JP4876070B2 - エピポドフィロトキシンの(ポリ)アミノアルキルアミノアセトアミド誘導体、その調製方法及び諸療法における抗癌剤としてのその応用 - Google Patents
エピポドフィロトキシンの(ポリ)アミノアルキルアミノアセトアミド誘導体、その調製方法及び諸療法における抗癌剤としてのその応用 Download PDFInfo
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Description
■R1及びR2が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し、
■R3及びAが、合わさってC3−C8環を形成するか、
または
■R3が、水素原子、C1−C4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し、かつAは水素原子、C1−C4アルキル基、ベンジル基、及び下記の構造式(II)の基から成る群から選択された基を表し、
●aは2〜5まで変動し、
●R4及びBは、合わさってC3−C8環を形成するか、
または
●R4が、水素原子、C1−C4アルキル基及びベンジル基から成る群から
選択された基を表し(ここで、R3とR4は、2個または3個の炭素原子
を含むアルキレン鎖によって結合可能である)、かつBが下記から成る群か
ら選択された基を表す。
―水素原子、
―C1−C4アルキル基、
―ベンジル基、
―下記構造式(III)の基、
動可能であり、かつR5〜R7は、互いに独立して、水素原子、C1
−C4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し
(ここで、R4とR5および/またはR5とR6および/またはR6
とR7は、2個または3個の炭素原子を含むアルキレン鎖により結合
可能である));
―及び、下記の構造式(IV)の基、
9は、それぞれ互いに独立して、水素原子またはC1−C5アルキル基を
表し(ここで、R4とR8は、2個または3個の炭素原子を含むアルキ
レン鎖により結合可能である)、またはR8とR9は合わさってC3−C
8環を形成する。)
−水素原子、
−メチル基、
−エチル基、
−構造式(III)の基(該構造式において、R5、R6及びR7は、水素原子、C1−C4アルキル基またはベンジル基を表す)、
−構造式(IV)の基(該構造式において、同一のものであるR8及びR9は、水素原子またはメチル基を表す)、
から成る群から選択された基を表す化合物である。
2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ)アセトアミド
2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−ジメチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド
2−ベンジルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−エチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)アセトアミド
2−ブチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(2−ジエチルアミノプロピルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−アミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(2−アミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(3−アミノプロピルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(4−アミノブチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5aS,6,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[8−オキソ−9−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(4−アミノブチルアミノ)−N−[9−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[3−(4−アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[3−(3−アミノプロピルアミノ)プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[3−(3−アミノプロピルアミノ)プロピルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(5−アミノペンチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−ジメチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(4−アミノブチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[3−(4−アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
a)下記の構造式(VIII)のポドフィロトキシンから出発する段階、
c)酸性媒質中でクロロアセトニトリルと構造式(V)または構造式(VIII)の化合物を反応させ、次に、該当する場合には、脱メチル化反応により、下記の構造式(VI)の化合物を得る段階、
d)構造式(VI)の化合物と下記の構造式(VII)の化合物の反応段階
a)構造式(I)の化合物、及び
b)抗癌剤、
を含む。
5−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オン;及び
9−ヒドロキシ−5−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オン
