FI66607B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI66607B FI66607B FI813430A FI813430A FI66607B FI 66607 B FI66607 B FI 66607B FI 813430 A FI813430 A FI 813430A FI 813430 A FI813430 A FI 813430A FI 66607 B FI66607 B FI 66607B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- dianhydro
- alkylcarbonyl
- mannitol
- free carboxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
66607
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2- 5,6-dianhydro-heksitolien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten 1,2-5,6-dianhydro-heksitolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
9H2
10 CIT
CH-O-R
cp-O-R1 <IJ
> 15 CB{ jossa heksitolirunko on galaktitoli tai mannitoli, R on C^_g-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös vapaan karboksiryhmän, ja 20 R^" on vety; C^_g-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös vapaan karboksiryhmän tai (C^_g-alkoksi)karbonyyliryhmän; C2_4“alkyylikarbonyyliryhmä; tai Cg_^Q-aralkyylikarbonyyli-ryhmä; sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 1,2-5,6-dian-25 hydro-heksitolien ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (IX) CH„ 30 >0 CH^
CH-O-Q
I 1 (pH-O-Q (IX)
CH
35 > ch2 2 66607 jossa heksitolirunko on galaktitoli tai mannitoli/ Q on C^_^-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös bentsyylioksikarbonyyliryhmän, ja on vety; C2_4~alkyylikarbonyyliryhmä; C4_g-alkyyli-5 karbonyyliryhmä, joka sisältää myös (C^_g-alkoksi)karbon-yyliryhmän; C11_15-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös bentsyylioksikarbonyyliryhmän; tai C8_10-aralkyyli-karbonyyliryhmä; hydrataan vedettömässä liuottimessa hiilellä olevan palladiumkatalyytin läsnäollessa tai jonkin 10 muun heikosti aktiivisen katalyytin läsnäollessa, joka ei vaikuta epoksidirenkaisiin, tai b) 1,2-5,6-dianhydro-heksitoli, jolla on yleinen kaava (X) CH9 15 j N> CH^ CH-OH (X)
CH-OH
CH
20 ®H2 jossa heksitolirunko on galaktitoli tai mannitoli, saate-tetaan reagoimaan dikarboksyylihapon anhydridin kanssa, 25 jolla on yleinen kaava (XI)
CO
(xi) co 30 jossa A on C2_g-alkyyliryhmä, edullisesti vedettömässä väliaineessa emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
C4_g-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös 35 vapaan karboksiryhmän, on edullisesti karboksipropion-yyliryhmä.
3 66607 C2_^-alkyylikarbonyyliryhmä on edullisesti asetyyli. C^_g-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös (C^_g-alkoksi)karbonyyliryhmän, on edullisesti karbometok-sipropionyyli-ryhmä.
5 Cg_^Q-aralkyylikarbonyyliryhmä on edullisesti fenyyli- propionyyli.
Cn_i5-alkyylikarbonyyliryhmä/ joka sisältää myös bentsyylioksikärbonyyliryhmän, on edullisesti bentsyyliok-sikarbonyylipropionyyli.
10 Yleisen kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden suo loista mainittakoon suolat, jotka on muodostettu alkali-metallien ja maa-alkalimetallien, edullisesti litiumin, kaliumin, natriumin, kalsiumin ja magnesiumin kanssa sekä myös suolat muodostettuina orgaanisten emästen, edulli-15 sesti amiinien ja erikoisesti tris(hydroksimetyyliamino)-metaanin kanssa.
Seuraavat yhdisteet ovat edullisia yhdisteitä: 1.2- 5,6-dianhydro-3,4-bis($ -karboksipropionyyli)-dulsitoll ja sen suolat, 20 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-dulsitoli ja sen suolat, 1.2- 5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-4-asetyyli-dulsitoli ja sen suolat, 1.2- 5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-4--karbome-25 toksipropionyyli)-dulsitoli ja sen suolat, sekä 1.2- 5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-4-(^-fenyyli-propionyyli)-dulsitoli ja sen suolat.
3,4-diasyloitujen dianhydroheksitolien johdannaisia, jotka sisältävät karboksylaattiryhmiä, on jo esitetty 30 brittiläisessä patenttijulkaisussa GB 1 490 649. Näitä yhdisteitä on kuitenkin vaikea muuttaa vastaaviksi vapaiksi karboksyylihappo-johdannaisiksi joko alkaalisen tai ent-symaattisen hydrolyysin avulla, koska esterisidokset ovat kiinnittyneet suoraan heksitolirunkoon, jolloin runko on 35 alttiina näille reaktio-olosuhteille.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan edullisesti kaavan (III) 4 66607
CH
! CH^ 5 * CH-O-CO(CH,)--COOCH_C,Hc I 22 265 (III) CH-O-CO(CH2)2-COOCH2 Cg H5
CH
10 CH2 mukainen l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(y# -bentsyylioksikarbon-yyli-propionyyli)-dulsitoli, tunnetulla tavalla valmistettu yhdiste (ks. brittiläinen patenttijulkaisu GB 1 490 649) , 15 hydrogenoidaan kuivassa metanolissa hiilellä olevaa palla-diumkatalyyttiä käyttäen, kunnes laskettu määrä vetyä (2 moolia) on liittynyt dulsitoliyhdisteeseen. Tähän tarvitaan noin 1-2 tuntia. Kaavan (IV) mukaista 1,2-5,6-dian-hydro-3,4-bis(^ -karboksipropionyyli)-dulsitolia (jota voi-20 daan kutsua myös nimellä 1,2-5,6-dianhydro-3,4-disukkin-yyli-dulsitoli) ch2 ^0 / CH'" 25 | CH-O-CO(CH,) -COOH | Z 1 (IV)
CH-O-CO(CH-)--COOH
| Z Z
CH
^0 30 ch2/ joka voidaan kiteyttää tetrahydrofuraanin ja petroolieet-terin seoksesta, saadaan erinomaisena saantona.
