UA72260C2 - Похідні ксантону, їх одержання та використання як лікарських засобів - Google Patents
Похідні ксантону, їх одержання та використання як лікарських засобів Download PDFInfo
- Publication number
- UA72260C2 UA72260C2 UA2002010816A UA200210816A UA72260C2 UA 72260 C2 UA72260 C2 UA 72260C2 UA 2002010816 A UA2002010816 A UA 2002010816A UA 200210816 A UA200210816 A UA 200210816A UA 72260 C2 UA72260 C2 UA 72260C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- hydrogen atom
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- -1 H !889(y) Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 5
- 241001081440 Annonaceae Species 0.000 abstract 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N (-)-gambogic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(\C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- YMXREWKKROWOSO-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O YMXREWKKROWOSO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N epiisogambogic acid Natural products O1C2(C(C3=O)(CC=C(C)C(O)=O)OC4(C)C)C4CC3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1OC(CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N gambogic acid Natural products C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(/C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N 0.000 description 2
- QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N isogambogic acid Natural products CC(=CCc1c2OC(C)(CC=C(C)C)C=Cc2c(O)c3C(=O)C4=CC5CC6C(C)(C)OC(CC=C(C)/C(=O)O)(C5=O)C46Oc13)C QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxolane Chemical compound CC1(C)CCCO1 ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100128278 Mus musculus Lins1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100456571 Mus musculus Med12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000434037 Volva Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- QDXKAHJQAXFABR-UHFFFAOYSA-N hanburin Natural products C1C2C(C)(C)OC3(CC=C(C)C)C(=O)C1(CC=C(C)C)C=C1C(=O)C(C(O)=CC(O)=C4CC=C(C)C)=C4OC123 QDXKAHJQAXFABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHNBQIELPKWPF-CCZIUNBSSA-N hanburin Chemical compound O([C@]123)C4=C(CC=C(C)C)C(O)=CC(O)=C4C(=O)C2=C[C@]2(C/C=C(C)/CCC=C(C)C)C(=O)[C@@]3(CC=C(C)C)OC(C)(C)C1C2 SPHNBQIELPKWPF-CCZIUNBSSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується нових похідних ксантону, їх одержання і використання як лікарських засобів. Більш конкретно, цей винахід спрямований на виділення нового природного продукту на основі ксантону, соотепенсеону, із листя Dasymaschalon sootepense Craib, Annonaceae, його ідентифікування та одержання його похідних і використання соотепенсеону та його похідних як протиракових агентів.
Description
Цей винахід стосується нових похідних ксантону, їх одержання і використання як лікарських засобів. Більш конкретно, цей винахід спрямований на виділення нового природного продукту на основі ксантону, соотепенсеону, із листя Юазутавспаіюп зооїерепзе Стаїр, Аппопасеєає, його ідентифікування та одержання його похідних і використання соотепенсеону та його похідних як протиракових агентів.
Рак є, мабуть, одним з найактивніших негативних чинників, які діють у світі на сьогодні, і вся світова наукова спільнота докладає зусиль для його профілактики та викорінення.
Очевидно, що створення нових хіміотерапевтичних агентів для боротьби з раком є медичною проблемою надзвичайної важливості. Проте розроблення нових лікарських засобів в області боротьби з раком є складним завданням, оскільки протиракові агенти мають бути смертельними для клітин пухлини або пригнічувати їх життєдіяльність, але в той же час не викликати надмірного ураження нормальних клітин. На даний час стан знань в галузі біології раку та в медичній хімії не гарантує створення нових класів сполук, які б могли бути ефективними протипухлинними агентами. Незважаючи на значний прогрес в галузях біології раку, молекулярної фармакології, фармакокінетики, медичної хімії та суміжних галузях, рівень знань про сполуки, що їх пошук ведеться, є ще недостатнім.
Оскільки на протязі останніх десятиліть на перший план вийшла концепція хіміотерапевтичного лікування злоякісних захворювань, у всьому світі ведуться інтенсивні дослідження сполук рослинного походження та їхніх похідних як нових інгібіторів пухлин. Прикладами важливих протиракових агентів рослинного походження є алкалоїди вінкалейкобластин (вінбластин) і лейрокристин (вінкристин); обидві сполуки виділені з рослини
Саїйагапіпив гозеи5. Широкий огляд природних продуктів як протиракових агентів подано в роботі Шрадха
Сінха та Аудха Джайн (Зпгадна біпна, Ацана аїп, іп: Ргодгев5 іп Огид Незеагсп, Мої.42, рр.53-132 (1994), Вазеї! (Зм/ігепапа)).
Згідно з цим винаходом, пропонуються нові цитотоксичні похідні ксантону загальної формули (І) вх. о 9)
ДІЇ і 7 Я г:ЯкУ ва 8 пт ! о 5 ще; 5 о 16 о 22 с 3 все. КУ Ну
ОК сн, не сн
ІК с ч 3 З нет (0) , де
В! є атом водню; метил (-СНЗз), -Со-Св-алкіл, форміл (-СНО); ацетил (-СОСН»з), -СО-С2-Св-алкіл, -«СО-Сз-Св- циклоалкіл, -СО-Св-Сів-арил або -СО-С7-Сг4а-аралкіл, кожен з яких факультативно несе один або кілька замісників, обраних із групи, яка складається з таких радикалів: -ОН, -5Н, -МНег, -МНО1-Св-алкіл, -М(С1-Св- алкіл)», -МНСв-Сіа-арил, -М(Сев-Сіа-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-С1і4-арил), -МНСОВ, -МО», -СМ, -«СО)ВУ, -(С5)8, -
Е, -СІ, -Вг, -І, -О-С1-Св-алкіл, -О-Св-Сіа-арил, -О-(СО)В?, -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сі4-арил, -5ОНЄ та -50287, причому символи В2-В" незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -О-С1-Св-алкіл, -О-Св-
Сіа-арил, -МН2е, -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНОСв-Сі4-арил, -М(Св-С14)-арил)», -М(С1-Св)-алкіл)(Св-Сч4- арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сіа-арил; радикал -СОО-С1-Св-алкіл, який факультативно несе один або кілька замісників, обраних із групи, яка складається з таких радикалів: -ОН, -5Н, -МНе, -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСв-Ста-арил, -М(Св-Сч4- арил)г, -М(Сі-Св-алкіл)(Св-Сіа«-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -«(СО)ВУ, -«(С5)8"Є, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-С1-Св-алкіл, -О-
Св-Сіа«-арил, -0-(СО)В", -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сі4-арил, -«ФОВ!2 та -«5028"3, причому символи В8З-В"З незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -О-С1-Св-алкіл, -О-Св-С14-арил, -МН», -МСі-Св-алкіл, -
М(Сі-Св-алкіл)», -МНСв-Сі4-арил, -М(Св-Ста-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Се-Сіа-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сіа-арил; радикал -СОМА"В"»5, де символи В" і В!х5 незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Св-Сіа-арил, -МН»г, -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСв-Сіа-арил, -М(Св-Сті4-арил)», -М(С1-
Св-алкіл)(Се-Сза-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сіа-арил; або протикатіон, обраний із групи, яка складається з лужних або лужноземельних металів, таких як Ії, Ма,
К, Са, Мо, МВ'ЯдВ'"В!8В!5(7), де символи В'!Є-ДВ"? незалежно один від одного означають атом водню або -С1-Св- алкіл; кожний з В: і ВЗ складає частину подвійного зв'язку С!7-С18|1-С17НеС8(СНЗз)2| або є атомом водню |-С""Нео-
С"ВН(СНЗ)»2і, або таутомери, енантіомери, стереоізомери або фізіологічно прийнятні солі чи сольвати таких сполук, або їх суміші.
У випадку, коли сполука вищезазначеної формули І існує в формі феноляту з дво- або багатовалентним протикатіоном, залишковий позитивний заряд може бути компенсованим шляхом поєднання з фізіологічно прийнятним аніоном, таким як СГ або ОН.
Новій сполуці формули І, де В' є атомом водню, а В: і ВЗ утворюють частину подвійного зв'язку С!7-С18, присвоєно назву соотепенсеон (1).
Згідно з іншим аспектом винаходу, запропоновано спосіб виготовлення сполук формули | шляхом виділення соотепенсеону (1) із листя Юавзутавзспап зооїерепзеопе Стаїр, Аппопасєає з наступним одержанням його похідних.
Крім того, цей винахід пропонує використання сполук формули (І) як лікарських засобів, зокрема, для лікування ракових захворювань.
Далі, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які включають в себе ефективну кількість сполуки формули (І), для лікування пацієнта, який потребує такого лікування. Термін "ефективна кількість сполуки формули (І)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає кількість сполуки, яка при введенні в організм пацієнта інгібує ріст клітин пухлини, вбиває злоякісні клітини, зменшує об'єм або розміри пухлин або повністю видаляє пухлину у пацієнта, якого піддають лікуванню.
Таким чином, по суті чисті сполуки згідно з цим винаходом можна вводити до складу дозованих лікарських форм, використовуючи фармацевтично прийнятні носії для перорального, місцевого або парентерального введення в організм пацієнтів, які потребують онколітичної терапії.
У варіанті, якому віддається перевага, пацієнтом є ссавець, зокрема, людина.
Ефективна кількість сполуки, яку треба вводити в організм пацієнта, як правило, залежить від площі поверхні тіла та маси тіла пацієнта, а також від його стану. Співвідношення доз для тварин та людини (виражених в міліграмах на квадратний метр поверхні тіла) описано в роботі Фрайрайх та ін. (Е.9. Егеїгеїсй єї аі., Сапсег СпетоїНег. Нер., 50 (4), 219 (1966)). Площу поверхні тіла можна приблизно визначити за даними про зріст і масу тіла пацієнта (дивись, наприклад, бсіепійс Таріев5, Сеіду Раппасеціфсаї!в5, Агау, М.У., рр.537-538 (1970)). Рівні дозування, яким віддається перевага, залежать також від оцінки природи конкретного ракового захворювання, на яке страждає пацієнт, і загального фізичного стану пацієнта; цю оцінку дає лікар-куратор.
Ефективні протипухлинні дози запропонованих сполук ксантону лежать у межах від 1мкг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 5000мкг/кг маси тіла пацієнта, більша перевага віддається дозам у межах від 2мкг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 100Омкг/кг маси тіла пацієнта.
Як відомо обізнаним фахівцям, ефективні дози варіюють також залежно від шляху введення, вживаного розріджувача та можливості сумісного вживання з іншими терапевтичними засобами, в тому числі з іншими протипухлинними агентами, і радіаційною терапією.
Запропоновані фармацевтичні композиції можна вводити внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньошкірним, підшкірним, внутрішньоочеревинним, місцевим шляхами або внутрішньовенним шляхом у формі ліпосоми.
До прикладів дозованих лікарських форм належать водні розчини активного агента в ізотонічному сольовому розчині, 595-ній глюкозі або в інших добре відомих фармацевтично прийнятних рідких носіях. Як фармацевтичні наповнювачі для забезпечення введення активного агента можна використовувати додаткові агенти, що сприяють розчинності, які добре відомі обізнаним фахівцям. В альтернативних варіантах сполуки згідно з цим винаходом можуть бути хімічно модифіковані для підвищення водорозчинності, наприклад, шляхом одержання фармацевтично прийнятних фенолятів.
Запропоновані сполуки можуть бути введені в дозовані лікарські форми, призначені для вживання іншими шляхами, з використанням добре відомих способів. Фармацевтичні композиції можна виготовляти, наприклад, у вигляді дозованих форм для перорального вживання, як-от капсул, м'яких капсул або таблеток. До складу капсул може входити будь-який відомий фармацевтично прийнятний матеріал, такий як желатин або похідні целюлози. Таблетки можна виготовляти за звичайною методикою шляхом пресування суміші активного агента із твердими носіями та змащувальними речовинами, добре відомими обізнаним фахівцям. Прикладами твердих носіїв є крохмаль, цукор, бентоніт. Сполуки згідно з цим винаходом можна вживати також у формі таблеток у твердій оболонці або капсул, які включають в себе, наприклад, лактозу або маніт як в'яжучу речовину і звичайні наповнювачі та агенти, які сприяють процесу виготовлення таблеток.
Терміни "ефективна кількість" ії "ефективна доза" стосовно до лікування тварин, вживані в цьому описі, означають такі кількості алкалоїду, які спричиняють ремісію або інгібування росту ракової пухлини у тварини, в організм якої вони введені, без небажаних токсичних реакцій. Ефективна кількість може варіювати залежно від шляху введення в організм, схеми вживання, виду пухлини та від інших чинників, які всі можна варіювати без виходу за межі обсягу або ефективності винаходу. Як правило, ефективною є доза в межах приблизно 0,001- 100, Омг/кг маси тіла на день.
Терміни "рак" або "пухлина" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють такі види пухлин (але жодним чином не обмежені ними): адренокарциноми, гліобластоми (а також інші пухлини мозку), злоякісні пухлини молочних залоз, шийки матки, прямої кишки, матки, шлунка, печінки, легенів (дрібноклітинні та не дрібноклітинні), лімфоми (в тому числі не лімфогранулематозні, лімфосаркоми Беркітта, дифузні великоклітинні, фолікулярні лімфоми і дифузні лімфогранульоми), меланома (метастатична), нейробластома, остеогенна саркома, пухлини яєчників, ретинобластома, саркоми м'яких тканин, пухлини яєчок та інші пухлини, що реагують на хіміотерапію.
Інші цілі та переваги винаходу легко стануть очевидними з наведеного нижче опису.
Сполуки згідно з Формулою (І), які є предметом цього винаходу, мають п'ятичленну циклічну систему ксантону (огляд таких сполук наведено в роботі Султанбава "Ксантоноїди тропічних рослин" (М.0Ш.5.
ЗМийапрама, Темгапеадгоп 36 (1980), 1465-1506). Сповіщається, що подібні циклічні системи мають такі природні сполуки:
Гамбогієва кислота (2), виділена з Сагсіпіа напригуї (дивись роботи М.Атогоза еї аї!., Апп. Спіт. (Нота), 1966, 56, 232; А.5.АНтаай еї а!., У.Спет. бос. (С), 1966, 772 (структура); А.Атопе еї аї., Теїг. І ей. 1967, 4201 (дані ЯМР, структура)); морелін (3), виділений з Сагсіпіа тогеїЇї (дивись роботи В.5.Вао, У.Спет. бос. 1937, 853 (виділення); С.Капна еї аї., Теїг. Гей. 1963, 459 (кристалічна структура); Р.М.Маїг єї а!., Іпаіап ).СНпет. 1964, 2, 402 (структура)); ганбурин (4), виділений з Сагсіпіа Напригуї (дивись роботу ..Авапо еї аї.,
Рпуюспетівігу 1996, 41, 815 (виділення, УФ та ІЧ спектри, дані ПМР та ЯМР)); і форбезіон (5). виділений з
Сагсіпіа югревії (дивись роботу Хцап Уап Еопа, Г..У.Наїтізоп, (3.9У.Веппеїйї, Ниди Т.-МУ. Тап, У.Спет. Везеагсп (5) 1996, 392-393).
Ці сполуки мають при атомі вуглецю С-5 ізопренільний бічний ланцюг, а також фенольний гідроксил, що утворює водневий зв'язок. Морелін (3) та гамбогієва кислота (2) містять як спільний структурний фрагмент циклічну систему хромену. Усі сполуки (2)-(5) містять як спільний структурний фрагмент вуглецевий скелет біцикло(2.2.2|октену, конденсований з циклічною системою 2,2-диметилтетрагідрофурану (див. Фіг.1).
Ці сполуки, однак, мають істотні структурні відмінності від сполук формули І, які є предметом цього винаходу: 1) ізопренільний бічний ланцюг при С-5 окиснений до альдегіду, як в (3), або до карбонової кислоти, як у (2); 2) дигідрофурановий цикл, конденсований у положеннях 3,4, відсутній, як у (4), або замість нього присутній піраноновий цикл, конденсований у положеннях 2,3, як у (3); 3) циклічна система заміщена додатковим ізопренільним бічним ланцюгом при С-5, як у (3) і (5).
Навпаки, сполуки згідно з цим винаходом містять дигідрофуранові цикли, повністю заміщені, за винятком вуглецевого атома 2", конденсовані з модифікованою циклічною системою ксантону.
Таксономічні характеристики Юазутавспаіп в5ооїерепзе Стаїб дивись у монографії Хейвуда "Квіткові рослини світу" (М.Н.Неужосад, "Біожегіпо Ріапів ої (пе Мопа", Опім. Ргезз, Охіога, 1978).
Сполуки згідно з цим винаходом несподівано виявляють незвичайно високу протипухлинну активність.
Крім того, ці сполуки мають низьку токсичність.
Таким чином, ксантонові сполуки згідно з цим винаходом є новими та мають винахідницький рівень.
Структури сполук (2)-(5) показано нижче:
Шев а и ННЯ скочу оте вине свое щі при чат я о я я Н Я ГЯ -їЇ Кк А ра Щ ХК уек | : вемитвй тин Томбісня «момто (21 ря сюкке Моредк 12) ломуює нре Сх зей тя ший ях КО хлюхелкахи Її Долю юр дари
Й ебкаи он с шик ще" о хе їй во що й не зх евхй. Кекбуях КО) ши вок о
Фо; «ру йт» й й Би
Сагесосвсмйх
І
Приклад 1
Виділення соотепенсеону (1; МА-3016, 0-25637) із базутазснпаюп зооїерепвзе
Рослинний матеріал був зібраний у листопаді 1994р. в місцевості Дойтунг, провінція Чіанграй (оїйшпод,
Спіапогаї), північний Таїланд. Листя висушували на сонці (при приблизно 30-35"С) протягом З днів і зберігали у мішку із тканини. Сухе листя ОЮ. зооіерепвзе (6,4кг), подрібнене в порошок, послідовно екстрагували гексаном (110л), хлороформом (107л) і метанолом (180л), одержуючи відповідні неочищені екстракти в кількості відповідно 204,2г; 192,7г; і 1187,0г. Неочищений метанольний екстракт потім розподіляли між сумішами етилацетат (12л)-вода (4,35л) і п-бутанол (10л)-вода, при цьому одержано етилацетатну, п-бутанольну і водну фракції в кількості відповідно 103,6г; 388,7гГ; і 401, 8г.
Етилацетатну фракцію (100г) хроматографували на силікагелі (Мегок Ме7734, 1,62кг, екстракт попередньо змішували зі 180г силікагелю) з елююванням сумішами гексан-етилацетат і етилацетат-метанол. Фракції (по
ЗбОмл кожна) відбирали на основі тонкошарової хроматографії з одержанням в загальній кількості 19 фракцій (Бі-Р1те). Фракції Е7 (1,10г) і Ев (0,84г), одержані при елююванні 7-895 етилацетату в гексані, повторно хроматографували на силікагелі, застосовуючи як елюенти суміші гексан-етилацетат. Із фракції, одержаної при елююванні 3095 етилацетату в гексані, виділено тверду речовину світло-жовтого кольору, яку піддавали подальшому очищенню шляхом радіальної хроматографії (силікагель, 2095 етилацетату в гексані) і перекристалізації з суміші хлористого метилену з метанолом; одержано МА-3016 (0,2373г). Маточний розчин очищали рідинною хроматографією високої ефективності (елюент - хлористий метилен) з подальшою перекристалізацією з того ж розчинника; одержано додатково 0,1103г МА-3016. На основі спектроскопічних даних і рентгенодифракційного аналізу монокристалу сполуку було ідентифіковано як нову модифіковану похідну ксантону, яку було названо соотепенсеон 1.
Фізико-хімічні характеристики соотепенсеону (1):
Температура плавлення 192-19370
Оптична активність: (оц280 -8,00, с-0,075 в хлороформі.
Елементний аналіз: знайдено С, 72,32; Н, 6,89.
Розраховано для СгвНзгОв: С, 72,39; Н, 6,94.
ІЧ спектр, Амаке, в хлороформі, см"!: 3560, 3033, 3011, 2980, 2932, 1740, 1638, 1590, 1470, 1428, 1382.
УФф спектр, мак, в етанолі, нм (109 є): 213 (3,06), 263 (2,18), 326 (51) (2,66), 355 (2,74).
Мас-спектр: т/: (70 еВ): 464 (295), 436 (100), 421 (45), 367 (17), 339 (60), 297 (40), 281 (8), 241 (7), 215 (28), 69 (90).
Дані ЯМР: "Н і ЗС ЯМР (З00МГЦ і 40ОМГЦ, в дейтерохлороформі): див. Таблиці 1 і 2.
Описана схема виділення ілюстрована Схемою 1.
Характеристика структури соотепенсеону (1)
Структуру соотепенсеону було визначено шляхом аналізу його спектральних характеристик, тобто інфрачервоного спектра, ультрафіолетового спектра, мас-спектра і особливо спектрів "Н ЯМР і 3С ЯМР.
Таблиця 1
Характеристики "Н ЯМР для соотепенсеону (1) (одиниці 5, кратності) належність 1 (корельовані атоми С) сан 144004) |. 77777771 стсна о 227ад (1-71 сна (374 | 77777711 сан 14400т) 1-11 х здогадна кореляція
Таблиця 2
Характеристики "С ЯМР для соотепенсеону (1) (одиниці б, кратності)
Відносна стереохімія
Відносну стереохімію соотепенсеону (1) було підтверджено шляхом рентгенодифракційного аналізу його монокристалу. Виходячи з цих даних, абсолютна конфігурація відповідає або стереохімії сполуки, показаної нижче а он т Н сови 000 -ь5/ щих Яке : т
Соотепенсеон (1) , або відповідній енантіомерній формі цієї сполуки. Відносна стереохімія, зображена вище для соотепенсеону (1), дійсна також для похідних соотепенсеону згідно з формулою (І), за винятком тих похідних, які у обраних умовах реакції зазнають інверсії або рацемізації при одному або кількох хіральних центрах С-5, б-7, б-10а, 0-12 і 0-22.
Одержання похідних соотепенсеону
Таблиця З 1 асо о о р тери
ЖК. их ра ку о сив Шк) а о "о у не пеню Ге І- зи п ре і Є не е ник 9) 1 Н В ї В? утворюють (соотепенсеон) частину подвійного зв'язку між С і С 11176 фацелил.// Їтеж 7 фармацевтично |теж прийнятний протиіїон"
Со-Сго- теж алкілкарбоніл 1179 |метил.//// |теж г 12 бензоїн, теж заміщений -ОН або -ОСН»з «придатними протикатіонами для фенолят-аніону є, наприклад, Ма", К", М", »Са", НМ(С.-Се-алкіл)з"
Сполуки 6-13 можна одержати на основі соотепенсеону (1), використовуючи стандартні методики одержання похідних, які застосовуються в органічній хімії і добре відомі обізнаним фахівцям.
Приклад 2
Одержання 1-О-ацетилсоотепенсеону (6)
Розчин ї1мг соотепенсеону (1) в 7мл безводного оцтового ангідриду перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Випаровували розчинник на водяній бані під зниженим тиском. Вихід: їмг сполуки (б) у вигляді неочищеного залишку.
Солі соотепенсеону (7) можна одержати, наприклад, із використанням методик та реагентів, описаних у монографії Губен-Вейля "Методи органічної хімії" (Ноиреп-М/еу!ї, Мешйодеп дег Огдапізснеп Спетіє, 4" Еайоп (1963)), том 6/2, "Кисневмісні сполуки І", частина 2 (Запйегвіоймегріпаипдеп І, рай 2, рр.351Ю). Наприклад, один еквівалент відповідної основи водять в реакцію з одним еквівалентом соотепенсеону у відповідному розчиннику, а потім випаровують розчинник або відділяють осаджену сіль (7) фільтруванням. Відповідну основу можна обрати, наприклад, із групи, що складається з гідроксидів лужноземельних металів та органічних амінів.
Метилювання ОН-групи (одержання сполуки 9) можна здійснити, виходячи з соотепенсеону (1), із використанням діазометану, по аналогії з методикою, описаною Мустафа та Гішмат (Мизіага, Нізптаї,
ЧУОСЕАН, .Ога. Спепі.; 22, 1957, 1644, 1646).
Ацилювання ОН-групи (одержання сполук 6, 8, 11 і 12) можна здійснити, виходячи з соотепенсеону (1), з використанням методики та реагентів, аналогічних описаним у монографії Губена-Вейля "Методи органічної хімії" (Ношреп-М/єеу!, Мешодеп дег Огдапізспеп Спетіє, 4" Еайіоп (1985)), том Е5, "Карбонові кислоти та їх похідні" (Сагтропзацгеп ипа Сагропзацйге-Оеєгмаїе, рр.691).
Алкілування ОН-групи при С-1 (одержання сполуки 10) можна здійснити, виходячи з соотепенсеону (1), із використанням стандартних методик та стандартних реагентів, описаних у монографії Губена-Вейля "Методи органічної хімії" (Нопреп-М/еуї, Меїподеп дег Огдапізспеп Спетіє, 4" Еайоп), том МІ/3, "Кисневмісні сполуки", частина З (Запйегеюопмегбріпаипдеп, раї 3, йеогд Тпієте Мейад 5щшкодаїї, 1965, рр.49).
Гідрування ізопренільного подвійного зв'язку С!7-С18 до одинарного зв'язку С!7-С"8 (де кожний з В: і ВЗ у формулі (І) є атомом водню; сполука 13) можна здійснити з використанням стандартних методик, описаних у монографії Губена-Вейля "Методи органічної хімії" (Ноиреп-М/єуї, МешШодеп дег Огдапівсйеп Спетіє, 4
Еайоп), том ІМ/1с, "Відновлення", частина І (Недикіоп, раї І, беогу Тпієте Мепад 5ішноагї, 1981, рр.151).
Біологічна активність
Сполуки згідно з цим винаходом менш токсичні, ніж стандартні сполуки (дивись Таблицю 1). З іншого боку, соотепенсеон (1; 0-25637) у тесті з порожнистим волокном показує вищу активність порівняно зі стандартними сполуками (дивись Таблицю 3).
Таблиця 1
Токсичність соотепенсеону (0-25637) мишах, (Блеоміцин. / |приблизно80 в/ч - внутрішньоочеревинно
Обговорення результатів:
Токсичність соотепенсеону щонайменше у 100 разів нижче у порівнянні з актиноміцином 0, приблизно в 16 разів нижче, ніж у вінбластину, і на 6095 і 2095 нижче порівняно відповідно з адріаміцином і блеоміцином. 2. Протипухлинна активність іп міо (ХТТ-тест на проліферацію/-цитотоксичність)
Випробування за методом ХТТ було виконано, як описано в роботі Скудьєро та інших (0.А.5сицайїего еї аї.,
Сапсег Нев. 48 (Зері. 1, 1988), рр.4827-4833). Результати цього випробування виражають як величину дози, яка спричиняє 5095-не інгібування росту клітин порівняно з контролем через 45год. після введення речовини.
Визначене таким чином значення дози позначають як ЕОБО, і активність вказують для рівнів ЕОБО, які не перевищують ЗОмкг/мл. Що нижче рівень ЕОБО, то вище активність випробовуваної сполуки. Характеристики активності соотепенсеону (1), одержаного за Прикладом 1, подано нижче в Таблиці 2.
Таблиця 2 т ви М 0р-25637 кв 1,74 111 0мло | 740 11111111 185Ком3 | 1740 11111101 ФОМСАР | 1740 11111 0мео 07 11111111 185Ком3 | 1.74 11111111 ДІМСАР | 017 1111111 0мео 7 | 10017 11111111 18КомЗ | 07 11111111 ФШМСАР | 07 111111 0мело 7 | 10017 11111111 185Ком3 | 07 11111111 ФШМСАР | 07 111111 0мело 7 | 10017 11111111 1856комз | 07 нн ЕТ
КВ - карцинома епідермісу порожнини рота 1210 - лімфатична лейкемія мишей
ІМСаР - лімфомний метастаз карциноми простати
ЗК-ОМ-3-карцинома яєчників людини
МеОЕ-7-рак молочної залози людини
Обговорення результатів: 0-25637 має значну протиракову активність відносно всіх ліній пухлинних клітин, які використано при випробуваннях. 3. Протипухлинна активність соотепенсеону (0-25637) іп мімо (випробування на порожнистому волокні)
Тест на порожнистому волокні було виконано, як описано в роботі Холлінгшед та інших (М.С.НоїІїпдеНнеай еї аїІ., Ме Зсіепсев, МоІ.57, Мо.2, рр.131-141, 1995). Результати подано в Таблиці 3.
Таблиця З
Локалізація 9о інгібування
Сполука Доза, мг/кг п лини для клітин: у МСЕ-7
Соотепенсеон | 4х10в/ч 43 А (1; 0-25637) ахолвіч |підшкірна | 40.1 150
Адріаміцин о |Яхавіч о |підшкрна | 5214
Блеоміцин |4хввіч |підшкрна | 53 | 67. 4х0,б5в/ч (підшкірна | 13 | -165
КВ - карцинома епідермісу порожнини рота
МОЕ-7 - рак молочної залози людини в/ч - внутрішньоочеревинно
Обговорення результатів: 0-25637 є більш активним (4995 інгібування) відносно лінії КВ пухлинних клітин порівняно з вінбластином (1395) і актиноміцином О (4095) і має приблизно таку ж активність, як блеоміцин (53905). Крім того, відносно клітинної лінії МСЕ-7 О0-25637 показав таку ж протиракову активність, як адріаміцин (4195), в той час як актиноміцин 0, блеоміцин та вінбластин сприяли росту пухлини (негативні значення інгібування вказують на збільшення росту клітин порівняно з необробленою контрольною групою). схема Її
Виділення сооуспенесону Е . сухе листя, ВОозтерте В порошок, бук ! 1 о ТХексановий екстракту, Хвороформоний екстражт, Ї 0 Метанольний екстракт,
І го реНи НЯВО г
Етилацетатний екстрикт. І яп "Бутанольний скстрикт, | Волвий екстракт, 1036 ЗБК г | А.К "Хо зма! 3 є за
Пан оок ерьемив рідпиною кроматогтвавтею, ни хромаготроні та хкриставізинви піни пийй інн итлінани сполука, УВ-3016
Claims (13)
1. Сполука загальної формули в. о То 1 ця вва 9 А щЩ-ре З О в вх о о. 2 /
НС. де з КМ Кі с "сн нек КО) де В! - атом водню; метил(-СНз), -Со-Св-алкіл, форміл(і-СНО); ацетил(і-СОСН»з), -СО-С2-Св-алкіл, -СО-Сз-Св- циклоалкіл, -СО-Св-Сів-арил або -СО-С7-Сга-аралкіл, кожен з яких факультативно несе один або декілька замісників, вибраних із групи, яка складається з таких радикалів: -ОН, -5Н, -МН», -МНС-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСе-Сіа-арил, -М(Св-Сіа-арил)г, -М(С1-Св-алкілу(Сев-Ста-арил), -МНСОВ, -МО», -СМ, -«СО)ВЗ, -(С5)82, -Е, -СІ, -Вг, - І, -0-С1-Св-алкіл, -О-Св-С14-арил, -0-(СО)В5, -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-С14-арил, -5ОВЄ та -50287, причому символи В2-В" незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -О-С1-Св-аліл, -О-Св-Сі4-арил,-МН»е, -МНС1- Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСв-Сі4-арил, -М(Св-Сіа-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-Сі4-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св- Сіа«-арил; радикал -СОО-Сі-Св-алкіл, який факультативно несе один або кілька замісників, вибраних із групи, яка складається з таких радикалів: -ОН, -5ЗН, -МНе, -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСОСв-Сіа-арил, -М(Св-Сіа-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-Сіа-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -«СО)ВУ, -(С5)В"О, -Е, -СІ, -Ви, -І, -О-С1-Св-алкіл, -О-Св-Сча-арил, -0-(СО)В, -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Стіа-арил, -БОВ!2 та -«БО»2А"З, причому символи Н8-В!З незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Св-С14-арил, -МН», -МНС1-Св-алкіл, -М(Сі-Св-алкіл)», -МНСв- Сі«-арил, -М(Св-Сіа-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-Сза-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сі4-арил; радикал -«СОМВА В", де символи В" і Е!5 незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -О-С1- Св-алкіл, -О-Св-Сі4-арил, -МН», -МНС1-Св-алкіл, -М(С1і-Св-алкіл)», -МНСОСв-Стіа-арил, -М(Св-С1іа-арил)», -М(С1-Св- алкіл)у(«Св-Сті4-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-С1і4-арил; або протикатіон, вибраний із групи, яка складається з лужних або лужноземельних металів, наприклад, Гі", Ма", КУ Сає, Ма", МА'В!"В'ЗВ5(у), де символи В"З-В!? незалежно один від одного означають атом водню або -С1-Св- алкіл; кожний з В2 і ВЗ складає частину подвійного зв'язку С!7-С18 |-С17Н-С8(СНз)г)| або є атомом водню |-С'""Не- С"ЗН(СНЗ)гі, або таутомер, енантіомер, стереоізомер або фізіологічно прийнятна сіль чи сольват такої сполуки, або їх суміш.
2. Сполука формули І за п. 1, де Е' є атомом водню, а Р: і ВЗ утворюють частину подвійного зв'язку С!/-С18 (соотепенсеон).
3. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 1 або п. 2, де В' є атомом водню, а Р: і ВЗ утворюють частину подвійного зв'язку С!7-С!8 (соотепенсеон), при якому проводять такі стадії: (а) послідовне екстрагування листя Оазутазвспаоп зосоіїерепзеопе Стаїр, Аппопасєає органічними розчинниками в порядку підвищення їх полярності, (б) розподілення неочищеного екстракту розчинником найвищої полярності у суміші води і слабо змішаного полярного органічного розчинника, (с) очищення органічного екстракту хроматографуванням з елююванням відповідними розчинниками, (а) факультативне повторення стадії (с) із фракціями, що містять соотепенсеон, і (е) факультативне очищення шляхом перекристалізації.
4. Спосіб одержання сполуки формули | за п. 1, де В! - протикатіон, вибраний із групи, яка складається з лужних або лужноземельних металів, наприклад, Гі", Ма", КУ, Сат, Мр", МА'5В!"В"ЗВ/ия(у), де символи В!9-В!? незалежно один від одного означають атом водню або -Сі-Св-алкіл, а 2 і ЕЗ утворюють частину подвійного зв'язку С!7-2С18, при якому проводять реакцію сполуки формули І за п. 1, де Б' є водневий катіон, з щонайменше одним еквівалентом відповідної неорганічної або органічної основи способами, що самі по собі відомі, з одержанням відповідного феноляту.
5. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 1, де В' відповідає визначенню, наведеному в п. 1, а кожний з Б і ВЗ є атомом водню, при якому проводять реакцію сполуки формули І! за п. 1, де В! відповідає визначенню, наведеному в п. 1, а Б? ії З утворюють частину подвійного зв'язку С!"/-С18, з воднем у присутності або у відсутності відповідного каталізатора способом, що сам по собі є відомим.
6. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 1, де В! - метил(-СНЗз), -С2-Св-алкіл, форміл(і-СНО); ацетил(І-СОСН З), -б0-С2-Св-алкіл, -СО-Сз-Св-циклоалкіл, -СО-Св-Сів-арил або -СО-С7-Сгоа-аралкіл, кожен з яких факультативно несе один або декілька замісників, вибраних із групи, яка складається з таких радикалів: -ОН, -5Н, -МН»е, -МНС- Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)2, -МНСв-Сіа-арил, -М(Св-Сіа-арил)г, -М(С1-Св-алкіл)(Св-С14-арил), -МНСОВ, -МО», -СМ, - (СОН, -«С5)8У, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-С1-Св-алкіл, -О-Св-Сіа-арил, -0-(СО)В?, -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сча-арил, -5ОН2 та - 50287, причому символи РБ2-В" незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -О-С1-Св-алкіл, - О-Св-Сіа-арил, -МНе, -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», МНСв-Стіа-арил, -М(Св-Ста-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-Ст4- арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сіа-арил; радикал -СО0О-С1-Св-алкіл, який факультативно несе один або декілька замісників, вибраних із групи, яка складається з таких радикалів: -ОН, -5Н, -МНе, -МНС1-Св-алкіл, -М(Сі-Св-алкіл)», -МНСв-Ст4а-арил, -М(Св-Сті4-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-Сіа-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -«СО)ВУ, -(С5)В"О, -Е, -СІ, -Ви, -І, -О-С1-Св-алкіл, -О-Св-Сча-арил,
-0-(СО)В", -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сіа-арил, -БОВ'2 та -«БО2В"У, причому символи В8-ВЗ незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Св-С14-арил, -МН», -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСв- Сі«-арил, -М(Св-Сіа-арил)», -М(С1-Св-алкіл)(Св-Сза-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сі4-арил; радикал -СОМВ"В"», де символи В" і В'х незалежно один від одного означають атом водню, -С1-Св-алкіл, -О-С1- Св-алкіл, -О-Св-Сі4-арил, -МН», -МНС1-Св-алкіл, -М(С1-Св-алкіл)», -МНСв-Сті4-арил, -М(Се-Сі«-арил)», -М(С1-Св- алкіл)(Се-Ста-арил), -5-С1-Св-алкіл, -5-Св-Сі4-арил, і де кожний з Б? і ВЗ складає частину подвійного зв'язку С!7-018 або є атомом водню, при якому проводять реакцію сполуки формули І за п. 1, де В! - атом водню або протикатіон, вибраний із групи, яка складається з лужних або лужноземельних металів, таких як Г їх, Ма", КУ, Са, Ма, МА'Яд'В!889(у), де символи В'!9-В!? незалежно один від одного означають атом водню або -С1-Св-алкіл, з відповідним алкілувальним або ацилювальним реагентом у присутності або у відсутності основи способом, що сам по собі є відомим.
7. Сполука формули І за п. 1 або п. 2 для використання як лікарського засобу.
8. Сполука формули І за п. 1 або п. 2 для використання як протиракового засобу.
9. Лікарський засіб для використання при лікуванні захворювання людини або тварини, який містить щонайменше одну сполуку формули І за п. 1 або п. 2, факультативно разом зі звичайно вживаними фізіологічно прийнятними носіями, розріджувачами та/або наповнювачами.
10. Лікарський засіб за п. 9 для використання при лікуванні ракового захворювання людини або тварини.
11. Спосіб виготовлення лікарського засобу за п. 9 або п. 10, який відрізняється тим, що одну або декілька сполук формули | за п. 1 або п. 2 перероблюють, факультативно разом зі звичайно уживаними фізіологічно прийнятними носіями, розріджувачами та/або наповнювачами, у відповідну фармацевтичну форму.
12. Спосіб лікування пухлини шляхом введення пацієнту-людині або пацієнту-тварині, що потребує такого лікування, ефективної дози щонайменше однієї сполуки формули | за п. 1 або п. 2.
13. Сполука формули І за п. 1, яку можна одержати способом за будь-яким з пп. 3-6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99112553A EP1065210A1 (en) | 1999-07-01 | 1999-07-01 | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament |
| PCT/EP2000/005973 WO2001002408A1 (en) | 1999-07-01 | 2000-06-27 | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72260C2 true UA72260C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=8238476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002010816A UA72260C2 (uk) | 1999-07-01 | 2000-06-27 | Похідні ксантону, їх одержання та використання як лікарських засобів |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403636B1 (uk) |
| EP (2) | EP1065210A1 (uk) |
| JP (1) | JP3848158B2 (uk) |
| CN (1) | CN1151156C (uk) |
| AR (1) | AR043089A1 (uk) |
| AT (1) | ATE272641T1 (uk) |
| AU (1) | AU764215B2 (uk) |
| BR (1) | BR0012127A (uk) |
| CA (1) | CA2376681A1 (uk) |
| CO (1) | CO5190699A1 (uk) |
| DE (2) | DE29923419U1 (uk) |
| DK (1) | DK1200444T3 (uk) |
| ES (1) | ES2225214T3 (uk) |
| HK (1) | HK1048475B (uk) |
| HU (1) | HUP0201810A3 (uk) |
| IL (2) | IL147030A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01013340A (uk) |
| PL (1) | PL352528A1 (uk) |
| PT (1) | PT1200444E (uk) |
| RU (1) | RU2220146C2 (uk) |
| SI (1) | SI1200444T1 (uk) |
| UA (1) | UA72260C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001002408A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200110244B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2441874T3 (es) * | 2001-06-12 | 2014-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos |
| US6927234B2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-08-09 | Kuboyama Bio Ken Inc. | Xanthone derivatives, method of production thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
| JP2006261107A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Kuraray Co Ltd | 照明装置及びそれを用いた表示装置 |
| CN102101864B (zh) * | 2009-12-18 | 2012-09-05 | 中国科学院昆明植物研究所 | 三宝木内酯a-d,其药物组合物,制备方法和应用 |
| US8618125B2 (en) * | 2011-01-14 | 2013-12-31 | Heptiva LLC | Composition comprising hepatic therapeutic active for treating liver diseases, certain cancers and liver health maintenance |
| CN102558193B (zh) * | 2012-01-18 | 2014-12-17 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用 |
| JP6830401B2 (ja) * | 2017-04-27 | 2021-02-17 | 株式会社てまひま堂 | にんにく卵黄の製造方法とこの方法により製造されたにんにく卵黄 |
| JP2019030278A (ja) * | 2017-08-09 | 2019-02-28 | 株式会社てまひま堂 | 乾燥にんにく粉末の製造方法とこの方法により製造された乾燥にんにく粉末 |
| CN108272790A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-07-13 | 上海中医药大学 | 一种占吨酮类化合物a的药物用途 |
-
1999
- 1999-07-01 DE DE29923419U patent/DE29923419U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 EP EP99112553A patent/EP1065210A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-27 JP JP2001507844A patent/JP3848158B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 AT AT00962275T patent/ATE272641T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 BR BR0012127-4A patent/BR0012127A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 CN CNB008096678A patent/CN1151156C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 RU RU2002102495/04A patent/RU2220146C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 ES ES00962275T patent/ES2225214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 AU AU74069/00A patent/AU764215B2/en not_active Ceased
- 2000-06-27 MX MXPA01013340A patent/MXPA01013340A/es active IP Right Grant
- 2000-06-27 PL PL00352528A patent/PL352528A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 DE DE60012750T patent/DE60012750T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 CA CA002376681A patent/CA2376681A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-27 IL IL14703000A patent/IL147030A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-27 WO PCT/EP2000/005973 patent/WO2001002408A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-27 SI SI200030468T patent/SI1200444T1/xx unknown
- 2000-06-27 EP EP00962275A patent/EP1200444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 PT PT00962275T patent/PT1200444E/pt unknown
- 2000-06-27 HU HU0201810A patent/HUP0201810A3/hu unknown
- 2000-06-27 UA UA2002010816A patent/UA72260C2/uk unknown
- 2000-06-27 DK DK00962275T patent/DK1200444T3/da active
- 2000-06-28 US US09/605,650 patent/US6403636B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-30 AR ARP000103370A patent/AR043089A1/es unknown
- 2000-06-30 CO CO00049358A patent/CO5190699A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-11 IL IL147030A patent/IL147030A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 ZA ZA200110244A patent/ZA200110244B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100586.7A patent/HK1048475B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1065210A1 (en) | 2001-01-03 |
| IL147030A (en) | 2006-07-05 |
| CA2376681A1 (en) | 2001-01-11 |
| US6403636B1 (en) | 2002-06-11 |
| ZA200110244B (en) | 2002-06-28 |
| ES2225214T3 (es) | 2005-03-16 |
| CN1151156C (zh) | 2004-05-26 |
| DK1200444T3 (da) | 2004-11-22 |
| ATE272641T1 (de) | 2004-08-15 |
| CN1368973A (zh) | 2002-09-11 |
| DE29923419U1 (de) | 2001-02-08 |
| AU764215B2 (en) | 2003-08-14 |
| DE60012750D1 (de) | 2004-09-09 |
| EP1200444B1 (en) | 2004-08-04 |
| HUP0201810A3 (en) | 2004-12-28 |
| DE60012750T2 (de) | 2005-09-01 |
| CO5190699A1 (es) | 2002-08-29 |
| IL147030A0 (en) | 2002-08-14 |
| BR0012127A (pt) | 2002-03-26 |
| PL352528A1 (en) | 2003-08-25 |
| HK1048475B (zh) | 2004-12-17 |
| HUP0201810A2 (en) | 2002-09-28 |
| AR043089A1 (es) | 2005-07-20 |
| WO2001002408A1 (en) | 2001-01-11 |
| PT1200444E (pt) | 2004-11-30 |
| JP3848158B2 (ja) | 2006-11-22 |
| EP1200444A1 (en) | 2002-05-02 |
| JP2003503503A (ja) | 2003-01-28 |
| RU2220146C2 (ru) | 2003-12-27 |
| SI1200444T1 (en) | 2004-10-31 |
| AU7406900A (en) | 2001-01-22 |
| HK1048475A1 (en) | 2003-04-04 |
| MXPA01013340A (es) | 2002-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05508619A (ja) | ヒト結腸直腸癌の有効な抑制剤であるカンプトセシンアナローグ | |
| JP2009280610A (ja) | 腫瘍／癌細胞の増殖の抑制活性を有するガンボージ樹脂から単離した化合物及びその化合物を含む薬学的組成物 | |
| CN110372690B (zh) | R10与r11连接的亲水性小檗碱型衍生物及其制备药物的应用 | |
| UA72260C2 (uk) | Похідні ксантону, їх одержання та використання як лікарських засобів | |
| EP1619195A2 (en) | Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CN110563679A (zh) | 一种倍半萜内酯类化合物及其制备方法和在制备防治鼻咽癌的药物中的应用 | |
| JP5131855B2 (ja) | 植物由来の悪性腫瘍治療薬 | |
| US6242483B1 (en) | Selectively cytotoxic acetogenin compounds | |
| US5955497A (en) | Bioactive acetogenins | |
| WO2013017548A1 (en) | 1,4-diaryl-2-azetidinones with anti-tumoral activity | |
| JPH06122623A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US5962515A (en) | Process for isolation and synthesis of 1-(3,4 methylenedioxy-phenyl)-1E-tetradecene and its analogues and their activities against tumors and infections | |
| US10980853B2 (en) | Process for preparing a crassocephalum crepidioides extract, extract prepared thereby and use of the extract | |
| JP7405855B2 (ja) | 生理活性化合物 | |
| TWI278455B (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| KR102612269B1 (ko) | 떨꿩나무 잎 유래 화합물 및 이를 포함하는 타이로시나제 활성 저해능력 조성물 | |
| KR0143718B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 제리쿠드라닌 이 및 제이 화합물, 및 그의 제조방법 | |
| TW201722453A (zh) | 製備昭和草萃取物之方法，藉此製備的萃取物及該萃取物之用途 | |
| EA009712B1 (ru) | Способ получения радиосенсибилизирующего средства | |
| GB2116169A (en) | Anthracycline glycosides | |
| KR20020069514A (ko) | (-)-시스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8[4ｒ-(3ｓ-하이드록시-1-메틸)피페리디닐]-4ｈ-1-벤조피란-4-온의에탄올 용매화물 |