HU182227B - Process for preparing hexitols containing free carboxyl group - Google Patents

Process for preparing hexitols containing free carboxyl group Download PDF

Info

Publication number
HU182227B
HU182227B HU802649A HU264980A HU182227B HU 182227 B HU182227 B HU 182227B HU 802649 A HU802649 A HU 802649A HU 264980 A HU264980 A HU 264980A HU 182227 B HU182227 B HU 182227B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
saturated
carbon atoms
dianhydro
unsaturated
Prior art date
Application number
HU802649A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Ilona Elekes
Laszlo Institoris
Kalman Medzihradszky
Laszlo Oetvoes
Kalmanne Medzihradszky
Katalin Gleria
Janos Sugar
Zsuzsa Somfai-Relle
Sandor Eckhardt
Ivan Hindy
Sandor Kerpel-Fronius
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU802649A priority Critical patent/HU182227B/hu
Priority to IL64088A priority patent/IL64088A0/xx
Priority to US06/315,182 priority patent/US4419522A/en
Priority to EP81305161A priority patent/EP0051467B1/en
Priority to DE8181305161T priority patent/DE3175121D1/de
Priority to AT81305161T priority patent/ATE21394T1/de
Priority to FI813430A priority patent/FI66607C/fi
Priority to GR66405A priority patent/GR77292B/el
Priority to YU02590/81A priority patent/YU259081A/xx
Priority to JP56174703A priority patent/JPH0699364B2/ja
Priority to SU813350453A priority patent/SU1205769A3/ru
Priority to CS818075A priority patent/CS251066B2/cs
Priority to DD81234590A priority patent/DD202431A5/de
Priority to CA000389270A priority patent/CA1192210A/en
Priority to DK485881A priority patent/DK485881A/da
Priority to SU823437177A priority patent/SU1194863A1/ru
Priority to SU823437277A priority patent/SU1225487A3/ru
Priority to DD83247073A priority patent/DD207374A5/de
Publication of HU182227B publication Critical patent/HU182227B/hu
Priority to CS855962A priority patent/CS251099B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(X) általános képletü dikarbonsav-anhidriddel — mely képletben A jelentése 2—10 szénatomszámú alkil-, arilvagy aralkil-csoport — előnyösen vízmentes közegben, bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott vegyü5 leteket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A leírásban 2—6 szénatomot tartalmazó telített és szabad karboxil-csoportot tartalmazó alkil-karbonilcsoporton karboxi-butiril-, karboxi-valeril-, karboxi-kapronil-, karboxi-acetil-, előnyösen karboxi-propionil10 csoportot,
2—6 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoporton propionil-, butiril-, valeril-, kapronil-, előnyösen acetilcsoportot,
1— 4 szénatomszámú telített cs alkoxi-karbonil-csopor15 tót is tartalmazó alkil-karbonil-csoporton karboetoxi-
-propionil-, karbopropoxi-propionil-, karbobutoxi-propionil-, előnyösen karbometoxi-propionil-csoportot,
2— 6 szénatomszámú telített és benziloxi-karbonil-csoportot is tartalmazó alkil-karbonil-csoporton benziloxi-
-karbonil-butiril-, benziloxi-karbonil-valeril-, benziloxi-karbonil-kaproil-, benziloxi-karbonil-acetil-, előnyösen benziloxi-karbonil-propionil csoportot értünk.
A leírásban az (I) általános képletü új vegyületek sóin alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel, előnyösen lítium25 mai, káliummal, nátriummal, kalciummal, magnéziummal és szerves bázisokkal, előnyösen aminokkal, különösen előnyösen trisz-hidroximetil-amino-metánnal alkotott sóit értjük.
Ismeretes, hogy az 1,2-5,6-dianhidro-hexitek cito30 sztatikus hatását a 3,4-helyzetben végzett acilezés elő182227
182:227 nyösen változtatja meg. (1 490 649. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás.)
A 3,4-helyzetben acilezett dianhidro-hexiteknek olyan származékai is ismeretesek, amelyek kaibonsavésztercsoportokat tartalmaznak (1 490 649. sz. nagy-britan- 5 niai szabadalmi leírás). Ezekből azonban mind lúgos, mind enzimes szappanosítással nehéz szabad karbonsavakat készíteni, mert ilyen körülmények között a hexit-vázhoz közvetlenül kapcsolódó észterkötések is labilisak.
Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint eljárva az ismert módon (1 490 649. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) készített (IT) képletű 1,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz-([3-benziloxi-karbonil-propionil)-dulcitot vízmentes metanolban hidrogénezzük palládium csontszén katalizátor jelenlétében a számított mennyiségű (2 mól) hidrogéngáz elfogyásáig. Ez a művelet 1—2 órán át tart. A tetrahidro-furán-petroléterből kristályosítható (V) képletű l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz([5-karboxipropionil)-dulcit (más néven 1,2-5,6-dianhidro-3,4-diszukcinil-dulcit kitűnő hozammal keletkezik.
A hidrogénezés más oldószerben is megvalósítható. A katalizátor megválasztásánál ügyelni kell az aktivitásra, nehogy az epoxid-gyűrűk is felnyíljanak.
Hasonló módon készíthető el l,2-5,6-dianhidro-3- 25 -(<J-benziloxikarbonil-propionil)-dulcitból a (III) képletű, l,2-5,6-dianhidro-3-(p-karboxipropionil)-dulcit, az
1,2-5,6-dianhidro-3-(P-benziloxikarbonil-propionil)-4-acetil-dulcitból a (IV) képletű, l,2-5,6-dianhidro-3-((3-karboxipropionil)-4-acetil-dulcit, az 1,2-5,6-dianhidro-3-(B-benziloxikarbonil-propionil)-4-( ft-karbometoxipropionil)-dulcitból a (VI) képletű, 1,2-5,6-dianhidro-3-(p-karboxi-propionil)-4-(p-karbometoxipropionil)-dulcit, és az l,2-5,6-dianhidro-3-({5-benziloxi- karbonil-propionil)-4-( β-fenilpropioni l)-dulci tból a (VII) képletű l,2-5,6-dianhidro-3-(JJ-karboxipropionil)-4-(P-fenilpropionil)-dulcit is.
A fenti vegyületekkel analóg mannit-származékok hasonló módon állíthatók elő megfelelő benzilésztereikböl.
Találmányunk értelmében az (I) általános képletű új vegyületek szintézisére a megfelelő dianhidro-hexiteknek különböző savanhidridekkel való, direkt acilezése is megvalósítható.
Előnyösen úgy járunk el, hogy vízmentes oldószerben tercier bázis jelenlétében, például borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk például az 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot, s a reakcióelegyből csaknem kvantitatív termeléssel izolált anyagból szilikagél-oszlopos kroma15 tográfiával választjuk el a mono-szukcinil- és diszukcinil-dianhidro-vegyűleteket. E vegyületek a megfelelő benzilészterekből hidrogénezéssel nyert anyagokkal megegyező sajátságúak. A dianhidro-diszukcinil-hexitek viszonylag rosszul oldódnak vízben. Ez a tény szükségessé tette megfelelő sók elkészítését. E célból alkálifémek és alkáliföldfémek sóit, valamint szerves bázisokkal alkotott sókat készítettünk.
Az Igy nyert, szabad karboxil-csoportot tartalmazó dianhidro-hexitek a korábban leírt szubsztituálatlan, illetve csupán hidrofób csoportokkal szubsztituált dianhidro-hexitekkel szemben jelentősen megnövekedett terápiás indexszel rendelkeznek.
Példaképpen az alábbi táblázatban összehasonlítjuk az ismert 1,2-5,6-dianhidro-dulcit (DAD), az 1,2-5,650 -dianhidro-3,4-diacetil-dulcit (diAcDAD) és a találmányunk szerinti l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz-([i-karboxipropionil)-dulcit (diSuDAD) jellemző hatástani adatait, Walker i. m. carcinosarcomán, S -180 sarcomén cs P3gg leukémián.
LDjq mg/kg LDJ0 EDgo μΜ/kg LDio
mg/kg ;iM'kg EDgo
DAD 15 10 68 16 4
diAcDAD 34 25,5 110 15 7
diSuDAD 630 190 550 14 40
Találmányunk szerinti eljárás részleteit az alábbi pcl- jük, majd alapos elkeverés után leszívatjuk. A katalizádákkal szemléltetjük. '5 tort a szűrőn desztillált vízzel kloridmentcsre mossuk,
Valamennyi kiindulási anyag ismert vegyület. majd 200 ml 1%-os ecetsavval mossuk cs exszikkátorban tömény kénsav felett szárítjuk.