Hydraus voidaan suorittaa myös muissa liuottimissa.
35 Hydrauskatalyyttiä valittaessa on huolehdittava sen aktiivisuudesta; katalyyttejä, jotka ovat riittävän tehokkaita 5 66607 pilkkoakseen myös epoksirenkaat, ei voida käyttää tässä menetelmässä.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan samalla tavalla valmistaa kaavan (V) 5 CH0 l> CH^
CH-O-CO(CH~) -COOH
10 I (V)
CHOH
CH
O
ka/ 15 mukainen 1,2-5,6-dianhydro-3-{β -karboksipropionyyli)-dulsitoli 1,2-5,6-dianhydro-3- ((b -bentsyylioksikarbonyyli-propionyyli)-dulsitolista, kaavan (VI) 20 CH0 2\
O
CH ^ CH-O-CO(ch2)2-cooh 25 CH-O-COCH3 (VI) CHv b2 30 mukainen 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-4-asetyyli-dulsitoli l,2-5,6-dianhydro-3-(^6-bentsyylioksi-karbonyyli-propionyyli)-4-asetyylidulsitolista, kaavan (VII) 6 66607 ?H2
I N
CH '
5 I
CH-O-CO(CH-)--COOH
<|:h-o-co(ch2)-cooch3 (vii) ch^ I ° 10 mukainen 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-4-(β -karbometoksipropionyyli)-dulsitoli 1,2-5,6-dianhydro- 3-(^ -bentsyylioksikarbonyylipropionyyli)-4-{β -karbome-15 toksipropionyylij-dulsitolista ja kaavan (VIII) CH-
O
CH ^
20 I
CH-O-CO(CH-)--COOH
I 2 2 CH-O-CO(ch2)2-c6h5 (VIII)
CH
25 CH2^ mukainen l,2-5,6-dianhydro-3-(/3 -karboksipropionyyli)-4-(/£ -fenyylipropionyyli)-dulsitoli 1,2-5,6-dianhydro-3-(-bentsyylioksikarbonyyli-propionyyli) -4- (/^ -fenyyli-30 propionyyli)-dulsitolista.
Kaavojen (IV) - (VIII) mukaisten D-dulsitoli-yhdis-teiden D-galaktitoli- ja D-mannitoli-analogit voidaan valmistaa samalla tavalla vastaavista bentsyyliestereistä.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaan β -karboksipropion-35 yyli-johdannaisia valmistetaan asyloimalla vastaava dian- hydro-heksitoli meripihkahapon anhydrillä.
7 66607 Tällöin menetellään edullisesti siten, että kaavan (X) mukaisen yhdisteen, esimerkiksi 1,2-5,6-dianhydro-dul-Sitolin annetaan reagoida meripihkahapon anhydridin kanssa vedettömässä liuottimessa tertiäärisen emäksen kanssa. Ai-5 ne, joka voidaan eristää reaktioseoksesta lähes kvantitatiivisena saantona, johdetaan sitten pylväskromatografi-seen käsittelyyn, jossa monosukkinyyli- ja disukkinyyli-yhdisteet erotetaan toisistaan silikageelillä. Nämä yhdisteet ovat identtisiä niiden kanssa, jotka saadaan hydraa-10 maila vastaavia bentsyyliestereitä.
Keksinnön mukaan valmistetut dianhydro-disukkinyyli-heksitolit liukenevat verrattain huonosti veteen. Vesiliukoisuuden parantamiseksi nämä yhdisteet muutetaan suoloiksi alkalimetallien, maa-alkalimetallien ja orgaanisten 15 emästen avulla.
Verrattuina tunnettuihin dianhydro-heksitoleihin, jotka ovat joko substituoimattomia tai joissa on vain hydrofobisia substituentteja, keksinnön mukaisten vapaan karb-oksiryhmän sisältävien uusien dianhydro-heksitolien tera-20 peuttiset indeksit ovat huomattavasti edullisemmat.
Tämän osoittamiseksi kirjallisuudessa tunnettujen 1.2- 5,6-dianhydo-dulsitolin (DAD) ja 1,2-5,6-dianhydro- 3,4-diasetyylidulsitolin (diAcDAD) luonteenomaisia vaikutuksia verrattiin keksinnön mukaisen yhdisteen 1,2-5,6- 25 dianhydro-3,4-bis(β-karboksipropionyyli)-dulsitolin (diSuDAD) vastaaviin arvoihin.
On tunnettua, että terminaalisesti bifunktionaalisten heksitolien sitostaattista vaikutusta voidaan edullisesti modifioida sekundäärisiä hydroksiryhmiä asyloimalla (Insti-30 töris, L. et ai.: Arzenim.-Forsch. 17 (1967) 1945-55).
On myös tunnettua, että asemassa 3 ja/tai 4 asetyloidun 1.2- 5,6-dianhydro-dulsitolin terapeuttiset indeksit ovat useimpien siirrettyjen kasvannaisten kohdalla paljon edullisempia kuin vastaavien ei-asetyloitujen yhdisteiden tera- 35 peuttiset indeksit (MA-2630/1974.12.24.; ötvös, L., Elekes, I.: Tetrahedron Letters 29 (1975) 2477-2480; Somfai-Relle, 8 66607 S. et ai.: Proc. 10th Int. Cong. Chemother, Voi. II (1977) 1302-1304). Lisäksi voidaan havaita merkittävää terapeuttisen indeksin parantumista, jos asyyliryhmissä on yksi tai useampia vapaita karboksiryhmiä.
