CN105566338B - 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105566338B
CN105566338B CN201410526136.6A CN201410526136A CN105566338B CN 105566338 B CN105566338 B CN 105566338B CN 201410526136 A CN201410526136 A CN 201410526136A CN 105566338 B CN105566338 B CN 105566338B
Authority
CN
China
Prior art keywords
camptothecine
camptothecine compounds
compounds
fluorophenyl
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410526136.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105566338A (zh
Inventor
刘映前
王美娟
赵晓博
乌丹
宋子龙
朱高翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Anman Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Lanzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanzhou University filed Critical Lanzhou University
Priority to CN201410526136.6A priority Critical patent/CN105566338B/zh
Publication of CN105566338A publication Critical patent/CN105566338A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105566338B publication Critical patent/CN105566338B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)所示的一种新的喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明的目的在于提供一种新的喜树碱类化合物，同时，本发明的另一目的是提供这类新化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
喜树碱是Wall等于1966年首先从中国特有的珙桐科植物喜树(camptothecaacuminata)中分离得到的一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Nat.Prod.2004，67，129-135)，对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但在临床使用时发现，喜树碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因其分子结构中喹啉环上氮的特殊碱性而水溶性较差，不能直接人体非肠道给药。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，20世纪70年代初期对喜树碱的水溶性钠盐进行了I期临床试验，虽然观察到了一定的抗癌活性和大大提高了该类药物的水溶性，却因其严重而且不可预见的毒副作用使得进一步临床试验中断。近年来，国内外研究者对喜树碱类药物进行了系统深入的研究，其中以其为先导衍生合成的多个活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG-211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等已被FDA批准上市或处于临床研究阶段(①Bioorg.Med.Chem.2004，12，15851604；②Phytochem.2004，65，27352749)。但由于喜树碱类衍生物结构中具有抗肿瘤活性的内酯环(E环)在人体内生理条件下容易水解开环，造成抗肿瘤活性降低。且实验证明，在血浆中内酯环形式与开环形式存在平衡，内酯环形式的浓度和药物疗效存在正比关系。而开环形式是导致不良反应的原因所在，如引起骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等(①药学学报.2003，38，715720；②J.Org.Chem.，2000，65，4601-4606。)。因此对E环-20位的结构修饰和改造，提高内酯环形式在人血浆中的比例以期提高该类化合物的活性并减小毒性，成为目前研发喜树碱类药物的主要研究课题之一。
鉴于喜树碱类化合物表现出的良好的抗肿瘤活性，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物先导分子，因此，本发明在掌握了喜树碱结构与抗肿瘤活性关系的基础上，考虑将喜树碱20位羟基进行修饰形成酯键，进一步阻止羟基和邻位酯羰基形成了分子内氢键，提高内酯环的稳定性，将有可能提高活性和降低毒。再者，因氨基酸在体内被主动转运，可作为药动团连于药效团，以利于吸收和转运，基于此，应用活性官能团拼合策略，将氨基酸作为连接基进一步耦合合成一系列的喜树碱20-氨基酸酰硫脲类化合物，可望通过这种结构优化方式提高药物抗肿瘤活。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的喜树碱类化合物，同时，本发明的另一目的是提供这类新化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明所述的一种新的喜树碱类化合物具有式(I)所示的化学结构：
结构式(I)中：取代基R1选自H、甲基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基。R2选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、间溴苯基、2-噻吩基、环己基、环戊基、3-吡啶基、2-萘基、对碘苯基和对甲氧苯基。
本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：
本发明的化合物制备方法是将不同取代的酰基异硫氰酸酯溶于乙腈中后，在氮气保护下，逐滴加入到喜树碱-20-O-L-氨基酯的乙腈溶液中，室温搅拌2小时，反应完毕后，薄层层析检测，柱层析(洗脱体系为氯仿∶甲醇)分离，得到目标化合物。
本发明的化合物最佳制备方法是将相应的(0.12mmol)酰基异硫氰酸酯溶解于10mL的乙腈中，缓慢的滴加到10mL溶解有0.1mmol的喜树碱氨基酸酯的乙腈溶液中，室温搅拌2小时，即得目标化合物。
本发明所用的原料不同取代的酰基异硫氰酸酯的制备方法参见文献方法(有机化学，2005，5，06-1310)。
本发明所用的原料喜树碱-20-O--L-氨基酯的制备方法参见文献方法(Bioorg.Med.Chem.，1998，6，551-562)
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式I的化合物对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)表现出较强的抑制活性，且一些化合物高于目前临床药物拓扑替康，因此本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明所述的喜树碱类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1
喜树碱-20-O-(N’-苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ia)的合成
原料苯甲酰基异硫氰酸酯的合成：在圆底烧瓶中加入0.12mmol的苯甲酸，加入新蒸的二氯亚砜5mL，回流4小时之后，减压蒸去过量的二氯亚砜，得到苯甲酰氯。随后加入10mL的无水乙腈和0.15mmol的硫氰酸钾，回流2小时，过滤得到苯甲酰基异硫氰酸酯的乙腈溶液。合成方法参见文献方法(有机化学，2005，25，306-1310)。
其反应参见反应式2
原料喜树碱20-O-L-甘氨酸酯的合成：取3.13mmol的N-Boc-甘氨酸于圆底烧瓶中，加入200mL的干燥的二氯甲烷使其溶解，随后在冰浴条件下加入喜树碱3.13mmol、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIPC，3.13mmol)以及4-二甲氨基吡啶(即DMAP，3.13mmol)。反应在室温下搅拌16小时。薄层层析检测反应完成后，抽滤除去固体杂质，随后用0.1N的HCl洗涤有机相，干燥，减压浓缩后得到白色固体，用甲醇重结晶得到中间体喜树碱-20-O-(N’-叔丁氧羰基)-L-甘氨酸酯。之后，取喜树碱-20-O-(N’-叔丁氧羰基)-L-甘氨酸酯2mmol于圆底烧瓶中，加入CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌2小时后减压除去溶剂，用乙醚和二氯甲烷重结晶得到最终的喜树碱-20-O-L-甘氨酸酯的三氟乙酸盐。合成方法参见文献方法(Bioorg.Med.Chem.，1998，6，551-562)。
其反应参见反应式3
喜树碱-20-O-(N’-苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯的合成：将0.1mmol喜树碱-20-O-L-甘氨酸酯三氟乙酸盐溶解于10mL的乙腈中，在不断搅拌的条件下滴加一滴三乙胺。随后在氮气保护下，用分液漏斗缓慢地向反应体系滴加0.12mmol苯甲酰基异硫氰酸酯的乙腈稀释液，待其滴加完毕后，室温搅拌2小时。TLC检测反应进度。待反应完成后，减压除去溶剂，柱层析(洗脱体系为氯仿∶甲醇＝60∶1)纯化得到目标化合物Ia。
其反应参见反应式4
产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：265-266℃；1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ：11.49(s，1H，C＝ONH)，11.08(t，1H，J＝5.2Hz，L-甘氨酸-NH)，8.69(s，1H，C7-H)，8.14(m，2H，C9-H，C12-H)，8.87(m，3H，Ph-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C10-H)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz，C11-H)，7.45(m，3H，C14-H，Ph-H)，5.52(s，2H，C17-H)，5.31(s，2H，C5-H)，4.78(dd，1H，J＝18.0，5.6Hz，C23-H)，4.65(dd，1H，J＝18.0，6.0Hz，C23-H)，2.18(m，2H，C18-H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：591.1[M+Na]+.
实施例2
喜树碱-20-O-(N’-对甲基苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ib)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对甲基苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：262-264℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.40(s，1H，C＝ONH)，11.10(t，1H，J＝4.8Hz，L-甘氨酸-NH)，8.69(s，1H，C7-H)，8.14(m，2H，C9-H，C12-H)，7.87(t，1H，J＝7.2Hz，C10-H)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz，p-CH3 Ph-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C11-H)，7.43(s，1H，C14-H)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz，p-CH3 Ph-H)，5.52(s，2H，C17-H)，5.31(s，2H，C5-H)，4.78(dd，1H，J＝17.6，5.6Hz，C23-H)，4.64(dd，1H，J＝17.6，6.0Hz，C23-H)，2.34(s，3H，p-CH3 Ph-H)，2.18(m，2H，C18-H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：605.3[M+Na]+.