1. példa ’θ 2. példa
Palládium-csontszén katalizátor készítése
a) 0,2 g palládium-kloridot 2 ml desztillált (5,7 N) sósavban melegítés közben oldunk, az oldatot ötszörösére hígítjuk vízzel, majd 0,9 g aktív szénét (Merc, p.a.) 15 adunk hozzá és azzal néhány percig főzzük. Lehűlés után rázogatás közben 20%-os nátrium-hidroxid oldattal pH 9-re lúgosítjuk, hogy a csapadék feletti oldat teljesen elszíntelenedjen.
b) 0,2 g palládium-kloridot 2 ml desztillált (5,7 N) 60 sósavban melegítés közben oldunk, az oldatot 80 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd 9,0 g aktív szenet (Merek, p.a.) adunk hozzá, majd meglúgosítjuk az a) pontban leirt módon.
Az a) és b) szerint készített szuszpenziókat összeönt- 65 l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz(P-karboxipropionil)-dulcit
1,6 g (3 mmol) l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz(P-benziloxi-karbonil-propionil)-dulcitot 150 ml vízmentes metanolban oldunk és 0,3 g, az 1. példa szerint készített katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, míg a hidrogénfogyás az elméleti értéket el nem éri. Ehhez mintegy másfél órára van szükség. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó fehér, kristályos anyagot éterben felszuszpendálva leszűrjük, majd éter-petroléterböl átkristályosítjuk.
Termelés: 1,0 g (96%). Op.: 138 139 ”C.
Rétcgkromatogramon egységes, futtatószerként ben2 zol-metanol 9: 2 arányú elegyét használva RF=0,15. (Előhívás p-nitrobenzil-piridinnel.)
Analízis a C|4H1SO|() (346,29) képlet alapján: Számított: C=48,56%; H=5,24%; 0=46,20%; Talált: C=48,35%; H=5,25% 0=46,60%.
Egyenértéksúly: számított: 173, talált: 180.
Infravörös színkép: 3350 cm-1 (karboxil), 1235' (epoxid).
Benzil- és hidroxil-sáv nincs.
Oldékonyság: alkoholokban, tetrahidrofuránban jól, éterben, vízben rosszul oldódik.
3. példa l,2-5,6-dianhidro-3-(P-karboxipropionil)-dulcit
2,0 g (6 mmol) l,2-5,6-diarihidro-3-(fi-bcnziloxikarbonil-propionilj-dulcitot 30 ml vízmentes mctil-alkoholban oldunk és 0,4 g, az 1. példa szerint készített palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük a számított mennyiségű (144 ml) hidrogén gáz elfogyásáig. Λ katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, s a visszamaradó szilárd anyagot metanol-éter elegyből átkristályosítjuk.
Termelés: 1,15 g (79%). Op.: 77—78 °C.
Rétegkromatogramon egységes, futtatószerként etil-acetát-ciklohexán 6 : 4 arányú elegyét használva RF= 0,1, futtatószerként benzol-metanol 8 : 2 arányú elegyét használva RF=0,5 (előhívás p-nitrobenzil-piridinnel). Analízis a C10H14O7 (246,22) képlet alapján: Számított: C=48,78%; H=5,73%; 0=45,49%; Talált: C=48,60%; H=5,33%; 0=45,58%.
Egyenértéksúly: számított: 246, talált: 250.
Infravörös színkép: 3600—2950 cm1 (karboxil- és hidroxil-csoportokra utaló széles sáv), 2940 cm-1 (alifás CH), 1740 cm-1 (észtersáv), 1220 cm-1 (epoxid).
4. példa l,2-5,6-Dianhidro-3-(P-karboxipropionil)-4-acetil-dulcit
3,78 g (10 mmol) l,2-5,6-dianhidro-3-(3-benziloxikarbonil-propionil)-4-acetil-dulcitot a 2. példában megadott módon hidrogénezünk a hidrogénfogyás megszűnéséig. A katalizátor kiszűrése után a visszamaradó oldatot vákuumban bepároljuk, s a kristályos maradékot tetrahidrofurán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk át.
