CN102558193B - 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种藤黄精酸衍生物、所述藤黄精酸衍生物的盐、以及所述藤黄精酸衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物中的应用，所述藤黄精酸衍生物具有结构式(I)或(II)所示的结构。本发明提供的藤黄精酸衍生物，相比于藤黄精酸具有更好的抗肿瘤活性。

Description

藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物、及其制备方法和应用，尤其涉及一种藤黄精酸衍生物、及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们寿命的延长、以及生活饮食习惯的改变，癌症患者逐年增多。据WHO资料表明，癌症已成为人类主要的致死性疾病之一，并且癌症患者将持续增加；癌症作为死亡原因，2008年占13.8%，预计2015年将占15%以上。
目前，临床上对恶性肿瘤治疗的主要手段是手术、放疗、化疗的单用或组合。而近年来，恶性肿瘤化疗取得的进展使肿瘤患者生存时间明显延长，但是面对肿瘤细胞的高变异性和多药耐药性的产生，现有的抗肿瘤药物仍然不能满足临床需要。细胞毒类药物作为化疗药物主要组成部分，在肿瘤治疗中发挥了非常重要的作用；目前为止，这类药物仍占据抗肿瘤药物的主要市场，这其中包括天然产物得到的化疗药物，如紫杉醇类药物等，因其治疗效果明确而成为临床常用的抗癌药物。
但是，长期使用细胞毒类化疗药物会引发肿瘤的多药耐药性，使得这类药物的疗效大幅度降低，医生也只能靠增加药物的投入剂量，来提高疗效，从而降低了药物使用的安全性；这是因为，细胞毒类药物在抑制杀伤肿瘤细胞的同时，也会抑制杀伤正常细胞，而出现不良反应。所有细胞毒药物通常在药效剂量下，就会导致患者出现不良反应，且随着投入药物剂量的增加，不良反应成倍加重；因此，化疗药物使用的最大剂量是有严格限制的；换而言之，如果一种细胞毒化疗药物产生化疗耐药性后，靠增加投入剂量提高疗效是不可行的，唯一可行的方法是更换另一种有效的化疗药物。这就需要研究开发更多的有效化疗药物供临床医生选用，但遗憾的是到目前为止，有效的恶性肿瘤化疗药物。
研究和开发新型、有效抗肿瘤药物无疑是恶性肿瘤基础和临床研究领域最迫切的任务之一。
藤黄（Gamboge）为藤黄树的黄色树脂，产于 印度、越南等地，国内产地在云南，湖南、湖北一带，可作绘画用的黄色颜料。明代李时珍著《本草纲目·草七·藤黄》中记载：“今画家所用藤黄，皆经煎炼成者。”藤黄是中医药中具有抑制肿瘤生长，抑制难治性痈生长功能的一种中药。藤黄精酸（结构式（X所示），数字代表碳位置顺序编号）是藤黄中有效成分之一。已有研究报道藤黄精酸能在体外和体内抑制恶性肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种肿瘤显示出较强的抗肿瘤活性，其具有抗瘤谱广和选择性作用于恶性肿瘤细胞的特点。
（X）
1991年曲宝玺等（中国肿瘤临床，1991年第18卷第1期，第50页）通过实验研究表明，藤黄精酸具有抗癌谱广而毒性较低的特点，对S180、ARS腹水癌、白血病P388、Lewis肺癌和肺腺癌La795等实体癌具有较好的抑制作用，对癌症的转移也有明显的抑制效果。并且与藤黄酸（藤黄中提取的另一种抗肿瘤成分）相比，藤黄精酸对小鼠白血病L1210的抑制作用更强，最高生存期延长率可达292%，而藤黄酸最高只达到119%。藤黄精酸对L1210白血病细胞周期影响的研究结果表明，藤黄精酸（静脉滴注，10mg/kg）可使S期细胞减少，G1期细胞增多说明藤黄精酸可抑制G1-S期细胞的进行。
程卉等（中草药，2008年，第39卷第2期，第236页）采用MTT方法观察了藤黄精酸对多种恶性肿瘤细胞的增殖抑制作用，结果显示，藤黄精酸对人结肠癌细胞（HCT-8）、人肝癌细胞（BEL-7402）、人胃癌细胞（BGC-823）、人非小细胞肺癌细胞（A549）和人卵巢癌细胞（A2780）的增殖具有明显抑制作用。
藤黄精酸作为一种常见中药藤黄的有效成分，它在自然界有丰富的来源，提取工艺简单、成本低廉，这些因素使得开发藤黄精酸成为抗肿瘤治疗药物有着广阔前景。
专利CN1718183A公开的藤黄精酸制剂，对人肝癌BEL-7402、人肝癌7721、人乳腺癌MCF-7和人宫颈癌Hela细胞均有抑制作用，其中，人肝癌细胞最为敏感；专利CN1718184A公开的藤黄精酸复合物，将藤黄精酸与吗啉胍、金刚烷胺、阿糖胞苷、苦参碱等抗肿瘤药物联合使用，在治疗肝癌、肠癌、肺癌等肿瘤方面效果更为突出，刺激性和毒性都有减小；专利CN101947204A公开的藤黄精酸固体脂质纳米颗粒，将藤黄精酸制成固体纳米颗粒，提高了生物利用度、降低刺激性、延长了药效时间。
相比于当前临床使用的药物，天然产物藤黄精酸尚存在产物活性不够强，安全剂量窗口较小等缺点，而限制了它的开发和应用。因此，十分有必要对藤黄精酸进行结构改造和修饰，以提高其活性，增强成药性。
发明内容
针对天然产物藤黄精酸活性不够强，本发明提供了一种藤黄精酸衍生物，具有更好的抗肿瘤活性，从而为寻找抗肿瘤药物研究的先导化合物或抗肿瘤药物提供新的候选化合物。
本发明的第一个方面是提供一种藤黄精酸衍生物，所述藤黄精酸衍生物具有结构式（I）~（II）中任意一个所示的分子结构：
（I）
（II）
其中：
A为-CO-或者-HC(OH)-。
R1选自：
1）-OR4；其中，R4选自下列基团中的任意一个：氢；直链或支链的C1-C10的烷基，或含有氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的烷基；C3-C8的环烷基；由1、2或3个杂原子取代的C1-C10的烷基；芳香烷基：包括被芳香基取代的C1-C10烷基以及被含有包括酰基、-OCH2O-、卤素、卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-C10烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1和C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-C10烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C10的环烯基；C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的炔基；
2）-NR5R6，
其中，R5和R6可以相同或不同，并分别选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的直链或支链的C1-C10的烷基或含有包括氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的C1-C10烷基；C3-C8的环烷基；由1、2或3个杂原子取代的C1-C10的烷基；芳香烷基，包括被芳香基取代的C1-C10烷基以及被含有包括酰基、-OCH2O-、卤素、卤代烷基、羟基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-C10烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-C10烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C10的环烯基；C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的炔基；
3）
其中，s、t均为正整数，并且s与t之和为2至10的自然数；
m为0或1或2或3，代表环上R7取代基的数量；
n为0、1、2或3，代表环上B的数量；B为碳、氮或氧；
R7、R8所取的基团同R5、或羰基、亚氨基、肹基、肪基；或者当B为叔氮时，R8为氧，从而与B形成氮氧化物。
R2选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基；C3-C8的环烷基；芳香基或C1-C10烷基取代芳香基；芳杂基；C1-C10烷基取代酰基或芳香基取代酰基。
R3选自下列取代基中的任意一种：氢；C1-C10烷基取代酰基或芳香基取代酰基。
R选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基；C3-C8的环烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或C3-C10的环烯基；苯基或C1-C10烷基取代苯基；C2-C6的链炔基；含仲胺基的亲核试剂：包括直链或支链烷胺基、直链或支链烯胺基；芳香或芳香烷胺基、链炔胺基与α、β-不饱和酮加成得到的胺。
但是结构式（I）中，R、R2、R3、R4不同时为氢。
根据本发明上述的藤黄精酸衍生物的一种优选实施方式，其中，所述藤黄精酸衍生物具有结构式（III）~（V）中任意一个所示的分子结构：
（III）
（IV）
（V）
本发明上述的藤黄精酸衍生物的另一种优选实施方式，其中，所述藤黄精酸衍生物具有结构式（VI）所示的分子结构：
（VI）
本发明上述的藤黄精酸衍生物结构式中，R1优选为选自如下结构中的任意一种：
1）-O-R4，
其中，R4选自下列基团中的任意一个：氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；含有包括氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的C1-C10烷基；环己基；环戊基；环丙基；-CH2CH2OCH2CH3；-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3；-CH2CH2NHCH3；-OCH2O-、卤素、卤代烷基、羟基、-CH2CH2N(CH2CH3)2；-CH2CH2OCH2CH2NCH3；苄基；苯乙基；苯丙基；四氢吡咯基；哌啶基；吗啉基；-CH2CH2OCH2CH2OCH2NHCH3；-CH2CH2NHCH2CH3；-CH2(N-乙基四氢吡咯)；-CH2C(CH3)CH2N(CH3）；含有包括酰基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-C10烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-C10烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C10的环烯基；C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的C4-C10炔基；
2）-NR5R6，
其中，R5和R6可以相同或不同，并分别选自下列取代基中的任意一种：氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；包含有羟基、氧基、C1-C10烷胺基、氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的C1-C10烷基；环己基；环戊基；环丙基；-CH2CH2OCH2CH3；-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2N(CH2CH3)2；-CH2CH2OCH2CH2NCH3；-CH2(N-乙基四氢吡咯)；四氢吡咯基；哌啶基；吗啉基；苄基；-CH2CH2OCH2CH2OCH2NHCH3；-CH2CH2NHCH2CH3；苯乙基；苯丙基； -CH2C(CH3)CH2N(CH3)；含有包括酰基、-OCH2O-、卤素、卤代烷基、羟基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-C10烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-C10烷基；直链或支链的C1-C10的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C10的环烯基；C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的C4-C10炔基。
R3为下列任意一种取代基：氢；甲酰基；乙酰基；氨甲酰基；苯酰基；苄酰基；苯乙酰基。
R2为下列任意一种取代基：氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；苄基；苯乙基；呋喃基；吡喃基；2H-吡咯基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；吡啶基；甲酰基；乙酰基；氨甲酰基；苯酰基；苄酰基；苯乙酰基。
R为下列任意一种取代基：甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；环己基；环戊基；乙烯基；丁烯基；己烯基；环己烯基；环戊烯基；苯基；苄基；苯乙基；苯丙基；丁炔基；己炔基；吗啉基；哌啶基；哌嗪基。 
本发明所述藤黄精酸衍生物的进一步优选实施方式，其中，
A为-CO-或-HC(OH)-。
R1优选自：
1）
其中R7为下列基团中的任意一个：
同R5 所定义的取代基团；羰基；亚氨基；肹基；
m、n 为0 或1 或2 或3； 
B为碳、氮或氧；
R8所取的基团同R5，或为氧从而与X形成氮氧化物。
2）
其中，其中R7为下列基团中的任意一个：同R5所定义的取代基团；羰基；亚氨基；肪基；
m 、n为0 或1 或2 或3；
B为碳、氮或氧；
R8所取的基团同R5，或为氧从而与X形成氮氧化物。
本发明第二个方面是提供一种上述藤黄精酸衍生物的盐，所述盐可以是1）与无机酸形成的盐，如盐酸盐、碳酸盐、硫酸盐；2）与有机碱形成的盐；或3）与无机碱形成的盐；4）与有机酸形成的盐。
  本发明的第三个方面是提供一种制备藤黄精酸衍生物的方法，藤黄精酸或结构式（VI）的藤黄精酸衍生物引入R2和R3制备结构式（VII）所示藤黄精酸衍生物，其中，引入R2和R3的顺序可以变化。
其中，R3通过与酰卤R3X或酸酐(R3)2O进行缩合引入；X为Cl、Br或I。
当R2为烷基取代酰基、芳香基取代酰基时，采用与R3相同的方式引入；当R2为烷基、环烷基或芳杂基时，通过与R2的卤代物醚化反应引入。
然后，将C6位碳上的羰基还原制备得到结构式（VIII）所示的藤黄精酸衍生物，和/或与R4OH、R5R6NH或进行酯化或酸化制备结构式（III）所示藤黄精酸衍生物。
其中，R2和/或R3的缩合反应溶剂可以是氯代甲烷（如二氯甲烷、氯仿）、氯代乙烷、四氢呋喃等，反应温度优选为20~40℃。根据需要还可以加入缚酸剂（如三乙胺、吡啶），还可以加入催化剂（如DMAP）。R2和R3不同的情况下，酰卤或酸酐与藤黄精酸的摩尔比≤5:1。
R2的卤代物可以是R2Br、R2I，反应条件优选为在碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碳酸盐或碳酸氢盐存在条件下进行，反应溶剂优选为DMA、DMF等极性溶剂。
C6位碳上的羰基还原反应可用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂等可用溶剂包括C1~C5的醇、四氢呋喃。
（VII）
（VIII）
本发明第四个方面是提供第二种制备藤黄精酸衍生物的方法，以藤黄精酸、或结构式（VII）所示藤黄精酸衍生物、或结构式（VIII）所示藤黄精酸衍生物为原料，在碱性条件下，过氧化剂反应，将C9和C10位碳之间的双键进行氧化，生成结构式（II）所示的藤黄精酸衍生物。
其中，所示过氧化氢浓度优选为30%。反应溶剂优选为水，所示碱为可溶于水的氢氧化物，如NaOH、KOH等。
本发明的第五个方面是提供第三种制备藤黄精酸衍生物的方法，有机铜试剂RCu对藤黄精酸、或结构式（VII）所示藤黄精酸衍生物、或结构式（VIII）所示藤黄精酸衍生物的C9和C10位碳之间的双键进行1,4-加成，生成结构式（I）所示的藤黄精酸衍生物。
其中，所示加成反应溶剂优选为四氢呋喃、二氯化碳等，反应温度优选为-10~-50℃，优选为-20℃。
本发明的另一方面是提供一种上述藤黄精酸衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
所述藤黄精酸抗肿瘤药物可以是注射剂、粉针剂等剂型。
所述肿瘤包括人皮肤癌、人甲状腺癌、人乳腺癌、人胃癌、人结直肠癌、人肝癌、人肺癌、人卵巢癌、人头颈癌、人肾癌、人膀胱癌、人肉瘤（骨、软骨、横纹肌等）、人恶性淋巴瘤、人白血病、人前列腺癌、人恶性胶质瘤、人宫颈癌、人食道癌、人睾丸癌、人恶性畸胎瘤等。
通过实验验证，可以看出，本发明提供的藤黄精酸衍生物，相比于藤黄精酸具有更好的抗肿瘤活性，安全性更好；并且制备简单。
附图说明
图1为本发明一种实施例中藤黄精酸衍生物的制备流程；
图2为本发明另一种实施例中藤黄精酸衍生物的制备流程；
图3为本发明第三种实施例中藤黄精酸衍生物的制备流程；
图4为本发明第四种实施例中藤黄精酸衍生物的制备流程；
图5为本发明第五种实施例中藤黄精酸衍生物的制备流程。
具体实施方式
本发明提供了一种藤黄精酸衍生物、所述藤黄精酸衍生物的盐、以及所述藤黄精酸衍生物的制备方法和应用。
本发明所述的藤黄精酸衍生物结构如结构式（I）和/或（II）所示，并优选为结构式（III）~（VI）中的任意一种。
本发明制备所述藤黄精酸衍生物的方法的第一种实施例流程如图1所示，以藤黄精酸为原料，引入R2和R3，其中，引入R2和R3的顺序可以调整。
本发明制备所述藤黄精酸衍生物的方法的第二种实施例流程如图2所示，以藤黄精酸、或者第一种实施例制备的藤黄精酸衍生物为原料，将C6位碳的羰基还原为羟基。
本发明制备所述藤黄精酸衍生物的方法的第三种实施例流程如图3所示，以藤黄精酸、第一种实施例或第二种实施例制备的藤黄精酸衍生物为原料，与R4OH进行酯化，或者与R5R6NH或进行酸化制备藤黄精酸衍生物。
本发明制备所述藤黄精酸衍生物的方法的第四种实施例流程如图4所示，以藤黄精酸、或结构式（VII）所示藤黄精酸衍生物、或结构式（VIII）所示藤黄精酸衍生物为原料，将C8和C9位碳之间的双键进行氧化，制备藤黄精酸衍生物。
本发明制备所述藤黄精酸衍生物的方法的第五种实施例流程如图5所示，以藤黄精酸、或结构式（VII）所示藤黄精酸衍生物、或结构式（VIII）所示藤黄精酸衍生物为原料，有机铜试剂RCu对C8和C9位碳之间的双键进行1,4-加成，生成结构式（I）所示的藤黄精酸衍生物。
上述的附图1~5、以及结构式（I）~（VIII）中：
A为-CO-或者-HC(OH)-。
R1选自：
1）-OR4；其中，R4选自下列基团中的任意一个：氢；直链或支链的C1-C10的烷基，或含有氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的烷基；C3-C8的环烷基；由1、2或3个杂原子取代的C1-C10的烷基；芳香烷基：包括被芳香基取代的C1-C10烷基以及被含有包括酰基、-OCH2O-、卤素、卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-C10烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1和C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-C10烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C10的环烯基；C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的炔基；
2）-NR5R6，
其中，R5和R6可以相同或不同，并分别选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的直链或支链的C1-C10的烷基或含有包括氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的C1-C10烷基；C3-C8的环烷基；由1、2或3个杂原子取代的C1-C10的烷基；芳香烷基，包括被芳香基取代的C1-C10烷基以及被含有包括酰基、-OCH2O-、卤素、卤代烷基、羟基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-C10烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-C10烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C10的环烯基；C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基在内的任意1至3个取代基的炔基；
3）
其中，s、t均为正整数，并且s与t之和为2至10的自然数；
m为0或1或2或3，代表环上R7取代基的数量；
n为0、1、2或3，代表环上B的数量；B为碳、氮或氧；
R7、R8所取的基团同R5、或羰基、亚氨基、肹基、肪基；或者当B为叔氮时，R8为氧，从而与B形成氮氧化物。
R2选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基；C3-C8的环烷基；芳香基或C1-C10烷基取代芳香基；芳杂基；C1-C10烷基取代酰基或芳香基取代酰基。
R3选自下列取代基中的任意一种：氢；C1-C10烷基取代酰基或芳香基取代酰基。
R选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基；C3-C8的环烷基；直链或支链的C2-C10的链烯基或C3-C10的环烯基；苯基或C1-C10烷基取代苯基；C2-C6的链炔基；含仲胺基的亲核试剂：包括直链或支链烷胺基、直链或支链烯胺基；芳香或芳香烷胺基、链炔胺基与α、β-不饱和酮加成得到的胺。
但是结构式（I）中，R、R2、R3、R4不同时为氢。
下面通过具体实施例对本发明所述的藤黄精酸衍生物、及其制备方法和应用进行详细的介绍和描述，以便更好地理解本发明，但提醒注意的是，下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1，藤黄精酸甲酯的制备
结构式（VI）中，R1为甲基。
参照图3，10ml反应瓶中，依次加入藤黄精酸20mg、碳酸氢钠6.5mg、DMA（N,N-二甲基乙酰胺）1ml、碘甲烷15μl。
室温下避光反应，TLC跟踪反应完成程度，反应完毕后，将反应液导倒入50ml水中，乙醚萃取，食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，层析分离（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，体积比1:12），得到9mg橙黄色胶状物。
实施例2，6-甲氧基藤黄精酸甲酯
结构式（III）中R1为甲基、R2为甲基、R3为H。
参照图1，25ml反应瓶中，依次加入实施例1制备的藤黄精酸甲酯20mg、碳酸钾12mg、DMA 1ml、碘甲烷15μl。
室温下避光反应，反应完毕后，将反应液导倒入50ml水中，乙醚萃取，水洗、干燥，层析分离（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，体积比1:12），得到12mg橙黄色胶状物。
实施例3，藤黄精酸乙酯
结构式（VI）中，R1为乙基。
参照3，10ml反应瓶中，依次加入藤黄精酸20mg、碳酸氢钠6.5mg、DMA 1ml、溴乙烷15μl。
室温下避光反应，反应完毕后，将反应液导倒入50ml水中，乙醚萃取，层析分离（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，体积比1:12），得到9mg橙黄色胶状物。
实施例4，6-乙氧基藤黄精酸乙酯
结构式（III）中R1为乙基、R2为乙基、R3为H。
参照图1，25ml反应瓶中，依次加入实施例1制备的藤黄精酸乙酯20mg、碳酸钾6mg、DMA（N,N-二甲基乙酰胺）1ml、溴乙烷15μl。
室温下避光反应，反应完毕后，将反应液导倒入50ml水中，乙醚萃取，水洗、干燥，层析分离（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，体积比1:12），得到9mg橙黄色胶状物。
实施例5，藤黄精酰哌啶
结构式（VI）中，R1为 。
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸15.6mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加1-(3 -二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）6mg、1-羟基苯并三氮唑（HOBT）3.6mg 、无水哌啶4.8μl及二氯甲烷0.4ml配成的溶液。
自然升温至室温后搅拌反应。反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得5mg黄色胶状体。
实施例6，藤黄精酰二乙胺
R1为-N(CH2CH3)2。
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 6mg、HOBT 3.6mg 、乙二胺10μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
自然升温至室温后搅拌反应。反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例7，藤黄精酰吗啡啉
R1为 。
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸15.6mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 6mg 、吗啡啉5μl及二氯甲烷0.4ml配成的溶液。
自然升温至室温后搅拌反应，补加HOBT 3mg、吗啡啉5μl继续反应。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为氯仿/乙酸乙酯（体积比8:1），洗脱得5mg橙黄色胶状体。
实施例8，12-羟基藤黄精酸
12-羟基藤黄精酸结构式如下：
参照图2，在10ml 反应瓶中加入藤黄精酸20mg、4ml 甲醇，冰盐浴冷却到-5℃ 。投入硼氢化钠44mg。干燥环境下反应lh，自然升至室温，3h后反应完成。
加入3M盐酸水溶液淬灭反应，以50ml乙酸乙酯稀释反应液，以0.5M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比1:4），洗脱得9mg 橙黄色胶状物。
实施例9，8,9-环氧藤黄精酸
8,9-环氧藤黄精酸结构式如下：
参照图4，在10ml 反应瓶中加入藤黄精酸,50mg、2M氢氧化钠水溶液0.5ml，双氧水0.2ml，
室温反应，反应结束后，乙酸乙酯萃取，以1.0M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（体积比1:3），洗脱得12mg 橙黄色胶状物。
实施例10，藤黄精酰正丁胺
即结构式（VI）中，A为-CO-，R1为-NH-(CH2)3-CH3。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃下滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg、正丁胺6μl及0.5ml 二氯甲烷配成的溶液。自然升温至室温搅拌反应。
反应停止后，以50ml 二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水次洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗品以硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:8:1），洗脱得7mg 黄色胶状体。
实施例11，藤黄精酰十一烷胺
即结构式（VI）中，A为-CO-，R1为-NH-(CH2)10-CH3。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃下滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg、正十一烷胺6μl及0.5ml 二氯甲烷配成的溶液。自然升温至室温搅拌反应。
反应停止后，以50ml 二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水次洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗品以硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:8:1），洗脱得7mg 黄色胶状体。
实施例12，藤黄精酰异丙胺
即结构式（VI）中，A为-CO-，R1为-NH-CH(CH3)2。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃下滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg、异丙胺5μl及0.5ml 二氯甲烷配成的溶液。自然升温至室温搅拌反应。
反应停止后，以50ml 二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水次洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗品以硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:8:1），洗脱得7mg 黄色胶状体。
实施例13，藤黄精酰二丙胺
即结构式（VI）中，A为-CO-，R1为-NHR5R6，其中，R5和R6均为丙基。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃下滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg、二丙胺8μl及0.5ml 二氯甲烷配成的溶液。自然升温至室温搅拌反应。
反应停止后，以50ml 二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水次洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗品以硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg 黄色胶状体。
实施例14，藤黄精酰异丁胺
即结构式（VI）中，A为-CO-，R1为-NH-C (CH3)-CH2-CH3。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃下滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg、异丁胺6μl及0.5ml 二氯甲烷配成的溶液。自然升温至室温搅拌反应。
反应停止后，以50ml 二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水次洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗品以硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:8:1），洗脱得7mg 黄色胶状体。
实施例15，藤黄精酰（2,6-二甲基哌啶）
R1为  
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、2,6-二甲基哌啶8μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/苯（体积比1:8），洗脱得5mg黄色胶状体。
实施例16，藤黄精酰四氢吡咯
R1为  
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、吡咯烷5μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（体积比1:4），洗脱得6mg黄色胶状体。
实施例17，藤黄精酸环己胺
R1为  
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、环己胺7μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例18，藤黄精酰（乙氧基乙胺）
R1为-NH-(CH2)2-O-CH2-CH3。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、乙氧乙胺5mg及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得5mg黄色胶状体。
实施例19，藤黄精酸苄胺
R1为
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、苄胺7μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得5mg黄色胶状体。
实施例20，藤黄精酰乙氧羰甲胺
R1为-NH-CH2-CO-O-CH2-CH3。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、甘氨酸乙酯10mg及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例21，藤黄精酰哌嗪
R1为  。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、哌嗪4mg及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇（体积比10:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例22，藤黄精酰甲基哌嗪及其枸橼酸盐
R1为  。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、甲基哌嗪7μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
藤黄精酰甲基哌嗪溶于乙醇，滴加枸椽酸的乙醇溶液，加热使生成的沉淀溶解，冷却析出淡黄色沉淀，过滤、烘干，得到藤黄精酰甲基哌嗪枸椽酸盐。
实施例23，藤黄精酰甲基哌嗪及其枸橼酸盐
R1为  。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、苄基哌嗪11μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例24，藤黄精酰（4-乙酰哌嗪）
R1为  。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、乙酰哌嗪5mg及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例25，藤黄精酰环丙胺
R1为  。
在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、环丙胺5μl及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/石油醚（体积比1:8），洗脱得5mg黄色胶状体。
实施例26，藤黄精酸（3-甲氧基四氢吡咯）
R1为  
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、3-甲氧基四氢吡咯6mg及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得4mg黄色胶状体。
实施例27，藤黄精酸[3-(3-甲氧基四氢吡咯基)丙基]酯
R1为  
参照图3，在10ml 反应瓶中，加入藤黄精酸20mg、二氯甲烷0.5ml，冰浴冷却到0℃，滴加EDCI 10mg、HOBT 4.5mg 、3-（3-甲氧基四氢吡咯）基丙醇10mg及二氯甲烷0.5ml配成的溶液。
反应完毕后，以50ml二氯甲烷稀释反应液，以0.5M硫酸水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷（体积比1:4:1），洗脱得7mg黄色胶状体。
实施例28，10-甲基藤黄精酸
结构式（V）中，R2和R3为H，R为甲基。
参照图5，在5ml 反应瓶中，加入24mg镁、1ml乙醚，滴加碘甲烷0.07ml，保持体系微沸，得到澄清的格氏试剂，100mg碘化亚铜溶于四氢呋喃，形成悬浊液，冷却至-40℃加入制备的格式试剂0.1ml，反应至生成灰色悬浊液。
加入藤黄精酸（20mg）的四氢呋喃溶液，-20℃反应。
反应完毕后，1M盐酸淬灭反应，乙醚提取，层析分离得7mg橙黄色胶状体。
分别用磺酰罗丹明B 蛋白染色法（sulfothodalnine B，SRB）和四氮哇盐（mieroculture tetrozohuln，MTT）还原法对本发明合成的化合物进行抗肿瘤活性的研究（Cancer Res.，1988，48(3)：589 ）。
待测化合物：6-甲氧基藤黄精酸甲酯、藤黄精酸乙酯、6-乙氧基藤黄精酸乙酯、6-乙酰藤黄精酸、藤黄精酰哌啶、藤黄精酰二乙胺、藤黄精酰吗啡啉、12-羟基藤黄精酸待测化合物和阳性对照物藤黄精酸以二甲亚砜稀释，浓度梯度为10-4M 、10-5M 、10-6M 、10-7M、10-8M。
下述内容中：
抑制率＝[(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值]×100% 结果评定：
无效：10-5M 抑制率＜85 %；  弱效：10-5M 抑制率≥85%或10-6M＞50 %；
强效：10-6M抑制率≥75%或10-7M抑制率> 50%。
一、对Cal27肿瘤细胞生长的抑制
人口腔鳞癌细胞Cal27用含10%胎牛血清的DMEM培养，测定时将对数生长期的细胞配成细胞悬液，接种于96 孔培养板上。实验组每孔分别加入10μl不同浓度的待测化合物，空白对照组加等体积含最高浓度溶剂（即10-4M的二甲亚砜）的DMEM培养液，在37 ℃，5%二氧化碳条件下培养72小时后，用三氯乙酸固定，每孔加入100μl SRB液，洗去未结合的SRB，用自动分光光度平板读数计测定550nm处的OD值。以不加药物的肿瘤细胞组为空白对照，计算药物对该肿瘤细胞的生长抑制率，结果见表1。
表1，待测化合物对Cal27肿瘤细胞生长抑制率
浓度 10-4M 10-5M 10-6M 10-7M 10-8M 效果
藤黄精酸 100 100 5 0 0 弱效
6-甲氧基藤黄精酸甲酯 100 100 100 0 0 强效
藤黄精酸乙酯 100 100 98 0 0 强效
6-乙氧基藤黄精酸乙酯 100 100 94 0 0 强效
6-乙酰藤黄精酸 100 100 96 0 0 强效
藤黄精酰哌啶 100 100 70 0 0 弱效
藤黄精酰二乙胺 100 100 100 23 0 强效
藤黄精酰吗啡啉 100 100 100 14 0 强效
12-羟基藤黄精酸 100 100 100 0 0 强效
8,9-环氧藤黄精酸 100 100 100 0 0 强效
表2，待测化合物对MCF-7肿瘤细胞生长抑制率
浓度 10-4M 10-5M 10-6M 10-7M 10-8M 效果
藤黄精酸 100 100 0 0 0 弱效
6-甲氧基藤黄精酸甲酯 100 100 80 0 0 强效
藤黄精酸乙酯 100 100 96 0 0 强效
6-乙氧基藤黄精酸乙酯 100 100 86 0 0 强效
6-乙酰藤黄精酸 100 100 83 0 0 强效
藤黄精酰哌啶 100 100 67 0 0 弱效
藤黄精酰二乙胺 100 100 84 0 0 强效
藤黄精酰吗啡啉 100 100 78 14 0 强效
12-羟基藤黄精酸 100 100 82 0 0 强效
8,9-环氧藤黄精酸 100 100 80 0 0 强效
二、对人乳腺癌MCF-7肿瘤细胞生长的抑制
人乳腺癌MCF-7细胞用含10%胎牛血清的DMEM培养，测定时将对数生长期的细胞配成细胞悬液，接种于96孔培养板上。实验组每孔分别加入不同浓度的待测化合物，空白对照组加等体积含最高浓度溶剂（即10-4M 的二甲亚砜）的DMEM培养液，在37℃，5%二氧化碳条件下培养72小时后，每孔加入MTT液至终浓度1mg/ml孵育4小时，吸去上清加入200μl DMSO溶解结晶，用自动分光光度平板读数计测定490nm处的OD值。以不加药物的肿瘤细胞组为空白对照，计算药物对该肿瘤细胞的生长抑制率，结果见表2。
通过上述表格可以看出，本发明制备的藤黄精酸衍生物具有更强的抑制肿瘤细胞生长的作用。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种藤黄精酸衍生物，其特征在于，所述藤黄精酸衍生物具有结构式(I)所示的分子结构：
其中：
A为-CO-；
R2选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基；R3选自氢；
R为H；
R1选自：-OR4、或哌啶或吗啉；
其中，R4选自下列基团中的任意一个：直链或支链的C1-C10的烷基；
R5和R6分别选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R4选自下列基团中的任意一个：甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基。
3.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R5和R6分别选自下列取代基中的任意一种：氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基。
4.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R2为下列任意一种取代基：甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基。
5.一种权利要求1所述藤黄精酸衍生物的盐，其特征在于，所述盐为与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱形成的盐。
6.一种活性成分包括权利要求1所述藤黄精酸衍生物的抗肿瘤药物，其特征在于，所述肿瘤选自人口腔鳞癌和人乳腺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558193B (zh) * 2012-01-18 2014-12-17 上海交通大学医学院附属第九人民医院 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用
CN103304575B (zh) * 2012-03-14 2016-04-20 何黎琴 新藤黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
CN104447786B (zh) * 2014-12-17 2016-08-24 中国药科大学 一类藤黄属三氮唑衍生物、其制备方法和医药用途
CN105131011B (zh) * 2015-09-01 2017-08-25 中国药科大学 氨基甲酸酯桥环呫吨酮衍生物、其制备方法和医药用途
CN105367575B (zh) * 2015-12-03 2017-03-29 何黎琴 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044216A2 (en) * 1999-02-01 2000-08-03 Cytovia Inc Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
CN1715283A (zh) * 2004-07-02 2006-01-04 中国科学院上海药物研究所 新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途
CN1738620A (zh) * 2002-07-01 2006-02-22 西托维亚公司 作为半胱天冬酶激活剂和细胞调亡诱导剂的藤黄酸衍生物及其类似物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462041B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-08 Cytovia, Inc. Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
DE29923419U1 (de) * 1999-07-01 2001-02-08 Asta Medica Ag Neue Xanthonverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
US7622497B2 (en) * 2003-12-18 2009-11-24 Cytovia, Inc. Derivatives of gambogic acid and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
CN1718183A (zh) 2005-04-22 2006-01-11 王效山 一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法、应用
CN1718184A (zh) 2005-04-22 2006-01-11 王效山 具有抗肿瘤活性的新藤黄酸复合物、制备方法及其制剂和用途
CN101947204B (zh) 2010-07-21 2013-01-02 彭代银 新藤黄酸固体脂质纳米粒及其制备方法
CN102558193B (zh) * 2012-01-18 2014-12-17 上海交通大学医学院附属第九人民医院 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044216A2 (en) * 1999-02-01 2000-08-03 Cytovia Inc Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
CN1738620A (zh) * 2002-07-01 2006-02-22 西托维亚公司 作为半胱天冬酶激活剂和细胞调亡诱导剂的藤黄酸衍生物及其类似物
CN1715283A (zh) * 2004-07-02 2006-01-04 中国科学院上海药物研究所 新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Five novel prenylated xanthones from Resina Garciniae;FENG FENG et al.;《Journal of Asian Natural Products Research》;20071231;第9卷(第8期);735–741 *

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