ES2311985T3 - Derivados (poli)aminoacetamida de epipodofilotoxina, su procedimiento de preparacion y sus aplicaciones en la terapeutica como agentes anticancer. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: * R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical metilo, - R3 y A forman conjuntamente un anillo C3-C8 o * R3 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C4 y un radical bencilo, y A representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C4, un radical bencilo y un grupo de fórmula (II): (Ver fórmula) en la que: a está comprendido entre 2 y 5 R4 y B forman conjuntamente un anillo C3-C8 o R 4 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C4 y un radical bencilo, resultando posible que R 3 y R 4 se conecten por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono, y B representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por: - un átomo de hidrógeno, - un radical alquilo C1-C4, - un radical bencilo, - un grupo de fórmula (III): (Ver fórmula) en la que b y c pueden estar comprendidos, independientemente entre sí, entre 2 y 5, y R 5 a R 7 representan, independientemente entre sí, un radical seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C4 y un radical bencilo, resultando posible que R 4 y R 5 y/o R 5 y R 6 y/o R 6 y R 7 se conecten por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono, - y un grupo de fórmula (IV): (Ver fórmula) en la que c puede estar comprendido entre 2 y 5, y R 8 y R 9 representan, cada uno independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C5, resultando posible que R 4 y R 8 se conecten mediante una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono, o R 8 y R 9 forman conjuntamente un anillo C3-C8, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular sus sales de adición, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Description
Derivados (poli)aminoacetamida de
epipodofilotoxina, su procedimiento de preparación y sus
aplicaciones en la terapéutica como agentes anticáncer.
\global\parskip0.990000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de podofilotoxina sustituidos en la posición 4 con una
cadena (poli)aminoalquilaminoacetamida opcionalmente
sustituida, al procedimiento de preparación de los mismos y a la
utilización como medicamentos de los mismos, en particular como
agentes anticáncer.
Los compuestos de la invención constituyen
derivados de podofilotoxina, un ligando natural conocido por su
utilidad en el tratamiento del cáncer. En la actualidad se utilizan
otros derivados sintéticos, tales como etopósido y tenipósido, como
agentes quimioterapéuticos en el tratamiento en particular del
cáncer pulmonar de las células pequeñas. Estos diversos compuestos
actúan mediante la inhibición de la actividad catalítica de la
topoisomerasa II.
La sustitución acetamida en la posición \beta
en el esqueleto podofilotoxina representa por lo tanto una
espermina o acetamida de espermina o más generalmente una unidad
(poli)aminoalquilacetamida.
Los derivados de
4'-desmetilepipodofilotoxina son conocidos como
inhibidores de la topoisomerasa II. Las actividades citotóxicas y
antitumorales de los mismos han sido demostradas, en particular con
etopósido, TOP 53 (Drugs of the Future 21:1136, 1996), GL 331
(Medicinal Research Reviews 17:367, 1997) y NK 611 (Cancer
Chemother. Pharmacol. 38:217 y 541, 1996). Se han descrito
compuestos que presentan cadenas amino de tipo bencilamina
directamente unidos en la posición 4\beta de la podofilotoxina (J.
Med. Chem. 34:3346, 1991). La solicitud de patente FR 2.810.321 da
a conocer derivados carbamato o tiocarbamato de podofilotoxina de
utilización en el tratamiento del cáncer. También se han dado a
conocer compuestos amida en la posición 4\beta (patente US
nº 6.566.393; Acta Pharmaceutica Sinica (Yaoxue
Xuebao) 28:422, 1993; Acta Chem. Scand. 47:1190, 1993).
La patente EP 0 876 374 da a conocer un
procedimiento para la desmetilación de la podofilotoxina para
obtener 4'-desmetilepipodofilotoxina, que es un
intermediario sintético en la preparación de etopósido y de
tenipósido.
La solicitud internacional de patente WO
03/082876 da a conocer análogos de
4\beta-1''-[{2''-benzoil
sustituido}anilina]podofilotoxina que muestran una actividad
anticáncer.
La necesidad de disponer de tratamientos más
eficaces estimula la búsqueda de nuevas moléculas que presenten
mecanismos de acción diferentes que después pueden reconocer tipos
de tumor que en la actualidad se tratan pobremente o no se tratan,
y encontrarse libres de problemas de resistencia. La disponibilidad
de estos nuevos productos también hace posible preparar protocolos
con cotratamientos que resultan más eficaces con determinados
tumores.
Muchos derivados de etopósido ya se han dado a
conocer en documentos de la técnica anterior, tales como las
patentes WO 2004/000859, US nº 5.332.811 y JP 630
23 884.
Además, puede mencionarse a Zhang,
Fu-Min et al. ("Synthesis and anticancer
activity of new derivatives of
4'-demethylepipodophyllotoxin") y Ma Weiyong
("Synthesis and antitumor activity of
4-[(2S)-carbobenzyloxyaminoacyl]amino-4-deoxy-4'-demethylepopodophyllotoxins",
Chinese Journal of Medicinal Chemistry vol. 5, nº 3, páginas
169-175, 1995), que también dan a conocer derivados
de etopósido.
Los nuevos compuestos de la presente invención
permiten dar respuesta a dicho problema.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
en la
que:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
en la
que
a se encuentra comprendida entre 2 y 5,
R^{4} y B forman conjuntamente un anillo
C_{3}-C_{8} o
R^{4} representa un radical seleccionado de
entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{4} y un radical bencilo,
resultando posible que R^{3} y R^{4} se encuentran conectados
por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono, y B
representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido
por:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
en la que b y c pueden estar
comprendidos, independientemente, entre 2 y 5 y R^{5} a R^{7}
representan, independientemente, un radical seleccionado de entre
el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{4} y un radical bencilo, resultando
posible que R^{4} y R^{5} y/o R^{5} y R^{6} y/o R^{6} y
R^{7} se encuentren conectados por una cadena alquileno que
comprende 2 ó 3 átomos de
carbono,
- -
-
\vtcortauna
en la que c puede estar comprendido
entre 2 y 5, y R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{5}, resultando posible que R^{4} y
R^{8} se encuentren conectados por una cadena alquileno que
comprende 2 ó 3 átomos de carbono, o R^{8} y R^{9} conjuntamente
forman un anillo
C_{3}-C_{8},
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en particular las sales de adición de los mismos, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
En el contexto de la presente invención, el
anillo C_{3}-C_{8} ventajosamente es un anillo
alifático que puede comprender uno o más heteroátomos, en
particular oxígeno.
Según una forma alternativa ventajosa de la
invención, en la fórmula (I), R^{3} a R^{9} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4}, ventajosamente un átomo de
hidrógeno o un radical metilo.
