ES2225214T3 - Nuevos compuestos de xantona, su preparacion y uso como medicamento. - Google Patents
Nuevos compuestos de xantona, su preparacion y uso como medicamento.Info
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Abstract
Un compuesto según la **Fórmula** donde: R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo (-CH3), un residuo alquilo C2-8, un grupo formilo (-CHO), un residuo acetilo (-COCH3), -CO-alquil-C2-6, CO-cicloalquil- C3-8, -CO-aril-C6-18 o un residuo ¿CO-aralquil-C7-24, teniendo cada uno de ellos opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en ¿OH, -SH, -NH2, NH-alquil-C1-6, -N(alquil-C1-6)2, -NH-aril-C6- 14, -N(aril-C6-14)2, -N(alquil- C1-6)(aril-C6-14), -NHCOR2, -NO2, -CN, -(CO)R3, -(CS)R4, - F, -Cl, -Br, -I, -O-alquil-C1-6, -O-aril-C6-14, -O-(CO)R5, -S-alquil-C1-6, -S-aril-C6-14, - SOR6 y ¿SO2R7, donde R2 a R7 son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C1-6, -O-alquil-C1- 6, -O-aril-C6-14, -NH2, -NH-alquil-C1-6-, -N(alquil-C1-6)2, -NH-aril-C6-14, -N(aril-C6-14)2 -N(alquil-C1-6)(aril-C6-14), -S-alquil-C1-6, -S-aril-C6-14; un residuo ¿COO-alquil-C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ¿OH, -SH, -NH2, NH-alquil-C1-6, -N(alquil- C1-6)2, -NH-aril-C6-14, -N(aril-C6-14)2, -N(alquil-C1- 6, )(aril-C6-14), -NHCOR8, -NO2, -CN, -(CO)R9, -(CS)R10, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquil-C1-6, -O- aril-C6-14, -O-(CO)R11, -S-alquil-C1-6, -S-aril-C6-14, - SOR12 y ¿SO2R13, donde R8 a R13 son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C1-6, -O- alquil-C1-6, -O-aril-C6-14, -NH2, -NH-alquil- C1-6-, -N(alquil-C1-6)2, -NH-aril-C6-14, -N(aril-C6-14)2, - N(alquil-C1-6) (aril-C6-14), -S-alquil- C1-6, -S-aril-C6-14; un residuo -CONR14R15 donde R14 y R15 son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C1-6, -O-alquil-C1-6, -O-aril-C6-14, -NH2, -NH- alquil- C1-6-, -N(alquil-C1-6)2, -NH-aril-C6-14, -N(aril-C6-14)2 - N(alquil-C1-6) (aril-C6-14), -S-alquil- C1-6, -S-aril-C6-14; o un contra-catión seleccionado del grupo consistente en un ión de metal alcalino o alcalino-térreo tal como Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, NR16R17R18R19(+) donde R16 a R19 son independientemente entre síun átomo de hidrógeno, o un residuo alquil-C1-6; R2 y R3 forman parte del enlace doble C17=C18 [- C17H=C18(CH3)2] o son cada uno de ellos hidrógeno [-C17H2- C18H(CH3)2] o un tautómero, enantiómero, estereoisómero de los mismos o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los mismos o mezclas de los mismos.
Description
Nuevos compuestos de xantona, su preparación y su
uso como medicamento.
La invención se refiere compuestos nuevos de
xantona, su preparación y su uso como medicamentos. Más
particularmente, la presente invención se refiere al aislamiento
del nuevo producto natural de xantona, la sootepenseona, a partir
de Dasymaschalon sootepense Craib, Annonaceae, su
identificación y derivación, y al uso de sootepenseona y sus
derivados como agentes anticancerosos.
El cáncer es quizás uno de los factores contra la
vida humana más activos entre los que operan en el mundo hoy en día
y los esfuerzos de todo el mundo científico están dirigidos a su
prevención y erradicación.
Los nuevos agentes con valor quimioterapéutico en
la lucha contra el cáncer son obviamente un asunto de gran
importancia para la medicina. Pero el desarrollo de nuevas drogas
en el campo del cáncer es una tarea difícil, dado que los agentes
anticancerosos deben ser letales para las células tumorales o deben
incapacitarlas, pero no deben causar un daño excesivo a las células
normales. Actualmente, el estado de los conocimientos en materia de
biología del cáncer y la química médica no garantizan el diseño de
nuevas clases de moléculas que puedan ser agentes antitumorales
efectivos. A pesar de los grandes progresos logrados en la biología
del cáncer, la farmacología molecular, la farmacocinética, la
química médica y los campos relacionados, los conocimientos que se
persiguen todavía son esquivos.
Desde que el concepto de tratamiento
quimioterapéutico de las enfermedades malignas ha estado en la
cresta de la ola durante las últimas décadas, los científicos de
todo el mundo han investigado los principios provenientes de las
plantas y sus derivados como nuevos inhibidores antitumorales.
Ejemplos de importantes agentes anticancerosos de origen vegetal
son los alcaloides vincaleucoblastina (vinblastina) y leurocristina
(vincristina), ambos aislados a partir de Catharanthus
roseus. Shradha Sinha y Audha Jain ofrecen una revisión
abarcativa de productos naturales como agentes anticancerosos en:
Progress in Drug Research, Vol. 42, páginas 53-132
(1994) Basel (Suiza).
De conformidad con la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos citotóxicos de xantona con la fórmula
general (I)
Donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo
(-CH_{3}), un residuo alquilo C_{2}-C_{6}, un
grupo formilo (-CHO), un residuo acetilo (-COCH_{3}), residuo
-CO-alquil-C_{2-6},
CO-cicloalquil-C_{3-8},
-CO-aril-C_{6-18}
o
-CO-aralquil-C_{7-24},
teniendo cada uno de ellos uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en -OH, -SH, -NH_{2},
NH-alquil-C_{1-6},
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1-6},)(aril-C_{6-14}),
-NHCOR^{2}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{3},
-(CS)R^{4}, -F, -Cl, -Br, -I,
-O-alquil-C_{1-6},-O-aril-C_{6-14},
-O-(CO)R^{5},
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14},
-SOR^{6} y -SO_{2}R^{7}, donde R^{2} a R^{7} son
independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo
alquil-C_{1-6},
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-NH_{2},
-NH-alquil-C_{1-6}-,
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2}
-N(alquil-C_{1-6})(aril-C_{6-14}),
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14};
un residuo
-COO-alquil-C_{1-6}
que tiene, opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en -OH, -SH, -NH_{2},
NH-alquil-C_{1}-C_{6},
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1}-C_{6},)(aril-C_{6}-C_{14}),
-NHCOR^{8}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{9},
-(CS)R^{10}, -F, -Cl, -Br, -I,
-O-alquil-C_{1-6},-O-aril-C_{6-14},
-O-(CO)R^{11},
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14},
-SOR^{12} y -SO_{2}R^{13}, donde R^{8} a R^{13} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, residuo
alquil-C_{1-6},
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-NH_{2},
-NH-alquil-C_{1-6}-,
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2} -N(alquil-C_{1-6}) (aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
-N(aril-C_{6-14})_{2} -N(alquil-C_{1-6}) (aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
un residuo -CONR^{14}R^{15} donde R^{14} y
R^{15} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno,
residuo alquil-C_{1-6},
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-NH_{2},
-NH-alquil-C_{1-6}-,
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2}
-N(alquil-C_{1-6})
(aril-C_{6-14}),
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14};
o un contra-catión seleccionado
del grupo consistente en un ión metálico alcalino o
alcalino-térreo tal como Li, Na, K, Ca, Mg
NR^{16}R^{17}R^{18}R^{19}(+) donde R^{16} a R^{19} son
independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, o un residuo
alquilo-C_{1-6}; R^{2} y R^{3}
forman parte del enlace doble
C^{17}=C^{18}[-C^{17}H=C^{18}(CH_{3})_{2}]
o son cada uno hidrógeno
[-C^{17}H_{2}-C^{18}H(CH_{3})_{2}] o un tautómero, enantiómero, estereoisómero de los mismos o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los mismos o mezclas de los mismos.
[-C^{17}H_{2}-C^{18}H(CH_{3})_{2}] o un tautómero, enantiómero, estereoisómero de los mismos o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los mismos o mezclas de los mismos.
En el caso de un compuesto conforme a la fórmula
1 anterior en forma de fenolato con un contra-catión
divalente o multivalente, la carga positiva remanente se puede
compensar mediante la asociación con un anión fisiológicamente
aceptable tal como Cl- o OH-
Al compuesto novedoso conforme a la fórmula I,
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} y R3 forman parte
del enlace doble C^{17}-C^{18} se le ha dado el
nombre de sootepenseona (1).
Conforme a otro aspecto de la invención, se
proporciona un proceso para elaborar un compuesto conforme a la
fórmula I mediante el aislamiento de sootepenseona (1) a partir de
las hojas de Dasymaschalon sootepenseone Craib, Annonaceae y
su subsiguiente derivación.
La presente invención asimismo proporciona el uso
de compuestos conforme a la fórmula I como medicamentos, en
particular para el tratamiento de las enfermedades cancerosas.
La presente invención además proporciona fórmulas
farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de compuesto
conforme a la fórmula (1) para tratar a un paciente que lo
necesita. Tal y como se utiliza en la presente, el término una
cantidad efectiva de un compuesto conforme a la fórmula (I) se
define como la cantidad de compuesto que, una vez administrada a un
paciente, inhibe el crecimiento de células tumorales, mata células
malignas, reduce el volumen o el tamaño de los tumores o elimina el
tumor por completo en el paciente tratado.