Termelés: 2,5 g (88%). Op.: 134 °C.
A vegyület rétegkromatográfiásan egységes, futtatószerként etil-acetát-ciklohexán 6: 4 arányú elegyét használva RF=0,2; futtatószerként benzol-metanol 8:2 arányú elegyét használva RF=0,6 (előhívás p-nitrobenzil-piridinnel).
Analízis a C12H16O8 (288,26) képlet alapján: Számított: C=50,00%; H=5,59%; 0= 44,40%; Talált: C=49,48%; H=5,26%; 0= 44,70%.
Egyenértéksúly: számított: 288, talált: 296.
5. példa l,2-5,6-Dianhidro-3-([i-karboxipropionil)-4-(0-karbometoxi-propioniljdulcit
4,50 g (10 mmol) l,2-5,6-dianhidro-3-([3-benziloxikarbonil-propionil)-4-(|3-karbometoxi-propionil)-dulcitot a 2. példában megadott módon hidrogénezünk a számított mennyiségű (240 ml; 10 mmol) hidrogéngáz elfogyásáig. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után 3,1 g (86%) kristályos anyag marad viszsza. Op.: 87—89 °C.
A vegyület rétegkromatográfiásan egységes, futtatószerként etil-acetát-ciklohexán 6 : 4 arányú elegyét használva RF=0,25; futtatószerként benzol-metanol 8:2 arányú elegyét használva RF=0,4.
Analízis a Cl5H20O10 (362,34) képlet alapján: Számított: C=49,72%; H=6,12%; 0=44,16%; Talált: C=49,87% ; H=5,39%; 0=43,91%.
Egyenértéksúly: számított: 362, talált: 363.
6. példa l,2-5,6-Dianhidro-3-(^-karboxipropionil)-4-(P)-
-fenil-propionil)-dulcit
4,68 g (10 mmol) l,2-5,6-dianhidro-3-([3-benziloxikarbonil-propionil)-4-(p-fenilpropionil)-dulcitot a 2. példában megadott módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után visszamaradó kristályos anyag súlya 3,3 g (84%). Op.: 80 ’C.
A vegyület rétegkromatográfiásan egységes, futtatószerként etil-acetát-ciklohexán 6 : 4 arányú elegyét használva Rf=0,3; futtatószerként benzol-metanol 8:2 arányú elegyét használva RF=0,7.
Analízis a C^H^Og (378,38) képlet alapján Számított: C=60,31%; H=5,86%; 0=33,83%; Talált: C=60,60%; H=5,49% ; 0= 34,50%.
Egyenértéksúly: számított: 378, talált: 390.
7. példa
1,2-5,6-Dianhidro-dulcit acilezése borostyánkősavanhidriddel
1,46 g (10 mmol) 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot 20 ml vízmentes etil-acetátban oldunk, 5 ml piridint adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 2,0 g (20 mmol) borostyánkősavanhidridet adunk hozzá apró részletekben. Az elegyet 45°-ra melegítjük, s további keverés közben 8 órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát-víz elegyben vesszük fel, melyet jéghűtés közben, óvatosan pH 4—5-re savanyítunk. A két fázist elválasztjuk, az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyag súlya 2,5 g, amely monoszukcinil-dianhidro-dulcitra számolva kvantitatív termelésnek felel meg.
Tisztításra a nyers terméket metanol-etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú eluálószerrel kromatografáljuk szilikagél oszlopon. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat
18'227 begyűjtve, az oldószert vákuumban eltávolítva, s a visszamaradó kristályos anyagokat éter-petroléter. valamint metanol-éterből átkristályositva 1,8 g 1,2-5,6-dianhidro-3-([)-karboxipropionil)-dulcitot és 0,4 g 1,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz-(P-karboxipropionil)-dulcitot nyerünk. E vegyületek fizikai állandói a 2. és 3. példákban megadott értékekkel megegyezőek.
