CN104926841A - 青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物在抗白血病药物中的应用及制备方法 - Google Patents

青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物在抗白血病药物中的应用及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物应用在抗白血病药物及制备方法，其制备方法：以青蒿琥酯和鬼臼毒素为原料，经酯化反应制得式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物；本发明青蒿琥酯-鬼臼毒素偶联物可在制备抗白血病药物中应用。该偶联物具有抗白血病细胞活性，能够用于制备抗白血病药物，本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr具有不同程度的抗增殖作用。

Description

青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物在抗白血病药物中的应用及制备方法
技术领域
本发明涉及一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物及其制备方法，以及在制备抗白血病药物中的应用。
背景技术
青蒿素是一种从菊科蒿属植物青蒿中分离提取的具有过氧桥键的倍半萜内酯类天然产物，目前其在世界范围类作为主要的抗疟疾药物使用（Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 435.）。此外，研究还发现青蒿素还具有其他方面的活性，如抗肿瘤和抗病毒等（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 5；Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 3702）。与此同时，为了改善青蒿素溶解度等方面的性质，多种青蒿素衍生物被研究人员合成出来，其中青蒿琥酯作为一个典型的代表性药物，主要用于治疗恶性疟原虫（Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 3730.）。并且，通过人体试验研究证实，青蒿琥酯是一种安全性较强的药物，不良反应较少（Am J Trop Med Hyg, 1999, 60, 547）。研究还发现，青蒿琥酯也具有一定的抗肿瘤活性，并且活性强于青蒿素。青蒿琥酯的抗肿瘤机制主要有：诱导凋亡、阻滞细胞周期、抗血管新生等（J. Cell Physiol. 2012, 227, 3778；Int. Immunopharmacol. 2011, 11, 2039；Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 2359）。除了体外抗抗增殖活性，青蒿琥酯有一定的体内抗肿瘤活性，同时还具有与其它抗肿瘤药物协同抗肿瘤的作用。
此外，鬼臼毒素作为一种重要的木质素类天然产物，其主要药理活性包括抗肿瘤和抗病毒等，但是由于其毒副作用较大，限制了鬼臼毒素作为抗肿瘤药物在临床上使用（J Ethnopharmacol. 2013, 149, 24）。为此，人们对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰和改造工作，得到了大量的鬼臼毒素衍生物，其中依托泊苷和替尼泊苷已作为抗肿瘤药物在临床上广泛使用，主要用于白血病、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤的治疗（Med. Res. Rev. 2014, 35, 1.）。鬼臼毒素发挥抗肿瘤作用的主要机制为抑制微管蛋白和拓扑异构酶II的活性，此外还有诱导凋亡和阻滞细胞周期等（Eur. J. Med. Chem. 2012, 49, 48）。
发明内容
本发明目的是提供一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物及其制备方法，以及在制备抗白血病药物中的应用，本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr均有不同程度的抗增殖作用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物：
一种式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，所述的制备方法为：将式（II）所示青蒿琥酯和式（III）所示鬼臼毒素溶于有机溶剂中，在1-乙基-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的催化下进行搅拌反应，制得式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物。
本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其中所述的有机溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其中所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素的投料物质的量之比为1:1~10，优选为1:1；搅拌反应温度为25~50℃，优选为25℃。
本发明的青蒿琥酯与鬼臼毒素的偶联物可在制备抗白血病药物中应用。
本发明的有益之处在于：本发明提供了一种新颖的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，且该偶联物具有抗白血病细胞活性，能够用于制备抗白血病药物，本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr具有不同程度的抗增殖作用（详见实施例3）。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的描述，但本发明的保护并不限于此。
实施例1：青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备（1）
在10mL梨形瓶中加入青蒿琥酯（0.25mmol）、鬼臼毒素（0.25mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.3mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶解，冰水浴冷却下加入1-乙基-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（0.5mmol），25℃下搅拌反应6小时，反应液倾入水中，搅拌、抽滤、水洗、真空干燥，所得粗品经柱层析（洗脱剂为体积比1:2的乙酸乙酯与石油醚混合液）得到式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，产率为60%。
MP：139-141℃；IR (KBr）3622, 2938, 1779, 1588, 11485, 1456, 1420, 1376, 1331, 1240, 1127, 1037, 927 cm-1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.98 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.72-2.94 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.51-5.58 (m, 1H), 2.93-2.41 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.23-1.49 (m, 7H), 0.99-1.05 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.69, 172.62, 171.04, 152.62, 148.12, 147.62, 137.14, 134.82, 132.25, 128.22, 109.63, 108.10, 107.09, 104.45, 101.55, 92.39, 91.50, 80.05, 73.92, 71.35, 60.71, 56.15, 51.53, 45.58, 45.19, 43.76, 38.57, 37.24, 36.19, 34.04, 31.82, 29.12, 29.01, 25.87, 24.57, 21.97, 20.16, 12.02；HRMS calcd for C41H48NaO15 [M+Na]+ 803.2885, found 803.2889.
实施例2：青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备（2）
在10mL梨形瓶中加入青蒿琥酯（0.25mmol）、鬼臼毒素（0.5mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.3mmol），再加入二氯甲烷（4mL）溶解，冰水浴冷却下加入1-乙基-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（0.5mmol），30℃下搅拌反应4小时，反应液倾入水中，搅拌、抽滤、水洗、真空干燥，所得粗品经柱层析（洗脱剂为体积比1:2的乙酸乙酯与石油醚混合液）得到式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，产率为50%。
实施例3：式（I）所示偶联物对人白血病细胞的增殖抑制活性
CCK-8染色法：
将细胞接种于96孔板中，在CO2培养箱中培养24小时后，加入浓度梯度的含药培养基，同时设立阴性对照组和阳性对照组和溶媒组，继续培养72小时后取出培养板，加入10微升CCK-8溶液，培养3小时后，在酶标仪上选择450nm出测吸光度值（OD值），计算各组别抑制率，抑制率(%) = [(阴性对照组OD值—实验组OD值)/阴性对照组OD值]×100%。利用SPSS17.0软件计算出半数抑制浓度（IC50）。
本试验按照CCK-8方法，以青蒿琥酯和鬼臼毒素为阳性对照，进行了式（I）所示偶联物对人白细胞细胞K562和人白细胞阿霉素耐药株K562/Adr的增殖抑制活性测试，结果如表1所示：
表1
由表1可知，偶联物（I）对人白细胞细胞K562和人白细胞阿霉素耐药株K562/Adr均有一定程度的抑制活性，对K562和K562/Adr的抑制活性显著强于青蒿琥酯，但弱于鬼臼毒素。虽然偶联物（I）的抑制活性低于鬼臼毒素，但偶联物（I）的耐药显著低于鬼臼毒素，说明偶联物具有一定逆转K562/Adr多药耐药的作用。整体而言，如式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对K562和K562/Adr均有较强的抗增殖效果，可将其用于制备抗白血病药物。

Claims (5)

1.一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，其特征在于：如化学结构式（I）所示，该偶联物应用在制备抗白血病药物中：
。
2.一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其特征在于：将青蒿琥酯和鬼臼毒素溶于有机溶剂中，在1-乙基-3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的催化下进行搅拌反应，制得式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物。
3.如权利要求2所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
4.如权利要求2所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其特征在于：所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素的投料物质的量之比为1:1~10。
5.如权利要求2所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其特征在于：所述的搅拌反应温度为25~50℃。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109481692A (zh) * 2018-11-30 2019-03-19 东南大学 一种青蒿琥酯肝素衍生物及其药物组合物和应用
CN112920198A (zh) * 2021-01-28 2021-06-08 湖北德信辰科技有限公司 青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法
CN113491773A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 湖南大学 一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1850828A (zh) * 2006-05-26 2006-10-25 华东理工大学 一种鬼臼毒素的衍生物及其制备方法
US20090170843A1 (en) * 2004-04-16 2009-07-02 Thierry Imbert (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents
CN101856352A (zh) * 2009-04-10 2010-10-13 中国科学院上海生命科学研究院 青蒿素及其衍生物对化疗剂的协同作用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090170843A1 (en) * 2004-04-16 2009-07-02 Thierry Imbert (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents
CN1850828A (zh) * 2006-05-26 2006-10-25 华东理工大学 一种鬼臼毒素的衍生物及其制备方法
CN101856352A (zh) * 2009-04-10 2010-10-13 中国科学院上海生命科学研究院 青蒿素及其衍生物对化疗剂的协同作用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YONGHONG YUAN ET AL.: ""Synthsis of succinic acid 12α-deoxoartemisinyl ester 4"-O-demthyl-4β-（4"-nitroaanilino）-4-desoxypodophyllotoxin"", 《CHEMISTRY OF NATURAL COMPOUNDS》 *
徐敦明 等: ""鬼臼毒素人工抗原的合成与鉴定"", 《药学学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109481692A (zh) * 2018-11-30 2019-03-19 东南大学 一种青蒿琥酯肝素衍生物及其药物组合物和应用
CN113491773A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 湖南大学 一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途
CN113491773B (zh) * 2020-04-03 2022-09-30 湖南大学 一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途
CN112920198A (zh) * 2021-01-28 2021-06-08 湖北德信辰科技有限公司 青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法

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