CS251066B2 - Method of new therapeutically applicable 1,2-5,6-dianhydrohexitols production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových, terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů s obsahem volných karboxylových skupin obecného vzorce I

CH

R znamená alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu a/inebo aralkylkarbonylovau skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu, nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i způsobu výroby solí těchto sloučenin, které mají inhibiční účinek na nádory. Tyto¹ látky je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou složku svrchu uvedené nové sloučeniny.

Způsobem podle vynálezu je mJožno získat nové sloučeniny obecného vzorce I tak, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IX kde kostrou hexitolu je dulcitol nebo mannitol,

CM/'

СН-’О - Q,

I 4 c H- o - Я

kde hexitolovým skeletem je dulcitol nebo mannitol,

Q znamená ^-benzyloxykarbonylpropionylovou skupinu,

Q¹ znamená /3-benzytoxykarbO'nylpropionylovou, /3-fenylpropionylovou, acetylovou inebo ^-karbiomethoxypropioinylovou skupinu nebo atom vodíku, v bezvoidém rozpouštědle za přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.

Ze solí nových sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, s výhodou soli lithné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté a mimoto soli, vytvořené s organickými zásadami, s výhodou s aniliny, zvláště s tris (hydroxymethylamino) methanem. Nejvýhodnějšími sloučeninami, vhodnými pro použití jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích jsou zejména následující látky:

1.2- 5,6-dianhydro-3,4-bis- (/3-karboxypropionylJdulcitol a jeho soli,

1.2- 5,6-dianhydro-3-

- (β-karboxypropionyl Jdulcitol a jeho soli,

1.2- 5,6 -dianhydro-3-

- (β-kar bojxyproionyl) -

-4-acetyldulcitol a jeho soli,

1.2- 5,6-diainhydro-3-

- (β-karboxypropionyl) -4-

- (β-kar bomethoxypropionyl) dulcitol a jeho soli,

1.2- 5,6-diainhydro-3-

- (/З-karboxypropionyl) -4-

- (β~ϊ enylpr opionyl jdulcitol a jeho soli, l,6-didesoxy-l,6-dibnom-3,4-bis(β-karboxypropiionyl) dulcitol a jejich soli,

1.2- 5,6-dianhydro-3-

- (jé-karboxypropionyl) dulcitol a jeho· soli,

1.2- 5,6-dia.nhydro-3,4-bis-

- (ι/3-karboxypropioinyl Jdulcitol a jeho soli.

Deriváty 3,4-diacylovaných dianhydrohexitolů, které obsahují karboxylátové skupiny byly již popsány v britském patentovém spisu č. 1 490 649. Tyto látky je však velmi obtížné převádět na látky, s reaktivní volnou karboxylovou skupinou alkalickou nebo enzymatickou hydrolýzou, protože esterové vazby, přímo· spojené s hexitolovou kostrou rovněž podléhají těmto reakčním podmínkám.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se l^-S^-dianhydro-S^-bisf^-benzyloxykarbonylpropionyl Jdulcitol vzorce III

0
/
CHZ
CH-O--CO	(CH2)žCOOCI-ljCBHy
C i i —0 'CO I	(C<-l2)2C00CI12C£,!iS
1 CHy z°	(lil)
сн/

(sloučenina, získaná podle britského patentového spisu č. 1 490 649 J hydrogenuje v bezvodém methanolu za přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru až do spotřeby vypočítaného množství 2 moly vodíku. Hydrogenace trvá 1 až 2 hodiny. Ve velmi dobrém výtěžku se získá 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (^-кагЬохургорюпу 1) dulcitol, který je rovněž možno pojmenovat 1,2-5,6-dianhydro-3,4-disukcinyldulcitol vzorce IV

В

CH-O-CO (CfKOOH

CIH-O-COCH3 ^СН2\

О сн/ I CH-O-CO I

CH-O-CO

I

CH l> сн/ (сн^соон (CHJčCOOH (l v)

CH⁷ céH\

I θ ^{c M}2 (VI⁾ který je možno nechat krystalizovat ve směsi tetrahydrofuranu a petroletheru.