8. példa l,2-5,6-Dianhidro-3,4-bisz-(p-karboxipropioniI)-dulcittrihidroximetil-amino-metánnal alkotott sójának készítése
3,46 g (10 mmol) l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz-(p-karboxipropionil)-dulcitot 20 ml 96%-os etil-alkoholban enyhe melegítéssel oldunk, az oldatot lehűtjük és 1,2 g (10 mmol) trihidroximetil-amino-metán 10 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet jégszekrényben állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, exszikkátorban száritjuk.
Termelés: 3,7 g (80%).
A termék olvadáspontjának elérése előtt bomlik.
9. példa
1,2-5,6-dianhidro-dulcit acilezése ftálsavanhidriddel
Kalcium-kloridos csővel ellátott 300 ml-es Erlenmayer lombikban 2,92 g (20 mmol) 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot 200 ml abszolút benzolban szuszpendálunk mágneses keverő segítségével. 5,6 ml (40 mmol) trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz, majd 5,92 g (40 mmol) porított ftálsavanhidridet. A reakciókeveréket 90 percig 55 °C-on kevertetjük. A kivált fehér szilárd anyagot elválasztjuk a benzolos fázistól. Petroléterrel eldörzsölve nem higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amely az
1.2- 5,6-dianhidro-3,4-diftaloil-dulcit és az 1,2-5,6-dianhidro-3-ftaloil-dulcit trietil-aminnal alkotott sóját tartalmazza. A keverék olvadáspontja 138 140 °C.
A keveréket etil-acetát-viz 1: 1 arányú keverékében oldjuk, majd az oldat pH-ját 4—5-re savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk, azetil-acetátos oldatot vízzel mossuk, száritjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyag súlya 4,2 g, amely az l,2-5,6-dianhidro-3,4-diftaloil-dulcit és az l,2-5,6-dianhidro-3-ftaloil-dulcit keveréke.
A termékek elválasztását a 7. példában megadott módon oszlopkromatográfiásan végeztük el. 1,33 g (31,0%)
1.2- 5,6-dianhidro-3,4-diftaloil-dulcitot és 0,75 g (22,1%)
1.2- 5,6-dianhidro-3-ftaloil-duIcitot kaptunk.
1.2- 5,6-dianhidro-3,4-diftaloil-dulcit
Analízis a C22H18O10 képlet (442,38) alapján: számított: 059,73%; H=4,10%; 0=36,17%; talált: 059,03%; H=4,06%; 0=35,98%.
Vékonyréteg kromatográfiásan egységes, RF=0,8 (futtatóelegy etil-acetát-metanol 1: 1 arányú elegye; előhívás: p-nitrobenzil-piridinnel). Op.: 170—172 °C.
Infravörös színkép: 3550—2800 cm-1 (savhidroxil), 1725 cm-1 (észterkarbonil), 1680 cm-1 (savkarbonil), 1585 és 1562 cm*1 (aromás gyűrű).
Nem cszteresitett, cukorvázhidroxilra jellemző sáv 3400 cm-,-nél nem mutatható ki.
1,2-5,6-dianhidro-3-ftaloil-dulcit
Analízis a Cl4Hi4O5 képlet (262,0) alapján: számított: 064,12%; H=5,34%; 0= 30,53%; talált: 063,96%; H=5,18%; 0=30,15%.
Vékonyréteg kromatográfiásan egységes, Rr—0,4 (futtatóelegy: etil-acetát-metanol 1 : 1 arányú elegye; előhívás: p-nitrobenzil-piridinncl). Op.: 79—81 °C.
Infravörös színkép: megegyezik a diftaloil-származék spektrumával, de a cukorvázhidroxilra jellemző sáv 3400 cm~’-nél megtalálható a spektrumban.
10. példa
1.2- 5,6-Dianhidro-3,4-bisz( β-karboxipropionil)-dulcit diNa ·2Η2Ο
346,29 g (1 mól) l,2-5,6-dianhidró-3,4-bisz([3-karboxipropionil)-dulcitot 3360,3 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatban szobahőfokon oldunk körülbelül öt percig tartó keverés mellett a széndioxid képződés megszűnéséig. A nyert oldatot szűrés után liofilizáljuk. Kvantitatív termeléssel nyerjük (426,29 g; 1 mól) a két mól kristályvizet tartalmazó l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz([3-karboxipropionil)-dulcit. dinátrium sóját, mely szobahőfokon levegőn stabil, nem nedvszívó vegyület.