Los compuestos que son particularmente
ventajosos en el contexto de la presente invención son aquellos en
los que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo
y A representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un grupo
de fórmula (II) en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno,
un radical metilo o un radical etilo y B representa un radical
seleccionado de entre el grupo constituido por:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos según la invención se
seleccionan de entre los compuestos siguientes:
2-(2-dimetilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]naftol[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(2-(morfolin-4-il)etilamino)acetamida
2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-dimetilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-ono-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(piperidin-1-il)acetamida
2-bencilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(piperazin-1-il)acetamida
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-etilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(propilamino)acetamida
2-butilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(2-dietilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-diemtoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(2-dietilaminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-amino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(2-aminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(3-aminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5aS,6,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[8-oxo-9-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[3-(3-aminopropilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[3-(3-aminopropilamino)propilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto]2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(5-aminopentilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
y sus sales de adición con ácidos orgánicos e
inorgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, los compuestos preferidos
de la invención se seleccionan de entre el grupo constituido
por:
2-[(2-dimetilaminoetilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-dimetilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
y las sales de adición de los mismos con ácidos
inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los isómeros de los compuestos según la
invención forman parte de la invención.
Puede mencionarse, aunque sin implicar
limitación, de entre los ácidos farmacéuticamente aceptables: ácidos
hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético,
trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico,
oxálico, metanosulfónico, canfórico y sulfámico.
Los compuestos según la invención muestran la
característica de que son solubles en agua a través de la
posibilidad de formación de sales inorgánicas u orgánicas con los
nitrógenos básicos de la cadena lateral. Lo expuesto anteriormente
representa una ventaja muy significativa en términos de
administración, formulación, distribución, farmacocinética y
biodisponibilidad.
Otro objeto de la presente invención es el
procedimiento para la preparación de los compuestos según la
invención, que comprende las etapas sucesivas siguientes:
a) partiendo de la podofilotoxina de fórmula
(VIII):
b) en caso apropiado, la
preparación mediante desmetilación de un compuesto de fórmula
(V):
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se define en el compuesto de fórmula (I),
después:
c) reacción del compuesto de fórmula (V) o
(VIII) con cloroacetonitrilo en un medio ácido y después, en caso
apropiado, la reacción de desmetilación, proporcionando un compuesto
de fórmula (VI):
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se ha definido en el compuesto de fórmula (I),
después:
d) reacción del compuesto de fórmula (VI) con un
compuesto de fórmula (VII):
en la que R^{3} y A son tal como
se ha definido en el compuesto de fórmula (I), encontrándose
protegidas las aminas opcionalmente presentes en el grupo A por un
grupo protector apropiado ventajosamente seleccionado de entre el
grupo constituido por un radical bencilo, un radical
benciloxicarbonilo (Z) o un radical
terc-butiloxicarbonilo (Boc), en una mezcla de
solventes que comprende un solvente aprótico polar, en presencia de
una base de
Lewis.
Los átomos en la podofilotoxina, que es un
producto natural, se numeran convencionalmente según un sistema
diferente del utilizado en el contexto de la presente invención para
los derivados de podofilotoxina. De esta manera, en el contexto de
la presente invención, los compuestos según la invención (productos
sintéticos) se numeran según el sistema proporcionado para el
compuesto siguiente de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mientras que la podofilotoxina se
numera según el sistema utilizado convencionalmente proporcionado
anteriormente para el compuesto de fórmula
(VIII).
Según una forma alternativa de la invención, se
prepara un compuesto de fórmula (V), que se obtiene mediante una
reacción de desmetilación sobre la podofilotoxina. De esta manera,
se obtiene 4'-desmetilepipodofilotoxina (Va) (la
numeración utilizada es la utilizada para la podofilotoxina, para la
fórmula (VIII)):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante una reacción de
desmetilación sobre la podofilotoxina con el par reactivo metionina
(o sulfuro de dimetilo)/ácido metanosulfónico en presencia de ácido
trifluoroacético o de acetona y de agua, a una temperatura de entre
-10ºC y 40ºC, según el procedimiento dado a conocer en la
patente FR 2 742
439.
También resulta posible obtener, con un exceso
de reactivo y un tiempo de reacción adicional, el producto de
didemetilación, el compuesto de fórmula (V), en la que R^{1}=H y
R^{2}=Me (o R^{2}=H y R^{1}=Me) (V_{b}) (descrito en J.
Med. Chem. 29:1547, 1986) y el producto de tridesmetilación, el
compuesto de fórmula (V) en el que R^{1}=R^{2}=H (V_{c}), que
es un producto nuevo.
En la etapa c), el compuesto de fórmula (V) se
somete a una reacción de Ritter con cloroacetonitrilo en presencia
de un ácido fuerte, tal como ácido metanosulfónico o ácido
sulfúrico, según un procedimiento conocido por el experto en la
materia, análogamente al procedimiento descrito en la publicación
Acta Chem. Scand. 47:1190, 1993. Esta reacción resulta en los
intermediarios de fórmula (VI) en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se ha definido en el compuesto de fórmula (I).
Durante la etapa c), antes de la reacción del
compuesto de fórmula (V) con cloroacetonitrilo, los compuestos de
monodesmetilación, de didesmetilación y de tridesmetilación
(fórmulas (Va), (Vb) y (Vc)) pueden protegerse en los grupos
funcionales fenol de los mismos con grupos benciloxicarbonilo, con
el fin de prevenir la síntesis de productos secundarios no
deseables. Estos grupos protectores posteriormente pueden cortarse
fácilmente de una manera convencional mediante hidrogenolisis en
presencia de paladio sobre carbono. Sin embargo, la reacción
directa del compuesto de fórmula (V) con cloroacetonitrilo puede
llevarse a cabo con los compuestos de fórmulas (Va), (Vb) y (Vc)
con grupos funcionales fenol no protegidos.
Según otra forma alternativa de la invención, se
utiliza la podofilotoxina (VIII) directamente como material de
partida.
La reacción de monodesmetilación se lleva a cabo
después de la reacción de Ritter, durante la etapa c), resultando
en el derivado de fórmula (VI) en la que R^{1}=R^{2}=Me (VIa).
De manera similar, también resulta posible obtener, mediante un
exceso de reactivo y un tiempo de reacción adicional, el producto de
didesmetilación, el compuesto de fórmula (VI) en el que R^{1}=H y
R^{2}=Me (o R^{2}=H y R^{1}=Me) (VIb), y el producto de
tridesmetilación, el compuesto de fórmula (VI) en el que
R^{1}=R^{2}=H (VIc).
La reacción de la etapa d) se lleva a cabo
ventajosamente a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar,
tal como una mezcla de acetonitrilo y DMF, en presencia de una
base, tal como trietilamina y de yoduro de potasio. El yoduro de
potasio permite sustituir el cloro presente en el compuesto de
fórmula (VI) por yodo, mejorando la reactividad.
En la fórmula (VIII), puede mencionarse en
particular, a título de ejemplo de grupos protectores apropiados
para los grupos funcionales amina, de los grupos
terc-butiloxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo
(Z). La protección de los grupos funcionales amina permite evitar
la síntesis de productos secundarios no deseables, de manera que
existe únicamente un único sitio de reactividad durante la reacción
de acoplamiento.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse de acuerdo con el conjunto de protecciones selectivas por
grupos protectores para aminas, por ejemplo BOC o Z, tal como se
indica en Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W.