Así, los compuestos sustancialmente puros de
acuerdo con la invención, se pueden formular en formas farmacéuticas
utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables para la
administración oral, tópica o parenteral a pacientes que necesitan
terapia oncolítica.
En una realización preferida, el paciente es un
mamífero, en particular un ser humano.
La cantidad efectiva que se va a administrar a un
paciente se basa típicamente en el área de superficie corporal, el
peso del paciente y la condición del paciente. La interrelación de
dosificaciones para animales o humanos (en base a miligramos por
metro cuadrado de superficie corporal) la describe Freireich, E.J.
et al., en Cancer Chemother. Rep., 50 (4) 219 (1966). El área
de superficie corporal se puede determinar aproximadamente a partir
de la altura y el peso del paciente (ver por ejemplo Scientific
tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardly, N.Y. páginas
537-538 (1979)). Los niveles de dosis preferidos
también dependerán de la evaluación que los médicos practicantes
realicen de la naturaleza de la condición cancerosa determinada del
paciente y del estado físico general del paciente. Las dosis
antitumorales efectivas de los presentes compuestos de xantona
varían de 1 microgramo por kilogramo hasta aproximadamente 5000
microgramos por kilogramo de peso corporal del paciente, más
preferentemente de 2 microgramos hasta aproximadamente 1000
microgramos por kilogramo de peso corporal del paciente.
Las dosis efectivas también variarán, tal como lo
reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de
administración, el uso de excipientes y la posibilidad de su uso
junto con otros tratamientos terapéuticos, incluyendo otros agentes
antitumorales y la terapia de radiación.
La presente formulación farmacéutica se puede
administrar por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica,
subcutánea, intraperitoneal, tópica o intravenosa en la forma de un
liposoma.
Los ejemplos de formas de dosificación incluyen
soluciones acuosas del agente activo, en solución salina isotónica,
glucosa al 5% y otros vehículos líquidos farmacéuticamente
aceptables conocidos. Se pueden utilizar agentes solubilizantes
adicionales conocidos por las personas familiarizadas en la
técnica, como excipientes farmacéuticos para hacer llegar a su
objetivo al agente activo. En forma alternativa, los presentes
compuestos se pueden modificar químicamente para mejorar la
solubilidad en agua, por ejemplo, mediante la formación de sales de
fenolato farmacéuticamente aceptables.
Los presentes compuestos también se pueden
formular en formas de dosificación para otras vías de administración
utilizando métodos conocidos. Las composiciones farmacéuticas se
pueden formular, por ejemplo, en formas de dosificación para
administración oral en cápsula, sello de gel o comprimido. Las
cápsulas pueden comprender cualquier material conocido
farmacéuticamente aceptable, tal como la gelatina o los derivados
de la celulosa. Los comprimidos pueden estar formulados conforme a
cualquier procedimiento convencional, mediante la compresión de
mezclas del agente activo y vehículos sólidos y lubricantes,
conocidos para las personas familiarizadas con la técnica. Los
ejemplos de vehículos sólidos incluyen el almidón, el azúcar, la
bentonita. Los compuestos de la presente invención también se
pueden administrar en forma de comprimidos de cubierta dura o
cápsulas que contengan, por ejemplo, lactosa o manitol como
aglutinante y rellenos convencionales y agentes para la realización
de comprimidos.
En la presente, los términos "cantidad
efectiva" y "dosis efectiva" en referencia al tratamiento
de animales se definen como aquella cantidad de alcaloide que
ocasionará la remisión o inhibición del crecimiento de la
enfermedad cancerosa en el animal al que se le administra, sin
ocasionar una respuesta tóxica intolerable. La cantidad efectiva
puede variar con la forma de administración, el esquema de
administración, el tipo de tumor y otros factores relacionados,
todos los cuales pueden variar sin alejarse del alcance o la
operatividad de la invención. Generalmente, una dosis efectiva sería
aquella que varía en el rango de aproximadamente
0,001-100,0 mg/kg de peso corporal/
día.
día.
Los términos "cáncer" o "tumor", tal
como se usan en la presente, incluyen de manera no taxativa,
adrenocarcinomas, glioblastomas (y otros tumores cerebrales),
cáncer de mama, cervical, colorectal, de endometrio, gástrico,
hepático, pulmonar (de células pequeñas y no pequeñas), linfomas
(incluyendo los que no son de Hodgkin, los de Burkitt, los difusos
de células grandes, los foliculares y el de Hodgkin difuso),
melanoma (metastásico), neuroblastoma, sarcoma osteogénico, cáncer
de ovarios, retinoblastomas, sarcomas de tejidos blandos, cáncer
testicular y otros tumores que responden a la quimioterapia.