A terméket az oxirán gyűrű tartalom meghatározás alapján [Biochem. Pharmacol. 12, 915 (1963)] 99%-osnak találtuk.
Analízis a C|4H16Ol0Na2.2 H2O képlet alapján: számított: C=39,447; H=3,783; talált: C=39,440; H=3,780.
Infravörös spektrum: 1725 cm*1 (észterkarbonil), 1680 cm 1 (savkarbonil). A sav-hidroxil sáv 3500— 2800 cm-1 között természetszerűen hiányzik.
11. példa
1.2- 5,6-dianbidro-3,4-bisz([3-karboxipropionil)-mannit
Kalcium-kloridos csővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es Erlcnmcyer-lombikban 100 ml abszolút benzolban 1,46 g (10 mmol) 1,2-5,6-dianhidro-mannilot (Carbohydrate Researcb, 9, 139—146. 1969 és Chem. Ind. 42. 1789—93. 1967.) szuszpendálunk, keverés közben 2,8 ml (20 mmol) trietil-amint, majd 4,52 g (20 mmol) monobenzil-szukeinilklorid, 30 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeióelegyet másfél órán át kevertetjük 55 °C-on, lehűtjük, a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük s a szűrletet háromszor desztillált vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszáritjuk. A benzolt vákuumban ledesztillálva a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, etil-acetát-ciklohexán 6:4 arányú elegyét használva eluensként frakcionáljuk.
A tiszta l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz-([)-benziloxikarbonil-propionil)-mannitot tartalmazó frakciókat összegyűjtve bepároljuk, majd vízmentes tetrahidrofuránban oldva 0,4 g, az 1. példa szerint készült katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, s a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetát-petroléter elegyéből átkristályositjuk.
Termelés: 1,73 g (50%). A kapott kristályos anyag nedvszívó. Op.: 125—130 ’C. Rétegkromatogramon 5 egységes, RF=0,6 (futtatószer: tetrahidrofurán-metanol 1:1, előhívás: p-nitrobenzil-piridin reagenssel). Etil-acetátban, éterben, metanolban jól oldódik.
Infravörös spektrum: 3500—2400 cm-1 (karboxil-hidroxil), 1725 cm-1 (észterkarbonil), 1685 cm-1 10 (karboxil-karbonil). Nem észteresített cukor-hidroxil (3400 cm-1) nem mutatható ki.
Analízis a C|4HlgO10 (346,29) képlet alapján számított: C=48,56%; H=5,24%; 0 =46,20%; 11 talált: C=48,35%; H=5,48%; 0=46,56%.
Egyenértéksúlya direkt lúgos titrálással nem határozható meg, az egyik szukcinil-rész rendkívül gyors lehasadása miatt. (Talált egyenértéksúly 112, számított 173, a hasadást figyelembe véve számított érték 116.) 3)
12. példa l,2-5,6-dianhidro-3-(p-karboxipropionil)-mannit 25
A 11. példában említett szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével az acilezés során keletkező monobenzilészter is kinyerhető. Az összegyűjtött frakciókat bepárolva nyert maradékot all. példában ismertetett módon nyertük a mono-karbonsavat.
Termelés: 0,55 g (16%), sűrűn folyó olaj, rétegkromatogramon egységes RF=0,8 (futtatóelegy, előhívás, mint all. példában).
Infravörös spektruma a dikarbonsavra is jellemző sá- 35 vokat tartalmazza, azzal a különbséggel, hogy itt megjelenik a 3400 cm-1, a cukorváz-hidroxilokra jellemző sáv.
Analízis a C1()H14O7 (246,22) képlet alapján: számított: C=48,78%; H=5,73%; talált: C=48,26%; 11=5,96%.

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű új vegyületek és sóik előállítására — mely képletben a hexit-váz dulcit vagy mannit
R jelentése olyan 2—6 szénatomot tartalmazó telített alkil-karbonil-csoport, mely szabad karboxil-csoportot is tartalmaz vagy ftaloitcsoport,
R1 jelentése hidrogén, vagy 2—4 szénatomot tartalmazó telített alkil-karbonil-csoport, mely szabad karboxil-csoportot is tartalmaz, vagy 2—6 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoport, vagy 1—4 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoport, amely alkoxi-karbonil-csoportot vagy fcnil-csoportot is tartalmaz, vagy ftaloil-csoport azzal jellemezve, hogy a) egy (VIII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben a hexit-váz dulcit vagy mannit Q 2—6 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoport, mely benziloxi-karbonil-csoportot tartalmaz,
Q1 pedig hidrogén vagy 2—6 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoport, vagy 2—4 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoport, amely alkoxi-karbonil-csoportot is tartalmaz, vagy 1—4 szénatomszámú telített alkil-karbonil-csoport, amely benziloxi-karbonil-csoportot vagy fenil-csoportot is tartalmaz, vízmentes oldószerben, palládium csontszén vagy más, az epoxid gyűrűket sértetlenül hagyó, gyengén aktív katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, vagy
33 b) egy (IX) általános képletű 1,2-5,6-dianhidro-hexitet — mely képletben a hexit-váz dulcit vagy mannit — egy (X) általános képletű dikarbonsav-anhidriddel — — mely képletben A jelentése 2—10 szénatomszámú alkil-, aril- vagy aralkil-csoport — előnyösen vízmentes közegben, bázis jelenlétében rcagáltatunk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben sókká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási 40 módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 1 vagy
2 mólekvivalens hidrogéngázzal végezzük el.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízmentes közegben, bázis jelenlétében játszatjuk le.
HU802649A 1980-11-04 1980-11-04 Process for preparing hexitols containing free carboxyl group HU182227B (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802649A HU182227B (en) 1980-11-04 1980-11-04 Process for preparing hexitols containing free carboxyl group
IL64088A IL64088A0 (en) 1980-11-04 1981-10-21 New hexitols containing free carboxy groups and a process for the preparation thereof
US06/315,182 US4419522A (en) 1980-11-04 1981-10-26 Hexitols containing free carboxy groups and a process for the preparation thereof
EP81305161A EP0051467B1 (en) 1980-11-04 1981-10-30 Hexitol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE8181305161T DE3175121D1 (en) 1980-11-04 1981-10-30 Hexitol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT81305161T ATE21394T1 (de) 1980-11-04 1981-10-30 Hexitderivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel.
JP56174703A JPH0699364B2 (ja) 1980-11-04 1981-11-02 ズルシート類、その製造方法および該化合物の製造方法
GR66405A GR77292B (hu) 1980-11-04 1981-11-02
YU02590/81A YU259081A (en) 1980-11-04 1981-11-02 Process for obtaining hexites comprising free carboxyl groups
FI813430A FI66607C (fi) 1980-11-04 1981-11-02 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler
CA000389270A CA1192210A (en) 1980-11-04 1981-11-03 Hexitols containing free carboxy groups and a process for the preparation thereof
CS818075A CS251066B2 (en) 1980-11-04 1981-11-03 Method of new therapeutically applicable 1,2-5,6-dianhydrohexitols production
DD81234590A DD202431A5 (de) 1980-11-04 1981-11-03 Verfahren zur herstellung von neuen freie carboxygruppen enthaltenden hexiten
SU813350453A SU1205769A3 (ru) 1980-11-04 1981-11-03 Способ получени производных дульцита или их солей
DK485881A DK485881A (da) 1980-11-04 1981-11-03 Hexitoler indeholdende fri carboxylgruppe eller et salt deraf deres fremstilling og anvendelse som tumorhaemmende midler
SU823437177A SU1194863A1 (ru) 1980-11-04 1982-05-18 Производные дульцита,обладающие ингибирующим действием в отношении злокачественных опухолей
SU823437277A SU1225487A3 (ru) 1980-11-04 1982-05-18 Способ получени 1,2-5,6-диангидро-3,4-бис-( @ -карбоксипропионил)-дульцита или его динатриевой соли
DD83247073A DD207374A5 (de) 1980-11-04 1983-11-03 Verfahren zur herstellung neuer freie carboxygruppen enthaltender hexite
CS855962A CS251099B2 (cs) 1980-11-04 1985-08-16 Způsob výroby nových terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802649A HU182227B (en) 1980-11-04 1980-11-04 Process for preparing hexitols containing free carboxyl group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182227B true HU182227B (en) 1983-12-28

Family

ID=10960444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802649A HU182227B (en) 1980-11-04 1980-11-04 Process for preparing hexitols containing free carboxyl group

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4419522A (hu)
EP (1) EP0051467B1 (hu)
JP (1) JPH0699364B2 (hu)
AT (1) ATE21394T1 (hu)
CA (1) CA1192210A (hu)
CS (1) CS251066B2 (hu)
DD (2) DD202431A5 (hu)
DE (1) DE3175121D1 (hu)
DK (1) DK485881A (hu)
FI (1) FI66607C (hu)
GR (1) GR77292B (hu)
HU (1) HU182227B (hu)
IL (1) IL64088A0 (hu)
SU (3) SU1205769A3 (hu)
YU (1) YU259081A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195754B (en) * 1984-01-18 1988-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol
JP3046095B2 (ja) * 1991-05-23 2000-05-29 株式会社日立製作所 並列抵抗付遮断器
US8496917B2 (en) * 2009-11-13 2013-07-30 Sytheon Ltd Compositions and methods for improving skin appearance
KR20140022750A (ko) * 2010-08-18 2014-02-25 델 마 파마슈티컬스 인코포레이티드 디안하이드로갈락티톨 및 디아세틸디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨을 포함하는 준최적하게 투여되는 화학적 화합물의 치료상 이점을 향상시키기 위한 조성물 및 방법
WO2016160635A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Sytheon Limited Compositions and methods for treating psoriasis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172826B (hu) * 1974-12-24 1978-12-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Sposob poluchenija novykh acilnykh proizvodnykh 1,2-5,6-diangidro-geksitov s protivoopukholevoj aktivnost'ju

Also Published As

Publication number Publication date
EP0051467B1 (en) 1986-08-13
FI813430L (fi) 1981-05-05
IL64088A0 (en) 1982-01-31
US4419522A (en) 1983-12-06
ATE21394T1 (de) 1986-08-15
FI66607B (fi) 1984-07-31
EP0051467A1 (en) 1982-05-12
JPH0699364B2 (ja) 1994-12-07
DE3175121D1 (en) 1986-09-18
CS251066B2 (en) 1987-06-11
FI66607C (fi) 1984-11-12
YU259081A (en) 1983-12-31
SU1205769A3 (ru) 1986-01-15
SU1225487A3 (ru) 1986-04-15
DD202431A5 (de) 1983-09-14
SU1194863A1 (ru) 1985-11-30
JPS57106642A (en) 1982-07-02
GR77292B (hu) 1984-09-11
DD207374A5 (de) 1984-02-29
DK485881A (da) 1982-05-05
CA1192210A (en) 1985-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182227B (en) Process for preparing hexitols containing free carboxyl group
US5047574A (en) Certain optically active mono esters of dicarboxylic acids
Socha et al. Synthesis of 1-homoaustraline
EP0819112B1 (en) Oxidative process for preparing narwedine derivatives
SU460629A3 (ru) Способ получени производных 6аминопенициллановой кислоты или их солей или эфиров
SU1277897A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
CN115197058A (zh) 抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法
SU581860A3 (ru) Способ получени ацильных производных диангидрогекситов
JPH0684367B2 (ja) フオルスコリン誘導体の新規製造法
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
SU955861A3 (ru) Способ получени производных стрептоварицина с
US5183909A (en) Mono ester of dicarboxylic acid
US4170596A (en) Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters
JPS595595B2 (ja) １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法
US5241104A (en) Mono ester of dicarboxylic acid and process thereof
US2750372A (en) Phenanthrene derivatives
US2975176A (en) Morpholides and thiamorpholides of 1, 4alpha-dimethyl-1-carboxy-6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4alpha, 9, 10, 10alpha-octahydrophenanthrene-7-carboxylic acids, 7-alkanoic acids and 7-alkanethionic acids and their ethers and esters
US5175341A (en) Mono ester of dicarboxylic acid and process thereof
US3535337A (en) 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-metallo-methyl indoles
JP2571939B2 (ja) シクロペンテノン誘導体及びその製造法
JP3173850B2 (ja) 光学活性イノシトール誘導体の製造法
JPS5918392B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法
JP3200203B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体およびその製法
EP0037582A2 (en) Process for preparing 1,2-diacyl-SN-glycerols
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee