RU2598032C2 - Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение - Google Patents

Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2598032C2
RU2598032C2 RU2014130249/04A RU2014130249A RU2598032C2 RU 2598032 C2 RU2598032 C2 RU 2598032C2 RU 2014130249/04 A RU2014130249/04 A RU 2014130249/04A RU 2014130249 A RU2014130249 A RU 2014130249A RU 2598032 C2 RU2598032 C2 RU 2598032C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
acid
gambogen
derivative
formula
Prior art date
Application number
RU2014130249/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014130249A (ru
Inventor
Ваньтао ЧЭНЬ
Сюй ВАН
Чжиюань Чжан
Чэньпин ЧЖАН
Ли МАО
Пин ЧЖАН
Цинь СЮЙ
Мин ЯНЬ
Цзяньцзюнь ЧЖАН
Цзиньсун ПАНЬ
Янь ЛЮЙ
Рунсинь ДЭН
Вэйлю ЦЮ
Original Assignee
Найнт Пиплз Хоспитал, Скул Медисин Шанхай Цзяотун Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Найнт Пиплз Хоспитал, Скул Медисин Шанхай Цзяотун Юниверсити filed Critical Найнт Пиплз Хоспитал, Скул Медисин Шанхай Цзяотун Юниверсити
Publication of RU2014130249A publication Critical patent/RU2014130249A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2598032C2 publication Critical patent/RU2598032C2/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным гамбогеновой кислоты, соответствующим структурным Формулам (I) или (II), где А является -СО- или -НС(ОН)-; R2 водород или прямая или разветвленная C110алкильная группа; R3 водород или ацильная группа, замещенная C110алкильной группой; R водород или прямая или разветвленная C110алкильная группа;
R1 выбран из:
-OR4,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
в котором R4 выбран из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C110алкильная группа или алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C110алкоксигруппу или C110алкоксикарбонильную группу; R5 и R6 независимо выбраны из любой из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C110алкильная группа или C110алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C110алкоксигруппу, C110алкоксиацильную группу, C110алкильную группу, замещенную фенилом; s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 4; m является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца; n является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом; В является углеродом, группы R7, R8 идентичны группе R5; и R4, R3, R2, R1 не являются одновременно водородом в Формуле (I). Изобретение также относится к способам получения соединений формул I и II и промежуточным соединениям и к противораковой фармацевтической композиции на основе этих соединений. В сравнении с гамбогеновой кислотой производные гамбогеновой кислоты показывают более эффективную противораковую активность. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 28 пр.
Figure 00000034

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к противоопухолевому препарату, его получению и способу применения, в особенности к производным гамбогеновой кислоты, их получению и применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
С увеличением продолжительности жизни благодаря изменениям в привычках питания, количество онкологических пациентов растет с каждым годом. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что рак стал главным смертельным заболеванием, и количество онкологических пациентов продолжает увеличиваться; в 2008 году рак являлся основной причиной смерти в 13,8% случаев и по предварительным прогнозам это число увеличится до 15% к 2015 году.
В настоящее время для клинического лечения злокачественных опухолей используют преимущественно хирургию, радиотерапию и химиотерапию, как по отдельности, так и в комбинации. В последние годы продолжительность выживания существенно возросла благодаря применению химиотерапии. Однако, существующие противораковые медикаменты все еще не удовлетворяют клиническим нуждам из-за высокого разнообразия раковых клеток и развития мультилекарственной резистентности. Цитотоксические медикаменты в качестве главного компонента противораковой химиотерапии играют очень важную роль. Эти медикаменты занимают большую часть рынка противораковых препаратов, включая лекарства, получаемые из натуральных продуктов, такие как таксоловые препараты и др.; они стали общепринятыми в медицинской практике противораковыми медикаментами благодаря своим терапевтическим эффектам.
Тем не менее, цитотоксические химиотерапевтические медикаменты при продолжительном применении могут вызывать мультилекарственную резистентность раковых клеток, что понижает эффективность этих лекарств, в связи с чем врачи повышают дозировку для увеличения эффективности, тем самым понижая безопасность медикамента. Также имеют место побочные реакции из-за того, что цитотоксические медикаменты, убивая раковые клетки, также убивают и нормальные клетки. Все цитотоксические медикаменты обычно вызывают побочные реакции у пациентов, и интенсивность побочных реакций увеличивается с увеличением дозировки. Поэтому максимальная дозировка химиотерапевтических препаратов строго ограничена. Другими словами, увеличение дозировки для повышения эффективности медикамента при возникновении резистентности является неоправданным. Единственным подходящим способом является применение замещающей терапии с другим эффективным медикаментом. Таким образом, необходима разработка более эффективных химиотерапевтических препаратов для клинического применения; исследования и разработка новых, эффективных противораковых медикаментов несомненно является одной из самых неотложных задач.
Гарциния (гуммигут) является желтой смолой дерева Garcinia morella, произрастающего в Индии, Вьетнаме, а также в китайских провинциях Юньнань, Хунань и Хубэй, и может использоваться как желтый пигмент для рисования. В книге «Компендиум лекарственных веществ» (Compendium of Materia Medica) за авторством Ли Шичжэнь (Li Shizhen) из династии Мин упоминается, что: "Был приготовлен отвар гарцинии для художника". Гарциния является одним из китайских медикаментов для замедления роста опухолей и против стойких карбункулов.
Гамбогеновая кислота (как показано в Формуле X, нумерация соответствует углеродной последовательности) является активным ингредиентом Гарцинии. Сообщалось, что гамбогеновая кислота может ингибировать рост раковых опухолей in vitro и in vivo, стимулировать апоптоз раковых клеток и демонстрирует сильную противоопухолевую активность в отношении ряда злокачественных опухолей благодаря способности к селективному ингибированию роста опухолей.
Figure 00000001
Bao-Xi, Qu etc. (Chinese Journal of Clinical Oncology, 1991, Volume 18, No. 1, page 50) продемонстрировал, что гамбогеновая кислота обладает значительной противораковой активностью, малой токсичностью и хорошим ингибиторным эффектом на S180, ARS брюшную карциному, Р388 лейкемию, рак легких Льюиса и рак легких La795. По сравнению с гарциниевой кислотой (другой противораковый компонент, экстрагируемый из Гарцинии), гамбогеновая кислота сильнее ингибирует мышиную лейкемию L1210 и процент выживания в случае гамбогеновой кислоты в 2,45 раза выше, чем для гарциниевой кислоты. Результаты исследования клеточного цикла лейкемии L1210 показали, что гамбогеновая кислота (внутривенное введение, 10 мг/кг) может ингибировать G1-S фазовый перенос путем уменьшения клеток S фазы и увеличения клеток G1 фазы.
Cheng Hui, etc. (Herbal, 2008, Volume 39 No. 2, page 236) сообщал об ингибировании пролиферации различных злокачественных клеток гамбогеновой кислотой МТТ способом. Результат показал, что гамбогеновая кислота может применяться для ингибирования пролиферации клеток человеческого рака кишечника (НСТ-8), клеток человеческой гепатомы (BEL-7402), клеток человеческого рака желудка (BGC-823), клеток человеческого немелкоклсточного рака легкого (А549) и человеческого рака яичников (А2780).
Гамбогеновая кислота является активным ингредиентом, применяемым в традиционной китайской медицине. Процесс экстракции гамбогеновой кислоты простой и низкозатратный, и гамбогеновую кислоту можно получить в достаточном количестве для производства противораковых препаратов.
В патенте CN1718183A описывается препарат гамбогеновой кислоты, способный ингибировать клетки человеческой гепатомы BEL-7402, человеческой гепатомы 7721, человеческого рака груди MCF-7 и клетки Хела человеческой цервикальной карциномы, при этом клетки человеческой гепатомы являются наиболее чувствительными. В патенте CN1718184A описываются комплексы гамбогеновой кислоты, комбинированные с такими противораковыми медикаментами, как мороксидин, амантадин, цитарабин и матрин, для лечения рака печени, рака кишечника и рака легких, характеризующиеся высокой эффективностью и низкой токсичностью. В патенте CN101947204A описываются твердые липидные наночастицы гамбогеновой кислоты: получение гамбогеновой кислоты в виде твердых наночастиц улучшает биодоступность, понижает ирритацию и увеличивает время эффективного действия.
По сравнению с современными клиническими медикаментами гамбогеновая кислота, получаемая из натуральных источников, обладает такими недостатками, как недостаточная активность и малая безопасная доза, что ограничивает ее разработку и применение. Поэтому, структуру гамбогеновой кислоты модифицировали для улучшения ее активности и возможности использования в качестве медикамента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для преодоления недостатка, заключающегося в недостаточной активности гамбогеновой кислоты, целью данного изобретения являлось получение производного гамбогеновой кислоты с более высокой противораковой активностью, для создания соединения для противораковых исследований или новых соединений-кандидатов для производства противораковых медикаментов.
В одном аспекте данное изобретение описывает производное гамбогеновой кислоты с молекулярной структурой, соответствующей Формулам (I) и (II):
Figure 00000002
Figure 00000003
где А является -СО- или -НС(ОН)-; R1 выбирают из:
1) -OR4;
где R4 выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа, или алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, арилоксигруппу; C3-C8 циклоалкильная группа, C1-C10 алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа включающая C1-C10 алкильную группу, замещенную ароматической группой и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, -ОСН2О-, галоген, галогеналкильную группу, арильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включающая C1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C1-C10 алкильную группу, аралкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C16 амидную группу; прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 амин ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, включающую 1, 2 или 3 гетероатома; С4-C10 циклоалкенильная группа, С4-C10 алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильная группа, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, возможно включающую 1, 2 или 3 гетероатома.
2) -NR5R6;
где R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа или C1-C10 алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксиацильную группу, арилоксигруппу; C3-C8 циклоалкильная группа; C1-C10 алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа, включая C1-C10 алкильную группу, замещенную ароматической группой, и C1-C10 алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 замещещными ароматическими группами, включая ацильную группу, -OCH2O-, галоген, галогеналкильную группу, гидроксигруппу, арильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкильную группу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включая C1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C1-C10 алкильную группу, аралкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C16 амидную группу; прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или алкенильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 амин ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С4-C10 циклоалкенильная группа, С4-C10 алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, включая 1,2 или 3 гетероатома.
Figure 00000004
где s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 10;
m является 0, 1,2 или 3, и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца;
n является 0, 1, 2 или 3, и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом;
группы R7, R8 идентичны группе R5, или карбонильной группе, иминогруппе, оксимной группе, алифатической группе; или если В является третичным азотом, то R8 является кислородом, и образует оксиды азота с В;
R2 выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа, С38 циклоалкильная группа, ароматическая группа или ароматическая группа, замещенная C1-C10 алкильной группой, гетероарильная группа, и ацильная группа, замещенная C1-C10 алкильной группой, или ацильная группа, замещенная ароматической группой;
R3 выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, алкильная группа, замещенная C1-C10 ацильной группой, или арильная группа, замещенная ароматической группой;
R выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа, С38 циклоалкильная группа, прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или C3-C8 циклоалкенильная группа, фенильная группа или фенильная группа, замещенная C1-C10 алкильной группой, С26 алкинильная группа, нуклеофилы, содержащие вторичную аминогруппу, включая прямую или разветвленную алкиламиногруппу, прямую или разветвленную алкениламиногруппу; ароматическая или ароматическая алкиламиногруппа, амин, полученный присоединением цепочки алкиниламиногруппы и α,β-ненасыщенных кетонов.
Однако, R, R2, R3, R4 не являются одновременно водородом в Формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, вышеописанные производные гамбогеновой кислоты соответствуют молекулярной структуре Формул III-V:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, вышеописанные производные гамбогеновой кислоты соответствуют молекулярной структуре Формулы (VI):
Figure 00000008
В формуле вышеописанного производного гамбогеновой кислоты, согласно данному изобретению, R1 предпочтительным образом выбирают из любого из следующих:
1) -OR4,
где R4 выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: водород, метальная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октальная группа, C1-C10 алкильная группа, замещенная любой от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксиацильную группу, ароматическую группу; циклогексильная группа, циклопентильная группа; циклопропильная группа, -СН2СН2ОСН2СН3, -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -OCH2O-, галоген, галогеналкильная группа, гидроксигруппа, -CH2CH2N(СН2СН3)2, -CH2CH2OCH2CH2NCH3, бензильная группа, фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, тетрагидропиррольная группа, пиперидинильная группа, морфилинильная группа, -СН2С H2OCH2CH2OCH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -СН2(N-этил-пирролидин), -CH2C(CH3)CH2N(CH3), C1-C10 алкильная группа, замещенная возможно от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, арильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксигруппу; гетероарил алкильная группа, включая C1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и С1-C10 алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C1-C10 алкильную группу, аралкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, С1-C10 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C16 амидную группу; прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или алкенильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группа, C16 аминацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу, и C1-C10 гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С4-C10 циклоалкенильная группа, С4-C10 алкинильная группа, или C1-C10 алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 аминацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, сожеращую 1, 2 или 3 гетероатома.
2) -NR5R6;
где R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, метальная группа, этальная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная бутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октальная группа; C1-C10 алкильная группа, содержащая возможно от 1 до 3 замещенных групп, включая гидроксигруппу, аминогруппу, C1-C10 алкиламиногруппу, кислородную группу, галоген, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксиацильную группу, арилоксигруппу; циклогексильная группа, циклопентильная группа, циклопропильная группа, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2OCH2CH2NCH3, -CH2(N-этил-пирролидин), тетрагидропиррольная группа, пиперидинильная группа, морфилинильная группа, бензильная группа, -CH2CH2OCH2CH2OCH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, -СН2С(СН3)CH2N(СН3); C1-C10 алкильная группа возможно замещенная от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, -ОСН2О-, галоген, галогеналкильную группу, арильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа включая С1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C1-C10 алкильную группу, аралкильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C16 амидацильную группу; прямая или разветвленная С1-C10 алкенильная группа или алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 аминацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С4-C10 циклоалкенильная группа, С4-C10 алкинильная группа, или С4-C10 алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 аминацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, и C1-C10 гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома.
R3 выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, формильная группа, ацетильная группа, карбамоильная группа, фенильная группа, и фенил ацетильная группа.
R2 выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октальная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, бензильная группа, фенилэтильная группа, фурильная группа, пиранильная группа, 2Н-пирролильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, пиридильная группа, формильная группа, ацетильная группа, карбамоилацильная группа, фенильная группа и фенилацетильная группа.
R выбирают из любых из следующих замещенных групп: метальная группа, этальная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутальная группа, гексильная группа, октальная группа, циклогексильная группа, циклопентильная группа, винильная группа, бутеновая группа, гексенильная группа, циклогексенильная группа, циклопентенильная группа, фенильная группа, бензильная группа, фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, бутинильная группа, гексинильная группа, морфилинильная группа, пиперидинильная группа, и пиперазинильная группа.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, в формуле вышеописанного производного гамбогеновой кислоты:
А является -СО- или -НС(ОН)-
R1 выбирают из:
Figure 00000009
где R7 выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: замещенная группа как определено для R5, карбонильная группа, алкиленовая группа, оксимная группа;
m, n являются 0, 1, 2 или 3;
В является углеродом, азотом или кислородом;
группа R8 идентичная группе R5, или R8 является кислородом, образуя оксиды азота с В.
Figure 00000010
где R7 выбирают из группы, состоящей из любого из следующих:
замещенная группа, как определено для R5, карбонильная группа, иминогруппа, алифатическая группа;
m, n является 0, 1, 2 или 3;
В является углеродом, азотом или кислородом;
группа R8 идентична группе R5, или R8 является кислородом, образуя оксиды азота с В.
Во втором аспекте, данное изобретение описывает соль производного гамбогеновой кислоты, которая 1) соль образована с неорганической кислотой, такая как соли хлороводородной кислоты, карбонаты, сульфаты; 2) соль образована с органическим основанием, или 3) соль образована с неорганическим основанием; 4) соль образована с органической кислотой.
В третьем аспекте, данное изобретение описывает способ получения производного гамбогеновой кислоты, которое согласно Формуле (VII) получают введением R2 и R3 в гамбогеновую кислоту или производного гамбогеновой кислоты согласно Формуле (VI), в котором можно регулировать порядок введения R2 и R3;
где R3 конденсируют с R3X галогенидом кислоты или ангидридом кислоты (R3)2O; X является Cl, Br или I;
Если R2 является ацильной группой, замещенной алкильной группой, ацильной группой, замещенной ароматической группой, введенной таким же способом, как введение R3; если R2 является алкильной группой, циклоалкильной группой или гетероарильной группой, введение осуществляется путем реакции этерификации оп галогену R2.
Затем, карбонильную группу углерода C6 приготовили восстановлением с получением производных гамбогеновой кислоты, соответствующих Формуле (VIII), и/или путем эстерификации или окисления с помощью R4OH, R5R6NH или
Figure 00000011
с получением производных гамбогеновой кислоты, соответствующих Формуле (III).
Растворителем для реакции конденсации R2 и/или R3 может быть метил хлорид (такой как дихлорметан, хлороформ), хлорированный этан, тетрагидрофуран, и т.д. Температура реакции предпочтительно от 20°C до 40°C. Двухосновный реагент (такой как триэтиламин, пиридин) или катализатор (такой как DMAP) может быть добавлен соответствующим образом. Если R2 и R3 являются различными, молярное соотношение галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты и гамбогеновой кислоты составляет 5:1.
Галогенидами R2 могут быть R2Br, R2I. Предпочтительным образом, условия реакции включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат или бикарбонат цезия. Предпочтительным образом, растворителем реакции является полярный растворитель, такой как DMA или DMF.
Восстанавливающие агенты, используемые для реакции восстановления по C6 включают такие, как боргидрид натрия, боргидрид лития, пригодные растворители включают C1-C6 спирты и тетрагидрофуран.
Figure 00000012
Figure 00000013
В четвертом аспекте, данное изобретение описывает второй способ получения производного гамбогеновой кислоты, при котором гамбогеновая кислота, производные гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производные гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII) используют в качестве исходных материалов; двойную связь между С9 и C10 окисляют с помощью пероксиданта в щелочных условиях, чтобы получить производные гамбогеновой кислоты по Формуле (II).
Предпочтительным образом, концентрация пероксида водорода составляет 30%. Реакционным растворителем является предпочтительным образом вода, основание является водорастворимым гидроксидом, таким как NaOH, KOH, и др.
В пятом аспекте, данное изобретение описывает третий способ получения производного гамбогеновой кислоты, при котором производное гамбогеновой кислоты по Формуле (I) получают с помощью 1,4-присоединения медьорганического реагента RCu по двойной связи между С9 и C10 гамбогеновой кислоты, производного гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производного гамбогеновой кислоты по Формуле (VIIII).
Предпочтительным образом, растворителем для реакции присоединения является тетрагидрофуран, дихлорид углерода, и др. Температура реакции составляет предпочтительным образом от -10°C до -50°C, более предпочтительным образом -20°C.
В другом аспекте данное изобретение описывает применение противоракового медикамента упомянутого производного гамбогеновой кислоты. Противораковый препарат на основе гамбогеновой кислоты может применяться в виде инъекции, порошка и в других формах.
Злокачественные опухоли включают, не ограничиваясь этим, человеческий рак кожи, человеческий рак щитовидной железы, человеческий рак груди, человеческий рак желудка, человеческий рак ободочной и прямой кишки, человеческий рак печени, человеческий рак легких, человеческий рак яичников, человеческий рак головы и шеи, человеческий рак почек, человеческий рак мочевого пузыря, человеческая саркома (костей, хрящей, поперечнополосатых мышц и др.), человеческая злокачественная лимфома, человеческая лейкемия, человеческий рак простаты, человеческая злокачественная глиома, человеческий рак шейки матки, человеческий рак пищевода, человеческий рак яичек, человеческая злокачественная тератома.
Производное гамбогеновой кислоты по данному изобретению обладает лучшей противораковой активностью, большей безопасностью и более легким способом получения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 изображена схема первого способа получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;
На Фиг. 2 изображена схема второго способа получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;
На Фиг. 3 изображена схема третьего варианта осуществления данного изобретения в отношении производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;
На Фиг. 4 изображена схема четвертого варианта осуществления данного изобретения в отношении производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;
На Фиг. 5 изображена схема пятого варианта осуществления данного изобретения в отношении производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение описывает производное гамбогеновой кислоты, соль производного гамбогеновой кислоты и способ получения и применения упомянутого производного гамбогеновой кислоты.
Структура производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению соответствует Формуле (I) и/или (II), и предпочтительным образом любой из Формул (III)-(VI). Первый вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению изображен на Фиг. 1, исходными материалами является гамбогеновая кислота, вводятся R2 и R3, при этом порядок введения R2 и R3 можно менять.
Второй вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 2, исходным материалом является гамбогеновая кислота или производное гамбогеновой кислоты, приготовленное согласно первому варианту, и карбонильная группа углерода C6 восстанавливается до гидроксигруппы.
Третий вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 3, исходным материалом является гамбогеновая кислота или производное гамбогеновой кислоты, приготовленное согласно первому или второму варианту, и затем производное гамбогеновой кислоты получают эстерификацией с R4OH, или окислением с R5R6NH или
Figure 00000014
.
Четвертый вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 4, исходным материалом является гамбогеновая кислота, или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII), и двойную связь между C8 и С9 окисляют с получением производного гамбогеновой кислоты.
Пятый вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 5, исходным материалом является гамбогеновая кислота, или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII), и производное гамбогеновой кислоты получают присоединением по двойной связи между С9 и C10 медьорганического реагента RCu.
Как показано на Фиг. 1 - Фиг. 5 и в Формулах (I)-(VIII):
А является -СО- или -НС(ОН)-;
R1 выбирают из:
1) -OR4;
где R4 выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа, или алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, арилоксигруппу; C3-C8 циклоалкильная группа, C1-C10 алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа включающая C1-C10 алкильную группу, замещенную ароматической группой и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, -OCH2O-, галоген, галогеналкильную группу, арильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включающая C1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C1-C10 алкильную группу, аралкильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C1-C6 амидную группу; прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C1-C6 амин ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, включающую 1, 2 или 3 гетероатома; С4-C10 циклоалкенильная группа, С4-C10 алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильная группа, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C1-C6 ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, возможно включающую 1, 2 или 3 гетероатома.
2) -NR5R6;
где R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа или C1-C10 алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксиацильную группу, арилоксигруппу; С3-C8 циклоалкильная группа; C1-C10 алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа, включая C1-C10 алкильную группу, замещенную ароматической группой, и C1-C10 алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 замещещными ароматическими группами, включая ацильную группу, -ОСН2О-, галоген, галогеналкильную группу, гидроксигруппу, арильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкильную группу, ацилоксигруппу, C1-C10 алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включая C1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C1-C10 алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C1-C10 алкильную группу, аралкильную группу, С3-C8 циклоалкильную группу, C1-C10 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C1-C6 амидную группу; прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или алкенильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 амин ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С4-C10 циклоалкенильная группа, С4-C10 алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C16 ацильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, арилоксигруппу и C1-C10 гетероалкильную группу, включая 1, 2 или 3 гетероатома.
Figure 00000015
где s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 10;
m является 0, 1, 2 или 3, и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца;
n является 0, 1, 2 или 3, и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом;
группы R7, R8 идентичны группе R5, или карбонильной группе, иминогруппе, оксимной группе, алифатической группе; или если В является третичным азотом, то R8 является кислородом, и образует оксиды азота с В;
R2 выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа, C3-C8 циклоалкильная группа, ароматическая группа или ароматическая группа, замещенная C1-C10 алкильной группой, гетероарильная группа, и ацильная группа, замещенная C1-C10 алкильной группой, или ацильная группа, замещенная ароматической группой;
R3 выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, C1-C10 ацильная группа, замещенная алкильной группой, или арильная группа, замещенная ароматической группой;
R выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C1-C10 алкильная группа, C3-C8 циклоалкильная группа, прямая или разветвленная С2-C10 алкенильная группа или C3-C8 циклоалкенильная группа, фенильная группа или фенильная группа, замещенная C1-C10 алкильной группой, С2-C6 алкинильная группа, нуклеофилы, содержащие вторичную аминогруппу, включая прямую или разветвленную алкиламиногруппу, прямую или разветвленную алкениламиногруппу; ароматическая или ароматическая алкиламиногруппа, амин, полученный присоединением цепочки алкиниламиногруппы и α,β-ненасыщенных кетонов.
Однако, R, R1, R2, R3 не являются одновременно водородом в Формуле (I).
Цели, преимущества и новизна данного изобретения станут более очевидны из последующего подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами.
Пример 1. Получение метил гамбогеновой кислоты
R1 является метальной группой в Формуле (VI).
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты, 6,5 мг натрий гидрокарбоната, 1 мл DMA (N,N-диметилацетамид), 15 мкл йодометана добавили в 10 мл реакционную колбу и в темноте при комнатной температуре.
За прогрессом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). По окончанию реакции, реакционный раствор вылили в 50 мл воды, экстрагировали эфиром, промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир, в объемном соотношении 1:12) получив 9 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 2. Получение 6-метокси метилового эфира гамбогеновой кислоты
R1 является метальной группой, R2 является метальной группой, и R3 является Н в Формуле (ПI).
Согласно Фиг. 1, 20 мг метил гамбогеновой кислоты, полученной в примере 1, 12 мг калия, 1 мл DMA, 15 мкл йодометана добавили в 25 мл реакционную колбу и в темноте при комнатной температуре.
По окончанию реакции, реакционный раствор вылили в 50 мл воды, и экстрагировали эфиром, промыли водой, высушили и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир, в объемном соотношении 1:12) получив 12 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 3. Получение этилового эфира гамбогеновой кислоты
R1 является этильной группой в Формуле (VI).
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты, 6,5 мг бикарбоната натрия, 1 мл DMA, и 15 мкл бромэтана добавили в 10 мл реакционную колбу и в темноте при комнатной температуре.
По окончанию реакции, реакционный раствор вылили в 50 мл воды, экстрагировали эфиром, подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир, в объемном соотношении 1:12) получив 9 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 4. Получение 6-этоксил производного этилового эфира гамбогеновой кислоты
R1 является этильной группой, R2 является этильной группой, R3 является Н в Формуле (ПI).
Согласно Фиг. 1, 20 мг метилгамбогеновой кислоты, полученной в примере 1, 6 мг карбоната калия, 1 мл DMA (N,N-диметилацетамид), 15 мкл бромэтана добавили в 25 мл реакционную колбу и в темноте при комнатной температуре.
По окончанию реакции, реакционный раствор вылили в 50 мл воды, экстрагировали эфиром, промыли водой, высушили и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир) (в объемном соотношении 1:12) получив 9 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 5. Получение пиперидин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000016
в Формуле (VI).
Согласно Фиг. 3, 15,6 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. 6 мг 1-(3-диметаламинопропил)-3-этилкарбодиимида карбодиимида гидрохлорида (EDCI), 3,6 мг 1-гидроксибензотриазола триазола (НОВТ), 4,8 мкл безводного пиперидина и 0,4 мл дихлорметана добавили к этому ледяному раствору.
Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор. По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/диэтил хлорметан) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 5 мг желтого желеобразного вещества.
Пример 6. Получение диэтиламида гамбогеновой кислоты
R1 является -N(CH32CH3)2.
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. 6 мг EDCI, 3,6 мг НОВТ, 10 мкл этилендиамина и 0,5 мл дихлорметана добавили к этому ледяному раствору.
Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор. По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/диэтил хлорметан) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг желтого желеобразного вещества.
Пример 7. Получение морфолин производного гамбогеновой кислоты.
R1 является
Figure 00000017
.
Согласно Фиг. 3, 15,6 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. 10 мг EDCI, 6 мг НОВТ, 5 мкл морфолина и 0,4 мл дихлорметана добавили к этому ледяному раствору.
Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор. 3 мг НОВТ, 5 мкл морфолина также добавили к реакционному раствору. По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали хлороформ/этилацетат) (в объемном соотношении 8:1), и после элюирования получили 5 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 8. Получение 12-гидрокси гамбогеновой кислоты
Формула 12-гидрокси гамбогеновой кислоты следующая:
Figure 00000018
Согласно Фиг. 2, 20 мг гамбогеновой кислоты и 4 мл метанола охладили с помощью льда до -5°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К ледяному раствору добавили 44 мг боргидрида натрия. Смесь высушили в течение 1 ч, и дали нагреться до комнатной температуры естественным образом в течение 3 часов до окончания реакции.
3 М водный раствор соляной кислоты добавили для погашения реакции. Реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл этилацетата и промыли с помощью 0,5 М водного раствора соляной кислоты, насыщенным солевым раствором, и высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/дихлорметан) (в объемном соотношении 1:4), и после элюирования получили 9 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 9. Получение 8,9-эпокси гамбогеновой кислоты
Структурная формула 8,9-эпокси гамбогеновой кислоты следующая:
Figure 00000019
Согласно Фиг. 4, 50 мг гамбогеновой кислоты, 0,5 мл и 2М водного раствора гидроксида натрия, и 0,2 мл перекиси водорода добавили в 10 мл реакционную колбу при комнатной температуре.
По окончанию реакции, реакционный раствор проэкстрагировали этилацетатом и промыли с помощью 1,0 М водного раствора соляной кислоты, насыщенным солевым раствором, и высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир) (в объемном соотношении 1:3), и после элюирования получили 12 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 10. Получение n-бутиламин производного гамбогеновой кислоты
А является -СО-, R1 является-NH-(СН2)10-СН3 в Формуле (VI).
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 6 мкл n-бутиламина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии на силикагелевой колонне (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметан) (в объемном соотношении 1:8:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 11 Получение ундециламин производного гамбогеновой кислоты
А является -СО-, R1 является -NH-(СН2)10-СН3 в Формуле (VI).
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 6 мкл n-ундециламина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии на силикагелевой колонне (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметан (в объемном соотношении 1:8:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 12. Получение изопропиламин производного гамбогеновой кислоты
А является -СО-, R1 является-NH-СН(СН3)2 в Формуле (VI).
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе.. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 5 мкл изопропиламина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии на силикагелевой колонне (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметан) (в объемном соотношении 1:8:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 13. Получение дипропиламин производного гамбогеновой кислоты
А является -СО-, R1 является -NHR5R6, при этом R5 и R6 каждый являются пропильной группой в Формуле (VI).
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 8 мкл дипропиламина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии на силикагелевой колонне (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметан (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 14. Получение изобутиламин производного гамбогеновой кислоты
А является -СО-, R1 является -NH-C(СН3)-СН2-СН3 в Формуле (VI).
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 6 мкл изобутиламина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии на силикагелевой колонне (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметан (в объемном соотношении 1:8:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 15 Получение 2,6-диметилпиперидин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000020
.
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 8 мкл 2, 6-диметилпиперидин и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, 3 раза насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/бензол) (в объемном соотношении 1:8), и после элюирования получили 5 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 16. Получение пирролидин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000021
.
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 5 мкл пирролидина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, 3 раза насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир) (в объемном соотношении 1:4), и после элюирования получили 6 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 17. Получение циклогексиламин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000022
.
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 7 мкл циклогексиламина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 18. Получение этоксиэтиламин производного гамбогеновой кислоты
R1 является -NH-(СН)2-O-СН2-СН3.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 5 мг этоксиэтиламин и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 5 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 19. Получение бензиламин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000023
.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 7 мкл бензиламин и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 20. Получение этоксикарбонил метиламин производного гамбогеновой кислоты
R1 является -NH-СН2-СО-O-СН2-СН3.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 10 мг этилового эфира глицина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 21. Получение пиперазин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000024
.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 4 мг пиперазина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/метанол) (в объемном соотношении 10:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 22 Получение метилпиперазин производного гамбогеновой кислоты и его лимоннокислой соли.
R1 является
Figure 00000025
.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 7 мкл метилпиперазина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейньш эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Метилпиперазин производное гамбоненовой кислоты растворили в этаноле, по каплям добавили лимонную кислоту, образовавшийся осадок растворили нагреванием, при охлаждении выпал желтый осадок, который отфильтровали и высушили, получив лимоннокислую соль метилпиперазин производного гамбогеновой кислоты.
Пример 23. Получение бензилпиперазин производного гамбогеновой кислоты и его лимоннокислой соли.
R1 является
Figure 00000026
.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 11 мкл бензилпиперазина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейньш эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 24. Получение 4-ацетилпиперазинил производного гамбогеновой кислоты.
Figure 00000027
.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 5 мг ацетилпиперазинила и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 25. Получение циклопропанамин производного гамбогеновой кислоты.
R1 является
Figure 00000028
.
20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 5 мкл циклопропанамина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/) (в объемном соотношении 1:8), и после элюирования получили 5 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 26. Получение 3-метокси-пирролидин производного гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000029
.
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 6 мг 3-метоксипирролидина и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 4 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 27. Получение [3-(3-метокси-пирролидинил)-пропилового] эфира гамбогеновой кислоты
R1 является
Figure 00000030
.
Согласно Фиг. 3, 20 мг гамбогеновой кислоты и 0,5 мл дихлорметана охладили с помощью льда до 0°C с образованием ледяного раствора в 10 мл реакционной колбе. К этому раствору добавили 10 мг EDCI, 4,5 мг НОВТ, 10 мг 3-(3-метокси-пирролидинил)-пропанола и 0,5 мл дихлорметана. Ледяной раствор нагрели естественным образом до комнатной температуры и при перемешивании получили реакционный раствор.
По окончанию реакции, реакционный раствор разбавили добавлением 50 мл дихлорметана, и промыли с помощью 0,5 М водного раствора серной кислоты, насыщенным солевым раствором, высушили безводным сульфатом натрия, после чего упарили растворитель и подвергли хроматографии (в качестве элюента использовали этилацетат/петролейный эфир/дихлорметана) (в объемном соотношении 1:4:1), и после элюирования получили 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Пример 28. Получение 10-метил гамбогеновой кислоты
R1 и R3 является Н, R является метальной группой в Формуле (V).
Согласно Фиг. 5, 24 мг магния, 1 мл эфира и 0,07 мл йодометана по каплям добавили в 5 мл реакционную колбу, и при микрокипячении получили прозрачный реагент Гриньяра. 100 мг йодида меди растворили в тетрагидрофуране с образованием суспензии, охладили ее до -40°C и добавили 0,1 мл приготовленного реагента Гриньяра с образованием серой суспензии.
20 мг гамбогеновой кислоты добавили в тетрагидрофуран при -20°C.
По окончанию реакции, реакцию погасили добавлением 1 М соляной кислоты, провели эфирную экстракцию, и подвергли хроматографическому разделению, получив 7 мг оранжево-желтого желеобразного вещества.
Соединения, синтезированные по данному изобретению, исследовали с помощью сульфородамин В протеинового окрашивания (сульфородамин В, SRB) и МТТ колориметрическим способом соответственно на in vitro противораковую активность (Cancer Res., 1988,48 (3): 589).
Градиент концентраций проверяемых соединений по данному изобретению составлял 10-4М, 10-5М, 10-6М, 10-7М, 10-8М, и проверяемыми соединениями являлись 6-метоксиметаловый эфир гамбогеновой кислоты, этиловый эфир гамбогеновой кислоты, 6-этоксиэтиловый эфир гамбогеновой кислоты, 6-ацил гамбогеновая кислота, пиперидин производное гамбогеновой кислоты, диэтиламид гамбогеновой кислоты, морфолин производное гамбогеновой кислоты, 12-гидрокси гамбогеновая кислота и 8,9-эпокси гамбогеновая кислота. Проверяемые соединения и позитивный контроль (гамбогеновая кислота) разбавили диметилсульфоксидом.
Степень ингибирования (%)=[(значение контрольной группы OD- значение испытуемой группы OD)/значение контрольной группы OD]×100%
Оценка результатов:
Не эффективно: 10-5М степень ингибирования <85%;
Слабо эффективно: 10-5М степень ингибирования ≥85% или 10-6М>50%;
Эффективно: 10-6М степень ингибирования ≥75% или 10-7 М степень ингибирования >50%.
1. Ингибирование роста клеток опухоли Са127
Клетки человеческого орального плоскоклеточного рака Са127 культивировали в DMEM с содержанием 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), из клеток с фазой долгого роста формировали суспензии и культивировали на 96-луночных планшетах. 10 мкл проверяемых соединений при различных концентрациях в качестве экспериментальной группы добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета. Контрольная группа получила эквивалентный объем с самой высокой концентрацией растворителя (т.е., 10-4 М диметилсульфоксида) в DMEM. После инкубации при 37°C в атмосфере с 5% диоксида углерода в течение 72 часов, клетки зафиксировали трихлоруксусной кислотой и в каждую лунку добавили 100 мкл раствора SRB, несвязанный SRB смысл, и измерили значения OD при 550 нм с помощью автоматического спектрофотометра. Группа раковых клеток без медикаментов являлась контрольной группой. Степень ингибирования роста раковых клеток вычислили и результаты представили в Таблице 1.
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
2. Ингибирование роста раковых клеток MCF-7
Клетки человеческого рака груди MCF-7 культивировали в DMEM с содержанием 10% FBS, из клеток с фазой долгого роста формировали суспензии и культивировали на 96-луночных планшетах. Проверяемые соединения при различных концентрациях в качестве экспериментальной группы добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета. Контрольная группа получила эквивалентный объем с самой высокой концентрацией растворителя (т.е., 10-4 М диметилсульфоксида) в DMEM. После инкубации при 37°C в атмосфере с 5% диоксида углерода в течение 72 часов, в каждую лунку добавили МТТ до финальной концентрации 1 мг/мл и инкубировали в течение 4 часов. Надосадочные жидкости каждой лунки отобрали и добавили 200 мкл DMSO для растворения кристаллов, после чего измерили значения OD при 490 нм с помощью автоматического спектрофотометра. Группа раковых клеток без медикаментов являлась контрольной группой. Степень ингибирования роста раковых клеток вычислили и результаты представили в Таблице 2.
Соответственно, Таблицы 1 и 2 по данному изобретению свидетельствуют о том, что производные гамбогеновой кислоты оказывают более сильное ингибирующее действие на раковые клетки.
Все описанные в описании свойства можно сочетать в любых комбинациях. Каждое свойство, описанное в данной спецификации, можно заменять альтернативным свойством, служащим такой же, эквивалентной или похожей цели. Таким образом, если однозначно не указано иначе, каждое описанное свойство является только примером из типичной серии эквивалентных или похожих свойств. Из вышеприведенного описания специалист в данной области с легкостью определит существенные характеристики данного изобретения, и не отклоняясь за рамки объема данного изобретения сможет произвести различные изменения и модификации этого изобретения для его адаптации к различным условиям и способам применения. Таким образом, другие варианты осуществления данного изобретения также являются включенными в формулу изобретения.

Claims (13)

1. Производное гамбогеновой кислоты, соответствующее Формуле (I) или Формуле (II):
Figure 00000034

Figure 00000035

в котором:
А является -СО- или -НС(ОН)-;
R2 водород или прямая или разветвленная C110алкильная группа;
R3 водород или ацильная группа, замещенная C110алкильной группой;
R водород или прямая или разветвленная C110алкильная группа;
R1 выбран из:
-OR4,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
в котором R4 выбран из группы, состоящей из любого из следующих: водород,
прямая или разветвленная C110алкильная группа или алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C110алкоксигруппу, или C110алкоксикарбонильную группу;
R5 и R6 независимо выбраны из любой из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C110алкильная группа или C110алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C110алкоксигруппу, C110алкоксиацильную группу, C110алкильную группу, замещенную фенилом;
s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 4;
m является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца;
n является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом;
В является углеродом, группы R7, R8 идентичны группе R5; и
R4, R3, R2, R1 не являются одновременно водородом в Формуле (I).
2. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что упомянутое производное гамбогеновой кислоты соответствует Формуле (III), Формуле (IV) или Формуле (V):
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
;
в котором R2, R3, R4 не являются одновременно водородом в Формуле (III); R, R2, R3 не являются одновременно водородом в Формуле (V).
3. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что R4 выбран из группы, состоящей из водорода, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, бутильной группы, изобутильной группы, трет-бутильной группы, гексильной группы, октильной группы, C110алкильной группы, замещенной любой от 1 до 3 групп, включая кислород, C110алкоксигруппу.
4. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что R5 и R6 независимо выбраны из групп: водород, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октильная группа; C110алкильная группа, содержащая, возможно, от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C110алкоксигруппу, С1-
С10алкоксиацильную группу, -СН2СН2ОСН2СН3, C110алкильная группа, возможно, замещенная фенилом.
5. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что R3 выбран из водорода, ацетильной группы.
6. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, бутильной группы, изобутильной группы, трет-бутильной группы, гексильной группы, октильной группы.
7. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что R выбран из метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, бутильной группы, изобутильной группы, трет-бутильной группы, гексильной группы, октильной группы.
8. Производное гамбогеновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что R1 выбран из:
Figure 00000041
или
Figure 00000042
;
в котором R7 выбран
как определено для R5;
m, n являются 0, 1, 2 или 3;
В является углеродом, азотом или кислородом;
группа R8 идентичная группе R5.
9. Способ получения производного гамбогеновой кислоты, характеризующийся тем, что R2 и R3 вводят в гамбогеновую кислоту или в производное гамбогеновой кислоты Формулы (VI):
Figure 00000043

приводя к производному гамбогеновой кислоты Формулы (VII):
Figure 00000044
.
где R1, R2 и R3 как определено в п. 1.
10. Способ получения производного гамбогеновой кислоты, характеризующийся тем, что карбонильную группу углерода С6 восстанавливают, получая производное гамбогеновой кислоты Формулы (VIII), и/или путем эстерификации или окисления с помощью R4OH, R5R6NH или
Figure 00000045
,
получая производное гамбогеновой кислоты Формулы (III);
Figure 00000046

где R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 как определено в п. 1.
11. Способ получения производного гамбогеновой кислоты, характеризующийся тем, что гамбогеновую кислоту, производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VII) или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII) используют в качестве исходных веществ; двойную связь между С9 и С10 окисляют пероксидом в щелочных условиях, получая производное гамбогеновой кислоты Формулы (II).
12. Способ получения производного гамбогеновой кислоты, характеризующийся тем, что производное гамбогеновой кислоты по Формуле (I) получают путем 1,4-присоединения по двойной связи между С9 и С10 действием медьорганического реагента RCu на гамбогеновую кислоту, производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VII) или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VIIII).
13. Противораковая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное гамбогеновой кислоты по п 1.
RU2014130249/04A 2012-01-18 2012-09-28 Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение RU2598032C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210014980.1 2012-01-18
CN201210014980.1A CN102558193B (zh) 2012-01-18 2012-01-18 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用
PCT/CN2012/082306 WO2013107189A1 (zh) 2012-01-18 2012-09-28 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014130249A RU2014130249A (ru) 2016-03-10
RU2598032C2 true RU2598032C2 (ru) 2016-09-20

Family

ID=46404938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014130249/04A RU2598032C2 (ru) 2012-01-18 2012-09-28 Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9187491B2 (ru)
EP (1) EP2805956B1 (ru)
JP (1) JP6226871B2 (ru)
CN (1) CN102558193B (ru)
RU (1) RU2598032C2 (ru)
WO (1) WO2013107189A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558193B (zh) * 2012-01-18 2014-12-17 上海交通大学医学院附属第九人民医院 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用
CN103304575B (zh) * 2012-03-14 2016-04-20 何黎琴 新藤黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
CN104447786B (zh) * 2014-12-17 2016-08-24 中国药科大学 一类藤黄属三氮唑衍生物、其制备方法和医药用途
CN105131011B (zh) * 2015-09-01 2017-08-25 中国药科大学 氨基甲酸酯桥环呫吨酮衍生物、其制备方法和医药用途
CN105367575B (zh) * 2015-12-03 2017-03-29 何黎琴 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044216A2 (en) * 1999-02-01 2000-08-03 Cytovia Inc Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
RU2220146C2 (ru) * 1999-07-01 2003-12-27 Центарис АГ Новые производные ксантона, их получение и применение в качестве лекарственного средства
WO2004002428A2 (en) * 2002-07-01 2004-01-08 Cytovia, Inc. Derivatives of gambogic acid and induce apoptosis
CN1715283A (zh) * 2004-07-02 2006-01-04 中国科学院上海药物研究所 新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462041B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-08 Cytovia, Inc. Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2005060663A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Cytovia, Inc. Derivatives of gambogic acid and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
CN1718183A (zh) 2005-04-22 2006-01-11 王效山 一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法、应用
CN1718184A (zh) 2005-04-22 2006-01-11 王效山 具有抗肿瘤活性的新藤黄酸复合物、制备方法及其制剂和用途
CN101947204B (zh) 2010-07-21 2013-01-02 彭代银 新藤黄酸固体脂质纳米粒及其制备方法
CN102558193B (zh) * 2012-01-18 2014-12-17 上海交通大学医学院附属第九人民医院 藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044216A2 (en) * 1999-02-01 2000-08-03 Cytovia Inc Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
RU2220146C2 (ru) * 1999-07-01 2003-12-27 Центарис АГ Новые производные ксантона, их получение и применение в качестве лекарственного средства
WO2004002428A2 (en) * 2002-07-01 2004-01-08 Cytovia, Inc. Derivatives of gambogic acid and induce apoptosis
CN1715283A (zh) * 2004-07-02 2006-01-04 中国科学院上海药物研究所 新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN102558193B (zh) 2014-12-17
RU2014130249A (ru) 2016-03-10
EP2805956B1 (en) 2018-12-26
US9187491B2 (en) 2015-11-17
EP2805956A1 (en) 2014-11-26
JP2015502348A (ja) 2015-01-22
JP6226871B2 (ja) 2017-11-08
CN102558193A (zh) 2012-07-11
WO2013107189A1 (zh) 2013-07-25
EP2805956A4 (en) 2015-05-27
US20140309418A1 (en) 2014-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2598032C2 (ru) Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение
CN102153564B (zh) 含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途
JP4876070B2 (ja) エピポドフィロトキシンの(ポリ)アミノアルキルアミノアセトアミド誘導体、その調製方法及び諸療法における抗癌剤としてのその応用
ES2909799T3 (es) Derivados aminoacídicos de triptólido esterificados en el hidroxilo C14 y método de preparación y uso de los mismos
CN101613386B (zh) 藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用
TWI282280B (en) Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2006504753A (ja) 抗癌剤および抗感染症薬としてのジヒドロアルテミシニンおよびジヒドロアルテミシテンの二量体
Zhou et al. Structural optimization and biological evaluation for novel artemisinin derivatives against liver and ovarian cancers
CN113402370B (zh) 一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用
EP1619195A2 (en) Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same
CN106928074B (zh) 异丙醇胺取代β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN101157668B (zh) 具有肿瘤细胞毒活性的取代桂皮酸类含氮衍生物
CN103709052B (zh) 一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途
US9783547B2 (en) Water soluble 4-azapodophyllotoxin analogs
CN103421028B (zh) 长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2746286A1 (en) Aminated derivative of homoharringtonine, preparation method therefor, and application thereof
CN103012417A (zh) 黄皮属植物中的咔唑生物碱,以其为抗肿瘤活性成分的药物组合物,其制备方法和应用
CN105367575A (zh) 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途
CN110066239B (zh) 咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用
EP2765133B1 (en) Acylated derivative of homoharringtonine, preparation method therefor, and application thereof
CN102942515A (zh) 一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途
CN113150033A (zh) 青蒿素钌金属配合物及其制备方法和医药用途
CN103687859A (zh) 高三尖杉酯碱的胺化衍生物、及其制备方法和应用
WO2013107278A1 (zh) 酮类与吲哚衍生物反应合成的新型抗癌化合物