Otros objetos y ventajas de la invención serán
evidentes con facilidad a partir de la siguiente descripción.
Los compuestos inventados conforme a la fórmula
(I) tienen un sistema de anillo de xantona pentacíclico (ver para
revisión: Sultanbawa, M.U.S.; Xhanthonoids of tropical plants,
Tetrahedron 36 (1980) 1455-1506). Se ha informado
que los siguientes compuestos naturales tienen un sistema de anillo
similar:
Ácido gambógico (2), aislado a partir de
Garcinia hanburyi (ver Amorosa, M. et al, Ann Chim. (Roma)
1966, 56, 232; Ahmad, A.S. et al., J. Chem. Soc. ©, 1966,
772 (estructura); Arnone A. et al., Tetr. Lett., 1967, 4201
(datos pmr, estructura), morellín (3) aislado a partir de
Garcinia morella (ver: Rao, B.S., J. Chem. Soc., 1937, 853
(aislamiento); Kartha, G. et al., Tetr. Lett., 1963, 459
(estructura cristal.)) Fair, P.M. et al., Indian J. Chem.,
1964, 2, 402 (estructura)), hanburín (4), aislado a partir de
Garcinia hanburyi (ver: Asano, J. et al., Phytochemistry,
1996, 41, 815 (aislamiento, datos uv, ir, pmr, cmr) y
forbesiona (5) aislada a partir de Garcinia forbesii (ver:
Yuan-Wah eong, Leslie J. Harrison, Graham J. Bennett
y Hugo T-W. Tan, J. Chem. Research (S) 1996,
392-393).
Estos compuestos tienen una cadena lateral
isoprenilo en C-5 en común con un grupo
hidroxifenólico con enlace de hidrógeno. El morellín (3) y el ácido
gambógico (2) tienen un sistema de anillo cromeno en común. Todos
los componentes (2) a (5) tienen en común un esqueleto de carbono
biciclo[2.2.2]octeno fusionado a un sistema de anillo
2,2-dimetil-tetrahidrofurano (ver
figura 1).
Sin embargo, estos compuestos muestran
diferencias estructurales significativas si se los compara con los
compuestos conforme a la fórmula (I) de la presente invención:
1.) la cadena lateral isoprenilo en
C-5 se oxida en un aldehído como en (3) o en un
ácido carboxílico como en (2),
2.) el anillo dihidrofurano condensado en
posición 3,4- falta como en (4) o en su lugar hay presente un
anillo de piranona en la posición 2,3- como en (3)
3.) el sistema de anillo se sustituye con una
cadena lateral isoprenilo adicional en C-5 como en
(3) y (5)
Por el contrario, los compuestos de la presente
invención contienen anillos dihidrofurano completamente sustituidos
excepto en el carbono 2', fusionado al sistema de anillo de xantona
modificado.
Para la taxonomía de la Dasymaschalon sootepense
Craib ver V.H. Heywood, "Flowering Plants of the world",
University Press, Oxford, 1978.
De manera sorprendente, los compuestos de la
presente invención muestran una notable actividad antitumoral. Más
aún, los presentes compuestos tienen una baja toxicidad.
Así, los compuestos de xantona conforme a la
presente invención son nuevos e involucran una etapa de
invención.
Las estructuras de (2) a (5) se resumen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
El material vegetal se recogió en octubre de 1994
en Doitung, provincia de Chiangrai, Tailandia del norte. Las hojas
se secaron al sol y al aire (aproximadamente a
30-35ºC) durante tres días y se almacenaron en una
bolsa de tela. Las hojas secas pulverizadas (64 kg) de D.
sootepense se extrajeron secuencialmente con hexano (110
litros), cloroformo (107 litros) y metanol (180 litros) para
proporcionar los correspondientes extractos en crudo de 204,2,
192,7 y 1187,0 gr respectivamente. El extracto de metanol en crudo
se dividió aún más con acetato de etilo (12
litros)-agua(4,35 litros) y
n-butanol (10 litros)-agua para
proporcionar fracciones de acetato de etilo,
n-butanol y agua de 103,6, 388,7 y 401,8 gr,
respectivamente.
La fracción de acetato de etilo (100 gr) se
cromatografió sobre gel de sílice (Merck nº 7734, 1,62 kg, el
extracto se mezcló previamente con 180 gr de gel de sílice),
eluyendo con mezclas de hexano-acetato de etilo y
acetato de etilo-metanol. Las fracciones (300 ml
cada una de ellas) se combinaron en la base de un cromatógrafo de
capa fina o TLC para proporcionar un total de 19 fracciones
(F_{1} a F_{19}). Las fracciones F_{7} (1,10 gr) y F_{8}
(0,84 gr), eluidas con acetato de etilo-hexano al
7-8%, se cromatografiaron repetidamente sobre gel
de sílice utilizando hexano-acetato de etilo como
disolventes de elusión. La fracción eluida con acetato de
etilo-hexano al 30% proporcionó un sólido amarillo
claro que fue purificado aún más mediante cromatografía radial (gel
de sílice, acetato de etilo-hexano al 20%) y
recristalización a partir de cloruro de
metileno-metanol para proporcionar
VR-3016 (0,2373 gr). El licor madre se purificó
mediante cromatografía líquida de alta resolución o HPLC (cloruro
de metileno), seguido de recristalización en el mismo disolvente
para proporcionar 0,1103 gr adicionales de VR-3016.
El compuesto fue identificado como un nuevo derivado de xantona
modificado, al que se le dio el nombre de sootepenseona 1, en base
a los datos del espectro y al análisis de difracción de rayos x de
un solo cristal.
Datos físico-químicos de
sootepenseona (1):
Punto de fusión 192-193ºC
[\alpha]^{28}D-8,00,
c=0,075 en CHCl_{3}
Análisis elemental: Encontrados: C72,32; H,
6,89
C_{28}H_{32}O_{6} requiere: C, 72,39, H,
6,94.
IR, \lambda_{max} CHCL_{3} cm^{-1}:3560,
3033, 3011, 2980, 2932, 1740, 1638, 1590, 1470, 1428, 1382.
UV, \lambda_{max} EtOH nm (log e):
213(3,06), 263(2 18), 326(sh)(2,66),
355(2,74)
Espectr. de masa: m/z (70eV) 464(2%),
436(100), 421(17), 339(60), 297(40),
281(8), 421(7), 215(28), 69(90).
Asignaciones NMR (resonancia magnética nuclear):
^{1}H y ^{13}C NMR (300 y 400 Mhz, CDCL_{3}): ver en página
separada.
El procedimiento de aislamiento descrito se
resume en el esquema 1.
La identidad de sootepenseona se reveló mediante
el análisis de sus datos espectrales, es decir, el espectro
infrarrojo, el espectro ultravioleta, el espectro de masa y en
particular los espectros de NMR de ^{1}H y NMR de ^{13}C.
La estereoquímica relativa de sootepenseona (1)
se ha confirmado mediante el análisis de difracción de rayos x de un
solo cristal. Por lo tanto, la configuración absoluta es o bien la
estereoquímica, que se muestra a continuación:
Sootepenseona (1)
o la forma enantiomérica correspondiente de la
misma. La estereoquímica relativa tal como se muestra anteriormente
para sootepenseona (1) es también válida para los derivados de
sootepenseona conforme a la fórmula (I), excepto para el caso de
los derivados en los que sucede una inversión o racemización bajo
las condiciones de reacciones seleccionadas, en uno o más centros
quirales a C-5, C- 7, C-10a,
C-12 y C-22
La preparación de los compuestos 6 a 13 se puede
lograr partiendo de sootepenseona (1) mediante procedimientos de
derivación estándar de química orgánica que son conocidos para los
expertos en la técnica.
Una solución de 1 mg de sootepenseona (1) en 1 ml
de anhídrido de ácido acético anhidro se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó en un baño de
agua bajo presión reducida. Rendimiento: 1 mg de (6) como residuo
en crudo.
Por ejemplo, las sales de sootepenseona (7) se
pueden preparar conforme a los métodos y los reactivos descritos por
Houben-Weyl, en Methoden der Organischen
Chemie (métodos de química orgánica) 4ª edición, 1963 volumen
6/2, "Sauerstoffverbindungen I (compuestos de oxígeno I), parte
2", páginas 35 y sig. Así que, por ejemplo, un equivalente de
una base adecuada se puede hacer reaccionar con un equivalente de
sootepenseona en un disolvente adecuado y luego evaporar el
solvente u obtener por filtración la sal precipitada (7). Una base
adecuada se puede seleccionar, por ejemplo del grupo compuesto por
hidróxidos alcalinos o alcalino-térreos o una amina
orgánica.
La metilación del grupo OH- (compuesto nº 9) se
puede lograr comenzando a partir de sootepenseona (1) con
diazometano de manera análoga al método descrito por Mustafa;
Hishmat; JOCEAH; J. Org. Chem; 22; 1957; 1644, 1646.
La acilación del grupo OH- (compuestos Nº 6, 8,
11 y 12) se puede lograr comenzando a partir de sootepenseona (1) de
manera análoga al método y los reactivos descritos por
Houben-Weyl, en Methoden der Organischen
Chemie (métodos de química orgánica) 4ª edición, 1985, volumen
E5, "Carbosäuren und Carbosäure-Derivate (ácidos
carboxílicos y sus derivados)", páginas 691 y sig.
La alquilación del grupo OH- en
C-1 (compuesto Nº 10) se puede lograr comenzando a
partir de sootepenseona (1) de manera análoga a los procedimientos
estándar y utilizando reactivos estándar tal como lo describe
Houben-Weyl en Methoden der Organischen
Chemie (métodos de química orgánica) 4ª edición, volumen VI/3,
"Sauerstoffverbindungen (compuestos de oxígeno) parte 3", Georg
Thieme Verlag Stuttgart, 1965, páginas 49 y sig.
La hidrogenación del enlace doble isoprenilo
C^{17}-C^{18} con el enlace sencillo
C17-C17 (donde R2 y R3, en la fórmula (I), son cada
uno un átomo de hidrógeno; compuesto nº 13) se puede realizar
mediante procedimientos estándar tal como los describe por ejemplo
Houben-Weyl, en Methoden der Organischen
Chemie (métodos de química orgánica) 4ª edición, volumen IV/1c,
"Reduktion (reducción), parte I", Georg Thieme Verlag
Stuttgart, 1981, páginas 15 y sig.
Los compuestos conforme a la presente invención
son menos tóxicos que los compuestos estándar (ver tabla 1). Por
otro lado, la sootepenseona (1; D-25637) es más
activa en la prueba de fibra hueca que los compuestos estándar (ver
tabla 3).
La sootepenseona es como mínimo 100 veces menos
tóxica que la Actinomicina D, aproximadamente 16 veces menos tóxica
que la Vinblastina y un 60% y un 20% menos tóxica que la Adriamicina
y la Bleomicina respectivamente.
El ensayo XTT se llevó a cabo tal como lo
describe D.A. Scudiero et al., Cancer Res 48 (1 de
septiembre, 1988) pg 4827-4833. Los resultados de
este procedimiento se expresan como la dosis que inhibe en un 50%
el crecimiento en comparación con el crecimiento del control
después de 45 horas, con posterioridad a la aplicación de la
sustancia. El valor de dosis obtenido se denomina DE 50 y la
actividad que se indica para niveles de DE 50 es de 30 \mug/ml.
Cuanto menor es el nivel de DE 50, más activo es el material
probado. Los valores de actividad de sootepenseona (1) obtenidos en
el Ejemplo 1 se informan en la Tabla 2 que figura a
continuación.
D-25637 tiene una actividad
anticancerosa significativa contra todas las líneas celulares
tumorales probadas.
La prueba de fibra hueca se llevó a cabo tal como
lo describe Melinda G. Hollingshead et. al., en Life
Sciences, Vol. 57, Nº 2, pg. 131-141, 1995. Los
resultados figuran en la Tabla 3.
El compuesto D-25637 es más
activo (49% de inhibición) contra la línea celular tumoral KB que la
Vinblastina (13%) y la Actinomicina D (40%), y es casi tan activo
como la Bleomicina (53%). Asimismo, contra la línea celular
MCF-7 el compuesto D-25637 mostró
una actividad anticancerosa tan fuerte (41%) como la de la
Adriamicina, mientras que la Actinomicina D, Bleomicina y
Vinblastina aumentaron el crecimiento tumoral (los valores
negativos de inhibición indican un incremento en el crecimiento
celular, en comparación con el grupo control que no recibió
tratamiento).
Claims (14)
1. Un compuesto según la Fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo
(-CH_{3}), un residuo alquilo C_{2-8}, un grupo
formilo (-CHO), un residuo acetilo (-COCH_{3}),
-CO-alquil-C_{2-6},
CO-cicloalquil-C_{3-8},
-CO-aril-C_{6-18}
o un residuo
-CO-aralquil-C_{7-24},
teniendo cada uno de ellos opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en -OH, -SH, -NH_{2},
NH-alquil-C_{1-6},
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1-6})(aril-C_{6-14}),
-NHCOR^{2}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{3},
-(CS)R^{4}, -F, -Cl, -Br, -I,
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-O-(CO)R^{5},
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14},
-SOR^{6} y
-SO_{2}R^{7}, donde R^{2} a R^{7} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C_{1-6}, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -NH_{2}, -NH-alquil-C_{1-6}-, -N(alquil-C_{1-6})_{2}, -NH-aril-C_{6-14}, -N(aril-C_{6-14})_{2} -N(alquil-C_{1-6})(aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
-SO_{2}R^{7}, donde R^{2} a R^{7} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C_{1-6}, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -NH_{2}, -NH-alquil-C_{1-6}-, -N(alquil-C_{1-6})_{2}, -NH-aril-C_{6-14}, -N(aril-C_{6-14})_{2} -N(alquil-C_{1-6})(aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
un residuo
-COO-alquil-C_{1-6}
que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en -OH, -SH, -NH_{2},
NH-alquil-C_{1-6},
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1-6},)(aril-C_{6-14}),
-NHCOR^{8}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{9}, -(CS)R^{10}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -O-(CO)R^{11}, -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14}, -SOR^{12} y -SO_{2}R^{13}, donde R^{8} a R^{13} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C_{1-6}, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -NH_{2}, -NH-alquil-C_{1-6}-, -N(alquil-C_{1-6})_{2}, -NH-aril-C_{6-14}, -N(aril-C_{6-14})_{2}, -N(alquil-C_{1-6}) (aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
-NHCOR^{8}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{9}, -(CS)R^{10}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -O-(CO)R^{11}, -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14}, -SOR^{12} y -SO_{2}R^{13}, donde R^{8} a R^{13} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C_{1-6}, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -NH_{2}, -NH-alquil-C_{1-6}-, -N(alquil-C_{1-6})_{2}, -NH-aril-C_{6-14}, -N(aril-C_{6-14})_{2}, -N(alquil-C_{1-6}) (aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
un residuo -CONR^{14}R^{15} donde R^{14} y
R^{15} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno,
residuo alquil-C_{1-6},
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-NH_{2},
-NH-alquil-C_{1-6}-,
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2}
-N(alquil-C_{1-6})
(aril-C_{6-14}),
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14};
o un contra-catión seleccionado
del grupo consistente en un ión de metal alcalino o
alcalino-térreo tal como Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++,
NR^{16}R^{17}R^{18}R^{19}(+) donde R^{16} a R^{19} son
independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, o un residuo
alquil-C_{1-6};
R^{2} y R^{3} forman parte del enlace doble
C^{17}=C^{18}[-C^{17}H=C^{18}(CH_{3})_{2}]
o son cada uno de ellos hidrógeno
[-C^{17}H_{2}-C^{18}H(CH_{3})_{2}]
o un tautómero, enantiómero, estereoisómero de
los mismos o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los
mismos o mezclas de los mismos.
2. Un compuesto conforme a la fórmula I de la
reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2}
y R^{3} forman parte del enlace doble
C^{17}=C^{18}(Sootepenseona).
3. Un proceso para elaborar un compuesto conforme
a la fórmula I de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} y R^{3} forman parte
del enlace doble C^{17}=C^{18}(Sootepenseona), que
comprende las etapas de:
(a) extraer las hojas de Dasymaschalon
sootepenseone Craib, Annonaceae sucesivamente con disolventes
orgánicos en orden de polaridad creciente.
\newpage
(b) dividir los extractos en bruto de la mayor
polaridad con una mezcla de agua y un disolvente orgánico polar
ligeramente miscible,
(c) purificar el extracto orgánico mediante
cromatografía con disolventes adecuados,
(d) opcionalmente, repetir la etapa c) con
fracciones que contienen sootepenseona, y
(e) opcionalmente, purificar mediante
recristalización.
4. Un proceso para la elaboración de un compuesto
conforme a la fórmula I de la reivindicación 1, donde R^{1} es un
contra-catión seleccionado del grupo consistente en
un ión metálico alcalino o alcalino-terreo tal como
Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, NR^{16}R^{17}R^{18}R^{19}(+)
donde R^{16} a R^{19} son independientemente entre sí un átomo
de hidrógeno, o un residuo
alquilo-C_{1-6}; y R^{2} y
R^{3} forman parte del enlace
doble-C^{17}=C^{18}, que comprende hacer
reaccionar un compuesto conforme a la fórmula 1 de la
reivindicación 1, donde R^{1} es un anión de hidrógeno, con como
mínimo un equivalente de una base orgánica o inorgánica adecuada,
mediante métodos conocidos per se, para obtener la
correspondiente sal de fenolato.
5. Un proceso para la elaboración de un compuesto
conforme a la fórmula I de la reivindicación 1, donde R^{1} tiene
el significado que se define en la reivindicación 1 y donde R^{2}
y R^{3} son cada uno un átomo de hidrógeno, comprendiendo el paso
de hacer reaccionar un compuesto conforme a la reivindicación 1,
donde R_{1} tiene el significado que se define en la
reivindicación 1 y donde R_{2} y R_{3} forman parte del enlace
doble -C^{17}=C^{18}, con hidrógeno en presencia o ausencia de
un catalizador adecuado mediante un método conocido per
se.
6. Un proceso para elaborar un compuesto conforme
a la fórmula 1 de la reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo
metilo (-CH_{3}), un residuo alquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo formilo (-CHO), un residuo
acetilo (-COCH_{3}), un residuo
-CO-alquil-C_{2-6},
CO-cicloalquil-C_{3-8},
-CO-aril-C_{6-18}
o
-CO-aralquil-C_{7-24},
teniendo cada uno de ellos opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en -OH, -SH, -NH_{2},
NH-alquil-C_{1-6},
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1-6})
(aril-C_{6-14}), -NHCOR^{2},
-NO_{2}, -CN, -(CO)R^{3}, -(CS)R^{4}, -F, -Cl,
-Br, -I,
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-O-(CO)R^{5},
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14},
-SOR^{6} y -SO_{2}R^{7}, donde R^{2} a R^{7} son
independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo
alquil-C_{1-6},
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-NH_{2},
-NH-alquil-C_{1-6}-,
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1-6})(aril-C_{6-14}),
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14};
un residuo
-COO-alquil-C_{1-6}
que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en -OH, -SH, -NH_{2},
NH-alquil-C_{1-6},
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2},
-N(alquil-C_{1-6},)(aril-C_{6-14}),
-NHCOR^{8}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{9}, -(CS)R^{10}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquil-C_{1-6},-O-aril-C_{6-14}, -O-(CO)R^{11}, -S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14}, -SOR^{12} y -SO_{2}R^{13}, donde R^{8} a R^{13} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C_{1-6}, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -NH_{2}, -NH-alquil-C_{1-6}-, -N(alquil-C_{1-6})_{2}, -NH-aril-C_{6-14}, -N(aril-C_{6-14})_{2} -N(alquil-C_{1-6}) (aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
-NHCOR^{8}, -NO_{2}, -CN, -(CO)R^{9}, -(CS)R^{10}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquil-C_{1-6},-O-aril-C_{6-14}, -O-(CO)R^{11}, -S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14}, -SOR^{12} y -SO_{2}R^{13}, donde R^{8} a R^{13} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, residuo alquil-C_{1-6}, -O-alquil-C_{1-6}, -O-aril-C_{6-14}, -NH_{2}, -NH-alquil-C_{1-6}-, -N(alquil-C_{1-6})_{2}, -NH-aril-C_{6-14}, -N(aril-C_{6-14})_{2} -N(alquil-C_{1-6}) (aril-C_{6-14}), -S-alquil-C_{1-6}, -S-aril-C_{6-14};
un residuo -CONR^{14}R^{15} donde R^{14} y
R^{15} son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno,
residuo alquil-C_{1-6},
-O-alquil-C_{1-6},
-O-aril-C_{6-14},
-NH_{2},
-NH-alquil-C_{1-6}-,
-N(alquil-C_{1-6})_{2},
-NH-aril-C_{6-14},
-N(aril-C_{6-14})_{2}
-N(alquil-C_{1-6})
(aril-C_{6-14}),
-S-alquil-C_{1-6},
-S-aril-C_{6-14};
y donde R^{2} y R^{3} forman parte del enlace doble
C^{17}=C^{18} o son cada uno un átomo de hidrógeno, que
comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto conforme a la
reivindicación 1, donde R_{1} es un contra-catión
seleccionado del grupo consistente en un ión metálico alcalino o
alcalino-térreo tal como Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++,
NR^{16}R^{17}R^{18}R^{19}(+) donde R^{16} a R^{19} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un residuo
alquil-C_{1-6}, con un reactivo
alquilante o acilante adecuado, en presencia o ausencia de una
base, mediante un método conocido per se.
7. Un compuesto conforme a la fórmula I de la
reivindicación 1 ó 2 para su uso como medicamento.
8. Un compuesto conforme a la fórmula I de la
reivindicación 1 o de la reivindicación 2 para su uso como agente
anticanceroso.
9. Un medicamento para su uso en el tratamiento
de enfermedades humanas o animales, que contiene como mínimo un
compuesto conforme a la fórmula I de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, opcionalmente junto a vehículos, diluyentes y/o
excipientes aceptables fisiológicamente comúnmente utilizados.
10. Un medicamento para su uso en el tratamiento
de enfermedades cancerosas humanas o animales, que contiene como
mínimo un compuesto conforme a la fórmula I de la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, opcionalmente junto a vehículos, diluyentes
y/o excipientes aceptables fisiológicamente comúnmente
utilizados.
11. La utilización de un compuesto conforme a la
fórmula I de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
humanas o animales.
12. La utilización de un compuesto conforme a la
fórmula I de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
13. Un proceso para la elaboración de un
medicamento conforme a las reivindicaciones 9 ó 10,
caracterizado porque se procesan uno o más compuestos
conforme a la fórmula I de la reivindicación 1 o la reivindicación
2, opcionalmente junto a vehículos, diluyentes y/o excipientes
aceptables fisiológicamente comúnmente utilizados para lograr una
forma farmacéutica adecuada.
14. Un compuesto conforme a la fórmula I de la
reivindicación 1, obtenible mediante el proceso que se indica en
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6.
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