05 (95:5 benzen- : ethylacetát).
Příklad 3 g 1,2-4,5-diaaihydroxylitu se rozpustí ve ml vody a roztok se za chlazení přikape do 12 -ml koncentrované kyseliny bromovo9 dikové. Po 10 minutách se přidá к roztoku tolik uhličitanu sodného, až se dosáhne hodnoty pH 6, vyloučený surový produkt se zfiltruje a překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 3,5 g l,5-dibrom-l,5-didesoxyxylitu. Bod tání: 104 — 106 °C.
Příklad 4 g 1,2-4,5-dianhydroxylitu se rozpustí ve 2 ml vody a roztok se za chlazení přikape do 15 ml koncentrované kyseliny jodovodíkové. Po 10 minutách se vyloučený surový produkt zfiltruje a. překrystaluje z etylacetátu. Získá se 3,1 g l,5-dijodO'-l,5-didesoxyxylitu. Bod tání: 115 — 118 °C, Rf = 0,865. (Směs rozpouštědel jako nahoře.)
Příklad 5 g 1,2-4,5-dianhydroxylitu se rozpustí ve 2 ml vody a roztok se přikape za chlazení do 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se roztok zahustí ve vakuu к suchu. Zbytek se rozpustí v 50 mililitrech etylacetátu a vytřepe nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Etylacetátová fáze se vysuší a zahustí ve vakuu. Získá se 1,4 g bezbarvého 1,5-dichloir-l,5-didesoxyxylitu, Rř = 0,805. (Směs rozpouštědel jako nahoře.)
Příklad 6 g surového 1,2-4,5-dianhydroxylitu (čistota cca. 75 %) se rozpustí ve 250 ml bezvodého benzenu a přidá za míchání 14 ml bezvodého triethylaminu a za1 imíčhání během 3 hodin při 45 CC 21,6 g p-fenylbenizoylchlciridu, načež se vyloučený produkt odfiltruje a promyje benzenem. Benzenové roztoky se zahustí ve vakuu. Sirupovitý zbytek se chromatografuje směsí benzenu a ethylacetátu na silikagelu. Frakce, obsahující 3- (p-fenylbenzoyl) -1,2-4,5-dianhydíroxylit se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 12,5 g čistého produktu. Bod tání: 86 — 88 °C, Rf = 0,344. (Eluční činidlo jako v příkladu 2.)
Příklad 7
1,16 g 1,2-4,5-dianhydroxylitu se rozpustí v 25 ml bezvodého benzenu а к roztoku se přikape za míchání 1,4 ml bezvodého» triethylaminu při 45 °C a 1,82 g χ-fenylbutyrylchlciridu ve 3 ml bezvodého benzenu. Směs se míchá 30 minut a vyloučený produkt se odfiltruje, a promyje benzenemi. Spojené benzenové roztoky se zahustí ve vakuu. Sirupovitý zbytek se chromatografuje směsí benzenu a ethylacetátu na silikagelu. Frakce, obsahující 3-(χ-fenyibutyry 1)-1,2,4,5-dianhydroxylit, se odpaří к suchu. Získá se 1,4 g bezbarvého oleje. Rf = 0,30 eluovadlo stejné jako v příkladu 2).
Příklad 8
1,16 g 1,2-4,5-dianhydroxylitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu а к roztoku se přidá 1,4 g bezvodého triethylaminu к roztoku. Při 45 °C se přikape roztok 0,71 g bezvodého· acetylchloiridu ve 3 ml bezvodého benzenu během jedné hodiny. Roztok se míchá 30 minut při 45 °C a směs se dále zpracuje podle příkladu 7. Produkt se překrystailuje z etylacetátu. Získá se 0,88 g 3-acetyl-1,2-4,5-dianhydroxy litu. Bod tání: 36 — 38° Celsia. Rř = 0,25. (Eluovadlo- stejné jako v příkladu 2.)
Příklad 9
0,5 g 3- (p-fenylbenzoyl) -1,2,-4,5-dianhydroxilitu se rozpustí v 1 ml acetonu a roztok se ochladí na 0 °C. Roztok se přikape do 5 mililitrů koncentrovaného' roztoku kyseliny bromovodíkové, chlazené pod 0 °C. Po» 30 minutách se směs zředí 10 ml vcidy a nechá stát při 0 CC 8 až 12 hodin. Reakční směs se zfiltruje a krystalická sraženina se promyje do neutrální reakce a produkt' se překrystaluje z benzenu. Získá se 0,3 g 3-(p-fenylbenzoyl)-l,5-dibromo-l,5-didesoxyxylitu.
Bod tání: 122 — 125 °C. Rf = 0,32. (Eluovadlo stejné jako’ v příkladu 2.)
Příklad 10 g 1,2-4,5-dianhydroxyliitu se rozpustí v 75 ml bezvodého! benzenu. Přikape se 4,2 ml bezvodého trietylaminu a při 45 QC roztok 3 ml benzoylchloridu v 5 ml bezvodého1 benzenu. Směs se míchá 30 minut při 45 °C. Směs se zpracuje dále podle příkladu 8, к prekrystalování se použije směs hexanu a etylacetátu. Získá se 3-benzoyl-l,2-4,5-dianhydroxy litu s výtěžkem 2,8 g. Bod tání: 39 až 40°C. Rř = 0,28 (eluovadlo stejné jako v příkladu 2).
Pokusy v chromatoigrafii v tenké vrstvě byly provedeny v každém případě na hotových silikagelových destičkách v každém případě na hotových silikageloivých destičkách velikosti 20 x 20 cm. 1,2-4,5-Diainhydroderiváty byly vyvolány 5% methanolový.m roztokem nitrobenzylpyridinu a pak zahřátím a l,5-dihalogen-l,5-didesoxyderiváty byly vyvolány tím způsobem, že se destičky postříkané roztokem nitrobenzylpyridinu po zahřátí ještě postříkaly 50% methanolovým roztokem triethylaminu.

Claims (12)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů xylitu obecného vzorce I, > 4 0
    CH<
    HO-CH
    CH^ » o
    CH'
    CH2—R1
    I
    CH—R2
    I
    R3—0—CH ,
    CH—R4
    CHz—R5 (i), kde
    R1 a R5 zastupují stejné substituenty a znamenají atom halogenu, tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupin-u, v kterémžto případě značí
    R2 a R4 hydroxyl, nebo
    Ri a R2, jakož i R4 a R5 společně tvoří kyslíkový můstek,
    R3 nezávisle na významu R1, R2, R4 a R5 značí atom.· vodíku, alkanoylovóu skupinu se 2 až 4 atomy · uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, benzoylovou nebo fenylbenzoylovou skupinu, vyznačený tím, že se xylit vzorce II,
    CHz—OH
    CH—OH
    HO—CH ,
    I
    CH—OH
    CH2—OH (II), popřípadě v přítomnosti činidel vážících kyseliny, nejdříve acyluje acylač.ním činidlem obecného ' vzorce R5—R7, kde R5 znamená mesyl ·nebo tosyl a v tom· případě R7 značí . atom halogenu, nebo· R5 znamená atom halogenu a v· tom, případě R7 značí atom- vodíku, a na získané sloučeniny Obecného vzorce III,
    CH2— Ri
    I
    CH—OH
    HO—CH ,
    I
    CH—OH
    CH2—R5 (III), kde Ri a. R5 mají shora· uvedený význam, se popřípadě působí bazickým· -činidlem· vážícím kyseliny a získaný dianhydíroxylit obecného vzorce IV dv) se · v přítomnosti činidel vážících kyseliny popřípadě acyluje acylačním činidlem obecného vzorce R8—X nebo ·(R8 JzO, kde R8 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, benzoylovou nebo fenylnenzoyl·ovou skupinu· a X značí' atom halogenu, a získaný 3-acylový derivát obecného' vzorce V, 1
    R o-ch (V) kde R8 má shora uvedený význam, se popřípadě uvede v reakci v přítomnosti činidel vážících· kyseliny s acylačními' činidly obecného vzorce R5—R7, kde R5 a R7 mají shora uvedený význam, a tak se získ-ají sloučeniny obecného vzorce VI,
    CH2—Rf
    I
    CH—OH
    I r8—o_ch ,
    CH—OH
    CH2—R5 (VI), kde Ri, R5 a R8 mají shora uvedený význam, nebo se popřípadě získaný dialnhydroxylit obecnéhoi vzorce IV uvede v reakci, popřípadě v přítomnosti činidel vážících kyseliny, 's acylačními činidly obecného vzorce R5—R7, kde R5 a· R7 mají'· shora· uvedený význam, a tak se získají sloučeniny obecného vzorce III.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se xylit vzorce II uvede v · reakci s· halogenvodíkovými kyselinami.
  3. 3. Způsob podle bodu· 2 vyznačený tím, že že se 'reakce provádí ve vodném koncentrovaném roztoku halogenvodíkové kyseliny za ohřevu, zejména při teplotě · 85 °C.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až · 3 vyznačený tím, že se pro výrobu 1,2-4,5-dianhydroxylitu, působí na sloučeniny obecného vzorce
    III, kde R5 má shora uvedený význam, bazickým činidlem vážícím kyseliny.
  5. 5. Způsob podle bo,du 4 vyznačený tím, že se na sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 má ishorai uvedený význam, působí iontoměniči v hydroxylové formě.
  6. 6. Způsob podle bodů 2 až 5 vyznačený tím, že se pro výrobu l,5-dibro!mo-l,5-didesoxyxylitu, l,5-dijodo-l,5-didesoíxyxylitu a 1,5-dichloro-l,5-desoxyxylitu uvádí 1,2-4,5-dianhydroxylit obecného vzorce IV v reakci s vodným roztokem kyseliny bromoviodíkové nebo kyseliny jodovodíkové .nebo- kyseliny chlorovodíkové.
  7. 7. Způsob podle bodů 2 až 6, vyznačený tím, že se pro výrobu 3-acylderivátů obecného vzorce V uvede 1,2-4,5-dianhydroxylit obecného vzorce IV v přítomnosti činidel vážících kyseliny v reakci s acylačními činidly obecného vzorce R8—X .nebo (R8)2O, kde R8 а X mají shora uvedený význam.
  8. 8. Způsob podle bodu 7 vyznačeňv tím, že se reakce provádí v přítomnosti trialkylaminů, zejména nižších trialkylaminů, jako činidel vážících kyseliny.
  9. 9. Způsob podle bodů 7 nebo· 8 vyznačený tím, že se pro výrobu 3-(p-fenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydroxy litu, 3-(7-fenylbutyryl)
    -1,2-4,5-dianhydroxylitu nebo 3-acetyl-l,2-4,5-dianhydroxylitu uvede 1,2-4,5-dlanhydroxylit obecného vzorce IV v přítomnosti činidla vážícího kyseliny v reakci s p-fenylbenzoylchloridem, 5-fenylbutyrylchloridem nebo ac et у 1 c h lor i de m.
  10. 10. Způsob podle b-cdů 2 až 9, vyznačený tím, že ée pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI, kde R8 a R5 mají shora uvedený význam, uvede 3-acylový derivát obecného vzorce V, kde R8 má shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti činidla vážícího1 kyseliny, v reakci s acylačním činidlem obecného vzorce R5—R7, kde R5 a R7 .máji shora uvedený význam.
  11. 11. Způsob podle bodu 10 vyznačený tím, že se pro výrobu 3-[p-fe.nylbenzoyl)-l,5-dibroimo-l,5-dides'oxyxylitu, získaný 3- [p-fenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydroxylit uvede v reakci s kyselinou bromovodíkovou.
  12. 12. Způsob podle bodů 7 nebo 8, vyznačený tím, že se pro výrobu 3-benzoyl-l,2-4,5-dianhydroxylitu uvede 1,2-4,5-dianhydroxylit obecného vzorce IV v reakci s benzoylchloridem v přítomnosti činidla vážícího kyseliny.
CS793205A 1978-05-11 1979-05-10 Method of making the the new xylite derivatives CS211399B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1826A HU176216B (en) 1978-05-11 1978-05-11 Process for producing terminally bifuntional xylite derivatives of citostatic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS211399B2 true CS211399B2 (en) 1982-02-26

Family

ID=10994695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793205A CS211399B2 (en) 1978-05-11 1979-05-10 Method of making the the new xylite derivatives

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5522662A (cs)
AR (1) AR222332A1 (cs)
AT (1) AT361945B (cs)
BE (1) BE876166A (cs)
CA (1) CA1145349A (cs)
CH (1) CH641437A5 (cs)
CS (1) CS211399B2 (cs)
DD (1) DD143765A5 (cs)
DE (1) DE2917538A1 (cs)
DK (1) DK195279A (cs)
EG (1) EG15150A (cs)
ES (1) ES480869A1 (cs)
FI (1) FI67845C (cs)
FR (1) FR2425445A1 (cs)
GB (1) GB2024204B (cs)
GR (1) GR68495B (cs)
HU (1) HU176216B (cs)
IL (1) IL57182A (cs)
IN (1) IN150040B (cs)
IT (1) IT1118485B (cs)
NL (1) NL7903634A (cs)
NO (1) NO153928C (cs)
PL (1) PL121560B1 (cs)
SE (1) SE7904080L (cs)
SU (1) SU984410A3 (cs)
YU (1) YU108079A (cs)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH381666A (de) * 1958-04-24 1964-09-15 Nat Res Dev Verfahren zur Herstellung von Derivaten von polyhydrischen Alkoholen
DE1668241A1 (de) * 1968-03-06 1971-02-11 Herbrand Kg Dr Therapeutisch wirksame 1,5-di-substituierte Derivate von Xylit,Adonit und Arabit

Also Published As

Publication number Publication date
YU108079A (en) 1982-10-31
CH641437A5 (de) 1984-02-29
FR2425445A1 (fr) 1979-12-07
IT1118485B (it) 1986-03-03
DD143765A5 (de) 1980-09-10
DK195279A (da) 1979-11-12
SU984410A3 (ru) 1982-12-23
IL57182A (en) 1983-07-31
SE7904080L (sv) 1979-11-12
NO791564L (no) 1979-11-13
BE876166A (fr) 1979-09-03
AT361945B (de) 1981-04-10
ATA347779A (de) 1980-09-15
IL57182A0 (en) 1979-07-25
GB2024204A (en) 1980-01-09
GR68495B (cs) 1982-01-07
CA1145349A (en) 1983-04-26
JPS5522662A (en) 1980-02-18
FI67845B (fi) 1985-02-28
HU176216B (en) 1981-01-28
ES480869A1 (es) 1980-06-16
NO153928C (no) 1986-06-18
IT7967984A0 (it) 1979-05-10
PL121560B1 (en) 1982-05-31
GB2024204B (en) 1982-10-27
PL215489A1 (cs) 1980-02-11
DE2917538A1 (de) 1979-11-15
IN150040B (cs) 1982-07-03
NO153928B (no) 1986-03-10
FR2425445B1 (cs) 1984-06-08
FI67845C (fi) 1985-06-10
FI791484A7 (fi) 1979-11-12
EG15150A (en) 1985-12-31
NL7903634A (nl) 1979-11-13
AR222332A1 (es) 1981-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4225591A (en) 2,6-Diaminonebularines
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
GB2073752A (en) 2,6-diaminobularines
US2857384A (en) New pyridazone compounds
SU910118A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
EP0009608B1 (en) N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
CS211399B2 (en) Method of making the the new xylite derivatives
US3920672A (en) Thiacycl (2.2.2.)azine carboxylic acids
US3367948A (en) Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives
US4410526A (en) Oxazolidin-2-one prostaglandin compounds
US4126616A (en) N-propylnorapomorphine diesters
US4734428A (en) Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same
EP0076600A1 (en) Anthranilic acid esters
US2678321A (en) Dialkylaminoalkyl amides of alpha, alpha-diaryltoluic acids and their salts
JP2770357B2 (ja) ヌクレオシド誘導体の製造方法
US4459407A (en) 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof
US5420117A (en) 5-substituted uridine derivatives
US3281454A (en) Derivatives of glycyrrheting acid
US3138614A (en) Salts of 1, 1-dimethyl-3-pyrrolidyl phenyl-2-thienylglycolate
US3450763A (en) Alpha-(n-alkyl - n - 3,3 - diphenyl propylaminomethyl)-indanmethanols and the salts thereof
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids
GB2106910A (en) 2,5-anhydro-d-mannitol and esters thereof
KR820001081B1 (ko) 모라노린 유도체의 제법
KR820001124B1 (ko) N-알케닐 몰라노린 유도체의 제법