Greene, segunda edición, John Wiley and Sons, 1991), o en Synthesis
15:2195, 2002; Bull. Chem. Soc. Jpn. 71:699, 1998; Tet. Lett.
39:439, 1998; Tet. Lett. 42:2709, 2001; OPPI 26:599, 1994; Synthesis
37, 1994; J. Org. Chem. 63:9723, 1998; Tet. Lett. 35:2057 y 2061,
1994. Estas publicaciones describen la preparación de las diversas
aminas con grupos protectores utilizadas. Un experto en la materia
podrá proceder por analogía.
En caso apropiado, la etapa final del
procedimiento según la invención consiste de la desprotección de los
grupos funcionales amina protegidos por grupos apropiados.
Los compuestos de la presente invención
presentan centros quirales resultantes del origen natural de la
podofilotoxina. En el compuesto de fórmula (V), los átomos de
hidrógeno en las posiciones 5, 5a, 8a y 9 presentan las posiciones
siguientes: H5 \alpha, H5a \alpha, H8a \beta, H9 \beta. En
el compuesto de fórmula (VI), la configuración de los carbonos
asimétricos ventajosamente es la siguiente: 5S, 5aS, 8aS, 9R.
Asimismo, la presente invención se refiere al
producto intermediario de fórmula (V) en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno.
Otro objeto de la presente invención es, como
medicamentos, los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los compuestos de la presente invención muestra
una estructura de epipodofilotoxina sustituida en la posición 4 por
un grupo acetamida, encontrándose éste opcionalmente sustituido por
aminas o poliaminas.
Se han descrito compuestos que presentan una
cadena poliamina injertada en una unidad intercaladora de ADN de
tipo acridina (J. Org. Chem. 65:5590, 2000; J. Med. Chem. 45:5098,
2002) o una unidad alquilante, tal como clorombucilo (J. Chem. Soc.
Chem. Commun. 298, 1992).
Los compuestos de la presente invención, que son
cualitativa y cuantitativamente diferentes de otros compuestos
anticáncer conocidos, incluyendo el etopósido, presentan la
propiedad de ser agentes que presentan el ADN como diana y que
consiguen dañarlo.
La célula normalmente reacciona, al enfrentarse
al daño al ADN, activando sistemas de reparación que entonces
garantizan que siga intacto. En el caso de los compuestos de la
presente invención, dicho proceso de reparación no resulta muy
efectivo y la célula se desarrolla en ese caso hacia la apóptosis.
Este fenómeno de corte del ADN se visualiza y se mide mediante
fluorescencia en el ensayo de cometa (vide infra).
Los compuestos de la presente invención
presentan propiedades citotóxicas in vitro y propiedades
antitumorales in vivo en varios modelos murinos.
Los compuestos de la presente invención muestran
una actividad antitumoral excepcional e inesperada debido a que
posiblemente llevan a una regresión significativa e incluso completa
del tumor sin causar efectos secundarios dada la forma sólida
mediante la pérdida de peso. Lo expuesto anteriormente permite que
el paciente tenga esperanza de actividad efectiva con tumores no
sólidos y tumores sólidos, tales como melanomas, cánceres
colorrectales, cánceres de pulmón, próstata, vejiga, mama, útero,
estómago, páncreas o hígado, cánceres ováricos, leucemias, en
particular linfomas y mielomas, cánceres ENT y cánceres del
cerebro.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención, que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (I)
y un excipiente apropiado para la administración oral o parenteral,
pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes
anticáncer. Pueden presentarse de una manera adecuada para dichas
administraciones una o más veces diarias, en la forma inyectable, o
en la forma de cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura, o
comprimidos, a la dosis de entre 0,5 y 300 mg/m^{2}, por la vía
inyectable y de entre 1 y 100 mg/m^{2} por la vía oral.
Un objeto particular de la presente invención es
una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo
menos un compuesto de fórmula (I) y un excipiente apropiado para la
administración por la vía oral o parenteral.
Finalmente, la presente invención se refiere a
la utilización de un compuesto de fórmula (I) según la invención en
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento anticáncer
de tumores no sólidos y tumores sólidos, tales como melanomas,
cánceres colorrectales, cánceres de pulmón, próstata, vejiga, mama,
útero, estómago, páncreas o hígado, cánceres ováricos, leucemias,
en particular linfomas y mielomas, cánceres ENT y cánceres del
cerebro.
Según una forma alternativa ventajosa de la
invención, el medicamento comprende:
a) el compuesto de fórmula (I) y
b) un agente anticáncer,
en forma de productos de combinación para una
utilización que es simultánea, separada o extendida en el tiempo en
el tratamiento de cánceres y/o tumores.
En particular, el agente anticáncer se
selecciona de entre el grupo constituido por derivados del platino,
taxanos, vincas y 5-FU.
En el contexto de la presente invención, el
medicamento está asimismo destinado al tratamiento de tumores que
son resistentes a las terapias convencionales.
Los ejemplos siguientes hacen posible ilustrar
la invención y son no limitativos. En los espectros de RMN de
protones de los ejemplos siguientes, la numeración utilizada para la
asignación de los protones es la que se utiliza y se muestra en la
estructura de la podofilotoxina de fórmula (VIII). En contraste, la
numeración utilizada para la designación de los productos
sintetizados es la que se ha utilizado y definido para el compuesto
de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\bullet
5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto
[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona,
y
\bullet
9-hidroxi-5-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d]
[1,3]dioxol-6-ona
Se disolvieron 10 g (24 mmoles) de
podofilotoxina en 60 ml de ácido trifluoroacético, 5,4 ml (72
mmoles) de sulfuro de dimetilo y 47 ml (72 mmoles) de ácido
metanosulfónico se añaden sucesivamente. Se mantuvo la agitación
durante 9 horas, se añadieron nuevamente 5,4 ml (72 mmoles) de
sulfuro de dimetilo y se mantuvo la agitación durante 9 horas. Se
extiende el medio rápidamente sobre hielo (600 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas se lavaron con
agua y después con una solución de NaHCO_{3} hasta la neutralidad.
Tras secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar, se obtuvieron
6,3 g de producto de desmetilación crudo. La cromatografía flash
sobre sílice (elución: CH_{2}Cl_{2}/acetona, 9/1) permitió
aislar 550 mg de
5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona,
es decir 4'-desmetilepipodofilotoxina de fórmula
(Va). También se aislaron 1,10 g de
5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona
(analizado: C_{20}H_{18}O_{8}\cdot0,15H_{2}O; calculado:
C%, 61,74; H%, 4,74; observado: C%, 61,67; H%, 4,68) y después 1,9
g de
9-hidroxi-5-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona.
El último compuesto indicado presentaba un espectro de RMN de
protones con las características siguientes: RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta 8,65 (m, 2H), 7,95 (m, 1H),
6,71 (s, 1H, H_{5}), 6,47 (s, 1H, H_{8}), 5,98 (d, 2H, J=2 Hz,
OCH_{2}O), 5,93 (s, 2H, H_{2'}, H_{6'}), 4,68 (d, 1H, J=3,2
Hz, H_{4}), 4,34 (t, 1H, J=8 Hz, H_{11a}), 4,29 (d, 1H, J=5,2
Hz, H_{1}), 4,16 (dd, 1H, J=8 Hz, J'=10 Hz, H_{11b}), 3,17 (dd,
1H, J=5,2 Hz y J'=14 Hz, H_{2}), 2,76 (m, 1H,
H3).
H3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se introdujeron 2,65 ml (18:5 mmoles) de
cloroformato de bencilo, a 0ºC bajo nitrógeno, bajo agitación, en
una solución de 2,4 g (6,2 mmoles) de
5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona,
obtenido según el Ejemplo 1, en una mezcla 1/1 de CH_{2}Cl_{2}
y THF en presencia de 4,3 ml (30 mmoles) de trietilamina. La
reacción se continuó durante 1 hora, después el medio se vertió
sobre agua y las fases orgánicas se separaron mediante
sedimentación, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El
compuesto dicarbonato obtenido se cristalizó a partir de éter
isopropílico (3,1 g, rendimiento: 76%). TLC SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5), R_{f}=0,6; RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta 7,36 (m, 10H, Ar), 5,22 (s,
2H, bencil CH_{2}), 5,17 (s, 2H, bencil
CH_{2}).
CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Mediante la misma reacción que en el Ejemplo 2
aunque utilizando
5-(3,4,5-trihidroxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona
en lugar de
5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona,
se obtuvo el derivado tricarbonato con un rendimiento de 96%. TLC
SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). R_{f}=0,5; RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta 7,38 (m, 10H, Ar), 7,31 (m,
5H, Ar), 5,21 (s, 4H, bencil CH_{2}), 5,17 (s, 2H, bencil
CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este compuesto puede obtenerse de dos maneras
diferentes.
a) Se añadieron 30 g de
4'-desmetilepipodofilotoxina de fórmula (Va) a 47,4
ml de cloroacetonitrilo y después se añadieron, bajo agitación, 3
gotas de ácido sulfúrico concentrado. Se mantuvo la agitación a
temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadieron
300 ml de isopropanol bajo agitación. El precipitado obtenido se
separó mediante filtración y se lavó con 200 ml de isopropanol. El
precipitado se enjuagó con agua hasta pH neutro y después con éter
etílico. Tras secar bajo vacío, se obtuvieron 34,2 g (rendimiento:
96%) de un sólido blanco. Punto de fusión: 240ºC; RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta 8,65 (d, 1H, J=7 Hz, NH),
8,26 (s, 1H, 4'-OH), 6,78 (s, 1H, H_{5}), 6,54 (s,
1H, H_{8}), 6,24 (s, 2H, H_{2'}, H_{6'}), 5,99 (d, 2H, J=11,3
Hz, OCH_{2}O), 5,17 (dd, 1H, J=4,56 y 7 Hz, H_{4}), 4,51 (d, 1H,
J=5,2 Hz, H_{1}), 4,29 (t, 1H, J=8 Hz, H_{11a}), 4,10 (s, 2H,
CH_{2}Cl), 3,78 (dd, 1H, J=8 Hz y 10 Hz, H_{11b}), 3,63 (s, 6H,
2 x OCH_{3}), 3,15 (dd, 1H, J=5,2 y 14 Hz, H_{2}), 3,97 (m, 1H,
H_{3}).
b) se añadieron 0,2 ml de ácido sulfúrico
concentrado a temperatura ambiente a 1 g de podofilotoxina agitada
en suspensión en 2 ml de cloroacetonitrilo. La solución se
homogeneizó. Se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante
2 horas y después el medio de reacción se vertió sobre hielo y se
extrajo con acetato de etilo. Tras separar mediante sedimentación,
secar sobre sulfato sódico y filtrar, se obtuvieron 840 g de
cristales marrón claro, correspondiente a
2-cloro-N-[9-(3,4,5-trimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida.
Punto de fusión=145ºC. TLC: SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5; R_{f}=0,5); RMN ^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta 4,1 (s, 2H,
CH_{2}Cl).
Este compuesto se desmetiló de acuerdo con las
condiciones del Ejemplo 1, proporcionando el mismo compuesto que el
anteriormente indicado en el Ejemplo 4a), con un rendimiento de 20%
tras cromatografía convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4a), aunque con
5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona
obtenido según el Ejemplo 1, se aisló un sólido beige tras realizar
cromatografía flash sobre SiO_{2} (elución:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) con un rendimiento de 28%.
MS-ESI (m/z): 462,1 (MH+), 479,1
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4a) aunque utilizando
2-benciloxicarboniloxi-5-(9-hidroxi-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro-[3',4':6,7]nafto[2,3-d]
[1,3]dioxol-5-il]-3-metoxifenil
éster de bencil éster de ácido carbónico obtenido en el Ejemplo 2,
se aisló
2-benciloxicarboniloxi-5-[9-(2-cloroacetilamino)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-3-metoxifenil
éster de bencil éster de ácido carbónico con un rendimiento de 83%
en forma de espuma blanca. TLC SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
95/5; R_{f}=0,63); RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)
\delta 4,11 (s, 2H, CH_{2}Cl).
\newpage
Ejemplo
7
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4a) aunque con
5-(3,4,5-trihidroxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ona
obtenida en el Ejemplo 1, se aisló una espuma beige tras
cromatografía flash sobre SiO_{2} (elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
95/5) con un rendimiento de 20%. MS-ESI (m/z):
448,0 (MH+), 465,0 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4a) aunque utilizando
2,3-bis(benciloxicarboniloxi)-5-(9-hidroxi-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]fenil
éster de bencil éster de ácido carbónico obtenido en el Ejemplo 3,
se aisló
2,3-bis(bncilxoicarboniloxi)-5-[9-(2-clorocetilamino)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro
[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]fenil
éster de bencil éster de ácido carbónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se añadieron 0,75 ml (5,2 mmoles) de
trietilamina y después una punta de espátula de yoduro de potasio,
KI, a 1 g (2,1 mmoles) del compuesto del Ejemplo 4 en solución en
30 ml de acetonitrilo y 3 ml de DMF. A continuación, se añadió una
solución de 0,6 ml (5,2 mmoles) de
N,N-dimetil-1,2-etanodiamina
en 10 ml de acetonitrilo bajo agitación a temperatura ambiente. Se
mantuvo la agitación durante 2 días, después se evaporó el medio de
reacción y se introdujo el residuo en agua (100 ml) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 25 ml); tras la separación mediante
sedimentación, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash en sílice Chromagel 60 AC (malla de 35-70)
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 90/9/1). Se obtuvieron
400 mg de una espuma blanca (rendimiento: 36%). El dihidrocloruro se
precipitó a partir de acetona mediante la adición de una solución
de isopropanol saturada con ácido hidroclórico. Punto de fusión =
230ºC. RMN ^{1}H base (d_{6}-DMSO) \delta 8,26
(m, 1H, OH), 8,20 (d, 1H, J=8,3 Hz, NH amida), 6,76 (s, 1H,
H_{5}), 6,53 (s, 1H, H_{8}), 6,24 (s, 2H,
H_{2'-6'}), 5,99 (d, J=11,56 Hz, OCH_{2}O), 5,20
(dd, 1H, J=8,3 y 4,7 Hz, H_{4}), 4,50 (d, 1H, J=5,2 Hz, H_{1}),
4,28 (t, 1H, J=8 Hz, H_{11a}), 3,73 (dd, 1H, J=10,8 y 8 Hz,
H_{11b}), 3,63 (s, 6H, 2 x OMe), 3,37 (m, 1H, NH), 3,19 (s, 2H,
CH_{2}CO), 2,94 (m, 1H, H1), 2,50 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,08 (s,
6H, 2 x CH_{3}); MS-ESI (m/z): 528,2
(MH^{+}).
Se obtuvieron los compuestos siguientes mediante
la misma reacción aunque utilizando los materiales de partida
correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Dicho compuesto se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 y
2-(morfolin-4-il)etanamina.
Dihidrocloruro: punto de fusión=212ºC;
MS-ESI (m/z): 570,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Dicho compuesto se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 y
N,N,N-trimetil-1,2-etanodiamida.
Dihidrocloruro: p.f.=238ºC.
\newpage
Ejemplo
12
Dicho compuesto se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 y dimetilamina.
Hidrocloruro: p.f. (ºC) >260ºC;
Analizado:
C_{25}H_{28}N_{2}O_{8}\cdotHCl; calculado: C%, 57,64; H%,
5,61; N%, 5,38; Observado: C%, 57,47; H%, 5,47; N%, 5,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Dicho compuesto se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 y piperidina. Hidrocloruro: punto de fusión:
269ºC a 270ºC; analizado: C_{28}H_{32}N_{2}O_{8}\cdotHCl;
calculado: C%, 59,95; H%, 5,93; N%, 4,99; observado: C%, 59,97; H%,
6,25; N%, 4,96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Dicho compuesto se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 y bencilamina.
Hidrocloruro: punto de fusión=225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y piperazina. Dihidrocloruro: punto de
fusión=237-8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y
N-bencilpiperazina. Dihidrocloruro: punto de
fusión=205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y propilamina.
\newpage
Ejemplo
19
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y butilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y
N,N-dietil-1,2-etanodiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 4 y
N,N-dietil-1,3-propanodiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas a partir
del compuesto obtenido en el Ejemplo 4. En una primera etapa, se
trató el compuesto del Ejemplo 4 siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 9, con bencilamina en lugar de
N,N-dimetil-1,2-etanodiamina.
Se obtuvo el intermediario bencilamino correspondiente, es decir, el
compuesto del Ejemplo 14 (TLC SiO_{2} CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
95/5; R_{f}=0,34). En una 2ª etapa, este intermediario se
desbenciló: se introdujeron 830 mg de este intermediario bajo
agitación en una mezcla de MeOH (30 ml) y THF (20 ml) con 100 mg de
10% de paladio sobre carbono y un atmósfera de hidrógeno durante 8
horas. Posteriormente, el catalizador se separó mediante filtración
y el filtrado se evaporó. La elución en una columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 90/9/1) proporcionó 300 mg del
compuesto desbencilado, cristalizado a partir de AcOEt
(rendimiento: 43%). Se formó el hidrocloruro en acetona mediante
adición de solución isopropanólica de HCl. Punto de fusión=236ºC;
MS-APCI (m/z) 457,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas a partir
del compuesto obtenido en el Ejemplo 4. En una primera etapa, el
compuesto del Ejemplo 4 se trató siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 9, con
bencil-2-aminoetilcarbamato
(Synthesis 15:2195, 2002; Bull. Chem. Soc. Jpn. 71:699, 1998) en
lugar de
N,N-dimetil-1,2-etanodiamina.
Se obtuvo un intermediario que presentaba un grupo protector
N-benciloxicarbonilo, el hidrocloruro del cual se
formó en acetona en presencia de solución isopropanólica de HCl.
Punto de fusión=178ºC.
MS-APCI (m/z) 634,3 (MH+). En
una 2ª etapa, este intermediario se trata, tal como en el Ejemplo
22, con paladio sobre carbono e hidrógeno. El dihidrocloruro se
obtiene con un rendimiento de 89%. Punto de fusión=236ºC.
Analizado: C_{25}H_{29}N_{3}O_{8}\cdot2HCl, calculado: C%,
52,46; H%, 5,46; N%, 7,34. Encontrado C% 52,78%, H% 5,46, N%
7,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se obtuvo el intermediario con un grupo
protector N-benciloxicarbonilo mediante la misma
secuencia de reacciones que en el Ejemplo 22 aunque utilizando los
materiales de partida correspondientes; el hidrocloruro del
intermediario se formó en acetona y éter etílico en presencia de
solución isopropanol de HCl. Punto de fusión=132ºC.
MS-APCI (m/z) 648,1 (MH+). La desbencilación
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 22 proporcionó el
dihidrocloruro. Punto de fusión: 219ºC. MS-APCI
(m/z) 514,3 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se obtuvo un intermediario con un grupo
protector N-benciloxicarbonilo utilizando la misma
secuencia de reacciones del Ejemplo 22 aunque utilizando
bencil-4-aminobutilcarbamato,
obtenido siguiendo Tet. Lett. 42:2709, 2001; el intermediario
cristalizó en el estado básico a partir de étil etílico. Punto de
fusión=95-96ºC. MS-APCI (m/z) 662,4
(MH+). La desbencilación posteriormente proporcionó el
dihidrocloruro. Punto de fusión: 201ºC. MS-ESI
(m/z) 528,2 (MH+). La forma hidratada se formó con 3H_{2}O. Punto
de fusión=223ºC. Analizado:
C_{27}H_{33}N_{3}O_{8}\cdot2HCl; calculado: C%, 54,01;
H%, 5,87; N%, 7,00; observado: C%, 53,64; H%, 5,63; N%, 6,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Este compuesto se obtuvo mediante el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 22 aunque con el intermediario
2-cloro-N-[9-(3,4,5-trimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
obtenido en el Ejemplo 4b) con bencil
{4-[(3-aminopropil)brenciloxicarbonilamino]butil}(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato
(Tet. Lett. 39:439, 1998) en la forma de un aceite incoloro.
TLC SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
95/4/4,5/0,5), R_{f}=0,46; MS-ESI (m/z) 1.058,5
(M+). La desbencilación siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 20 proporcionó el tetrahidrocloruro. Punto de fusión=209ºC.