实施例3
喜树碱-20-O-(N’-对氯苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ic)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对氯苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：267-269℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.59(s，1H，C＝ONH)，11.01(t，1H，J＝5.2Hz，L-甘氨酸-NH)，8.69(s，1H，C7-H)，8.14(m，2H，C9-H，C12-H)，7.87(m，3H，C10-H，p-ClPh-H)，7.72(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz，p-ClPh-H)，7.42(s，1H，C14-H)，5.52(s，2H，C17-H)，5.31(s，2H，C5-H)，4.77(dd，1H，J＝17.6，5.2Hz，C23-H)，4.64(dd，1H，J＝17.6，6.0Hz，C23-H)，2.18(q，2H，J＝4.0Hz，C18-H)，0.96(t，3H，J＝7.6Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：625.0[M+Na]+.
实施例4
喜树碱-20-O-(N’-间氯苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Id)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以间氯苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：257-259℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.66(s，1H，C＝ONH)，10.99(t，1H，J＝5.6Hz，L-甘氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，7.93(s，1H，m-ClPh-H)，7.88(t，1H，J＝8.0Hz，C10-H)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz，m-ClPh-H)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，m-ClPh-H)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz，m-ClPh-H)，7.44(s，1H，C14-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.32(s，2H，C5-H)，4.79(dd，1H，J＝18.0，5.2Hz，C23-H)，4.66(dd，1H，J＝17.6，5.6Hz，C23-H)，2.17-2.23(m，2H，C18-H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：625.0[M+Na]+.
实施例5
喜树碱-20-O-(N’-对氟苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ie)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对氟苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：270-272℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.54(s，1H，C＝ONH)，11.04(t，1H，J＝4.8Hz，L-甘氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，7.97(t，2H，J＝6.0Hz，p-FPh-H)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz，C10-H)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.43(s，1H，C14-H)，7.31(t，2H，J＝8.8Hz，p-FPh-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.32(s，2H，C5-H)，4.78(dd，1H，J＝17.6，5.2Hz，C23-H)，4.65(dd，1H，J＝17.6，6.0Hz，C23-H)，2.19(q，2H，J＝4.0Hz，C18-H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：609.1[M+Na]+.
实施例6
喜树碱-20-O-(N’-间氟苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(If)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以间氟苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：256-257℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.59(s，1H，C＝ONH)，11.01(t，1H，J＝4.8Hz，L-甘氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz，C10-H)，7.72(t，3H，C11-H，m-FPh-H)，7.46-7.53(m，2H，m-FPh-H)，7.43(s，1H，C14-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.32(s，2H，C5-H)，4.64-4.80(m，2H，C23-H)，2.18-2.23(m，2H，C18-H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：609.1[M+Na]+.
实施例7
喜树碱-20-O-(N’-间溴苯甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ig)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以间溴苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：250-251℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.66(s，1H，C＝ONH)，10.98(t，1H，J＝5.6Hz，L-甘氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，8.06(s，1H，m-BrPh-H)，7.84-7.90(m，2H，C10-H，m-BrPh-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，m-BrPh-H)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.43(t，2H，J＝9.2Hz，m-BrPh-H)，7.43(s，1H，C14-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.32(s，2H，C5-H)，4.78(dd，1H，J＝17.6，5.2Hz，C23-H)，4.65(dd，1H，J＝18.0，6.0Hz，C23-H)，2.19(q，2H，J＝4.0Hz，C18-H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：669.4[M+Na]+.
实施例8
喜树碱-20-O-(N’-(2-噻吩甲酰硫脲基))-L-甘氨酸酯(Ih)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以2-噻吩基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：268-270℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.55(s，1H，C＝ONH)，10.94(t，1H，J＝5.6Hz，L-甘氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.27(d，1H，J＝3.2Hz，噻吩-H)，8.16(d，1H，J＝4.8Hz，C9-H)，8.14(d，1H，J＝3.6Hz，C12-H)，7.99(d，1H，J＝4.4Hz，噻吩-H)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz，C10-H)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.44(s，1H，C14-H)，7.19(t，1H，J＝4.0Hz，噻吩-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.32(s，2H，C5-H)，4.76(dd，1H，J＝17.2，4.8Hz，C23-H)，4.62(dd，1H，J＝17.2，5.6Hz，C23-H)，3.81(s，3H，p-CH3 OPh)，2.19(q，2H，J＝4.0Hz，C18-H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：597.0[M+Na]+.
实施例9
喜树碱-20-O-(N’-环己甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ii)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以环己基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：249-251℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.22(s，1H，C＝ONH)，10.85(t，1H，J＝5.2Hz，L-甘氨酸-NH)，8.69(s，1H，C7-H)，8.12-8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，7.87(t，1H，J＝7.6Hz，C10-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C11-H)，7.40(s，1H，C14-H)，5.51(s，2H，C17-H)，5.30(s，2H，C5-H)，4.70(dd，1H，J＝5.6，18.0Hz，C23-H)，4.57(dd，1H，J＝6.0，18.0Hz，C23-H)，2.13-2.20(m，2H，C18-H)，1.67-1.69(m，4H，环己基-H)，1.12-1.27(m，6H，环己基-H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：597.3[M+Na]+.
实施例10
喜树碱-20-O-(N’-环戊甲酰硫脲基)-L-甘氨酸酯(Ij)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以环戊基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：231-232℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.28(s，1H，CO＝NH)，10.86(t，1H，J＝5.2Hz，L-甘氨酸-NH)，8.69(s，1H，C7-H)，8.13-8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，7.87(t，1H，J＝7.2Hz，C10-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C11-H)，7.40(s，1H，C14-H)，5.52(s，2H，C17-H)，5.31(s，2H，C5-H)，4.70(dd，1H，J＝4.8，17.6Hz，C23-H)，4.57(dd，1H，J＝5.6，17.6Hz，C23-H)，2.15-2.18(m，2H，C18-H)，1.40-1.80(m，8H，环戊基-H)，0.95(t，3H，J＝7.6Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：561.1[M+H]+.
实施例11
喜树碱-20-O-(N’-(3-吡啶甲酰硫脲基))-L-甘氨酸酯(Ik)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以3-吡啶基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：41％；熔点：236-237℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.78(s，1H，C＝ONH)，10.98(t，1H，J＝6.8Hz，L-甘氨酸-NH)，8.96(s，1H，吡啶-H)，8.73(d，1H，J＝4.8Hz，吡啶-H)，8.69(s，1H，C7-H)，8.20(d，1H，J＝8.0Hz，吡啶-H)，8.12-8.16(m，2H，C9-H，C12-H)，7.87(t，1H，J＝8.0Hz，C10-H)，7.72(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.48-7.51(m，1H，吡啶-H)，7.43(s，1H，C14-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.31(s，2H，C5-H)，4.78(dd，1H，J＝5.2，18.0Hz，C23-H)，4.65(dd，1H，J＝5.6，17.6Hz，C23-H)，2.18-2.20(m，2H，C18-H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：592.0[M+Na]+.
实施例12
喜树碱-20-O-(N’-(2-萘甲酰硫脲基))-L-丙氨酸酯(Il)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-丙氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，2-萘基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：193-195℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.65(s，1H，C＝ONH)，11.13(t，1H，J＝5.2Hz，L-丙氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.60(s，1H，萘-H)，8.15(m，2H，C9-H，C12-H)，7.97-8.05(m，3H，C10-H，萘-H)，7.88(t，2H，J＝8.0Hz，萘-H)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz，C11-H)，7.66(t，1H，J＝7.2Hz，萘-H)，7.60(t，1H，J＝8.0Hz，萘-H)，7.30(s，1H，C14-H)，5.54(s，2H，C17-H)，5.32(s，2H，C5-H)，5.15(m，1H，C23-H)，2.19-2.21(m，2H，C18-H)，1.64(d，3H，J＝5.6Hz，L-丙氨酸-CH3 )，0.98(m，3H，C19-H)；MS-ESI m/z：633.2[M+H]+.
实施例13
喜树碱-20-O-(N’-对氟苯甲酰硫脲基)-L-丙氨酸酯(Im)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-丙氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，对氟苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：54％；熔点：178-179℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.79(s，1H，C＝ONH)，11.34(d，1H，J＝6.4Hz，L-丙氨酸-NH)，8.70(s，1H，C7-H)，8.04-8.14(m，4H，C9-H，C12-H，p-FPh-H)，7.86(m，3H，C10-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C11-H)，7.30-7.37(m，3H，C14-H，p-FPh-H)，5.54(s，2H，C17-H)，5.31(s，2H，C5-H)，5.19(m，1H，C23-H)，2.01-2.22(m，2H，C18-H)，1.66(m，3H，L-L-丙氨酸-CH3 )，0.96(m，3H，C19-H)；MS-ESI m/z：601.0[M+H]+.
实施例14
喜树碱-20-O-(N’-(3-吡啶甲酰硫脲基))-L-异亮氨酸酯(In)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-异亮氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，3-吡啶基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：162-164℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.84(s，1H，C＝ONH)，11.17(d，1H，J＝7.2Hz，L-异亮氨酸-NH)，8.92(s，1H，吡啶-H)，8.68-8.71(m，2H，C7-H，吡啶-H)，8.17(d，1H，J＝8.0Hz，C9-H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz，C12-H)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz，吡啶-H)，7.81-7.88(m，1H，C11-H)，7.71(t，1H，J＝7.6Hz，C10-H)，7.54-7.57(m，1H，吡啶-H)，7.41(s，1H，C14-H)，5.53(s，2H，C17-H)，5.26-5.37(m，3H，C5-H，C23-H)，2.22-2.33(m，3H，C18-H，L-异亮氨酸-CH(CH3)CH2CH3)，1.40-1.51(m，2H，L-异亮氨酸-CH(CH3)CH2 CH3)，0.91-1.07(m，9H，C19-H，L-异亮氨酸-CH(CH3 )CH2 CH3 )；MS-ESI m/z：648.1[M+Na]+.
实施例15
喜树碱-20-O-(N’-对碘苯甲酰硫脲基)-L-苯丙氨酸酯(Io)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-苯丙氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，对碘苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：169-171℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.83(s，1H，C＝ONH)，11.32(d，1H，J＝7.6Hz，L-苯丙氨酸-H)，871(s，1H，C7-H)，8.13(m，1H，C9-H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz，C12-H)，7.68-7.91(m，4H，C11-H，C10-H，p-IPh-H)，7.19-7.45(m，8H，C14-H，p-IPh-H，L--苯丙氨酸-Ph)，5.42-5.56(m，3H，C17-H，C23-H)，5.32(s，2H，C5-H)，3.27-3.47(m，2H，L--苯丙氨酸-CH2)，2.16-2.24(m，2H，C18-H)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz，C19-H)；MS-ESI m/z：785.0[M+H]+.
实施例16
喜树碱-20-O-(N’-对氟苯甲酰硫脲基)-L-蛋氨酸酯(Ip)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-蛋氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，对氟苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：59％；熔点：148-150℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.82(s，1H，C＝ONH)，11.38(d，1H，J＝8.0Hz，L-蛋氨酸-H)，8.69(s，1H，C7-H)，8.04-8.12(m，4H，C9-H，C12-H，p-FPh-H)，7.86(t，1H，J＝6.4Hz，C11-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C10-H)，7.25-7.43(m，3H，C14-H，p-FPh-H)，5.49(s，2H，C17-H)，5.31-5.36(m，3H，C5-H，C23-H)，2.62-2.67(m，2H，L-蛋氨酸-CH2 CH2SCH3)，2.33-2.39(m，2H，L-蛋氨酸-CH2 CH2 SCH3)，2.20-2.22(m，2H，C18-H)，2.12(t，3H，J＝6.0Hz，L-蛋氨酸-CH2CH2SCH3 )，0.93-1.02(m，3H，C19-H)；MS-ESI m/z：661.0[M+H]+.
实施例17
喜树碱-20-O-(N’-对甲氧苯甲酰硫脲基)-L-蛋氨酸酯(Iq)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-蛋氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，对甲氧苯基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：59％；熔点：131-133℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.34(s，1H，C＝ONH)，11.24(d，1H，J＝6.8Hz，L-蛋氨酸-H)，8.68(s，1H，C7-H)，8.13(m，1H，C9-H)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz，C12-H)，7.89(m，3H，p-CH3OPh-H，C11-H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz，C10-H)，7.43(s，1H，C14-H)，7.05(d，2H，J＝6.4Hz，p-CH3OPh-H)，5.54(s，2H，C17-H)，5.31-5.35(m，3H，C5-H，C23-H)，3.85(s，3H，p-CH3 OPh)，2.61-2.73(m，2H，L-蛋氨酸-CH2 CH2SCH3)，2.31-2.33(m，2H，L-蛋氨-CH2 CH2 SCH3)，2.20-2.21(m，2H，C18-H)，2.13(m，3H，L-蛋氨酸-CH2CH2SCH3 )，0.92-1.02(m，3H，C19-H)；MS-ESI m/z：673.3[M+H]+.
实施例18
喜树碱-20-O-(N’-(3-吡啶甲酰硫脲基))L-蛋氨酸酯(Ir)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以喜树碱20-O-L-蛋氨酸酯代替喜树碱20-O-L-甘氨酸酯，3-吡啶基代替苯基。
产物的检测数据如下：产率：59％；熔点：150-152℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.84(s，1H，C＝ONH)，11.07(d，1H，J＝6.4Hz，L-蛋氨酸-H)，8.96(s，1H，Py-H)，8.74-8.82(m，1H，C7-H，Py-H)，8.17-8.22(m，2H，C9-H，C12-H)，8.09(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，7.90(t，1H，J＝7.2Hz，C11-H)，7.75(t，1H，J＝7.6Hz，C10-H)，7.58-7.61(m，1H，Py-H)，7.47(s，1H，C14-H)，5.58(s，2H，C17-H)，5.39-5.42(m，1H，C23-H)，5.35(s，2H，C5-H)，2.65-2.75(m，2H，L-蛋氨酸-CH2 CH2SCH3)，2.34-2.41(m，2H，L-蛋氨酸-CH2 CH2 8CH3)，2.25-2.27(m，2H，C18-H)，2.13-2.18(m，3H，L-蛋氨酸-CH2CH2SCH3 )，0.97-1.07(m，3H，C19-H)；MS-ESI m/z：644.0[M+H]+.
实施例19
化合物Ia-Ir的抗肿瘤活性的实验方法及结果
本发明的药理实验采用采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法。肿瘤细胞培养选用10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5×103个细胞，加入不同浓度的待测试目标化合物溶液。培养72小时后，每孔加入预冷的三氯乙酸溶液(50％，w/v)固定细胞，冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制，购自Sigma Chemical公司)，染色30min后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100μL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用ELx800吸收光酶标仪(美国Bio-TeK公司生产，操作软件Gen5)测定515nm处光吸收值。所有试验设3个平行组或重复3次。化合物Ia-Ir的细胞毒活性试验结果见表1
表1化合物Ia-Ir的细胞毒活性试验结果
注：(1)筛选方法：磺酰罗丹明B比色法；(2)作用时间：48小时；(3)样品编号Ia-Ir分别为前述实施例1至实施例18所得产物。
体外实验表明，本发明所述的化合物Ia-Ir对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)表现出较好的抑制活性，大多数化合物其抗肿瘤活性高于对照药拓扑替康，尤其是Ih、Im和Ip对受试的四种细胞株均显示了较高的活性，表现出较好的应用前景，因此本发明所制得化合物可用于制备抗肿瘤药物，且该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Claims (8)

1.一种喜树碱类化合物，其特征在于，该喜树碱类化合物具有式(I)所示的化学结构：
结构式(I)中：取代基R1选自H、甲基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基，R2选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、间溴苯基、2-噻吩基、环己基、环戊基、3-吡啶基、2-萘基、对碘苯基和对甲氧苯基。
2.一种权利要求1所述的喜树碱类化合物的制备方法，其特征在于按照如下化学反应式1进行：将喜树碱化合物2和酰基异硫氰酸酯溶于乙腈溶液中进行缩合反应，经进一步分离纯化后得到式I所示化合物；所述酰基异硫氰酸酯的结构为R2-COSCN；
取代基R1选自H、甲基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基，R2选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、间溴苯基、2-噻吩基、环己基、环戊基、3-吡啶基、2-萘基、对碘苯基和对甲氧苯基；
所述喜树碱化合物2的制备方法如下所示：
3.根据权利要求2所述的喜树碱类化合物的制备方法，将0.12mmol酰基异硫氰酸酯溶解于10mL的乙腈中，缓慢的滴加到10mL溶解有0.1mmol的喜树碱化合物2的乙腈溶液中，室温搅拌2小时，即得目标化合物。
4.权利要求1所述的喜树碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物在制备治疗人肺腺癌的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物在制备治疗人乳腺癌的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株的药物中的应用。
CN201410526136.6A 2014-10-08 2014-10-08 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途 Active CN105566338B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410526136.6A CN105566338B (zh) 2014-10-08 2014-10-08 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410526136.6A CN105566338B (zh) 2014-10-08 2014-10-08 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105566338A CN105566338A (zh) 2016-05-11
CN105566338B true CN105566338B (zh) 2017-11-21

Family

ID=55877027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410526136.6A Active CN105566338B (zh) 2014-10-08 2014-10-08 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105566338B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884789A (zh) * 2016-05-18 2016-08-24 兰州大学 10-氟喜树碱类衍生物及其制备方法及用途
CN106267227A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 抗肿瘤药物
CN106279287B (zh) * 2016-08-12 2018-11-30 华中科技大学 一种喜树碱磷酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN106279285B (zh) * 2016-08-12 2018-11-30 华中科技大学 一种喜树碱膦酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN110577551A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用
CN111689978A (zh) * 2019-03-11 2020-09-22 兰州大学 一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID23424A (id) * 1997-05-14 2000-04-20 Bayer Ag Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin
RU2002109215A (ru) * 1999-09-08 2003-12-10 Байер Акциенгезельшафт (De) Индуцированное интегрином влияние на место действия лекарственного средства
CN103333172B (zh) * 2013-06-28 2015-09-30 兰州大学 喜树碱缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN105566338A (zh) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105566338B (zh) 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途
CN103333172B (zh) 喜树碱缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和用途
JP4923067B2 (ja) カンプトテシン誘導体及びその応用
US20140194458A1 (en) Derivate, preparation method and use of 10-methoxycamptothecine
CN108484632B (zh) 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
CN105601641B (zh) 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN102432622B (zh) 4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途
CN114539292B (zh) 一种新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物及其制备方法及应用
CN106279286B (zh) 一种喜树碱膦酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN104804001B9 (zh) 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
CN106279287B (zh) 一种喜树碱磷酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN108690036A (zh) 一种10-二氟甲基喜树碱类化合物及其制备方法和应用
CN107513089B (zh) 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用
CN104098524B (zh) 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用
CN105884789A (zh) 10-氟喜树碱类衍生物及其制备方法及用途
CN113024557A (zh) 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用
CN105418623B (zh) 喜树碱磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
CN103288842B (zh) 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途
CN106188079A (zh) 喜树碱7‑位哌嗪硫脲类化合物、制备方法和用途
CN109400595A (zh) 一类含噻吩环的抗癌化合物
CN114031657B (zh) 一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用
CN101092420B (zh) (1z,4e,5z)-6-n-异丙基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途
CN110437264B (zh) 高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法
CN101092419B (zh) (1z,4z,5z)-6-n-烷基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途
CN102911197B (zh) 喜树碱硅杂衍生物、含该衍生物的组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190304

Address after: 310000 Laixun Road 156, Danxi Street, Xiangshan County, Ningbo City, Zhejiang Province

Patentee after: NINGBO YIHE HI-TECH Co.,Ltd.

Address before: 730000 No. 222 Tianshui South Road, Chengguan District, Lanzhou, Gansu

Patentee before: Lanzhou University

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221213

Address after: 611137 Floor 2, Building 4, Phase II, "Cross Strait SME Incubation Park", No. 188, West Section of Kexing Road, Chengdu Cross Strait Science and Technology Industry Development Park, Wenjiang District, Chengdu, Sichuan

Patentee after: CHENGDU ANMAN BIOMEDICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Address before: 310000 Laixun Road 156, Danxi Street, Xiangshan County, Ningbo City, Zhejiang Province

Patentee before: NINGBO YIHE HI-TECH Co.,Ltd.