5 Yhden tai useamman vapaita karboksiryhmiä sisältä vien terminaalisesti bifunktionaalisten 3,4-bis-O-asyyli-heksitolien kasvaintenvastaisen vaikutuksen karakterisoimi-seksi l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(^ -karboksipropionyyli)-dulsitolin (diSuDAD) terapeuttista indeksiä siirrettyihin 10 kasvannaisiin verrattiin 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-0-aset-yyli-dulsitolin (diAcDAD) terapeuttiseen indeksiin joukossa kokeita. diAcDAD on tyypillisin 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diasyyli-heksitoli, jossa ei ole yhtään vapaata karboksi-ryhmää. Kokeet suoritettiin samoissa olosuhteissa.
15 1. Akuutti myrkyllisyys
Urospuolisille eläimille annettiin yksi annos tutkittavaa yhdistettä ja niitä seurattiin sen jälkeen 21 päivää.
Tulokset ilmenevät seuraavasta: 20
Yhdiste koe-eläin annostelu- LD,-n tapa ,, ___mg/kg diAcDAD Swiss-hiiri i.p. 34 25 " p.o. 43 " i.v. 39 diSuDAD " i.p. 660 " p.o. 505 i.v. λ, 950 30 diAcDAD Wistar-rottia i.p. 28 diSuDAD " i.p. 220 " p.o. <200 2. Hiiren P^gg leukemia 35 Urospuolisiin BDF^-hiiriin istutettiin miljoona vesi- vatsasolua. Vatsaontelonsisäinen käsittely suoritettiin 9 66607 joko päivittäin 9 päivän ajan istutusta seuraavasta päivästä alkaen tai kerran istutusta seuraavana päivänä. Arvio perustuu elinikää pidentävään vaikutukseen.
MED = pienin tehokas annos : T/C % - 130 5 MTD = suurin siedettävä annos : suurin annos, joka ei aiheuta myrkytyskuolemaa vaan vain merkittävää painon alenemista.
Yksi vatsaontelonsisäinen käsittely: diAcDAD diSuDAD
10 MED : 11,5 mg/kg MED : 100 mg/kg MTD : 16,0 mg/kg MTD : 200 mg/kg MTD/MED = 1,4 MTD/MED =2,0
Toistettu vatsaontelonsisäinen käsittely:
15 diAcDAD diSuDAD
MED : 9x6,3 mg/kg MED : 9 x 10 mg/kg MTD : 9 x 10 mg/kg MTD : 9 x 40 mg/kg MTD/MED = 1,6 MTD/MED = 4 20 Todettiin, että diSuDAD:n terapeuttisesti käytettävä alue on yksinkertaisella annostuksella ja erityisesti jatkuvalla käsittelyllä laajempi kuin diAcDAD:in terapeuttinen annostusalue.
3. S-180 sarkooma 25 Urospuolisiin Swiss-hiiriin istutettiin S-180 sarkoo- maa ihon alle pienen kudospalan avulla. Vatsaontelon sisäinen yhdisteen antaminen aloitettiin seuraavana päivänä. Kasvaimet poistettiin arviointia varten yhdentenätoista päivänä.
30 Yksi vatsaontelonsisäinen käsittely (1. päivä):
diAcDAD diSuDAD
ED50 = 1 x 8,7 mg/kg ED50 = 1 x 40 mg/kg MTD = 1 x 21 mg/kg MTD = 1 x 300 mg/kg MTD/ED50 =2,4 MTD/ED50 =7,5 35 10 66607
Laskimonsisäinen käsittely: diSuDAD:in laskimonsisäinen annostelu on erityisen suositeltava. Liuottamalla yhdiste NaHC03~liuokseen (1 M) sitä voidaan antaa laskimonsisäisesti minä tahansa pitoi-5 suutena.
diAcDAD:in kliininen käyttö on rajoitettua, koska se ei liukene täydellisesti. diAcDAD:ia voidaan siten annostella vain infuusion avulla.
Laskimonsisäisesti annetulla diSuDADsilla on hyvä 10 kasvaimia estävä vaikutus tutkittaessa S-180 sarkoomaa.
S-180 sarkooma, laskimonsisäinen käsittely:
diAcDAD diSuDAD
EDg^ = 2 x 13 mg/kg ED84 = x 400 mg/kg 2 x 210 mg/kg 15 LD50/ED84 = 1,5 LD50/ED84 =2,4 4. Harding-Passey-melanooma
Pieni kudospala Harding-Passey-kasvainta istutettiin urospuolisen Swiss-hiiren ihon alle. Päivittäiset vatsaonte-20 lonsisäiset lääkeannostukset aloitettiin istutusta seuraava-
na päivänä ja jatkettiin 14 päivää. Yhdisteen vaikutus arvioitiin punnitsemalla kasvain 21. päivänä istutuksen jälkeen. diAcDAD diSuDAD
EDj-q = 14 x 3 mg/kg ED50 = 14 x 10 mg/kg 25 MTD = 14 x 7 mg/kg MTD = 14 x 50 mg/kg
ThI = MTD/ED50 =2,3 ThI = MTD/ED5Q =5,0 diSuDAD:illa oli hyvin edullinen terapeuttinen indeksi tutkittaessa Harding-Passey-melanoomaa.
5. Walker 256 30 Walker-kasvain istutettiin urospuolisten Wistar-rot- tien reiteen lihaksensisäisesti. Kasvainta istutettiin 7 2 x 10 vesivatsakasvainsolua. Tämä kasvain soveltuu hyvin tutkimuksiin, joilla tutkitaan useiden yksittäisten vatsa-ontelonsisäisesti annettavien annosten ja kasvaimia estä-35 vän vaikutuksen riippuvuutta sekä tutkimuksiin, joilla tutkitaan näiden annosten vaikutusta verenkuvaan.
11 66607 diAcDAD:in ja diSuDAD:in kvantitatiivinen vertailu suoritettiin verenkuvan perusteella (4. päivänä) ja kasvaimia estävä vaikutus arvioitiin punnitsemalla kasvain 10. päivänä.
5 diAcDAD:in ja diSuDAD:in tunnusomaiset annokset tut kittaessa Walker 256-kasvainta esitetään seuraavassa:
Yhdiste annos granulosyytit lymfosyytit LDio ^90 tox50 tox50 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 10 diAcDAD 3,0 10,0 24,0 25,5 diSuDAD 5,0 20,0 110,0 190,0
Tunnusomaisten annosten perusteella lasketut tera-15 peuttiset indeksit ovat seuraavat:
Yhdiste_diAcDAD_diSuDAD
terapeuttinen indeksi LD10/ED50 8,5 38 20 turvallisuusindeksi
Grtox5Q/ED90 3,3 4,0
Lytox5Q/ED90 8,0 22,0 hematologinen indeksi 25 Lytox50/Grtox50 2,4 5,5 myrkyllinen, ei tappava alue LD^g/Grtox^Q 2,6 9,5 LD10/Lytox50 1,1 1,7 30 Tutkittujen yhdisteiden tunnusomaisia arvoja havait tuina Walker'in i.m. karsinosarkooman, S-180-sarkooman ja P388-leukemian suhteen esitetään myös seuraavassa taulukossa: 12 66607 “so LD10 “90
Yhdiste mg/kg mg/kg /im/kg yum/kg EDg() DAD 15 10 68 16 4 diAcDAD 34 25,5 110 15 7 5 diSuDAD 630 190 550 14 40
Keksinnön mukaisia uusia asyloituja dianhydro-heksi-toli-yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti kasvainten torjunnassa useilla tavoilla.
10 Uudet yhdisteet voidaan muuttaa koostumuksiksi oraa lista annostusta varten, esimerkiksi tableteiksi, joko sellaisinaan tai yhdessä tavanomaisten lisäaineiden kanssa, joita käytetään näitä koostumuksia valmistettaessa (esimerkiksi sokeri, laktoosi, talkki jne.). Oraaliseen annos-15 tukseen tarkoitetut tabletit voivat sisältää esimerkiksi 20-90 % aktiivista aineosaa.
Yhdisteet voidaan muuttaa myös liuoksiksi tai suspensioiksi injektiotarkoituksia varten käyttäen vettä tai fysiologisesti inerttiä orgaanista liuotinta (kuten erilai-20 siä glykoleja jne). Liuokset, jotka voidaan annostella esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti, intraperi-tonaalisesti tai intrakavitaalisesti, voivat sisältää esimerkiksi 1-10 % aktiivista ainetta, kun taas suspensiot, joita voidaan annostella esimerkiksi lihaksensisäisesti, 25 intraperitonaalisesti tai intrakavitaalisesti, voivat sisältää esimerkiksi 1-70 % aktiivista ainetta.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa myös paikallisesti levitettävinä koostumuksina ihon tai leikkaus-kohtien hoitoon joko yksinään tai yhdessä tavanomaisten an-30 tibakteeristen ja/tai haavojen parantavien aineiden kuten sulfonamidien, kortikoidien, vitamiinien jne. kanssa.
Valmistettavat farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää yhtä ainoaa yleisen kaavan (I) mukaista aktiivista ainetta tai näiden aktiivisten aineiden seosta.
35 Keksintöä esitellään yksityiskohtaisesti seuraavien suoritusesimerkkien avulla. Kaikki käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
66607 13
Esimerkki 1
Hiilellä olevan palladium-katalyytin valmistus a) 0,2 g palladiumkloridia liuotetaan 2 millilitraan tislattua, 5,7-normaalia suolahappoa kuumentaen, liuosta 5 laimennetaan viisikertaisella määrällä vettä, minkä jälkeen lisätään 0,9 g aktiivihiiltä (Merck, p.a.) ja suspensiota keitetään muutamia minuutteja. Suspensio jäähdytetään ja tehdään alkaaliseksi (pH-arvo 9) 20-%:sella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ravistaen niin, että kiinteiden ai-10 neiden yläpuolella oleva liuos muuttuu täysin värittömäksi.
b) 0,2 g palladiumkloridia liuotetaan 2 millilitraan tislattua 5,7-normaalia suolahappoa kuumentaen, liuos laimennetaan viisikertaisella määrällä tislattua vettä ja lisätään 0,9 g aktiivihiiltä (Merck, p.a.). Saatu suspensio 15 tehdään alkaliseksi kuten kohdassa a) edellä on esitetty.
Kohtien a) ja b) mukaan saadut suspensiot sekoitetaan keskenään huolellisesti, katalyytti erotetaan suodattamalla, pestään kloridittomaksi suodattimena ja pestään sitten 200 millilitralla l-%:sta etikkahappoliuosta. Kos-20 tea katalyytti kuivataan eksikaattorissa väkevän rikkihapon yläpuolella.
Esimerkki 2 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis(β -karboksipropionyyli)-dulsi- tolin valmistus__ 25 1,6 g (3 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (,6 -bent- syylioksikarbonyylipropionyyli)-dulsitolia liuotetaan 150 millilitraan kuivaa metanolia, liuokseen lisätään 0,3 g esimerkin 1 mukaan valmistettua katalyyttiä ja saatua seosta hydrataan teoreettisen vetymäärän liittymiseen saakka.
30 Tähän vaaditaan noin 1,5 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla, liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, saatu valkoinen, kiteinen aine suspendoidaan eetteriin ja kiinteät aineet erotetaan suodattamalla. Aine kiteytetään uudestaan eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saadaan 35 1,0 g (96 %) 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (/S -karboksipropion yy li)-dulsitolia, sp. 138-139°C. Tuote on yhtenäinen, kun sitä tutkitaan kerroskromatogafisesti 14 66607 (R^ = 0,15, eluointi bentseenin ja metanolin 9:2 seoksella ja havainto p-nitrobentsyylipyridiinillä)·
Analyysi: laskettu kaavalle ci4Hig^lO (346,29) teoreettinen: C 48,78 %, H 5,73 %, O 45,49 %; 5 havaittu: C 48,35 %, H 5,25 %, O 46,60 %.
Ekvivalenttipaino: laskettu 173, havaittu 180.
IR-spektri: 2550 cm ^ (karbonyyli), 1235 cm ^ (epoksi), bentsyyli- ja hydroksinauhoja ei esiinny.
Liukenevuus: yhdiste liukenee hyvin alkoholiin ja 10 tetrahydrofuraaniin ja liukenee heikosti eetteriin ja veteen.
Esimerkki 3 1,2-5,6-dianhydro-3-(/0 -karboksipropionyyli)-dulsitolin valmistus_ 15 2,0 g (6 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -bentsyyli- oksikarboksi-propionyyli)-dulsitolia liuotetaan 30 milli-litraan kuivaa metanolia, lisätään 0,4 g esimerkin 1 mukaan valmistettua hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä ja seosta hydrataan, kunnes teoreettinen määrä (144 ml) vetyä on 20 liittynyt. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja kiinteä jäännös kiteytetään uudestaan metanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1,15 g (79 %) 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-dulsitolia; sp. 77-78°C. Tuote on yhtenäinen, kun sitä 25 tutkitaan kerroskromatografisesti (R^ = 0,1 tai 0,5; eluointi etyyliasetaatin ja sykloheksaanin 6:4 seoksella tai bentseenin ja metanolin 8:2 seoksella ja havainto n-nitrobentsyylipyridiinillä).
Analyysi kaavalle C]uoHi4°7 (246,22), 30 laskettu: C 48,78 %, H 5,73 %, 0 45,49 %; havaittu: C 48,60 %, H 5,33 %, 0 45,58 %.
Ekvivalenttipaino: laskettu 246, havaittu 250.
IR-spektri; 3600-2950 cm (leveä nauha vastaten karboksi-ja hydroksiryhmää 2940 cm ^ (alifaattinen CH), 1740 cm 1 35 (esteri), 1220 cm ^ (epoksi).
15 66607
Esimerkki 4 1.2- 5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli)-4-asetyyli dulsitolin valmistamiseksi_ 3,78 g (10 mmoolia) l,2-5,6-dianhydro-3- (β -bentsyy-5 lioksikarbonyylipropionyyli)-4-asetyyli)-dulsitolia hydra- taan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, kunnes vedyn otto lakkaa. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja kiteinen jäännös kiteytetään uudestaan tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksesta.
10 Saadaan 2,5 g (88 %) 1,2-5,6-dianhydro-3-(^5-karboksipropion-yyli-4-asetyyli)-dulsitolia; sp. 134°C. Tuote on tasalaatuinen, kun sitä tutkitaan kerroskromatografisesti (Rf = 0,2 tai 0,6; eluointi etyyliasetaatin ja sykloheksaanin suhteessa 6:4 olevalla seoksella tai bentseenin ja metanolin 15 8:2 seoksella ja havaitseminen p-nitrobentsyylipyridiinillä).
Analyysi kaavalle (288,26) laskettu: C 50,00 %, H 5,59 %, 0 44,40 %; havaittu* C 49,48 %, H 5,26 %, 0 44,70 %.
Ekvivalenttipaino: laskettu 288, havaittu 296.
20 Esimerkki 5 1.2- 5,6-dianhydro-3- (β> -karboksipropionyyli) -4--karbo-metoksi-propionyyli)-dulsitolin valmistus_ 4,50 g (10 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-3-(^-bents-yylioksikarbonyylipropionyyli)-4-(/^ -karbometoksipropionyy-25 li)-dulsitolia hydrataan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, kunnes laskettu määrä vetyä on liittynyt. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan suodoksesta. Saadaan 3,1 g (86 %) kiteistä 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -karboksipropionyyli )-4--karbometoksi-propionyyli)-dulsitolia; 30 sp. 87-89°C. Tuote on tasalaatuinen, kun sitä tutkitaan kerroskromatografisesti (R^ = 0,25 tai 0,4; eluointi etyyliasetaatin ja sykloheksaanin suhteessa 6:4 olevalla seoksella tai bentseenin ja metanolin 8:2 seoksella).
Analyysi kaavalle ci5H20^10 (362,34) 35 laskettu: C 49,72 %, H 6,12 %, 0 44,16 %; havaittu: C 49,87 %, H 5,39 %, 0 43,91 %.
Ekvivalenttipaino: laskettu 362, havaittu 363.
16 66607
Esimerkki 6 1,2-5,6-dianhydro-3- (^0 -karboksipropionyyli)-4--fenyyli- propionyyli)-dulsitolin valmistaminen_ 4,68 g (10 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-3-(β -bentsyy-5 lioksikarbonyylipropionyyli)-4-(fi> -fenyylipropionyyli)- dulsitolia hydrataan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan suo-doksesta, jolloin saadaan 3,3 g (84 %) kiteistä, 1,2-5,6-dianhydro-3--karboksipropionyyli)-4-(^3 -fenyylipropion-10 yyli)-dulsitolia, sp. 80°C. Tuote on tasalaatuinen, kun sitä tutkitaan kerroskromatografisesti (R^ = 0,3 tai 0,7; eluointi etyyliasetaatin ja sykloheksaanin suhteessa 6:4 olevalla seoksella tai bentseenin ja metanolin 8:2 seoksella) .
15 Analyysi kaavalle c^gH22^8 (378,38) laskettu: C 60,31 %, H 5,86 %, 0 33,83 %; havaittu: C 60,60 %, H 5,49 %, 0 34,50 %.
Ekvivalenttipaino: laskettu 378, havaittu 390.
Esimerkki 7 20 1,2-5,6-dianhydro-dulsitolin asylointi meripihkahapon an- hydridin avulla_ 1,46 g (10 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-dulsitolia liuotetaan 20 millilitraan kuivaa etyyliasetaattia, liuokseen lisätään 5 ml pyridiiniä ja sen jälkeen seokseen lisä-25 tään 2,0 g (20 mmoolia) meripihkahapon anhydridiä pieninä erinä jatkuvasti sekoittaen. Seos lämmitetään lämpötilaan 45°C ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 8 tuntia. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä, jäännös pannaan etyyliasetaatin ja veden seokseen ja saatu seos tehdään 30 varovasti happamaksi pH-arvoon 4-5. Orgaaninen faasi ero tetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2,5 g kiinteää jäännöstä, joka vastaa kvantitatiivista saantoa laskettuna monosukkinyylidianhydro-dulsito-lin mukaan.
35 Saadulle raa'alle aineella suoritetaan kromatogra finen käsittely silikageelipylväässä käyttäen metanolia ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:1 olevaa seosta eluoiva- 17 66607 na aineena. Puhtaita tuotteita sisältävät jakeet yhdistetään, liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja saatu kiinteä aine kiteytetään uudestaan eetterin ja petrolieetterin seoksesta ja sitten metanolin ja eetterin seoksesta. Saa-5 daan 1,8 g 1,2-5,6-dianhydro-3- (β> -karboksipropionyyli)- dulsitolia ja 0,4 g 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (/*> -karboksipropionyyli) -dulsitolia. Näiden tuotteiden fysikaaliset vakiot ovat samat kuin esimerkkien 2 ja 3 mukaan saatujen tuotteiden.
10 Esimerkki 8 1.2- 5,6-dianhydro-3,4-bis(β -karboksipropionyyli)-dulsito- lin TRIS-suolan valmistus_ 3,46 g (10 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (β> -karboksipropionyyli) -dulsitolia liuotetaan 20 millilitraan 15 96-%:ista etanolia varovasti lämmittäen, liuos jäähdytetään ja lisätään liuos, joka sisältää 1,2 g (10 mmoolia) tris-(hydroksimetyyliamino)-metaania 10 millilitrassa vettä.
Seosta säilytetään jääkaapissa ja erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja kuivataan eksikaattorissa. Saadaan 20 3,7 g (80 %) TRIS-suolaa.
Esimerkki 9 1.2- 5,6-dianhydro-3,4-bis(β -karboksipropionyyli)-mannitolin valmistus_ 1,6 g (3 mmoolia) 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis(β-bents-25 yylioksikarbonyylipropionyyli)-mannitolia liuotetaan 150 millilitraan tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 0,4 g esimerkin 1 mukaan valmistettua katalyyttiä ja seosta hydrataan, kunnes laskettu määrä (288 ml) vetyä on liittynyt. Katalyytti poistetaan suodattamalla, liuotin poistetaan tislaamalla 30 tyhjössä ja kiinteä jäännös kiteytetään uudestaan etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta. Saadaan 0,85 g (82 %) 1.2- 5,6-dianhydro-3,4-bis(β> -karboksipropionyyli)-mannitolia, sp. 125-130°C. Hygroskooppinen, kiteinen aine on tasalaatuinen, kun sitä tutkitaan kerroskromatografisesti 35 (R^ = 0,6; eluointi tetrahydrofuraanin ja metanolin 1:1 seoksella).
66607 18
Analyysi kaavalle ci4Hig^lO
laskettu: C 48,56 %, H 5,24 %, 0 46,20 %; havaittu: C 48,35 %, H 5,48 %, 0 46,56 %.