MS-ESI (m/z) 656,3 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 partir del compuesto obtenido
según el Ejemplo 4 con bencil
{4-[(3-aminopropil)-benciloxicarbonilamino]butil}(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato
(Tet. Lett. 39:439, 1998). Se obtuvo el intermediario
correspondiente bencil
(3-benciloxicarbonilaminopropil)(4-benciloxicarbonil-[3-({[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}-amino)propil]amino}butil)carbamato
(TLC SiO_{2} CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95/4,5/0,5);
R_{f}=0,27. En una 2ª etapa, la desbencilación proporcionó a
continuación el tetrahidrocloruro. Punto de fusión=267ºC.
MS-ESI (m/z) 642,4 (MH+). Analizado:
C_{33}H_{47}N_{5}O_{8}\cdot4HCl, calculado: C%, 50,32; H%,
6,53; N%, 8,89; observado: C%, 50,264; H%, 6,57; N%, 8,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 5,
2-cloro-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida,
con bencil
{4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}-(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato
(Tet. Lett. 39:439, 1998). Se obtuvo el intermediario bencil
(3-benciloxicarbonilaminopropil)(4-{benciloxicarbonil-[3-({[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d]dioxol-5-ilcarbamoil]metil)amino)propil]amino}butil)carbamato,
TLC SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95/4,5/0,5),
R_{f}=0,15. En una 2ª etapa, se añadieron 20 mg de 10% de paladio
sobre carbono, tras purgar con nitrógeno, a una solución de 90 mg de
dicho intermediario en 10 ml de MeOH. La purga se llevó
a cabo con un balón hinchado con hidrógeno y se mantuvo la
atmósfera de hidrógeno sobre el medio de reacción con agitación
vigorosa durante 1 hora. Tras purgar con nitrógeno, se añadieron
0,1 ml de solución isopropanólica de HCl (3,6 N) al medio, el
catalizador se separó mediante filtración y se enjuagó con MeOH, y
después el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se
introdujo en 20 ml de éter etílico y el precipitado hidrocloruro se
separó mediante filtración y después se secó. Se obtuvieron 20 mg
de cristales (rendimiento: 30%).
\newpage
Ejemplo
29
Este compuesto es obtenido en 2 etapas según el
procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en el
Ejemplo 7,
2-cloro-N-[9-(3,4,5-trihidroxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]diaxol-5-il]acetamida,
con bencil
{4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}(3-benciloxi-carbonilaminopropil)carbamato
(Tet. Lett. 39:439, 1998). Se obtuvo el intermediario bencil
(3-benciloxicarbonilaminopropil)-(4-{benciloxicarbonil-[3-({[(8-oxo-9-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d]dioxol-5-il-carbamoil]metil}amino)propil]
amino}butil)carbamato, TLC SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95/4,5/0,5), R_{f}=0,15. En la
2ª etapa, dicho intermediario se hidrogenolizó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 28. A continuación, se obtuvo un
tetrahidrocloruro mediante precipitación a partir de éter etílico.
Punto de fusión=115ºC; MS-ESI (m/z) 613,3
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se obtuvo un intermediario que presentan un
grupo protector N-benciloxicarbonilo mediante la
misma secuencia de reacciones que en el Ejemplo 25, aunque
utilizando el intermediario obtenido en el Ejemplo 5 en lugar del
intermediario obtenido en el Ejemplo 4, TLC SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 90/9/1), R_{f}=0,26. La
desbencilación siguiendo el mismo procedimiento que en la 2ª etapa
del Ejemplo 28 proporcionó el dihidrocloruro en la forma de crema
en polvo. Punto de fusión=94ºC. Este mismo compuesto también se
obtiene mediante la reacción del
2-benciloxicarboniloxi-5-[9-(2-cloroacetilamino)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-3-metoxifenil
éster de bencil éster de ácido carbónico, que se obtuvo en el
Ejemplo 6, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25, también
utilizando bencil 4-aminobutilcarbamato, seguido de
hidrogenolisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se obtuvo este compuesto en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con bencil
{4-[(3-aminopropil)benciloxi-carbonilamino]butil}carbamato
(Synthesis 37, 1994). El intermediario correspondiente bencil
(4-{benciloxicarbonil-[3-({[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}amino)propil]amino}butil)
carbamato. En una 2ª etapa, la desbencilación siguiendo el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 22 proporcionó el trihidrocloruro.
Punto de fusión=255ºC; MS-ESI (m/z) 585,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con bencil
{3-(4-aminobutil)bencil-oxicarbonilamino]propil}carbamato
(J. Org. Chem. 63:9723, 1998). El intermediario correspondiente
bencil(3-benciloxicarbonilaminopropil)-[4-({[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}amino)
butil]carbamato.
En una 2ª etapa, la bencilación siguiendo el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 22 proporcionó el
trihidrocloruro. Punto de fusión: 199ºC; MS-ESI
(m/z) 585,2 (M+); analizado:
C_{30}H_{40}N_{4}O_{8}\cdot3HCl; calculado: C%, 51,92;
H%, 6,24; N%, 8,07; observado: C%, 52,30; H%, 6,27; N%, 7,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con
bencil(3-aminopropil)(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato
(Tet. Lett. 35:2057 y 2061, 1994). El intermediario correspondiente
bencil
(3-benciloxicarbonilaminopropil)-[3-({[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}
amino)propil]carbamato. En una 2ª etapa, la
desbencilación siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo
22 proporcionó el trihidrocloruro. MS-ESI (m/z)
571,2 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con bencil
(3-aminopropil){3-[benciloxicarbonil(3-benciloxicarbonilaminopropil)amino]propil}carbamato
preparado de una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 27. En
una 2ª etapa, la desbencilación siguiendo el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 22 proporcionó tetrahidrocloruro de
2-{3-[3-(3-aminopropilamino)propilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida.
MS-ESI (m/z) 628,1 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con bencil éster de ácido
(4-aminobutil){4-[benciloxicarbonil(4-benciloxicarbonilaminobutil)amino]butil}carbámico,
preparada de manera análoga al procedimiento (Synthesis 37, 1994).
En una 2ª etapa, tras la purificación cromatográfica, la
desbencilación siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 22
proporcionó tetrahidrocloruro de
2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida.
Punto de fusión=263ºC; MS-ESI
(m/z) 670,6 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con bencil éster de ácido
(4-aminobutil)(4-benciloxicarbonilaminobutil)carbámico,
preparado de una manera análoga al procedimiento (Synthesis 37,
1994). En una 2ª etapa, tras la purificación cromatográfica, la
desbencilación siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 22
proporcionó trihidrocloruro de
2-[4-(4-aminobutilamino)-butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida.
Punto de fusión=225ºC; MS-ESI
(m/z) 600,2 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Este compuesto se obtuvo en 2 etapas siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 con 5-(benciloxicarbonilamino)pentilamina. En
una 2ª etapa, tras la purificación cromatográfica, la
desbencilación siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 22
proporcionó dihidrocloruro de
2-(5-aminopentilamino)-N-[9-(4-dihidroxi-3,5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,6a,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida.
Punto de fusión=215ºC; MS-ESI
(m/z) 543,1 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos in vitro e in vivo.
El ensayo utilizado fue el de inhibición del
crecimiento de células de la línea humana A549 (cáncer de pulmón de
células no pequeñas):
Se sembraron las células de tumor A549 en una
placa de 96 pocillos en medio RPMI 1640 sin rojo fenol (Seromed) al
que se añadió suero de feto bovino al 5% (100
\mul/pocillo, 1,25 x 10^{4} células/ml). Tras incubar a 37ºC
durante 24 horas en un incubador que comprendía 5% de CO_{2}, el
medio se sustituyó por el que comprendía el compuesto de ensayo,
después de lo cual las placas se incubaron durante 48 horas más. La
supervivencia celular se evaluó mediante la medición de la
luminiscencia tras la liberación del ATP en el medio utilizando las
soluciones de lisis celular, de luciferasa y de luciferina presentes
en el kit ATP-Lite-M^{TM}
siguiendo las recomendaciones del fabricante (Packard, Rungis,
Francia). Se sometió a ensayo cada condición experimental por lo
menos tres veces en seis copias idénticas. Los resultados,
expresados como IC_{50} (M), se comparan en la Tabla I y muestran
la citotoxicidad de los compuestos.
Se utilizó el ensayo de cometa. Las roturas del
ADN se detectaron en las células A549 tras incubar durante 1 hora
con 10 \muM de cada uno de los compuestos de ensayo. Se utilizaron
etopósido y vinorelbina como control positivo y negativo,
respectivamente. Las roturas se revelaron utilizando el ensayo de
cometa (Br. J. Cancer 83:1740, 2000). Para cada compuesto, se
analizaron veinticinco células y se calculó el momento de cola (TM)
utilizando software Komet (Kinetic Imaging, Reino Unido). Los
resultados se expresaron con respecto al TM del etopósido, fijado
en la unidad, y se proporcionan en la Tabla I. De esta manera se
demuestra la ventaja de los productos de la presente invención al
inducir la rotura del ADN que provocan, que es superior a la del
etopósido.
Los compuestos de la presente invención
presentan una solubilidad en agua que hace posible una forma de
administración mediante infusión, mediante inyección o por vía
oral. Se proporcionan en la forma de hidrocloruro soluble en agua
de los mismos, los valores de solubilidad de los cuales se comparan
en la Tabla II.
Modelo de tumor experimental P388. El
modelo utilizado era el de la leucemia murina P388 (Tumor Models in
Cancer Research, Teicher, B.A. editor, Humana Press Inc., Totowa,
NJ., páginas 23 a 40, 2002), que se mantuvo mediante trasplantes
intraperitoneales sucesivos en ratones DBA/2 (DBA/2Jico, Charles
River), tal como se ha descrito en documentos de la técnica
anterior (Classic in vivo cancer models: Three examples of
mouse models used in experimental therapeutics, Current Protocols
in Pharmacology, unidad 5.24:5.24.1-5.24.16,
2001).
El experimento se llevó a cabo de acuerdo con un
protocolo ya descrito en documentos de la técnica anterior (Cancer
Chemother. Pharmacol. 41:437-447, 1998). Dicho
experimento consiste en implantar 10^{6} células de leucemia P388
por ratón en ratones híbridos C2DF1 (CD2F1/Cr1BR, Charles River, St
Aubin-les-Elbeuf, Francia)
intravenosamente el día cero. Tras asignar aleatoriamente los
animales en las jaulas de tratamiento y de control, los compuestos
que debían evaluarse se administraron en una sola inyección
intraperitoneal el día después del injerto tumoral, el día 1.
Posteriormente los animales se monitorizaron cada día, se pesaron
dos veces por semana y se registró cualquier reacción clínica. La
supervivencia es el parámetro de evaluación de la actividad
antitumoral. El incremento de la supervivencia se definió con la
proporción T/C_{supervivencia} (%), correspondiente a: (mediana
de supervivencia del grupo tratado/mediana de supervivencia del
grupo de control) x 100. Se calculó una proporción
T/C_{supervivencia} para cada dosis administrada y el valor más
alto obtenido representa el incremento máximo de supervivencia
alcanzado (actividad máxima), que se define con la proporción
T/C_{supervivencia} óptima. Se ilustran los resultados en la Tabla
II, en la que aparecen los valores óptimos de
T/C_{supervivencia}. Los resultados muestran que los compuestos de
los Ejemplos 9, 12, 25 y 27 han resultado en un incremento
significativo de la supervivencia de los animales con leucemia
P388, que se refleja en valores de T/C_{supervivencia} óptimos de
129% y 157%, indicando que el tratamiento de los animales con estos
compuestos ha permitido prolongar la supervivencia de los animales
en 29% y 57%. Específicamente, según los criterios del NCI
(National Cancer Institute), se consideró que un valor de
T/C_{supervivencia} era significativo si era superior por lo
menos a 120% (Semin. Oncol. 8:349-361, 1981).
La pérdida relativa de peso corporal de los
animales, asociada con la actividad óptima de los compuestos, era
muy inferior al umbral de toxicidad, según los criterios del NCI
(Ann. Oncol. 5:415-422, 1994).
Modelo experimental de tumor B16. El
modelo utilizado fue el melanoma B16 (Tumor Models in Cancer
Research, Teicher, B.A. editor, Humana Press Inc., Totowa, NJ,
páginas 23 a 40, 2002), que se mantuvo mediante trasplantes
subcutáneos sucesivos en ratones C57BL/6 (C57BL/6 NCrlBR, Charles
River, St Aubin-les-Elbeuf,
Francia), tal como se ha descrito anteriormente (Classic in
vivo cancer models: Three examples of mouse models used in
experimental therapeutics. Current Protocols in Pharmacology, unidad
5.24: 5.24.1-5.24.16, 2001).
El experimento se llevó a cabo siguiendo un
protocolo ya descrito anteriormente. Se molió tejido de tumor B16 y
se homogenizó en una solución estéril de cloruro sódico al 0,9%
utilizando un homogeneizador Dounce y después los ratones C57BL/6
se inocularon subcutáneamente en el flanco con 0,5 ml de esta
preparación 1 g/ml el día cero. Tras aleatorizar los animales en
las jaulas de tratamiento y de control, los compuestos que debían
evaluarse se administraron intraperitonealmente los días 3, 5, 7 y
10 tras injertar el tumor. Los animales se monitorizaron
posteriormente cada día, se pesaron dos veces por semana y se
registró cualquier reacción clínica. Se midió el tamaño del tumor
tres veces por semana durante el experimento. Se calculó el volumen
tumoral y se definió la actividad de los compuestos sobre el tamaño
del tumor con la proporción T/C_{volumen} (%), correspondiente a
(mediana de volumen tumoral del grupo tratado/mediana del volumen
tumoral del grupo de control) x 100.
Se ilustran los resultados en la Tabla II, en la
que aparecen los valores de T/C_{volumen} óptimo. Los resultados
muestran, inter alia, que los compuestos de los Ejemplos 25 y
27 resultan en un enlentecimiento significativo del crecimiento
tumoral, que se refleja respectivamente en valores de
T/C_{volumen} óptimos de 25% y 7%. Específicamente, según los
criterios del NCI (National Cancer Institute), un valor de
T/C_{volumen} se considera significativo si es por lo menos
inferior a 42% (Cancer Res. 51:4845-4852, 1991).
Modelo experimental de tumor
MX-1. El modelo utilizado es un carcinoma mamario
humano (Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer
Treatment, National Cancer Institute, In vivo Cancer Models
1976-1982, NIH Publication nº 84 2635, Washington
D.C.: United States Government Printing Office, 1984), mantenido
mediante trasplantes subcutáneos sucesivos en ratones Swiss
desnudos (Ico: Swiss-nu/nu, Iffa Credo, L'Arbresle,
Francia), tal como se ha descrito anteriormente (Classic in
vivo cancer models: Three examples of mouse models used in
experimental therapeutics, Current Protocols in Pharmacology, unidad
5.24: 5.24.1-5.24.16, 2001).
El experimento se llevó a cabo según el
protocolo ya descrito anteriormente (Cancer Chemother. Pharmacol.
41:437-447, 1998). Se injertaron subcutáneamente
ratones Swiss desnudos en el flanco con un fragmento de tumor
MX-1 el día cero. Tras asignar aleatoriamente los
animales a las jaulas de tratamiento y de control, los compuestos
que debían evaluarse se administraron intraperitonealmente los días
7, 9, 11, 14, 16 y 18 tras el injerto del tumor. Los animales se
monitorizaron posteriormente cada día, se pesaron dos veces
semanalmente y se registró cualquier reacción clínica. Se midió el
tamaño del tumor tres veces por semana durante el experimento. Se
calculó el volumen tumoral y se definió la actividad de los
compuestos sobre el tamaño del tumor con la proporción
T/C_{volumen} (%), correspondiente a (mediana de volumen tumoral
del grupo tratado/mediana del volumen tumoral del grupo de control)
x 100. Los resultados se comparan en la Tabla II. El compuesto del
Ejemplo 25 muestra una proporción de T/C_{volumen} (%) de 51%
para un tratamiento de 10 mg/kg y el compuesto del Ejemplo 27
muestra una proporción de T/C_{volumen} (%) de 0% para un
tratamiento de 2,5 mg/kg, mostrando de esta manera la erradicación
completa del tumor.
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
a está comprendido entre 2 y 5
R_{4} y B forman conjuntamente un anillo
C_{3}-C_{8} o
R^{4} representa un radical seleccionado de
entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{4} y un radical bencilo,
resultando posible que R^{3} y R^{4} se conecten por una cadena
alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono, y B representa un
radical seleccionado de entre el grupo constituido por:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que b y c pueden estar
comprendidos, independientemente entre sí, entre 2 y 5, y R^{5} a
R^{7} representan, independientemente entre sí, un radical
seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} y un
radical bencilo, resultando posible que R^{4} y R^{5} y/o
R^{5} y R^{6} y/o R^{6} y R^{7} se conecten por una cadena
alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de
carbono,
- -
-
\vtcortauna
en la que c puede estar comprendido
entre 2 y 5, y R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{5}, resultando posible que
R^{4} y R^{8} se conecten mediante una cadena alquileno que
comprende 2 ó 3 átomos de carbono, o R^{8} y R^{9} forman
conjuntamente un anillo C_{3}-C_{8}, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en particular sus sales de adición,
con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{3} a R^{9} representan,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4}, ventajosamente un átomo de
hidrógeno o un radical metilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un radical metilo, y A representa un átomo de
hidrógeno, un radical metilo o un grupo de fórmula (II) en la que
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un
radical etilo, y B representa un radical seleccionado de entre el
grupo constituido por:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
4. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque se seleccionan de entre los compuestos
siguientes:
2-(2-dimetilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]naftol[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(2-(morfolin-4-il)etilamino)acetamida
2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-dimetilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(piperazin-1-il)acetamida
2-bencilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(piperazin-1-il)acetamida
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-etilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-(propilamino)acetamida
2-butilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(2-dietilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-diemtoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(2-dietilaminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-amino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(2-aminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(3-aminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5aS,6,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[8-oxo-9-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[3-(3-aminopropilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{3-[3-(3-aminopropilamino)propilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
2-(5-aminopentilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]acetamida
y sus sales de adición con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
5. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque comprende las etapas sucesivas
siguientes:
a) partir de la podofilotoxina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) si resulta apropiado,
preparación mediante desmetilación de un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido en el compuesto de fórmula (I), a
continuación:
c) reacción del compuesto de fórmula (V) o
(VIII) con cloroacetonitrilo en un medio ácido y a continuación, si
resulta apropiado, reacción de desmetilación, para proporcionar un
compuesto de fórmula (VI):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido en el compuesto de fórmula (I), a
continuación:
d) reacción del compuesto de fórmula (VI) con un
compuesto de fórmula (VII):
en la que R^{3} y A son como se
ha definido en el compuesto de fórmula (I), encontrándose protegidas
las aminas opcionalmente presentes en el grupo A por un grupo
protector adecuado, en una mezcla de solventes que comprende un
solvente aprótico polar, en presencia de una base de
Lewis.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque, cuando la reacción se realiza a
temperatura ambiente, el solvente aprótico polar utilizado en la
etapa d) es el acetonitrilo y la dimetilformamida (DMF).
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque la base utilizada en la etapa d) es la
trietilamina.
8. Compuesto intermediario de fórmula (V) según
la reivindicación 5, en el que R^{1} y R^{2} representan un
átomo de hidrógeno.
9. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 como medicamentos.
10. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de
fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un
excipiente adecuado para la administración por vía oral o
parenteral.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento anticáncer de tumores no
sólidos y tumores sólidos, tales como melanomas, cánceres
colorrectales, cánceres pulmonares, de próstata, de vejiga, de mama,
de útero, de estómago, de páncreas o de hígado, cánceres ováricos,
leucemias, en particular linfomas y mielomas, cánceres ENT y
cánceres del cerebro.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque el medicamento comprende:
a) el compuesto de fórmula (I) y
b) un agente anticáncer,
como productos de combinación para la
utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo, en el
tratamiento de cánceres y/o tumores.
13. Utilización según la reivindicación 12,
caracterizada porque el agente anticáncer se selecciona de
entre el grupo constituido por derivados del platino, taxanos,
vincas y 5-FU.
14. Utilización según la reivindicación 12 ó 13,
caracterizada porque el medicamento está destinado al
tratamiento de tumores que son resistentes a las terapias
convencionales.
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