10g(24mmol)のポドフィロトキシンを60mlのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。5.4ml(72mmol)の硫化ジメチル及び47ml(72mmol)のメタンスルホン酸を連続的に加える。撹拌を9時間維持し、5.4ml(72mmol)の硫化ジメチルを再度加えて撹拌を9時間維持する。媒質を素早く氷上(600ml)に走らせ、酢酸エチルで抽出する(3×300ml)。有機相をまず水で、次にNaHCO3溶液で中性になるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、ろ過及び蒸発の後、6.3gの粗製脱メチル化生成物を得る。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ(溶離:CH2Cl2/アセトン 9/1)により550mgの5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オン、すなわち構造式(Va)の4’−デメチルエピポドフィロトキシンの単離が可能になる。1.10gの5−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オン(分析対象:C20H18O8・0.15H2O;計算値:C% 61.74、H% 4.74;実際値:C% 61.67、H% 4.68)、及び次に1.9gの9−ヒドロキシ−5−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オンも同様に単離される。後者の化合物は、以下の特徴を伴うプロトンNMRスペクトルを有している:1H NMR(d6−DMSO)δ8.65(m,2H)、7.95(m,1H)、6.71(s,1H,H5)、6.47(s,1H,H8)、5.98(d,2H,J=2Hz,OCH2O)、5.93(s,2H,H2',H6')、4.68(d,1H,J=3.2Hz,H4)、4.34(t,1H,J=8Hz,H11a)、4.29(d,1H,J=5.2Hz,H1)、4.16(dd,1H,J=8Hz,J’=10Hz,H11b)、3.17(dd,1H,J=5.2Hz及びJ’=14Hz,H2)、2.76(m,1H,H3)。
撹拌しながら窒素下0℃で2.65ml(18.5mmol)のクロロギ酸ベンジルを、4.3ml(30mmol)のトリエチルアミンの存在下でCH2Cl2とTHFの1/1混合物中で実施例1に従って得られた2.4g(6.2mmol)の5−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オンの溶液中に導入する。反応を1時間継続し、次に媒質を水の上に注ぎ、有機相を沈殿により分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ蒸発させる。得られた二炭酸化合物をイソプロピルエーテルから結晶化させる(3.1g、収量76%)。TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH 95/5)Rf=0.6;1H NMR(d6−DMSO)δ7.36(m,10H,Ar)、5.22(s,2H,ベンジルCH2)、5.17(s,2H,ベンジルCH2)。
実施例2と同じ反応によって、ただし5−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オンの代わりに5−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オンを用いて、三炭酸誘導体を96%の収量で得る。TLC SiO2(CH2Cl2/MeOΗ 95/5)Rf=0.5;1H NMR(d6−DMSO)δ7.38(m,10H,Ar)、7.31(m,5H,Ar)、5.21(s,4H,ベンジル CH2)、5.17(s,2H,ベンジル CH2)。
この化合物は以下の二つの異なる方法で得ることができる:
a)構造式(Va)の4’−デメチルエピポドフィロトキシン30gを47.4mlのクロロアセトニトリルに加え、次に撹拌しながら3滴の濃硫酸を加える。周囲温度で撹拌を3時間維持する。その後300mlのイソプロパノールを撹拌しながら加える。得られた沈殿物をろ過し、200mlのイソプロパノールで洗浄する。沈殿物を水で中性pHとなるまですすぎ、次にエチルエーテルですすぐ。真空下で乾燥させた後、34.2g(収量96%)の白色固体を得る。融点:240℃;1H NMR(d6−DMSO)δ8.65(d,1H,J=7Hz,NH)、8.26(s,1H,4’−OH)、6.78(s,1H,H5)、6.54(s,1H,H8)、6.24(s,2H,H2',H6')、5.99(d,2H,J=11.3Hz,OCH2O)、5.17(dd,1H,J=4.56及び7Hz,H4)、4.51(d,1H,J=5.2Hz,H1)、4.29(t,1H,J=8Hz,H11a)、4.10(s,2H,CH2Cl)、3.78(dd,1H,J=8Hz及び10Hz,H11b)、3.63(s,6H,2×OCH3)、3.15(dd,1H,J=5.2及び14Hz,H2)、3.97(m,1H,H3)。
b)0.2mlの濃硫酸を、周囲温度で2mlのクロロアセトニトリル中で、懸濁状態で撹拌された1gのポドフィロトキシンに加える。溶液は均質になる。撹拌を周囲温度で2時間維持し、その後反応媒質を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈殿により分離した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、2−クロロ−N−[9−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミドに相当する840mgの明褐色の結晶を得る。融点=145℃。TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH 95/5,Rf=0.5);1H NMR(d6−DMSO)δ4.1(s,2H,CH2Cl)。
この化合物を、実施例1の条件に従って脱メチル化し、従来のクロマトグラフィの後に20%の収量で、上述の実施例4a)のものと同じ化合物を得る。
実施例4a)と同じ手順に従って、ただし実施例1に従って得られた5−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オンを用いて、SiO2上のフラッシュクロマトグラフィ(溶離:CH2Cl2/MeOH 98/2)の後にベージュ色の固体を28%の収量で単離する。MS−ESI(m/z):462.1(MH+),479.1(MNH4+)。
実施例4a)と同じ手順に従って、ただし実施例2で得られた炭酸ベンジルエステル2−ベンジルオキシカルボニルオキシ−5−(9−ヒドロキシ−6−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ−[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシフェニルエステルを用いて、炭酸ベンジルエステル2−ベンジルオキシカルボニルオキシ−5−[9−(2−クロロアセチルアミノ)−6−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−3−メトキシフェニルエステルを白色の泡の形で83%の収量で単離する。TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH 95/5,Rf=0.63);1H NMR(d6−DMSO)δ4.11(s,2H,CH2Cl)。
実施例4a)と同じ手順に従って、ただし実施例1で得られた5−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−9−ヒドロキシ−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5aH−フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オンを用いて、SiO2上のフラッシュクロマトグラフィ(溶離:CH2Cl2/MeOH 95/5)の後に20%の収量でベージュ色の泡を単離する。MS−ESI(m/z):448.0(MH+)、465.0(MNH4+)。
実施例4a)と同じ手順に従って、ただし実施例3で得られた炭酸ベンジルエステル2,3−bis(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−5−(9−ヒドロキシ−6−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]フェニルエステルを用いて、炭酸ベンジルエステル2,3−bis(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−5−[9−(2−クロロアセチルアミノ)−6−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]フェニルエステルを単離する。
実施例9:2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミドの調製
0.75ml(5.2mmol)のトリエチルアミンそして次に微量のヨウ化カリウムKIを30mlのアセトニトリル及び3mlのDMF中に溶解した状態の実施例4の化合物1g(2.1mmol)に加える。次に、10mlのアセトニトリル中の0.6ml(5.2mmol)のN,N−ジメチル−1,2−エタンジアミンの溶液を周囲温度で撹拌しながら加える。撹拌を2日維持し、その後反応媒質を蒸発させ、残渣を水(100ml)で回収し、CH2Cl2で抽出する(25mlを3回);沈殿により分離させた後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。残渣をChromagel 60AC シリカ(35−70mesh)上のフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1)により精製する。400mgの白色の泡が得られる(収量36%)。塩酸で飽和させたイソプロパノール溶液を加えることによって、アセトンから二塩酸塩を沈殿させる。融点=230℃;1H NMR塩基(d6−DMSO)δ8.26(m,1H,OH)、8.20(d,1H,J=8.3Hz,NHアミド)、6.76(s,1H,H5)、6.53(s,1H,H8)、6.24(s,2H,H2'-6')、5.99(d,J=11.56Hz,OCH2O)、5.20(dd,1H,J=8.3及び4.7Hz,H4)、4.50(d,1H,J=5.2Hz,H1)、4.28(t,1H,J=8Hz,H11a)、3.73(dd,1H,J=10.8及び8Hz,H11b)、3.63(s,6H,2×OMe)、3.37(m,1H,NH)、3.19(s,2H,CH2CO)、2.94(m,1H,Hl)、2.50(m,4H,2×CH2)、2.08(s,6H,2×CH3);MS−ESI(m/z):528.2(MH+)。
以下の化合物を同じ反応により、ただし対応する出発材料を用いて得る:
この化合物は実施例4の化合物及び2−(モルホリン−4−イル)エタンアミンから調製される。
二塩酸塩:融点=212℃;MS−ESI(m/z):570.2(MH+)。
この化合物は実施例4の化合物及びN,N,N−トリメチル−1,2−エタンジアミドから調製される。
二塩酸塩:融点=238℃
この化合物は実施例4の化合物及びジメチルアミンから調製される。
塩酸塩:融点(℃)>260℃;分析対象:C25H28N2O8・HCl;計算値:C% 57.64、H% 5.61、N% 5.38;実際値:C% 57.47、H% 5.47、N% 5.26。
この化合物は実施例4の化合物及びピペリジンから調製される。
塩酸塩:融点=269−270℃;分析対象:C28H32N2O8・HCl;計算値:C% 59.95、H% 5.93、N% 4.99;実際値:C% 59.57、H% 6.25、N% 4.96。
この化合物は実施例4の化合物及びベンジルアミンから調製される。
塩酸塩:融点=225℃
この化合物は実施例4の化合物及びピペラジンから調製される。
二塩酸塩:融点=237−8℃
この化合物は実施例4の化合物及びN−ベンジルピペラジンから調製される。
二塩酸塩:融点=205℃
この化合物は実施例4の化合物及びエチルアミンから調製される。
この化合物は実施例4の化合物及びプロピルアミンから調製される。
この化合物は実施例4の化合物及びブチルアミンから調製される。
この化合物は実施例4の化合物及びN,N−ジエチル−1,2−エタンジアミンから調製される。
この化合物は実施例4の化合物及びN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンから調製される。
この化合物は実施例4で得られた化合物から2段階で得られる。第1段階において、N,N−ジメチル−1,2−エタンジアミンの代わりにベンジルアミンを用いて、実施例4の化合物を実施例9の方法に従って処理する。対応するベンジルアミノ中間体、すなわち実施例14の化合物が得られる(TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH 95/5:Rf=0.34)。第2段階では、この中間体を脱ベンジル化する。すなわち、830mgのこの中間体を、強く撹拌しながら8時間、10%の炭上のパラジウム100mgと水素雰囲気を伴うMeOH(30ml)及びTHF(20ml)の混合物中に置く。その後触媒をろ過し、ろ液を蒸発させる。シリカカラム(CH2Cl2/MeOH/NH4OH−90/9/1)上での溶離により、AcOEtから結晶化した300mgの脱ベンジル化合物を得る(収量43%)。イソプロパノールHCl溶液の添加によってアセトン中で塩酸塩を形成させる。融点=236℃;MS−APCI(m/z)457.1(MH+)。
この化合物は実施例4で得られた化合物から2段階で得られる。第1段階において、N,N−ジメチル−1,2−エタンジアミンの代わりにベンジル2−アミノエチルカルバマート(Synthesis,2002年,第15号,2195頁,Bull. Chem. Soc. Jpn.,1998年,第71号,699頁)を用いて、実施例4の化合物を実施例9の方法に従って処理する。N−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体が得られ、その塩酸塩をイソプロパノールHCl溶液の存在下でアセトン中において形成させる。融点=178℃。MS−APCI(m/z)634.3(MH+)。第2段階では、実施例22と同様に、炭上のパラジウム及び水素を用いてこの中間体を処理する。89%の収量で二塩酸塩が得られる。融点=236℃。分析対象:C25H29N3O8・2HCl;計算値:C% 52.46、H% 5.46、N% 7.34;実際値:C% 52.78、H% 5.46、N% 7.14。
N−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体を、実施例22の場合と同じ反応順序で、ただし対応する出発材料を用いて得る。該中間体の塩酸塩を、イソプロパノールHCl溶液の存在下でアセトンとエチルエーテル中で形成させる。融点=132℃。MS−APCI(m/z)648.1(MH+)。実施例22の場合と同じ方法に従って脱ベンジル化を行い、二塩酸塩を得る。融点=219℃。MS−APCI(m/z)514.3(MH+)。
N−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体を、実施例22の場合と同じ反応順序で、ただしTet. Lett.,2001年,第42号,2709頁に従って得られたベンジル4−アミノブチルカルバマートを用いて得る。該中間体はエチルエーテルから塩基状態で結晶化する。融点=95−96℃。MS−APCI(m/z)662.4(MH+)。その後脱ベンジル化により、二塩酸塩を得る。融点=201℃。MS−ESI(m/z)528.2(MH+)。3H2Oを用いて水和形態を形成させる。融点=223℃。分析対象:C27H33N3O8・2HCl;計算値:C% 54.01、H% 5.87、N% 7.00;実際値C% 53.64、H% 5.63、N% 6.85。
この化合物は実施例22の場合と同じ手順で、ただし実施例4b)で得られた中間体2−クロロ−N−[9−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミドを用い、かつベンジル{4−[(3−アミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)カルバマート(Tet. Lett.,1998年,第39号,439頁)を用いて、無色の油の形で得る。
TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5)Rf=0.46;MS−ESI(m/z)1058.5(M+)。実施例20の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、四塩酸塩を得る。融点=209℃。MS−ESI(m/z)656.3(MH+)。
この化合物は、ベンジル{4−[(3−アミノプロピル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)カルバマート(Tet. Lett.,1998年,第39号,439頁)を用いて実施例4に従って得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。対応するベンジル(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)(4−{ベンジルオキシカルボニル−[3−({[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d]ジオキソール−5−イルカルバモイル]メチル}−アミノ)プロピル]アミノ}ブチル)カルバマート中間体が得られる(TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5);Rf=0.27。第2段階では、その後脱ベンジル化によって四塩酸塩を得る。融点=267℃。MS−ESI(m/z)642.2(MH+)。分析対象:C33H47N5O8・4HCl;計算値:C% 50.32、H% 6.53、N% 8.89;実際値:C% 50.264、H% 6.57、N% 8.66。
この化合物は、ベンジル{4−[(3−アミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)カルバマート(Tet. Lett.,1998年,第39号,439頁)を用い、実施例5で得られた化合物、2−クロロ−N−[9−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミドから、実施例22の方法に従って2段階で得られる。ベンジル(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)(4−{ベンジルオキシカルボニル−[3−({[9−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d]ジオキソール−5−イルカルバモイル]メチル}アミノ)プロピル]アミノ}ブチル)カルバマート中間体が得られる。TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5);Rf=0.15。第2段階では、窒素での浄化の後に、10mlのMeOH中のこの中間体90mgの溶液に対して10%の炭上のパラジウム20mgを加える。水素で膨張させたバルーンを用いて浄化を実施し、1時間にわたり強く撹拌しながら反応媒質全体にわたり水素雰囲気を維持する。窒素での浄化の後に、0.1mlのイソプロパノールHCl溶液(3.6N)を媒質に加え、触媒をろ過し、MeOHですすぎ、その後にろ液を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を20mlのエチルエーテル中で回収し、塩酸塩沈殿物をろ過し、次に乾燥させる。20mgの結晶を得る(収量30%)。
この化合物は、ベンジル{4−[(3−アミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)カルバマート(Tet. Lett.,1998年,第39号,439頁)を用い、実施例7で得られた化合物、2−クロロ−N−[9−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミドから、実施例22の方法に従って2段階で得られる。ベンジル(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)(4−{ベンジルオキシカルボニル−[3−({[(8−オキソ−9(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d]ジオキソール−5−イルカルバモイル)メチル]アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]カルバマート中間体が得られる。TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5);Rf=0.15。第2段階においては、この中間体を実施例28の方法に従って水素添加分解する。次にエチルエーテルからの沈殿により四塩酸塩を得る。融点=115℃;MS−ESI(m/z)613.3(MH+)。
実施例25の場合と同じ反応順序で、ただし実施例4で得られた中間体の代わりに実施例5で得られた中間体を用いて、N−ベンジルオキシカルボニル保護基を有する中間体を得る;TLC SiO2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1);Rf=0.26。実施例28の第2段階の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により乳白色の粉末の形で二塩酸塩を得る。融点=94℃。これと同一の化合物は、同じくベンジル4−アミノブチルカルバマートを用いた実施例25の手順と、それに続く水素添加分解に従って、それ自体実施例6で得られた炭酸ベンジルエステル2−ベンジルオキシカルボニルオキシ−5−[9−(2−クロロアセチルアミノ)−6−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−3−メトキシフェニルエステルの反応によっても同様に得られる。
この化合物は、ベンジル{4−[(3−アミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}カルバマート(Synthesis,1994年,第37号)を用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。対応するベンジル(4−{ベンジルオキシカルボニル−[3−({[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイル]メチル}アミノ)プロピル]アミノ}ブチル)カルバマート中間体が得られる。第2段階では、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化から三塩酸塩を得る。融点=255℃;MS−ESI(m/z)585.2(MH+)。
この化合物は、ベンジル{3−(4−アミノブチル)ベンジルオキシカルボニルアミノ}プロピル}カルバマート(J. Org. Chem.,1998年,第63号,9723頁)を用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。対応するベンジル(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−[4−({[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイル]メチル}アミノ)ブチル]カルバマート中間体が得られる。第2段階では、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化から三塩酸塩を得る。融点=199℃;MS−ESI(m/z)585.2(M+);分析対象:C30H40N4O8・3HCl;計算値:C% 51.92、H% 6.24、N% 8.07;実際値:C% 52.30、H% 6.27、N% 7.88。
この化合物は、ベンジル(3−アミノプロピル)(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)カルバマート(Tet. Lett.,1994年,第35号,2057頁及び2061頁)を用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。対応するベンジル(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−[3−({[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイル]メチル}アミノ)プロピル]カルバマート中間体が得られる。第2段階では、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により三塩酸塩を得る。MS−ESI(m/z)571.2(M+)。
この化合物は、実施例27の方法と類似の要領で調製されたベンジル(3−アミノプロピル){3−[ベンジルオキシカルボニル(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)アミノ]プロピル}カルバマートを用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。第2段階では、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、2−{3−[3−(3−アミノプロピルアミノ)プロピルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド四塩酸塩を得る。MS−ESI(m/z)628.1(M+)。
この化合物は、(Synthesis,1994年,第37号)の方法と類似の要領で調製された(4−アミノブチル){4−[ベンジルオキシカルボニル(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)アミノ]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステルを用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。第2段階では、クロマトグラフィによる精製の後、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド四塩酸塩を得る。融点=263℃;MS−ESI(m/z)670.6(M+)。
この化合物は、(Synthesis,1994年,第37号)の方法と類似の要領で調製された(4−アミノブチル)(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)カルバミン酸ベンジルエステルを用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。第2段階では、クロマトグラフィによる精製の後、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、2−[4−(4−アミノブチルアミノ)−ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド三塩酸塩が得られる。融点=225℃;MS−ESI(m/z)600.2(M+)。
この化合物は、5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンチルアミンを用いて実施例4で得られた化合物から、実施例22の方法に従って2段階で得られる。第2段階では、クロマトグラフィによる精製の後、実施例22の場合と同じ方法に従った脱ベンジル化により、2−(5−アミノペンチルアミノ)−N−[9−(4−ジヒドロキシ−3,5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド二塩酸塩が得られる。融点=215℃;MS−ESI(m/z)543.1(M+)。
インビトロ及びインビボ試験
1)インビトロ活性:
a)細胞毒性試験
使用された試験はA549ヒト系細胞(非小細胞肺癌)の増殖阻害である:
A549腫瘍細胞を96−ウェルプレート内でフェノールレッド(Seromed)不含のRPMI1640媒質中に播種し、それに5%のウシ胎児血清を加える(100μl/ウェル、1.25×104細胞/ml)。5%のCO2を含むインキュベータ内で24時間37℃でインキュベートした後、媒質を試験化合物を含むものと交換し、その後プレートをさらに48時間インキュベートする。メーカー(Packard,Rungis,フランス)によって推奨される通り、ATP−Lite−M(登録商標)キット中に存在する細胞融解、ルシフェラーゼ及びルシフェリン溶液を用いて、媒質中へのATPの放出後の発光を測定することにより細胞の生存率を評価する。各々の実験条件は、六つの同一コピーとして少なくとも三回試験した。IC50(M)として表した結果は、表I中に列記され、化合物の細胞毒性を示している。
コメット試験を使用する。10μMの各試験化合物を用いて1時間インキュベートした後にA549細胞中でDNAの破断を検出する。エトポシド及びビノレルビンをそれぞれ陽性対照及び陰性対照として使用する。コメット試験を用いて破断を明らかにする(Br. J. Cancer,2000年,第83号,1740頁)。各化合物について、25個の細胞を分析し、Komet ソフトウエア(Kinetic imaging,英国)を用いて平均Tail Moment(TM)を計算する。結果は、1とみなされたエトポシドのTMとの関係において表現されており、表I中に列記されている。かくして、エトポシドのものよりも優れているそのDNA開裂の誘導についての本発明の生成物の利点が示される。
本発明の化合物は、輸液、注射または経口経路による投与形態を可能にする水溶性を有している。これらは、その水溶性塩酸塩の形態で提供され、その溶解度値は、表II中に列記されている。
Claims (19)
- 下記の一般構造式(I)の化合物、あるいは、これらの薬学的に受容可能な塩。
■R1及びR2が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し;
■R3及びAが、合わさって環に少なくとも1つの窒素原子を含むC3−C8環を形成するか、
または
■R3が、水素原子、C1−C4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し、かつAは水素原子、C1−C4アルキル基、ベンジル基、及び下記の構造式(II)の基から成る群から選択された基を表し、
●aは2〜5まで変動し、
●R4及びBは、合わさって環に少なくとも1つの窒素原子を含むC3−C8環を形成するか、
または
●R4が、水素原子、C1−C4アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し(ここで、任意にR3とR4は、2個または3個の炭素原子からなるアルキレン鎖により結合される)、かつBが、下記から成る群から選択された基を表す。
−水素原子、
−C1−C4アルキル基、
−ベンジル基、
−下記構造式(III)の基、
−及び、下記の構造式(IV)の基
- 薬学的に受容可能な塩が、無機または有機酸を用いた付加塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R3〜R9が、互いに独立して、水素原子またはC1−C4アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- R3〜R9が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表すことを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R3が、水素原子またはメチル基を表し、かつAが、水素原子、メチル基または構造式(II)の基を表し、該構造式においてR4は水素原子、メチル基またはエチル基を表し、かつBが、
−水素原子、
−メチル基、
−エチル基、
−構造式(III)の基(なお該構造式において、R5、R6及びR7は、水素原子、C1−C4アルキル基またはベンジル基を表す)、
−構造式(IV)の基(なお該構造式において、同一のものであるR8とR9は、水素原子またはメチル基を表す)、
から成る群から選択された基を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物。 - 下記の化合物、及び無機または有機酸を用いたこれらの化合物の付加塩の中から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ)アセトアミド
2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−ジメチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド
2−ベンジルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−エチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)アセトアミド
2−ブチルアミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(2−ジエチルアミノプロピルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−アミノ−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(2−アミノエチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(3−アミノプロピルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(4−アミノブチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5aS,6,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[8−オキソ−9−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(4−アミノブチルアミノ)−N−[9−(3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[3−(4−アミノブチルアミノ)プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[3−(3−アミノプロピルアミノ)プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{3−[3−(3−アミノプロピルアミノ)プロピルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−[4−(4−アミノブチルアミノ)ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド
2−(5−アミノペンチルアミノ)−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド - 2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]アセトアミド、又は薬学的に受容可能なその塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な塩が、塩酸であることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な塩が、四塩酸であることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- 下記の連続的な段階を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物の調製方法。
a)下記の構造式(VIII)のポドフィロトキシンから出発する段階、
c)酸性媒質中でクロロアセトニトリルと構造式(V)または構造式(VIII)の化合物を反応させ、次に、該当する場合には、脱メチル化反応により、下記の構造式(VI)の化合物を得る段階、
d)構造式(VI)の化合物と下記の構造式(VII)の化合物との反応段階
- 周囲温度で反応が実施される場合、段階d)で用いられる極性非プロトン性溶媒がアセトニトリル及びジメチルホルムアミド(DMF)であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 段階d)で用いられる塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項10または11に記載の方法。
- R1及びR2が水素原子を表す、請求項10に記載の構造式(V)の中間化合物。
- 薬剤としての、請求項1〜9のいずれか一つに記載の構造式(I)の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一つに記載の少なくとも一つの構造式(I)の化合物、及び経口または非経口経路による投与用として適切な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
- 黒色腫、結腸直腸癌、肺、前立腺、膀胱、乳房、子宮、胃、膵臓または肝臓の癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫及び骨髄腫、ENT(耳鼻咽喉)癌及び脳腫瘍といった非固形腫瘍及び固形腫瘍の抗癌治療を目的とした薬剤を調製するための、請求項1〜9のいずれか一つに記載の構造式(I)の化合物の使用方法。
- 該薬剤が、癌および/または腫瘍の治療における同時の、分離された、または時間分散型の使用のための組合せ製品として、
a)構造式(I)の化合物、及び
b)抗癌剤、
を含むことを特徴とする、請求項16に記載の使用方法。 - 該抗癌剤が、白金誘導体、タキサン、ビンカアルカロイド及び5−FUから成る群から選択されることを特徴とする、請求項17に記載の使用方法。
- 該薬剤が、従来の療法に対して耐性を示す腫瘍の治療を目的とすることを特徴とする、請求項17または18に記載の使用方法。
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