Hydrogenaci je rovněž možno provádět v jiném rozpouštědle. Při volbě katalyzátoru hydrogenace je nutno dbát jeho účinnosti, není možno užít katalyzátorů, při jejichž účinnosti by došlo· ke štěpeni epoxidového kruhu.

Obdobným způsobem je možno získat 1,2-5,6-dianhydro-3- (ropioin yl) dulcitol vzorce V z 1,2-5,6-dianhydi^c^-3-

- (e-benzylo-xykarbonylpropronyl) -4-acetyIdulcitolu,

5,2-5,6-nianhydi->-3-

- (,β-kaгboyχpropionχl) -4-

- (/-kaгb(omet]hoxyprypiynyl jdulcitol vzorce VII

CH-O- ^{O (CH}HfcO0^OH I

CHOH

(v⁾ ř^H2\ l / сн/ ch-o-co (chh)C^^ooh сн-о-со (ch^c:ooch₃

CH\ o

(Vl^|)

CH?

z l,2-5,2-dianhydro)-3-

- (/J-benzzlo.xχkkгbbnnlpropionyl) dulcitolu,

5,2-5,6-dhynhodro-3-

- (ií-kkгIюyχprIУp^iOdyl-

-4-acetyldulcitol vzorce VI z l,2-5,2-dianhydro-3-

- (ίS-bedzylyχχkkrbonylproptonyl) -4

- (/I-к атЬот e th ox ypro p 1опу1 ) dulcitolu a

5,2-5,6-nianhydro-3-

- i!β-karboxyprypiomyl ) -4-

-(/S-enylprOpiOinyl jdulcitol vzorce VIII

251666

ж 0 ,/ . / ' CHo

Ch-g · - c- χιήχο'Χ L . í '* J..

1 . «·'» / · « t V---r~ x· CH — O . θ L fyl/Ac1

- * ' jí . 1 j

1 OR

i />

i / 4

l j m íV í hJ

z l,2-5,6-dlanhydro^3- [ /-beezylooyyarbo,nylpi\jpiionyl) -4- (β-fezylpropioizyl) dulcitolu.

D-mannitolové analogy D-dulcitolových sloučenin vzorců IV až VIII je možno· při pravit obdobným způsobem y odpovídajících bezzylesterů.

Diazhydrodisuacizylhexiltoly, připravené způsobem podle vynálezu, jsou poměrně málo· rozpustné ve vodě, což platí v ještě větším měřítku pro dihalogendldesoyydisuacinylheyitoly. Za účelem zvýšení rozpustnosti těchto sloučenin ve vodě, je možno· tyto látky převádět na soli, které je možno tvořit s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin · a organickými bázemi.

Ve srovnání se známými dianhydroheyitody a didesoyydihalogenheyltoly, které jsou nesubstituované nebo nesou pouze hydrofobní substituenty mají nové dianhydroheyitoly a dldesoyydihalogezhexitoly, vyrobené způsobem podle vynálezu a obsahující volnou karboyylovou skupinu daleko výhodnější léčebné účinky. Aby bylo možno· doložit tuto skutečnost, byly srovnány vlastnosti 1,2-5,6-dlanhydrodulcitolu (DADj a 1,2-5,6-dlanhydro-3,4-diacetyldulcitolu diAcDAD), které jsou známy z literatury s vlastnostmi l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(/Lkarboxypro·plonyl)ιdulcltolu (DiSuDAD), vyrobeného způsobem podle vynálezu. Údaje, které byly získány při použití v případech Walkerova i. m. karciniosarkoazu, S-180 sarkomu a P388 leukaemia jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina	LDso mg/kg	LD10	ED90 μΜ/kg	LD10 ED90
mg/kg	μΜ/kg
DAD	15	10	68	16	4
diAcDAD	34	25,5	110	15	7
diSuDAD	630	190	550	14	40

Nové acylované dianhydroheyitolové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je mož^no) užít k inhiblci nádorů různým způsobem.

Je známo, že cytostatický účinek heyitolu s dvěma koncovými funkcemi je obvykle možno příznivě ovlivnit acylaci sekundární hydroyyskupiny. Výsledky těchto· testů byly popsány v Institóris, L. a další: Arzenim.-Forsch. 17, 1 945 až 1 955, 1967. Je také známo, že terapeutický indey 1,2-5,6-dianhydrodulcitolových derivátů, acetylovaných v poloze 3 a/nebo 4 je příznivý v případě většiny transplantovaných nádorů ve srovnání s neacetylovanými sloučeninami, jak bylo· popsáno v MA-2630/1974. 12. 24.: Otvos L), Elekes I.: Tydrahedran Letters 29, 2 477—2 480, 1975: Somfai-Relle S. a další: Proč. l.Oth Int. Cong. Chemother. sv. II. 1 302—1 304, 1977. Další podstatné zlepšení terapeutického indeyu je možno pozorovat, obsahuje-li acylová skupina volnou karboyylovou skupinu.

Aby bylo možno · charakterizovat protinádorový účinek terminálně bifunkčních 3,4-bis-O-acylheyitolů s obsahem volných karboyylových skupin, bylo provedeno srovnání terapeutického indeyu na transplantovaných nádorech, srovnáván byl indey 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis- (β-karboyypropionyl J dulcitolu (diSuDAD) s indeyem 1,2-5,6-dianhydrιo-3,4-bis-C0acctyldulcitolu (diAcDAD), který je zejcharaateristiCiější látkou ze skupiny l,2-5,6-dianhydro-3,4-diacylheixitolů, které neobsahují žádnou volnou karboyylovou skupinu. Pokusy byly prováděny za stejných podmínek.

Akutní toyicita

Po· jediné injekci byla zvířata sledována po dobu 21 dnů. Výsledky jsou uvedeny v v následující tabulce.

Sloučenina Pokusné zvíře Pohlaví Způsob podání . LDso v mg/kg

diAcDAD	švýcarské neinbrední myši	samci	i. p.	34
		samci	p. o.	43
		samci	i. v.	39
diSuDAD	švýcarské neinbrední myši	samci	i- P	660
		samci	p. o.	505
		samci	i. v.	-<950
diAcDAD	neinbrední krysy Wistar	samci	i. p.	28
diSuDAD	neinbrední krysy Wistar	samci	i. · p.	~220
		samci	p. ·0.	<220

2) Ascites u leukemie P388 u myší

Jeden milión buněk ascitu byl naočkován myším samcům kmene BDFi. Myši byly léčeny iintraperiitoneiál‘ně buď denně po dobu 9 dnů od prvního dne pro· transplantaci nebo jednorázově následujícího dne po transplantaci. Vyhodnocení je založeno· na prodloužení délky života.

MED = minimální účinná dávka T/C % g g 130

MTD = maximální tolerovaná dávka: maximální dávka, která nezpůsobuje uhynutí na základě toxicity a působí pouze pokles hmotnosti zvířete.

Výsledky při jednorázovém intraperitoneálním podání:

diAcDAD

MED: 11,5 mg/kg

MTD: 1,60 mg/kg

MTD/MED = 1,4 diSuDAD

MED: 100 mg/kg

MTD: 200 mg/kg

MTD/MED = 2,0

Výsledky při opakovaném intraperitoneálním podání:

diAcDAD

MED: 9 X 6,3 mg/kg MTD: 9 X 10 mg/kg MTD/MED = 1,6 diSuDAD

MED: 9 X 10 mg/kg

MTD: 9 X 40 mg/kg

MTD/MED = 4

Terapeutická šíře diSuDAD je při jednorázovém podání a zvláště při dlouhodobém podání vyšší než terapeutická šíře diAcDAD.

3) Sarkom 1-180

Sarkom S-180 byl naočkován pod kůži švýcarských myších samců jako malá část tkáně. Intraperitoneální podávání účinné látky bylo prováděno od inásleduíícího· dne, nádoby byly vyjmuty pro vyhodnocení 11. dne.

Výsledky po jednorázovém intraperitoneálním podání 1. den pro· transplantaci nádoru.

diAcDAD

ED50 = 1 X 8,7 mg/kg MTD = 1 X 21 mg/kg MTD/EDso = 2,4 diSuDAD

EDso = 1 X 40 mg/kg

MTD = 1 X 300 mg/kg

MTD/ED50 = 7,5

Nitrožilní podání

Nitrožilní podání diSuDAD je zvláště výhodné. V případě, že se účinná látka rozpustí v hydrogenuhličitanu sodného· o koncentraci 1M, je možno· ji podat nitnožilně v jakékoliv koncentraci.

Klinické použití diAcDAD je omezeno· neúplnou rozpustností této látky, takže slou čenina může být podávána pouze jako· nitrožilní infuze.

DiSuDAD při nitrožilním podání má dobrý inhibiční účinek na sarkom S-180 při transplantaci pod kůži.

Výsledky při léčbě podkožního· sarkomu S-180 nitrožilním podáváním diAcDAD

ED84 = 2 X 13 mg/kg

LD50/ED84 = 1,5 diSuDAD

EDe4 — 1 X 400 mg/kg 2 X 210 mg/kg

LD50/ED84 = 2,4

4) Hardlng-Passeyův melano-m

Malá část tkáně Hading-aasseyova nádoru sy transplantuje pod kůži myších srmcV.

Účinná látka sy podává ' každý den od ná sledujícího dny po transplantaci, dobr podávání jy 14 dnů. Účinek sy vyhodnotí zvá žením nádoru 21 dnů po transplantaci.

diAcDAD

EDso — 14 X 3 mg/kg MTD = 14 X 7 mg/kg Thl = MTD/ED50 = 2,3 diSuDAD

EDso = 14 X 10 mg/kg MTD = 14 X 50 ' mg/kg Thl = MTD/EDso = 5,0

DiSuDAD má vylmi výhodný terapeutický index v případě pomalu rostoucího refraktorního· Harding-Passeyova melanomu.

5] Walker 256

WalkerVv tumor sy naočkuje s 2 X 107 buněk ascitlckého nádoru intramuskulárně do· stehna krysích samcV kmene Wistar.

Tento nádor se poměrně dobře léčí a je vhodný ke sledování závislosti účinku na dávce při jednorázovém intrrperito'neálním podání, jakož i ke sledování vlivu těchto dávek na krevní obraz.

Kvantitativní srovnání diAcDAD a diSuDAD bylo provedeno na základě krevního obrazu, provedeného^ čtvrtý den a na základě inhibičního účinku na nádor, který byl zjištěn zvážením nádoru 10. dne.

Značkovací dávky diAcDAD vy srovnání s těmito· dávkami u diSuDAD

Sloučenina	Dávka EDgo mg/kg	Granulocyty tOX50 mg/kg	tOX50 mg/kg	LDio mg/kg
diAcDAD	3,0	10,0	24,0	25,5
diSuDAD	5,0	20,0	110,0	190,0

Terapeutický index, vypočítaný na základu značkovacích dávek diAcDAD

Sloučenina

Terapeutický index LD10/ED90	8,5
Index bezpečnosti
Grtox5o/ED90	3,3
Lytox5o/ED90	8,0
Hematologický index
LytOKSO/Grl0X50	2,4
Toxická, neletální oblast
LD10/ Grtoxso	2,6
LDio/Lytbxso	1,1

Nové sloučeniny je možno převádět na farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání, například na tablety jako takové nebo vy směsi s běžnými pomocnými činidly jako jsou škrob, mléčný cukr, mastek a podobně. Tablety pro perorální podání mohou obsahovat například 20 až 90 % účinné látky.

Tyto látky je rovněž možno převádět na roztoky nebo suspenze pro· injekční účely při použití vody nebo z fyziologického hlediska inertního organického rozpouštědla, například rVzných glykolV a podobně. Získané roztoky jy možno podávat například nitrožilně, nitrosvalově, intraperitoneálně nebo do· rVzných dutin a mohou obsahovat 1 až 10 % účinné látky, suspenze jy možno podávat · do svalu, intraperitoneálně nebo do dutin a mohou obsahovat například 1 až 70 % účinné látky.

diSuDAD

4,0

22,0

5.5

9.5

1,7

Nové sloučeniny jy rovněž možno podávat místně na kVži nebo na operační jizvy jako takové nebo vy směsi s běžnými antibakteriálními a/nebo hojivými prostředky, jako· jsou sulfonamidy, kortikoidy, vitamíny a podobně.

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat jedinou účinnou látku obecného vzorce I nebo II nebo· směs těchto látek.

Vynáleyz bude osvětlen následujícími příklady, všechny výchozí látky v těchto příkladech užité jsou známé.

Příklad 1

Výroba prádla na •aktivním uhlí jako· katalyzátoru

a) 0,2 g chloridu paládia se rozpustí vy

5 1 O 6 в dová skupina), benzylové a hydrioxylové pruhy se neobjevují.

Rozpustnost: Sloučenina se dobře rozpouští v alkoholu a tetrahydrofuranu a je málo. rozpustná v etheru a ve vodě.

ml destilované kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5,7 N za zahřátí, roztok se zředí na pětinásobek vodou, načež se přidá 0,9 gramu aktivovaného uhlí (Měrek p. a.), načež se suspenze vaří několik minut. Pak se suspenze zchladí a .alkalizuje na pH 9 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného za stálého třepání tak, aby roztok nad pevným podílem byl úplně bezbarvý.

b) 0,2 g chloridu paládia se rozpustí ve 2 ml destilované kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5,7 N za zahřátí a roztok se zředí 80 ml destilované vody, načež se přidá 9,0 g aktivovaného uhlí (Merck p. a.). Výsledná suspenze se alkalizuje stejně jako v odstavci a).

Suspenze, získané podle odstavců a] a b) se smísí, katalyzátor se odfiltruje, pro-mývá se na filtru tak dlouho, až promývací voda již neobsahuje chloridové ionty a pak se promyje ještě 200 ml 1% roztoku kyseliny octové. Vlhký katalyzátor se pak vysuší v desikátoru koncentrovanou kyselinou sírovou.

Příklad 2

Způsob výroby l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis( <3-karboxypropionyl) dulcitolu

1,6 g (3 mmoly) l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis^: - (/-benzyloxykar bonylpropiony 1 ] dulcitolu se rozpustí ve 150 ml bezvodého methanolu, k roztoku se přidá 0,3 g katalyzátoru, připraveného podle příkladu 1 a výsledná směs se hydrogenuje až do spotřebování teoretického¹ množství vodíku, což trvá přibližně 1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří ve vakuu, výsledná bílá krystalická látka se uvede v suspenzi v etheru a pevný podíl se odfiltruje. Získaný pevný podíl se nechá překrystalovat ze směsi etheru a petroletheru, čímž se ve výtěžku 96% získá l,2-5,6-dΐanhydrι0-3,4-eis(/?-kareoLlypгιro>ionylldulcit^ol o teplotě tání 138 až 139 °C. Při chromatografií na tenké vrstvě je produkt stejnorodý, Rf = 0,15 při použití směsi benzenu a methanolu v poměru 9 : : 2 a p-nitroeenzy1pyridlnu k vizualizaci.

Analýza pi?o?< CidlieOio, molekulová hmotnost

346,29 vypočteno:

C: 48,78, H: 5,73, O: 45,49 %, nalezeno:

C: 48,35, H: 5,25, O: 46,60 %.

Ekvivalentní hmotnost vypočteno: 173 nalezeno·: 180.

Spektrum v infračerveném světle: 3 350 cm-¹ (karboxyskupina, 1 235 cm-¹ (epoxiPříklad 3

Způsob výroby 1,2-5,6-dianhydro~3-(f^lkareoxypropionyl) dulcitolu

2,0 g (6 mmolů) l,2-5,6-dianhydrO-3-(/l-eenzyloxykarbonylprop:’Όnyl) dulcitolu se rozpustí ve 30 ml bezvodého methanolu, přidá se 0,4 g paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, připraveného způsobem podle příkladu 1 a získaná směs se hydrogenuje tak dlouho, až se spotřebuje vypočítané množství 144 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a pevný odparek se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru. Ve výtěžku 79 % se tímto způsobem získá 1,15 g 1,2-5,6-dia.nhydro-3-(/f-ka.rboxypropiony i )dulcitolu o teplotě tání 77 až 78 Έ. Výsledný produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf — 0,1 nebo 0,5 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2, vizualizace se provádí p-nitroben^zylpyridinem.

Analýza pro CioHmOz, molekulová hmotnost:

246,22.

vypočteno:

C: 48,78, . H: 5,73, O: 45,49 %, nalezeno:

C: 48,60, H: 5,33, O: 45,58 · %.

Ekvivalentní hmotnost:

vypočteno: 246 nalezeno: 250.

Spektrum v infračerveném světle: 3,500 až 2 950 cm^{- 1} (široký pás odpovídající karboxylovým a hydroxyiovým skupinám), 2 940 cm-¹ (alifatické skupiny CH), 1 740 cnto (esterové skupiny), 1 220 cm⁴ (epoxidové skupiny).

Příklad 4

Způsob výroby l,2-5,6-dianhydrO'-3-(fhkarboxypropi onyl) -4-acetyldulcitolu

3,78 g (10 mmolů) l,2-5,6-diainhydro-3-(£l· -eenzylΌxykarbю.nylpгopюnyl) -4-acetyldulcitolu se hydrogenuje obdobně jako v příkladu 2 až spotřebování vypočítaného množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a krystalický odparek se nechá překrystalovat ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Tímto způ251066 sobem se ve výtěžku 88 % získá 2,5 g 1,2^G-dianhydro^- (3-kar boxypropionyl) -4-ucetyldulcitolu o teplotě tání 134 °C. Produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,2 nebo· 0,6, při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2, vizualizace se provádí působením p-nitrobenzylpyridinu.

Analýza pro CižHieOe, molekulová hmotnost: 288,26.

vypočteno:

C: 50,00, H: 5,59, O: 44,40 %, nalezeno:

C: 49,48, H: 5,26, O: 44,70 %.

Ekvivalentní hmotnost:

vypočteno: 288 nalezeno: 296.

Příklad 5

Způsob výroby l,2-5_s6-dianhydro--3-[S-karbOxyprop io^^^^l) -4- (β-karbomethoxypropionyl jdulcitolu

4,50 g (10 mmolů) 12A6-dianhydro--3-(l-benzyloii^X^t^k^i^l^í^i^^^l^I^^^iopionyl )-4-(3-k.arbomethoxypropionyl)dulcitolu se hydrogenuje způsobem podle příkladu 2 tak dlouho, až se spotřebuje vypočítané množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % získá 3,1 g krystalického l,2-5,6-dianhydro-3- (/^-l^í^rlboxypropio- nyl)-4- (β-karbomethoxypropionyl) dulcitolu o teplotě tání 87 až 89 °C. Produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,2 nebo 0,4 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo· směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2.

Analýza pro C15H2GO10, molekulová hmotnost

362,34:

vypočteno:

C: 49,72, H: 6,12, O: 44,16 %, nalezeno:

C: 49,87, H: 5,39, O: 43,91 %.

Ekvivalentní hmotnost:

vypočteno: 362 nalezeno: 363.

Příklad 6

Způsob výroby l,2-5,6-dianhydr'O'-3'(3-karbOl xy propionyl) -4- (β-ϊ enylpropionyl) dulcitolu

4,68 g (10 mmolů) l,2-5,6-anhydro-3-(S-benzylo^^^l^^^írbonylpropionyl )-4-( 3-f enylpropionyl Jdulcitolu se hydrogenuje způsobem podle příkladu 2. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří od filtrátu, čímž se ve výtěžku 84 % získá 3,3 g krystalického· l^^O-dianhydro^- (β-karboxyproplonyl)l4-(βlfenylpropl·onyl)dulcl·to^lu o teplotě tání 80 °C. Produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,3 nebo 0,7 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 nebo směsi benzenu a methanolu v poměru 8 : 2.

Analýza pro· C19H22O8, molekulová hmotnost: 378,38:

vypočteno:

C: 60,31, H: 5,86, O: 33,83 %, nalezeno:

C: 60,60, H: 5,49, O: 34,50 %.

Ekvivalentní hmotnost:

vypočteno: 378 nalezeno: 390.

P ř í k 1 a d 7

Způsob výroby l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(3- kar boxy p ropioinyl Jmanni t slu

1,6 g (3 mmoly) l,2l5,6ldianhlydro-3,4-biSl (3-benzylox^l^arbonylpropionyl jmanmtolu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,4 g katalyzátoru, získaného způsobem podle příkladu 1 a výsledná směs se hydrogenuje až do spotřeby vypočítaného množství 288 ml vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a pevný odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Tímto způsobem se ve výtěžku 82 % získá 0,85 g l^-S^-dianhydon-S^-bi-- (3-krrboxyprop’onyl)mannitolu · o teplotě tání 125 až 130 °C. Hygroskopická, krystalická látka je stejnorodá při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,6 při použití směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1.

Analýza pro· CiuHieOn, molekulová hmotnost 346,29:

vypočteno:

C: 48,56, H: 5,24, O: 46,20 %, nalezeno:

C: 48,35, H: 5,48, O: 46,56 %.

Příklad 8

Způsob výroby l,2l5,6ldianhydrll3l(3~lkarbOl xypr opiony 1) mannitolu g (6 mmolů) l,2-5,6-dianhydro-3-(3“bein251066 zyloxykarbonylpnopionyljmannitolii se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,4 g paládia na aktivním uhlí jako· katalyzátoru, připraveného způsobem podle přikladli 1 a směs se hydrogenuje až do spotřeby vypočítaného množství 144 ml vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 78 % získá 1,13 g l, 2-5,6-dia ntiyclro-3- (íf-karbioxypropionyljmannitolu ve formě husté, viskózní oilejovité kapaliny. Výsledný produkt je stejnorodý při chromatografií na tenké vrstvě, Rf = 0,8 při použití směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1.

Analýza pro C10H14O7, molekulová hmotnost 246,22:

vypočteno:

C: 48,78, H: 5,73 %, nalezeno:

C: 48,26, H: 5,96 %.

Ekvivalentní hmotnost:

vypočteno: 246 nalezeno: 238.

Příklad 9

Způsob výroby ampulí s obsahem lyofilizovaného prášku, 10 mg l,2-5,6-cdianhydro-3,4-bis (β-kcar boxypropionyl) manni tolu

Jedna ampule s práškem obsahuje 10 mg l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis (/-karboxypropionyl)mannitolu.

Jedna ampule s roztokem obsahuje 300 miligramů sorbitolu a destilovanou vodu pro injekční účely do 2 ml.

Farmaceutické prostředky se získají následujícím způsobem:

g čistého· (100'%)- 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bs(/^karboxypropio.nyl)mannitolu, vhodného pro farmaceutické účely se vloží do kalibrované nádoby o objemu 10 litrů, tato účinná látka se rozpustí při teplotě 20 stupňů Celsia v destilované vodě pro· injekční účely, prosté kysličníku uhličitého a objem se doplní až ke značce destilovanou vodou téže kvality. Pak se roztok steriPzuje filtrací za aseptických podmínek. Vždy 2 ml takto získaného sterilního roztoku se plní do ampulí a lyofilizuje běžným způsobem. Zmrazená látka sublimuje při hypoeutektické teplotě, konečné sušení se provádí při teplotě 30 °C. Pak se ampule zazátkují pryžovými zátkami a utěsní kovovým páskem za sterilních podmínek, načež se označí. Ampule s obsahem prášku se balí dohromady s ampulemi s obsahem rozpouštědla, které obsahují 2 ml vodného roztoku sorbitolu o koncentraci 15 hmotnostních/objemových procent, roztok se připravuje běžným způsobem.

Příklad 10

Způsob výroby kapslí s obsahem 100 mg 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bis(j3-karb3xypropio'nyljmannitolu

Jedna kapsle obsahuje:

100 mg l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis- (₁6зkarboxypropionyl jmannitolu mg Carbowax. 6 000 a mg mastku

Carbo-wax a mastek se homogenizují a výsledný jemně práškovaný homogenát se smísí s čistým krystalickým derivátem, vyrobeným způsobem podle vynálezu a. takto získaná granula se plní do tvrdých želatinových kapslí. Jedna kapsle obsahuje 110 mg granulované směsi.

Příklad 11

Způsob výroby kapslí, rozpustných ve střevě

Kapsle, připravené způsobem podle příkladu 13 se opatří povlakem, který se rozpouští až ve střevě.

Příklad 12

Způsob výroby disodné soli 1,2-5,6-dianhydro-3,4-bcs- (//-kíar bo^xy pnopiiony i ) dulcitolu . . 2 HžO

246,29 g (1 mol) l,2-5,6-dianhydro-3,4-bis-(/ž- karboxypnopionyl) dulcitolu se rozpustí v 3 360,3 ml 5% (hmotnostní %) hydrogenuhličitanu sodného· za stálého míchání při teplotě místnosti, směs se míchá až d^o·’ té doby, než se přestane vyvíjet kysličník uhličitý. Získaný roztok se zfiltruje a lyofilizuje. Tímto· způsobem se získá ve výtěžku 100 %

426,29 g (1 mol· d-sodné s^o^>li 1,2-5,6-dia.nhy dro-3,4-bis- (j^karboxχproρюnyl) dulcitolu . 2 HíO. Ve stálé, při teplotě místnosti nehygroskopické látce bylo stanoveno množství oxiranových kruhů způsobem popsaným v Biochem. Pharmacol. 12, 915 (1963), byl prokázán obsah 99 %.

Spektrum v infračerveném světle má pásy při 1 725 cm“1 (esterkarbonyl), 1680 cm^_ 1 (karbonylkyselina). Charakteristická vazba pro· hydroxylovou skupinu kyselin a odpovídající pás při 3 500 až 2 800 cm^_1 schází.

Analýza pro CuHieOioNaa. 2 HžO vypočteno:

C: 39,447, H: 3,783 %, nalezeno:

C: 39,440, H: 3,780 %.

Claims (1)

1. pRedmet vynalezu

   1. Způsob výroby nových, terapeuticky použitelných 1,2-5,6-dianhydrohexitolů obecného· vzorce I inebo alkylkarboinylvou skupinu o· 1 až 3 atomech uhlíku, nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 3 atím, že se hydrogenuje sloučenina obecného· vzorce IX ¹ _Z ^o CH^Z 1 1 Cd/

   CH~O-R

   ¹ < CH-O-R | ; Cfr-0 -Q, C h-0 - Q CH_K ·. · ^z ° ccH ^Z () 1 1 CH_X | o * (ix⁾ kde kostrou hexitolu je dulcitol nebo mannitol, R znamená alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu a/nebo aralkylkarbonylovou skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu, R1 znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, která rovněž obsahuje volnou karboxylovou skupinu -nebo alkoxykarbonylovou skupinu o· 2 až 5 atomech uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, popřípadě obsahující karboxylovou skupinu, kde heixitolovým skeletem je dulcitol nebo mannitol Q znamená β-benzyloxykarbonylpropiony1ovou skupinu a fJ~benzyloxykarbonylpropionylovou, (3fenylpropl·oιnylΌvou, acetylovou nebo jS-arbomethoxypropionylovou skupinu nebo atom vodíku, v bezvodém rozpouštědle za přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí při použití jednoho nebo· dvou molárních ekvivalentů plynného· vodíku.