Esimerkki 10 5 1,2-5,6-dianhydro-3-(^ -karboksipropionyyli)-mannitolin valmistus_ 2 g (6 mmoolia) l,2-5,6-dianhydro-3-(y0 -bentsyyli-oksikarbonyyli-propionyyli)-mannitolia liuotetaan 30 mil-lilitraan tetrahydrofuraania, lisätään 0,4 g esimerkin 1 10 mukaan valmistettua katalyyttiä ja seosta hydrataan, kunnes laskettu määrä (114 ml) vetyä on liittynyt. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin saadaan 1,13 g (78 %) 1,2-5,6-dianhydro- 3-(β -karboksipropionyyli)-mannitolia paksuna, viskoosina 15 öljynä. Tuote on tasalaatuinen, kun sitä tutkitaan kerros-kromatografisesti (R^ = 0,8; eluointi tetrahydrofuraanin ja metanolin 1:1 seoksella).
Analyysi kaavalle ciqH14°7 (246,22) laskettu: C 48,78 %, H 5,73 %; 20 havaittu: C 48,26 %, H 5,96 %.
Ekvivalenttipaino: laskettu 246, havaittu 238.
Esimerkki 11
Dinatrium-1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(β -karboksipropionyyli)- galaktitoli · 2^0^ valmistus_ 25 246,29 g (1 mol) 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(β -karb oksipropionyyli )-galaktitolia liuotetaan 3360,3 ml:aan 5 paino-%:sta natriumvetykarbonaattia jatkuvasti sekoittaen huoneen lämpötilassa kunnes hiilidioksidin muodostuminen lakkaa. Saatu liuos suodatetaan ja lyofiloidaan. Saadaan 426,29 g (1 mol) dinatrium-l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis -karb-30 oksipropionyyli)-galaktitoli *2H20:ta.
Stabiilin, (huoneen lämpötilassa) ei-hygroskooppisen aineen oksiraanirengasmäärä määritettiin (Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 915) ja määräksi saatiin 99 %.
IR-spektri: 1725 cm-1 (esterikarbonyyli), 1680 cm 1 (happo-35 karbonyyli), happohydroksyylien karakteeriset värähdykset 19 ., 66607 puuttuvat kohdasta 3500-2800 cm .
Analyysi kaavalle ci4H16°10Na2'2H20: laskettu: C 39,337 %, H 3,783 %; havaittu: C 39,440 %, H 3,780 %.
5
Claims (6)
- 20 Patenttivaatimus 66607 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-5,6-dianhydro-heksitolien valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava I ch2
- 10 CH-O-R I 1 (I) CH-O-R·1· ' ' CH 15 jossa heksitolirunko on galaktitoli tai mannitoli, R on C^_g-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös vapaan karboksiryhmän, ja R·^ on vety; C^_g-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös 20 vapaan karboksiryhmän tai (C^_g-alkoksi)karbonyyliryhmän; C2_4_alkyylikarbonyyliryhmä; tai Cg_^Q-aralkyylikarbonyyli-ryhmä; sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (IX) 25 CH„ 2 \ CH H'0'0, (X-X)
- 30 CH-O-Q CH CH2 35 jossa heksitolirunko on galaktitoli tai mannitoli, Q on C^_^5-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös bentsyylioksikarbonyyliryhmän, ja 21 66607 Q1 on vety; C2_^-alkyylikarbonyyliryhinä; C^_g-alkyyli-karbonyyliryhmä, joka sisältää myös (C^_g-alkoksi)karbon-yyliryhmän; C11-15-alkyylikarbonyyliryhmä, joka sisältää myös bentsyylioksikarbonyyliryhmän; tai Cg_^g-aralkyyli-5 karbonyyliryhmä; hydrataan vedettömässä liuottimessa hii lellä olevan palladiumkatalyytin läsnäollessa tai jonkin muun heikosti aktiivisen katalyytin läsnäollessa, joka ei vaikuta epoksidirenkaisiin, tai b) 1,2-5,6-dianhydro-heksitoli, jolla on yleinen 10 kaava (X) 9H9 \° CH ^ 15 tii-OH CH-OH (X) CH\ CH/ 20 jossa heksitolirunko on galaktitoli tai mannitoli, saatetaan reagoimaan dikarboksyylihapon anhydridin kanssa, jolla on yleinen kaava (XI)
- 25 CO (XI) jossa A on C2_g-alkyyliryhmä, edullisesti vedettömässä vä-30 liaineessa emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan suolakseen. 22 66607 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler med den allmänna 5 formeIn I CH_ >° CH^
- 10 CH-O-R I 1 CH-O-R (I) CIY 15 väri hexitolstommen är galaktitol eller mannitol, R är en C4_g-alkylkarbonylgrupp, vilken även innehäller en fri karboxigrupp, och R^ är väte; en C^^g-alkylkarbonylgrupp, vilken även inne-20 häller en fri karboxigrupp eller en (C^^-alkoxi) karbonyl-grupp; en C2_4~alkylkarbonylgrupp; eller en C8_1Q-aralkyl-karbonylgrupp, samt salter därav, kännetecknat därav, att man a) hydrerar en förening med den allmänna formeln 25 (IX) 9H2. CH ' fH-O-Q
- 30 CH-O-Q1 (IX) tli 35 väri hexitolstommen är galaktitol eller mannitol, Q är C11_15~alkylkarbonylgrupp, vilken även innehäller en bensyloxikarbonylgrupp, och
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802649A HU182227B (en) | 1980-11-04 | 1980-11-04 | Process for preparing hexitols containing free carboxyl group |
| HU264980 | 1980-11-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813430L FI813430L (fi) | 1981-05-05 |
| FI66607B true FI66607B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66607C FI66607C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=10960444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813430A FI66607C (fi) | 1980-11-04 | 1981-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4419522A (fi) |
| EP (1) | EP0051467B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0699364B2 (fi) |
| AT (1) | ATE21394T1 (fi) |
| CA (1) | CA1192210A (fi) |
| CS (1) | CS251066B2 (fi) |
| DD (2) | DD202431A5 (fi) |
| DE (1) | DE3175121D1 (fi) |
| DK (1) | DK485881A (fi) |
| FI (1) | FI66607C (fi) |
| GR (1) | GR77292B (fi) |
| HU (1) | HU182227B (fi) |
| IL (1) | IL64088A0 (fi) |
| SU (3) | SU1205769A3 (fi) |
| YU (1) | YU259081A (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195754B (en) * | 1984-01-18 | 1988-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol |
| JP3046095B2 (ja) * | 1991-05-23 | 2000-05-29 | 株式会社日立製作所 | 並列抵抗付遮断器 |
| US8496917B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-07-30 | Sytheon Ltd | Compositions and methods for improving skin appearance |
| JP2013537552A (ja) * | 2010-08-18 | 2013-10-03 | デル マー ファーマスーティカルズ | ジアンヒドロガラクチトール及びジアセチルジアンヒドロガラクチトール等の置換ヘキシトールを含む準最適に投与された化合物の治療的有効性を改良するための組成物及び方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172826B (hu) * | 1974-12-24 | 1978-12-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Sposob poluchenija novykh acilnykh proizvodnykh 1,2-5,6-diangidro-geksitov s protivoopukholevoj aktivnost'ju |
-
1980
- 1980-11-04 HU HU802649A patent/HU182227B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-21 IL IL64088A patent/IL64088A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 US US06/315,182 patent/US4419522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-30 DE DE8181305161T patent/DE3175121D1/de not_active Expired
- 1981-10-30 EP EP81305161A patent/EP0051467B1/en not_active Expired
- 1981-10-30 AT AT81305161T patent/ATE21394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-02 FI FI813430A patent/FI66607C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-02 JP JP56174703A patent/JPH0699364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-02 YU YU02590/81A patent/YU259081A/xx unknown
- 1981-11-02 GR GR66405A patent/GR77292B/el unknown
- 1981-11-03 CS CS818075A patent/CS251066B2/cs unknown
- 1981-11-03 DK DK485881A patent/DK485881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-11-03 CA CA000389270A patent/CA1192210A/en not_active Expired
- 1981-11-03 SU SU813350453A patent/SU1205769A3/ru active
- 1981-11-03 DD DD81234590A patent/DD202431A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-18 SU SU823437177A patent/SU1194863A1/ru active
- 1982-05-18 SU SU823437277A patent/SU1225487A3/ru active
-
1983
- 1983-11-03 DD DD83247073A patent/DD207374A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS251066B2 (en) | 1987-06-11 |
| DD202431A5 (de) | 1983-09-14 |
| CA1192210A (en) | 1985-08-20 |
| US4419522A (en) | 1983-12-06 |
| JPH0699364B2 (ja) | 1994-12-07 |
| EP0051467B1 (en) | 1986-08-13 |
| DD207374A5 (de) | 1984-02-29 |
| GR77292B (fi) | 1984-09-11 |
| HU182227B (en) | 1983-12-28 |
| EP0051467A1 (en) | 1982-05-12 |
| DK485881A (da) | 1982-05-05 |
| ATE21394T1 (de) | 1986-08-15 |
| SU1225487A3 (ru) | 1986-04-15 |
| DE3175121D1 (en) | 1986-09-18 |
| YU259081A (en) | 1983-12-31 |
| SU1194863A1 (ru) | 1985-11-30 |
| SU1205769A3 (ru) | 1986-01-15 |
| FI813430L (fi) | 1981-05-05 |
| IL64088A0 (en) | 1982-01-31 |
| JPS57106642A (en) | 1982-07-02 |
| FI66607C (fi) | 1984-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5663335A (en) | Immunosuppressive compounds and methods | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| Lin et al. | Antimalarial activity of new water-soluble dihydroartemisinin derivatives. 2. Stereospecificity of the ether side chain | |
| PT1067933E (pt) | Ecteinascidinas semi-sintéticas | |
| DE2658401A1 (de) | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
| US5162335A (en) | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| DE2951200A1 (de) | Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck | |
| SU980627A3 (ru) | Способ получени N-десметилвинбластина, винкристина,N-десметиллейрозина,N-десметил-N-формиллейрозина, N-десметил-N-/этоксиметил/-винбластина,N-десметил-N-/этоксиметил/-лейрозина или их солей | |
| FI66607B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| DE60012750T2 (de) | Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| EP0383171A2 (en) | 2,3,23-trihydroxy-urs-12-ene derivatives for treating cognitive disorders | |
| EP0018135B1 (en) | Xanthine derivatives, a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| Albrecht et al. | A convenient synthesis and cytotoxic evaluation of β-aryl-α-methylidene-γ-lactones and β-aryl-α-methylidene-γ-lactams | |
| EP1946758A1 (en) | Treatment of acute myeloid leukemia | |
| KR20080075911A (ko) | 항종양 화합물 | |
| EP0086453B1 (de) | Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| US4232149A (en) | 1-(5-Fluoruracil-1)-2,5-di-O-acetyl-β-D-glucofuranurono-6,3-lactone | |
| FI61187B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoera 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalaktitolderivat | |
| DE3917880A1 (de) | Neue acylaminosaeurederivate enthaltende arzneimittel und diaetetika | |
| US4075328A (en) | Naphthacene derivatives | |
| US4235803A (en) | 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| JPS609022B2 (ja) | インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| GB2055576A (en) | Anti-tumor agent | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |