CS251066B2 - Method of new therapeutically applicable 1,2-5,6-dianhydrohexitols production - Google Patents
Method of new therapeutically applicable 1,2-5,6-dianhydrohexitols production Download PDFInfo
- Publication number
- CS251066B2 CS251066B2 CS818075A CS807581A CS251066B2 CS 251066 B2 CS251066 B2 CS 251066B2 CS 818075 A CS818075 A CS 818075A CS 807581 A CS807581 A CS 807581A CS 251066 B2 CS251066 B2 CS 251066B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- dulcitol
- unsaturated
- free carboxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 β-benzyloxycarbonylpropionyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 abstract 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- KPICIOOAGPZSKI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 KPICIOOAGPZSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical class C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů s obsahem volných karboxylových skupin obecného vzorce I
CH
R znamená alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu a/inebo aralkylkarbonylovau skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu, nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i způsobu výroby solí těchto sloučenin, které mají inhibiční účinek na nádory. Tyto1 látky je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou složku svrchu uvedené nové sloučeniny.
Způsobem podle vynálezu je mJožno získat nové sloučeniny obecného vzorce I tak, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IX kde kostrou hexitolu je dulcitol nebo mannitol,
CM/'
СН-’О - Q,
I 4 c H- o - Я
kde hexitolovým skeletem je dulcitol nebo mannitol,
Q znamená ^-benzyloxykarbonylpropionylovou skupinu,
Q1 znamená /3-benzytoxykarbO'nylpropionylovou, /3-fenylpropionylovou, acetylovou inebo ^-karbiomethoxypropioinylovou skupinu nebo atom vodíku, v bezvoidém rozpouštědle za přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Ze solí nových sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, s výhodou soli lithné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté a mimoto soli, vytvořené s organickými zásadami, s výhodou s aniliny, zvláště s tris (hydroxymethylamino) methanem. Nejvýhodnějšími sloučeninami, vhodnými pro použití jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích jsou zejména následující látky:
1.2- 5,6-dianhydro-3,4-bis- (/3-karboxypropionylJdulcitol a jeho soli,
1.2- 5,6-dianhydro-3-
- (β-karboxypropionyl Jdulcitol a jeho soli,
1.2- 5,6 -dianhydro-3-
- (β-kar bojxyproionyl) -
-4-acetyldulcitol a jeho soli,
1.2- 5,6-diainhydro-3-
- (β-karboxypropionyl) -4-
- (β-kar bomethoxypropionyl) dulcitol a jeho soli,
1.2- 5,6-diainhydro-3-
- (/З-karboxypropionyl) -4-
- (β~ϊ enylpr opionyl jdulcitol a jeho soli, l,6-didesoxy-l,6-dibnom-3,4-bis(β-karboxypropiionyl) dulcitol a jejich soli,
1.2- 5,6-dianhydro-3-
- (jé-karboxypropionyl) dulcitol a jeho· soli,
1.2- 5,6-dia.nhydro-3,4-bis-
- (ι/3-karboxypropioinyl Jdulcitol a jeho soli.
Deriváty 3,4-diacylovaných dianhydrohexitolů, které obsahují karboxylátové skupiny byly již popsány v britském patentovém spisu č. 1 490 649. Tyto látky je však velmi obtížné převádět na látky, s reaktivní volnou karboxylovou skupinou alkalickou nebo enzymatickou hydrolýzou, protože esterové vazby, přímo· spojené s hexitolovou kostrou rovněž podléhají těmto reakčním podmínkám.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se l^-S^-dianhydro-S^-bisf^-benzyloxykarbonylpropionyl Jdulcitol vzorce III
| 0 | |
| / | |
| CHZ | |
| CH-O--CO | (CH2)žCOOCI-ljCBHy |
| C i i —0 'CO I | (C<-l2)2C00CI12C£,!iS |
| 1 CHy z° | (lil) |
| сн/ |
(sloučenina, získaná podle britského patentového spisu č. 1 490 649 J hydrogenuje v bezvodém methanolu za přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru až do spotřeby vypočítaného množství 2 moly vodíku. Hydrogenace trvá 1 až 2 hodiny. Ve velmi dobrém výtěžku se získá 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (^-кагЬохургорюпу 1) dulcitol, který je rovněž možno pojmenovat 1,2-5,6-dianhydro-3,4-disukcinyldulcitol vzorce IV
В
CH-O-CO (CfKOOH
CIH-O-COCH3 СН2\
О сн/ I CH-O-CO I
CH-O-CO
I
CH l> сн/ (сн^соон (CHJčCOOH (l v)
CH7 céH\
I θ c M2 (VI) který je možno nechat krystalizovat ve směsi tetrahydrofuranu a petroletheru.
Hydrogenaci je rovněž možno provádět v jiném rozpouštědle. Při volbě katalyzátoru hydrogenace je nutno dbát jeho účinnosti, není možno užít katalyzátorů, při jejichž účinnosti by došlo· ke štěpeni epoxidového kruhu.
Obdobným způsobem je možno získat 1,2-5,6-dianhydro-3- (ropioin yl) dulcitol vzorce V z 1,2-5,6-dianhydi^c^-3-
- (e-benzylo-xykarbonylpropronyl) -4-acetyIdulcitolu,
5,2-5,6-nianhydi->-3-
- (,β-kaгboyχpropionχl) -4-
- (/-kaгb(omet]hoxyprypiynyl jdulcitol vzorce VII
CH-O- O (CHHfcO0OH I
CHOH
(v) řH2\ l / сн/ ch-o-co (chh)C^ooh сн-о-со (ch^c:ooch3
CH\ o
(Vl|)
CH?
z l,2-5,2-dianhydro)-3-
- (/J-benzzlo.xχkkгbbnnlpropionyl) dulcitolu,
5,2-5,6-dhynhodro-3-
- (ií-kkгIюyχprIУp^iOdyl-
-4-acetyldulcitol vzorce VI z l,2-5,2-dianhydro-3-
- (ίS-bedzylyχχkkrbonylproptonyl) -4
- (/I-к атЬот e th ox ypro p 1опу1 ) dulcitolu a
5,2-5,6-nianhydro-3-
- i!β-karboxyprypiomyl ) -4-
-(/S-enylprOpiOinyl jdulcitol vzorce VIII
251666
| ж 0 ,/ . / ' CHo |
| Ch-g · - c- χιήχο'Χ L . í '* J.. |
| 1 . «·'» / · « t V---r~ x· CH — O . θ L fyl/Ac1 |
| - * ' jí . 1 j |
| 1 OR |
| i /> |
| i / 4 |
| l j m íV í hJ |
z l,2-5,6-dlanhydro^3- [ /-beezylooyyarbo,nylpi\jpiionyl) -4- (β-fezylpropioizyl) dulcitolu.
D-mannitolové analogy D-dulcitolových sloučenin vzorců IV až VIII je možno· při pravit obdobným způsobem y odpovídajících bezzylesterů.
Diazhydrodisuacizylhexiltoly, připravené způsobem podle vynálezu, jsou poměrně málo· rozpustné ve vodě, což platí v ještě větším měřítku pro dihalogendldesoyydisuacinylheyitoly. Za účelem zvýšení rozpustnosti těchto sloučenin ve vodě, je možno· tyto látky převádět na soli, které je možno tvořit s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin · a organickými bázemi.
Ve srovnání se známými dianhydroheyitody a didesoyydihalogenheyltoly, které jsou nesubstituované nebo nesou pouze hydrofobní substituenty mají nové dianhydroheyitoly a dldesoyydihalogezhexitoly, vyrobené způsobem podle vynálezu a obsahující volnou karboyylovou skupinu daleko výhodnější léčebné účinky. Aby bylo možno· doložit tuto skutečnost, byly srovnány vlastnosti 1,2-5,6-dlanhydrodulcitolu (DADj a 1,2-5,6-dlanhydro-3,4-diacetyldulcitolu diAcDAD), které jsou známy z literatury s vlastnostmi l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(/Lkarboxypro·plonyl)ιdulcltolu (DiSuDAD), vyrobeného způsobem podle vynálezu. Údaje, které byly získány při použití v případech Walkerova i. m. karciniosarkoazu, S-180 sarkomu a P388 leukaemia jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Sloučenina | LDso mg/kg | LD10 | ED90 μΜ/kg | LD10 ED90 | |
| mg/kg | μΜ/kg | ||||
| DAD | 15 | 10 | 68 | 16 | 4 |
| diAcDAD | 34 | 25,5 | 110 | 15 | 7 |
| diSuDAD | 630 | 190 | 550 | 14 | 40 |
Nové acylované dianhydroheyitolové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je mož^no) užít k inhiblci nádorů různým způsobem.
Je známo, že cytostatický účinek heyitolu s dvěma koncovými funkcemi je obvykle možno příznivě ovlivnit acylaci sekundární hydroyyskupiny. Výsledky těchto· testů byly popsány v Institóris, L. a další: Arzenim.-Forsch. 17, 1 945 až 1 955, 1967. Je také známo, že terapeutický indey 1,2-5,6-dianhydrodulcitolových derivátů, acetylovaných v poloze 3 a/nebo 4 je příznivý v případě většiny transplantovaných nádorů ve srovnání s neacetylovanými sloučeninami, jak bylo· popsáno v MA-2630/1974. 12. 24.: Otvos L), Elekes I.: Tydrahedran Letters 29, 2 477—2 480, 1975: Somfai-Relle S. a další: Proč. l.Oth Int. Cong. Chemother. sv. II. 1 302—1 304, 1977. Další podstatné zlepšení terapeutického indeyu je možno pozorovat, obsahuje-li acylová skupina volnou karboyylovou skupinu.
Aby bylo možno · charakterizovat protinádorový účinek terminálně bifunkčních 3,4-bis-O-acylheyitolů s obsahem volných karboyylových skupin, bylo provedeno srovnání terapeutického indeyu na transplantovaných nádorech, srovnáván byl indey 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis- (β-karboyypropionyl J dulcitolu (diSuDAD) s indeyem 1,2-5,6-dianhydrιo-3,4-bis-C0acctyldulcitolu (diAcDAD), který je zejcharaateristiCiější látkou ze skupiny l,2-5,6-dianhydro-3,4-diacylheixitolů, které neobsahují žádnou volnou karboyylovou skupinu. Pokusy byly prováděny za stejných podmínek.
Akutní toyicita
Po· jediné injekci byla zvířata sledována po dobu 21 dnů. Výsledky jsou uvedeny v v následující tabulce.
Sloučenina Pokusné zvíře Pohlaví Způsob podání . LDso v mg/kg
| diAcDAD | švýcarské neinbrední myši | samci | i. p. | 34 |
| samci | p. o. | 43 | ||
| samci | i. v. | 39 | ||
| diSuDAD | švýcarské neinbrední myši | samci | i- P | 660 |
| samci | p. o. | 505 | ||
| samci | i. v. | -<950 | ||
| diAcDAD | neinbrední krysy Wistar | samci | i. p. | 28 |
| diSuDAD | neinbrední krysy Wistar | samci | i. · p. | ~220 |
| samci | p. ·0. | <220 |
2) Ascites u leukemie P388 u myší
Jeden milión buněk ascitu byl naočkován myším samcům kmene BDFi. Myši byly léčeny iintraperiitoneiál‘ně buď denně po dobu 9 dnů od prvního dne pro· transplantaci nebo jednorázově následujícího dne po transplantaci. Vyhodnocení je založeno· na prodloužení délky života.
MED = minimální účinná dávka T/C % g g 130
MTD = maximální tolerovaná dávka: maximální dávka, která nezpůsobuje uhynutí na základě toxicity a působí pouze pokles hmotnosti zvířete.
Výsledky při jednorázovém intraperitoneálním podání:
diAcDAD
MED: 11,5 mg/kg
MTD: 1,60 mg/kg
MTD/MED = 1,4 diSuDAD
MED: 100 mg/kg
MTD: 200 mg/kg
MTD/MED = 2,0
Výsledky při opakovaném intraperitoneálním podání:
diAcDAD
MED: 9 X 6,3 mg/kg MTD: 9 X 10 mg/kg MTD/MED = 1,6 diSuDAD
MED: 9 X 10 mg/kg
MTD: 9 X 40 mg/kg
MTD/MED = 4
Terapeutická šíře diSuDAD je při jednorázovém podání a zvláště při dlouhodobém podání vyšší než terapeutická šíře diAcDAD.
3) Sarkom 1-180
Sarkom S-180 byl naočkován pod kůži švýcarských myších samců jako malá část tkáně. Intraperitoneální podávání účinné látky bylo prováděno od inásleduíícího· dne, nádoby byly vyjmuty pro vyhodnocení 11. dne.
Výsledky po jednorázovém intraperitoneálním podání 1. den pro· transplantaci nádoru.
diAcDAD
ED50 = 1 X 8,7 mg/kg MTD = 1 X 21 mg/kg MTD/EDso = 2,4 diSuDAD
EDso = 1 X 40 mg/kg
MTD = 1 X 300 mg/kg
MTD/ED50 = 7,5
Nitrožilní podání
Nitrožilní podání diSuDAD je zvláště výhodné. V případě, že se účinná látka rozpustí v hydrogenuhličitanu sodného· o koncentraci 1M, je možno· ji podat nitnožilně v jakékoliv koncentraci.
Klinické použití diAcDAD je omezeno· neúplnou rozpustností této látky, takže slou čenina může být podávána pouze jako· nitrožilní infuze.
DiSuDAD při nitrožilním podání má dobrý inhibiční účinek na sarkom S-180 při transplantaci pod kůži.
Výsledky při léčbě podkožního· sarkomu S-180 nitrožilním podáváním diAcDAD
ED84 = 2 X 13 mg/kg
LD50/ED84 = 1,5 diSuDAD
EDe4 — 1 X 400 mg/kg 2 X 210 mg/kg
LD50/ED84 = 2,4
4) Hardlng-Passeyův melano-m
Malá část tkáně Hading-aasseyova nádoru sy transplantuje pod kůži myších srmcV.
Účinná látka sy podává ' každý den od ná sledujícího dny po transplantaci, dobr podávání jy 14 dnů. Účinek sy vyhodnotí zvá žením nádoru 21 dnů po transplantaci.
diAcDAD
EDso — 14 X 3 mg/kg MTD = 14 X 7 mg/kg Thl = MTD/ED50 = 2,3 diSuDAD
EDso = 14 X 10 mg/kg MTD = 14 X 50 ' mg/kg Thl = MTD/EDso = 5,0
DiSuDAD má vylmi výhodný terapeutický index v případě pomalu rostoucího refraktorního· Harding-Passeyova melanomu.
5] Walker 256
WalkerVv tumor sy naočkuje s 2 X 107 buněk ascitlckého nádoru intramuskulárně do· stehna krysích samcV kmene Wistar.
Tento nádor se poměrně dobře léčí a je vhodný ke sledování závislosti účinku na dávce při jednorázovém intrrperito'neálním podání, jakož i ke sledování vlivu těchto dávek na krevní obraz.
Kvantitativní srovnání diAcDAD a diSuDAD bylo provedeno na základě krevního obrazu, provedeného^ čtvrtý den a na základě inhibičního účinku na nádor, který byl zjištěn zvážením nádoru 10. dne.
Značkovací dávky diAcDAD vy srovnání s těmito· dávkami u diSuDAD
| Sloučenina | Dávka EDgo mg/kg | Granulocyty tOX50 mg/kg | tOX50 mg/kg | LDio mg/kg |
| diAcDAD | 3,0 | 10,0 | 24,0 | 25,5 |
| diSuDAD | 5,0 | 20,0 | 110,0 | 190,0 |
Terapeutický index, vypočítaný na základu značkovacích dávek diAcDAD
Sloučenina
| Terapeutický index LD10/ED90 | 8,5 |
| Index bezpečnosti | |
| Grtox5o/ED90 | 3,3 |
| Lytox5o/ED90 | 8,0 |
| Hematologický index | |
| LytOKSO/Grl0X50 | 2,4 |
| Toxická, neletální oblast | |
| LD10/ Grtoxso | 2,6 |
| LDio/Lytbxso | 1,1 |
Nové sloučeniny je možno převádět na farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání, například na tablety jako takové nebo vy směsi s běžnými pomocnými činidly jako jsou škrob, mléčný cukr, mastek a podobně. Tablety pro perorální podání mohou obsahovat například 20 až 90 % účinné látky.
Tyto látky je rovněž možno převádět na roztoky nebo suspenze pro· injekční účely při použití vody nebo z fyziologického hlediska inertního organického rozpouštědla, například rVzných glykolV a podobně. Získané roztoky jy možno podávat například nitrožilně, nitrosvalově, intraperitoneálně nebo do· rVzných dutin a mohou obsahovat 1 až 10 % účinné látky, suspenze jy možno podávat · do svalu, intraperitoneálně nebo do dutin a mohou obsahovat například 1 až 70 % účinné látky.
diSuDAD
4,0
22,0
5.5
9.5
1,7
Nové sloučeniny jy rovněž možno podávat místně na kVži nebo na operační jizvy jako takové nebo vy směsi s běžnými antibakteriálními a/nebo hojivými prostředky, jako· jsou sulfonamidy, kortikoidy, vitamíny a podobně.
Farmaceutické přípravky mohou obsahovat jedinou účinnou látku obecného vzorce I nebo II nebo· směs těchto látek.
Vynáleyz bude osvětlen následujícími příklady, všechny výchozí látky v těchto příkladech užité jsou známé.
Příklad 1
Výroba prádla na •aktivním uhlí jako· katalyzátoru
a) 0,2 g chloridu paládia se rozpustí vy
5 1 O 6 в dová skupina), benzylové a hydrioxylové pruhy se neobjevují.
Rozpustnost: Sloučenina se dobře rozpouští v alkoholu a tetrahydrofuranu a je málo. rozpustná v etheru a ve vodě.
ml destilované kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5,7 N za zahřátí, roztok se zředí na pětinásobek vodou, načež se přidá 0,9 gramu aktivovaného uhlí (Měrek p. a.), načež se suspenze vaří několik minut. Pak se suspenze zchladí a .alkalizuje na pH 9 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného za stálého třepání tak, aby roztok nad pevným podílem byl úplně bezbarvý.
b) 0,2 g chloridu paládia se rozpustí ve 2 ml destilované kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5,7 N za zahřátí a roztok se zředí 80 ml destilované vody, načež se přidá 9,0 g aktivovaného uhlí (Merck p. a.). Výsledná suspenze se alkalizuje stejně jako v odstavci a).
Suspenze, získané podle odstavců a] a b) se smísí, katalyzátor se odfiltruje, pro-mývá se na filtru tak dlouho, až promývací voda již neobsahuje chloridové ionty a pak se promyje ještě 200 ml 1% roztoku kyseliny octové. Vlhký katalyzátor se pak vysuší v desikátoru koncentrovanou kyselinou sírovou.
Příklad 2
Způsob výroby l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis( <3-karboxypropionyl) dulcitolu
1,6 g (3 mmoly) l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis: - (/-benzyloxykar bonylpropiony 1 ] dulcitolu se rozpustí ve 150 ml bezvodého methanolu, k roztoku se přidá 0,3 g katalyzátoru, připraveného podle příkladu 1 a výsledná směs se hydrogenuje až do spotřebování teoretického1 množství vodíku, což trvá přibližně 1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří ve vakuu, výsledná bílá krystalická látka se uvede v suspenzi v etheru a pevný podíl se odfiltruje. Získaný pevný podíl se nechá překrystalovat ze směsi etheru a petroletheru, čímž se ve výtěžku 96% získá l,2-5,6-dΐanhydrι0-3,4-eis(/?-kareoLlypгιro>ionylldulcit^ol o teplotě tání 138 až 139 °C. Při chromatografií na tenké vrstvě je produkt stejnorodý, Rf = 0,15 při použití směsi benzenu a methanolu v poměru 9 : : 2 a p-nitroeenzy1pyridlnu k vizualizaci.
Analýza pi?o?< CidlieOio, molekulová hmotnost
346,29 vypočteno:
C: 48,78, H: 5,73, O: 45,49 %, nalezeno:
C: 48,35, H: 5,25, O: 46,60 %.
Ekvivalentní hmotnost vypočteno: 173 nalezeno·: 180.
Spektrum v infračerveném světle: 3 350 cm-1 (karboxyskupina, 1 235 cm-1 (epoxiPříklad 3
Způsob výroby 1,2-5,6-dianhydro~3-(f^lkareoxypropionyl) dulcitolu
2,0 g (6 mmolů) l,2-5,6-dianhydrO-3-(/l-eenzyloxykarbonylprop:’Όnyl) dulcitolu se rozpustí ve 30 ml bezvodého methanolu, přidá se 0,4 g paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, připraveného způsobem podle příkladu 1 a získaná směs se hydrogenuje tak dlouho, až se spotřebuje vypočítané množství 144 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a pevný odparek se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru. Ve výtěžku 79 % se tímto způsobem získá 1,15 g 1,2-5,6-dia.nhydro-3-(/f-ka.rboxypropiony i )dulcitolu o teplotě tání 77 až 78 Έ. Výsledný produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf — 0,1 nebo 0,5 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2, vizualizace se provádí p-nitroben^zylpyridinem.
Analýza pro CioHmOz, molekulová hmotnost:
246,22.
vypočteno:
C: 48,78, . H: 5,73, O: 45,49 %, nalezeno:
C: 48,60, H: 5,33, O: 45,58 · %.
Ekvivalentní hmotnost:
vypočteno: 246 nalezeno: 250.
Spektrum v infračerveném světle: 3,500 až 2 950 cm- 1 (široký pás odpovídající karboxylovým a hydroxyiovým skupinám), 2 940 cm-1 (alifatické skupiny CH), 1 740 cnto (esterové skupiny), 1 220 cm4 (epoxidové skupiny).
Příklad 4
Způsob výroby l,2-5,6-dianhydrO'-3-(fhkarboxypropi onyl) -4-acetyldulcitolu
3,78 g (10 mmolů) l,2-5,6-diainhydro-3-(£l· -eenzylΌxykarbю.nylpгopюnyl) -4-acetyldulcitolu se hydrogenuje obdobně jako v příkladu 2 až spotřebování vypočítaného množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a krystalický odparek se nechá překrystalovat ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Tímto způ251066 sobem se ve výtěžku 88 % získá 2,5 g 1,2^G-dianhydro^- (3-kar boxypropionyl) -4-ucetyldulcitolu o teplotě tání 134 °C. Produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,2 nebo· 0,6, při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2, vizualizace se provádí působením p-nitrobenzylpyridinu.
Analýza pro CižHieOe, molekulová hmotnost: 288,26.
vypočteno:
C: 50,00, H: 5,59, O: 44,40 %, nalezeno:
C: 49,48, H: 5,26, O: 44,70 %.
Ekvivalentní hmotnost:
vypočteno: 288 nalezeno: 296.
Příklad 5
Způsob výroby l,2-5s6-dianhydro--3-[S-karbOxyprop io^^^^l) -4- (β-karbomethoxypropionyl jdulcitolu
4,50 g (10 mmolů) 12A6-dianhydro--3-(l-benzyloii^X^t^k^i^l^í^i^^^l^I^^^iopionyl )-4-(3-k.arbomethoxypropionyl)dulcitolu se hydrogenuje způsobem podle příkladu 2 tak dlouho, až se spotřebuje vypočítané množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % získá 3,1 g krystalického l,2-5,6-dianhydro-3- (/^-l^í^rlboxypropio- nyl)-4- (β-karbomethoxypropionyl) dulcitolu o teplotě tání 87 až 89 °C. Produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,2 nebo 0,4 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo· směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2.
Analýza pro C15H2GO10, molekulová hmotnost
362,34:
vypočteno:
C: 49,72, H: 6,12, O: 44,16 %, nalezeno:
C: 49,87, H: 5,39, O: 43,91 %.
Ekvivalentní hmotnost:
vypočteno: 362 nalezeno: 363.
Příklad 6
Způsob výroby l,2-5,6-dianhydr'O'-3'(3-karbOl xy propionyl) -4- (β-ϊ enylpropionyl) dulcitolu
4,68 g (10 mmolů) l,2-5,6-anhydro-3-(S-benzylo^^^l^^^írbonylpropionyl )-4-( 3-f enylpropionyl Jdulcitolu se hydrogenuje způsobem podle příkladu 2. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří od filtrátu, čímž se ve výtěžku 84 % získá 3,3 g krystalického· l^^O-dianhydro^- (β-karboxyproplonyl)l4-(βlfenylpropl·onyl)dulcl·to^lu o teplotě tání 80 °C. Produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,3 nebo 0,7 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2.
Analýza pro· C19H22O8, molekulová hmotnost: 378,38:
vypočteno:
C: 60,31, H: 5,86, O: 33,83 %, nalezeno:
C: 60,60, H: 5,49, O: 34,50 %.
Ekvivalentní hmotnost:
vypočteno: 378 nalezeno: 390.
P ř í k 1 a d 7
Způsob výroby l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(3- kar boxy p ropioinyl Jmanni t slu
1,6 g (3 mmoly) l,2l5,6ldianhlydro-3,4-biSl (3-benzylox^l^arbonylpropionyl jmanmtolu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,4 g katalyzátoru, získaného způsobem podle příkladu 1 a výsledná směs se hydrogenuje až do spotřeby vypočítaného množství 288 ml vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a pevný odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Tímto způsobem se ve výtěžku 82 % získá 0,85 g l^-S^-dianhydon-S^-bi-- (3-krrboxyprop’onyl)mannitolu · o teplotě tání 125 až 130 °C. Hygroskopická, krystalická látka je stejnorodá při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,6 při použití směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1.
Analýza pro· CiuHieOn, molekulová hmotnost 346,29:
vypočteno:
C: 48,56, H: 5,24, O: 46,20 %, nalezeno:
C: 48,35, H: 5,48, O: 46,56 %.
Příklad 8
Způsob výroby l,2l5,6ldianhydrll3l(3~lkarbOl xypr opiony 1) mannitolu g (6 mmolů) l,2-5,6-dianhydro-3-(3“bein251066 zyloxykarbonylpnopionyljmannitolii se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,4 g paládia na aktivním uhlí jako· katalyzátoru, připraveného způsobem podle přikladli 1 a směs se hydrogenuje až do spotřeby vypočítaného množství 144 ml vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 78 % získá 1,13 g l, 2-5,6-dia ntiyclro-3- (íf-karbioxypropionyljmannitolu ve formě husté, viskózní oilejovité kapaliny. Výsledný produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,8 při použití směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1.
Analýza pro C10H14O7, molekulová hmotnost 246,22:
vypočteno:
C: 48,78, H: 5,73 %, nalezeno:
C: 48,26, H: 5,96 %.
Ekvivalentní hmotnost:
vypočteno: 246 nalezeno: 238.
Příklad 9
Způsob výroby ampulí s obsahem lyofilizovaného prášku, 10 mg l,2-5,6-cdianhydro-3,4-bis (β-kcar boxypropionyl) manni tolu
Jedna ampule s práškem obsahuje 10 mg l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (/-karboxypropionyl)mannitolu.
Jedna ampule s roztokem obsahuje 300 miligramů sorbitolu a destilovanou vodu pro injekční účely do 2 ml.
Farmaceutické prostředky se získají následujícím způsobem:
g čistého· (100'%)- 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bs(/^karboxypropio.nyl)mannitolu, vhodného pro farmaceutické účely se vloží do kalibrované nádoby o objemu 10 litrů, tato účinná látka se rozpustí při teplotě 20 stupňů Celsia v destilované vodě pro· injekční účely, prosté kysličníku uhličitého a objem se doplní až ke značce destilovanou vodou téže kvality. Pak se roztok steriPzuje filtrací za aseptických podmínek. Vždy 2 ml takto získaného sterilního roztoku se plní do ampulí a lyofilizuje běžným způsobem. Zmrazená látka sublimuje při hypoeutektické teplotě, konečné sušení se provádí při teplotě 30 °C. Pak se ampule zazátkují pryžovými zátkami a utěsní kovovým páskem za sterilních podmínek, načež se označí. Ampule s obsahem prášku se balí dohromady s ampulemi s obsahem rozpouštědla, které obsahují 2 ml vodného roztoku sorbitolu o koncentraci 15 hmotnostních/objemových procent, roztok se připravuje běžným způsobem.
Příklad 10
Způsob výroby kapslí s obsahem 100 mg 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis(j3-karb3xypropio'nyljmannitolu
Jedna kapsle obsahuje:
100 mg l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis- (16зkarboxypropionyl jmannitolu mg Carbowax. 6 000 a mg mastku
Carbo-wax a mastek se homogenizují a výsledný jemně práškovaný homogenát se smísí s čistým krystalickým derivátem, vyrobeným způsobem podle vynálezu a. takto získaná granula se plní do tvrdých želatinových kapslí. Jedna kapsle obsahuje 110 mg granulované směsi.
Příklad 11
Způsob výroby kapslí, rozpustných ve střevě
Kapsle, připravené způsobem podle příkladu 13 se opatří povlakem, který se rozpouští až ve střevě.
Příklad 12
Způsob výroby disodné soli 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bcs- (//-kíar bo^xy pnopiiony i ) dulcitolu . . 2 HžO
246,29 g (1 mol) l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(/ž- karboxypnopionyl) dulcitolu se rozpustí v 3 360,3 ml 5% (hmotnostní %) hydrogenuhličitanu sodného· za stálého míchání při teplotě místnosti, směs se míchá až d^o·’ té doby, než se přestane vyvíjet kysličník uhličitý. Získaný roztok se zfiltruje a lyofilizuje. Tímto· způsobem se získá ve výtěžku 100 %
426,29 g (1 mol· d-sodné s^o^>li 1,2-5,6-dia.nhy dro-3,4-bis- (j^karboxχproρюnyl) dulcitolu . 2 HíO. Ve stálé, při teplotě místnosti nehygroskopické látce bylo stanoveno množství oxiranových kruhů způsobem popsaným v Biochem. Pharmacol. 12, 915 (1963), byl prokázán obsah 99 %.
Spektrum v infračerveném světle má pásy při 1 725 cm“1 (esterkarbonyl), 1680 cm_ 1 (karbonylkyselina). Charakteristická vazba pro· hydroxylovou skupinu kyselin a odpovídající pás při 3 500 až 2 800 cm_1 schází.
Analýza pro CuHieOioNaa. 2 HžO vypočteno:
C: 39,447, H: 3,783 %, nalezeno:
C: 39,440, H: 3,780 %.
Claims (1)
- pRedmet vynalezu
1. Způsob výroby nových, terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů obecného· vzorce I inebo alkylkarboinylvou skupinu o· 1 až 3 atomech uhlíku, nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 3 atím, že se hydrogenuje sloučenina obecného· vzorce IX 1 Z o CHZ 1 1 Cd/ CH~O-R1 < CH-O-R | ; Cfr-0 -Q, C h-0 - Q CHK ·. · z ° ccH Z () 1 1 CHX | o * (ix) kde kostrou hexitolu je dulcitol nebo mannitol, R znamená alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu a/nebo aralkylkarbonylovou skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu, R1 znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu -nebo alkoxykarbonylovou skupinu o· 2 až 5 atomech uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu, kde heixitolovým skeletem je dulcitol nebo mannitol Q znamená β-benzyloxykarbonylpropiony1ovou skupinu a fJ~benzyloxykarbonylpropionylovou, (3fenylpropl·oιnylΌvou, acetylovou nebo jS-arbomethoxypropionylovou skupinu nebo atom vodíku, v bezvodém rozpouštědle za přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí při použití jednoho nebo· dvou molárních ekvivalentů plynného· vodíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS855962A CS251099B2 (cs) | 1980-11-04 | 1985-08-16 | Způsob výroby nových terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802649A HU182227B (en) | 1980-11-04 | 1980-11-04 | Process for preparing hexitols containing free carboxyl group |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251066B2 true CS251066B2 (en) | 1987-06-11 |
Family
ID=10960444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS818075A CS251066B2 (en) | 1980-11-04 | 1981-11-03 | Method of new therapeutically applicable 1,2-5,6-dianhydrohexitols production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4419522A (cs) |
| EP (1) | EP0051467B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0699364B2 (cs) |
| AT (1) | ATE21394T1 (cs) |
| CA (1) | CA1192210A (cs) |
| CS (1) | CS251066B2 (cs) |
| DD (2) | DD202431A5 (cs) |
| DE (1) | DE3175121D1 (cs) |
| DK (1) | DK485881A (cs) |
| FI (1) | FI66607C (cs) |
| GR (1) | GR77292B (cs) |
| HU (1) | HU182227B (cs) |
| IL (1) | IL64088A0 (cs) |
| SU (3) | SU1205769A3 (cs) |
| YU (1) | YU259081A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195754B (en) * | 1984-01-18 | 1988-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol |
| JP3046095B2 (ja) * | 1991-05-23 | 2000-05-29 | 株式会社日立製作所 | 並列抵抗付遮断器 |
| US8496917B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-07-30 | Sytheon Ltd | Compositions and methods for improving skin appearance |
| EP2605650A4 (en) * | 2010-08-18 | 2014-05-21 | Del Mar Pharmaceuticals | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE THERAPEUTIC UTILITY OF SUBOPTIMALLY ADMINISTERED CHEMICAL COMPOUNDS INCLUDING SUBSTITUTED HEXITOLS SUCH AS DIANHYDROGALACTITOL AND DIACETYL DIANHYDROGALACTITOL |
| ES2826825T3 (es) | 2015-03-27 | 2021-05-19 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la psoriasis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172826B (hu) * | 1974-12-24 | 1978-12-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Sposob poluchenija novykh acilnykh proizvodnykh 1,2-5,6-diangidro-geksitov s protivoopukholevoj aktivnost'ju |
-
1980
- 1980-11-04 HU HU802649A patent/HU182227B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-21 IL IL64088A patent/IL64088A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 US US06/315,182 patent/US4419522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-30 AT AT81305161T patent/ATE21394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 DE DE8181305161T patent/DE3175121D1/de not_active Expired
- 1981-10-30 EP EP81305161A patent/EP0051467B1/en not_active Expired
- 1981-11-02 YU YU02590/81A patent/YU259081A/xx unknown
- 1981-11-02 GR GR66405A patent/GR77292B/el unknown
- 1981-11-02 JP JP56174703A patent/JPH0699364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-02 FI FI813430A patent/FI66607C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-03 CS CS818075A patent/CS251066B2/cs unknown
- 1981-11-03 SU SU813350453A patent/SU1205769A3/ru active
- 1981-11-03 CA CA000389270A patent/CA1192210A/en not_active Expired
- 1981-11-03 DK DK485881A patent/DK485881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-11-03 DD DD81234590A patent/DD202431A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-18 SU SU823437177A patent/SU1194863A1/ru active
- 1982-05-18 SU SU823437277A patent/SU1225487A3/ru active
-
1983
- 1983-11-03 DD DD83247073A patent/DD207374A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0051467B1 (en) | 1986-08-13 |
| SU1225487A3 (ru) | 1986-04-15 |
| JPS57106642A (en) | 1982-07-02 |
| FI66607C (fi) | 1984-11-12 |
| DK485881A (da) | 1982-05-05 |
| DD202431A5 (de) | 1983-09-14 |
| FI813430L (fi) | 1981-05-05 |
| ATE21394T1 (de) | 1986-08-15 |
| SU1205769A3 (ru) | 1986-01-15 |
| DD207374A5 (de) | 1984-02-29 |
| SU1194863A1 (ru) | 1985-11-30 |
| US4419522A (en) | 1983-12-06 |
| YU259081A (en) | 1983-12-31 |
| JPH0699364B2 (ja) | 1994-12-07 |
| FI66607B (fi) | 1984-07-31 |
| IL64088A0 (en) | 1982-01-31 |
| GR77292B (cs) | 1984-09-11 |
| CA1192210A (en) | 1985-08-20 |
| EP0051467A1 (en) | 1982-05-12 |
| DE3175121D1 (en) | 1986-09-18 |
| HU182227B (en) | 1983-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0008746B1 (en) | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances | |
| JPS6259715B2 (cs) | ||
| CN102241726B (zh) | 甘草次酸衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CS251066B2 (en) | Method of new therapeutically applicable 1,2-5,6-dianhydrohexitols production | |
| ES2225214T3 (es) | Nuevos compuestos de xantona, su preparacion y uso como medicamento. | |
| WO1998000422A1 (en) | Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method | |
| CA2151635A1 (en) | Antitumoral Compounds | |
| FR2505834A1 (fr) | Derives de la thiazolidine | |
| JPS627200B2 (cs) | ||
| JP3577079B2 (ja) | 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 | |
| EP1946758A1 (en) | Treatment of acute myeloid leukemia | |
| CZ282997B6 (cs) | N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JPH01113391A (ja) | マイトマイシン誘導体 | |
| EP0215687B1 (fr) | Substance biologiquement active, appelée girolline, extraité de l'éponge Pseudaxinyssa cantharella, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| FR2549062A1 (fr) | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO144632B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dianhydroheksitid-acyl-derivater | |
| US20020198382A1 (en) | Oxiran carboxylic acids for the treatment of diabetes | |
| US2753340A (en) | Maleate salts of protoveratrine a and protoveratrine b | |
| US3904681A (en) | Propionic acid | |
| CS251099B2 (cs) | Způsob výroby nových terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů | |
| US4117133A (en) | Vasodilating cuanzine hydrazides | |
| CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
| JPH03503900A (ja) | 複素環式スルホニルニトロメタン、その製造法および医薬製剤 | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
| CN116217619A (zh) | 紫杉醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |