CN111689978A - 一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN111689978A CN201910181826.5A CN201910181826A CN111689978A CN 111689978 A CN111689978 A CN 111689978A CN 201910181826 A CN201910181826 A CN 201910181826A CN 111689978 A CN111689978 A CN 111689978A
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雷蒙·科布拉·劳威
杨程杰
宋子龙
李虎
高建梅
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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Abstract

本发明涉及式(I)所示的一种新的喜树碱20‑位修饰的磺酰胺类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。该化合物化学通式如结构式(I)。式(I)中化合物的制备方法是不同的20‑氨基酸‑喜树碱三氟乙酸盐与不同取代的磺酰氯反应而得到。经细胞毒活性测试证明，本发明所述的该类化合物具有较好的细胞毒活性，且所有化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物伊立替康，部分化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物拓扑替康，可用于制备抗肿瘤药物。本发明制备工艺简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Description

一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。
背景技术
喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是由美国化学家WallM.E和WaniM.C于1966年从我国珙桐科植物喜树中提取出来的一种喹啉类生物碱，具有显著细胞毒活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。喜树碱可作用于细胞分裂S期，通过与DNA-Topo I的二元复合物形成稳定的三元复合物，从而阻碍DNA的合成，干扰细胞有丝分裂，最终导致细胞裂解死亡(TheJournalofBiologicalChemistry,1980,255:5560-5565)。由于喜树碱水溶性较差，早期人们采用喜树碱钠盐形式进行临床研究，但是喜树碱E环被水解开环后极易与人血清蛋白(HAS)结合，大大降低了抗癌活性，同时还会产生出现了呕吐，出血性膀胱炎及骨髓抑制等副作用(CurrentMedicinal Chemistry-Anticancer Agents,2005,5(1):1-13.)。为了改善喜树碱的水溶性，增强E环内酯环的稳定性，国内外学者设计合成了多种喜树碱类衍生物，其中化合物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等已被FDA批准上市或处于临床研究阶段(CurrentPharmaceuticalDesign,2008,14,1078-1097)。喜树碱-抗肿瘤构效关系研究(SAR研究)表明，喜树碱α-羟基内酯环很容易水解开环生成水溶性钠盐，造成抗肿瘤活性降低。因此，通过对20(S)-位进行改造与修饰，稳定性喜树碱内酯环，以提高人血液中内酯环的比例来期待提高这类化合物的活性并降低毒性，成为研究喜树碱的热点之一。同时，磺酰胺是一种重要的药效团，广泛应用于抗肿瘤药物的设计合成中，并且一些有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物已进入临床试验阶段，如E-7010，HMN-214和T900607。磺酰胺类抗肿瘤化合物可作为有丝分裂阻滞剂，通过诱导肿瘤细胞有丝分裂的阻断，导致细胞凋亡或裂亡，也可能通过作用于不同的细胞内的靶点而产生抗肿瘤的活性。因此，将磺酰胺结构引入到抗肿瘤药物中来提高其抗肿瘤活性，是一种很好的修饰策略。
据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，通过在喜树碱20(S)-位引入磺酰胺结构，本发明制备了一系列20(S)-位磺酰胺喜树碱类化合物，希望通过进一步阻止羟基和邻位酯羰基形成分子内氢键，提高内酯环的稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。
发明内容
本发明提供一种喜树碱类化合物，同时提供这类化合物的制备方法及用途。
本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001991508610000021
其中(I)式中R1是氢、甲基、异丙基、苄基、2-(甲硫基)乙基、3-吲哚甲基；R2是甲基、乙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2-萘基、2-噻吩基、二甲氨基。
本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：
Figure BDA0001991508610000022
以喜树碱为反应原料，与多种不同取代N-Boc-氨基酸发生缩合反应得到中间体3a-d，再在50％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液中脱去Boc基团得到中间体4a-d，最后通过与不同取代的磺酰氯反应得到相应的喜树碱磺酰胺类化合物5a-v。
本发明的喜树碱磺酰胺类衍生物的制备方法是：将多种不同的20-氨基酸-喜树碱三氟乙酸盐(1eq)加入到甲醇溶液中，然后加入适量三乙胺搅拌使其溶解，再加入不同取代磺酰氯(1.1eq)，室温下搅拌1-2小时，TLC监测反应进程。反应完毕后，反应混合物用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱层析，得目标化合物。
在前述的制备方法中，其层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
本发明的喜树碱磺酰胺类衍生物可以在制备抗肿瘤药物中应用，更为具体的是：可以在制备治疗人肺腺癌的药物中的应用，或者在制备治疗人乳腺癌的药物中的应用；或者在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用：或者在制备治疗人口腔表皮样癌细胞耐药株肿瘤的药物中的应用。
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式I的化合物对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)表现出较强的抑制活性，且大部分化合物高于目前临床药物伊立替康，部分化合物5d、5e、5g和5k表现出相当甚至高于目前临床药物拓扑替康。因此，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明所述的喜树碱类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：目标化合物5a的合成
Figure BDA0001991508610000031
本发明所述的化合物5a的合成按化学反应式2进行：
Figure BDA0001991508610000032
中间体3a的合成：将N-Boc-甘氨酸(6mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，在0℃温度下，依次加入喜树碱(3mmol)，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIPC)(9mmol)和4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)(6mmol)。在0℃反应约0.5h后，撤去冰浴后室温反应过夜。TCL检测，反应完毕后，过滤，反应混合液依次用6％碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱，得到产率中间体化合物3a。
中间体4a的合成：将合成得到的中间体3a(3mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中然后慢慢滴加10mL三氟乙酸，室温下搅拌约1h，减压浓缩，得到粘稠状物质后用石油醚重结晶，得到中间体化合物4a。
目标化合物5a的合成：将合成的中间体4a(0.19mmol)溶于干燥甲醇搅拌均匀，滴加适量三乙胺搅拌使其溶解变澄清。把甲基磺酰氯(0.20mmol)的甲醇溶液慢慢滴加到上述溶液中，在室温下反应2h，TLC检测。反应混合物用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱层析，得目标化合物5a。反应所得产物检测数据如下：产率：48％；熔点：260-262℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.70(s,1H,C7-H),8.15(m,2H,C12-H,C9-H),7.87(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.80(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.72(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.22(s,1H,C14-H),5.53(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.26(dd,1H,J＝6.4,18.8Hz,C23-H),4.04(dd,1H,J＝6.4,18.8Hz,C23-H),2.90(s,3H,Ms-CH3 ),2.13-2.19(m,2H,C18-H),0.94(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C23H21N3O7S:C,57.14；H,4.38；N,8.69.Found:C,57.27；H,4.42；N,8.77.MS-ESI m/z:506.2[M+Na]+.
实施例2：目标化合物5b的合成
Figure BDA0001991508610000041
与实施例1同，仅以乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：56％；熔点：256-258℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.16(m,2H,C12-H,C9-H),7.88(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.83(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.73(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.20(s,1H,C14-H),5.53(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.25(dd,1H,J＝6.4,18.8Hz,C23-H),4.03(dd,1H,J＝6.0,18.4Hz,C23-H),2.94-2.99(m,2H,-CH2 CH3),2.13-2.19(m,2H,C18-H),1.14(t,3H,J＝7.6Hz,-CH2 CH3 ),0.94(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C24H23N3O7S:C,57.94；H,4.66；N,8.45.Found:C,58.01；H,4.76；N,8.37.MS-ESI m/z:520.2[M+Na]+.
实施例3：目标化合物5c的合成
Figure BDA0001991508610000042
与实施例1同，仅以苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：75％；熔点：178-180℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.73(s,1H,C7-H),8.39(t,1H,J＝6.4Hz,NH),8.19(d,1H,J＝8.8Hz,C12-H),8.16(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),7.89(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.81(d,2H,J＝7.2Hz,Ph-H),7.74(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.53(t,1H,J＝7.2Hz,Ph-H),7.46(t,2H,J＝7.6Hz,Ph-H),7.15(s,1H,C14-H),5.48(s,2H,C17-H),5.32(d,2H,J＝5.2Hz,C5-H),4.16(dd,1H,J＝6.8,18.8Hz,C23-H),3.91(dd,1H,J＝5.6,18.8Hz,C23-H),2.03-2.12(m,2H,C18-H),0.88(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd ForC28H23N3O7S:C,61.64；H,4.25；N,7.70.Found:C,61.71；H,4.36；N,7.87.MS-ESI m/z:568.1[M+Na]+.
实施例4：目标化合物5d的合成
Figure BDA0001991508610000051
与实施例1同，仅以4-甲氧基苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：48％；熔点：166-168℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.14-8.20(m,3H,C12-H,C9-H,NH),7.88(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.74(m,3H,p-CH3OPh-H,C11-H),7.17(s,1H,C14-H),6.97(d,2H,J＝8.4Hz,p-CH3OPh-H),5.49(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.09-4.15(m,1H,C23-H),3.83-3.86(m,1H,C23-H),3.71(s,3H,p-CH3 OPh),2.09(m,2H,C18-H),0.89(m,3H,C19-H)；Anal.Calcd For C29H25N3O8S:C,60.51；H,4.38；N,7.30.Found:C,60.62；H,4.26；N,7.49.MS-ESI m/z:598.1[M+Na]+.
实施例5：目标化合物5e的合成
Figure BDA0001991508610000052
与实施例1同，仅以4-氟苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；熔点：253-255℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.76(s,1H,C7-H),8.48(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.23(d,1H,J＝8.8Hz,C12-H),8.19(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),7.89-7.94(m,3H,C10-H,p-FPh-H),7.78(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.34(t,2H,J＝8.4Hz,p-FPh-H),7.19(s,1H,C14-H),5.52(s,2H,C17-H),5.35(s,2H,C5-H),4.23(dd,1H,J＝6.8,18.8Hz,C23-H),3.98(dd,1H,J＝5.6,18.8Hz,C23-H),2.08-2.15(m,2H,C18-H),0.93(t,3H,J＝6.8Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C28H22FN3O7S:C,59.67；H,3.93；N,7.46.Found:C,59.71；H,4.00；N,7.39.MS-ESI m/z:586.1[M+Na]+.
实施例6：目标化合物5f的合成
Figure BDA0001991508610000061
与实施例1同，仅以4-氯苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：51％；熔点：253-255℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.72(s,1H,C7-H),8.51(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.20(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),8.15(d,1H,J＝7.6Hz,C9-H),7.89(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.80(d,2H,J＝8.4Hz,p-ClPh-H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.49(d,2H,J＝8.0Hz,p-ClPh-H),7.14(s,1H,C14-H),5.48(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.23(dd,1H,J＝6.4,18.8Hz,C23-H),3.96(dd,1H,J＝5.2,18.8Hz,C23-H),2.00-2.18(m,2H,C18-H),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C28H22ClN3O7S:C,57.98；H,3.82；N,7.24.Found:C,58.01；H,3.97；N,7.30.MS-ESI m/z:602.2[M+Na]+.
实施例7：目标化合物5g的合成
Figure BDA0001991508610000062
与实施例1同，仅以2,4-二甲氧基苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：64％；熔点：246-248℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.73(s,1H,C7-H),8.20(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),8.16(d,1H,J＝8.8Hz,C12-H),7.89(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.82(t,1H,J＝5.2Hz,NH),7.74(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.65(d,1H,J＝8.8Hz,2.4-diCH3OPh-H),7.15(s,1H,C14-H),6.66(s,1H,2.4-diCH3OPh-H),6.40(d,1H,J＝8.4Hz,2.4-diCH3OPh-H),5.48(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.02-4.12(m,2H,C23-H),3.89(s,3H,2.4-diCH3 OPh),3.74(s,3H,2.4-diCH3 OPh),2.09(m,2H,C18-H),0.88(t,3H,J＝7.6Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C30H27ClN3O9S:C,59.50；H,4.49；N,6.94.Found:C,59.61；H,4.57；N,7.00.MS-ESI m/z:606.1[M+H]+.
实施例8：目标化合物5h的合成
Figure BDA0001991508610000071
与实施例1同，仅以2，4-二氟苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：49％；熔点：210-212℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.79(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.73(s,1H,C7-H),8.19(d,1H,J＝8.8Hz,C12-H),8.15(d,1H,J＝6.8Hz,C9-H),7.89(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.79-7.84(m,1H,2.4-diFPh-H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.42(t,1H,J＝8.8Hz,2.4-diFPh-H),7.11(s,1H,C14-H),6.98(t,1H,J＝7.6Hz,2.4-diFPh-H),5.48(d,2H,J＝20.4Hz,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.40(m,1H,C23-H),4.01-4.07(m,1H,C23-H),2.00-2.17(m,2H,C18-H),0.93(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd ForC28H21F2N3O7S:C,57.83；H,3.64；N,7.23.Found:C,57.91；H,3.71；N,7.33.MS-ESI m/z:604.0[M+Na]+.
实施例9：目标化合物5i的合成
Figure BDA0001991508610000072
与实施例1同，仅以2-萘磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：69％；熔点：248-250℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.49(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.44(s,1H,Nap-H),8.14-8.18(m,2H,C12-H,C9-H),8.02(d,2H,J＝8.8Hz,Nap-H),7.83-7.93(m,3H,Nap-H,C10-H),7.73(t,1H,J＝8.0Hz,C11-H),7.64(t,1H,J＝7.6Hz,Nap-H),7.55(t,1H,J＝7.6Hz,Nap-H),7.15(s,1H,C14-H),5.46(s,2H,C17-H),5.28(s,2H,C5-H),4.22(dd,1H,J＝7.2,19.2Hz,C23-H),3.97(dd,1H,J＝5.6,18.8Hz,C23-H),1.96-2.18(m,2H,C18-H),0.85(t,3H,J＝7.6Hz,C19-H)；Anal.CalcdFor C32H25N3O7S:C,64.53；H,4.23；N,7.05.Found:C,64.41；H,4.10；N,6.97.MS-ESI m/z:596.1[M+H]+.
实施例10：目标化合物5j的合成
Figure BDA0001991508610000081
与实施例1同，仅以2-噻吩磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：49％；熔点：240-242℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.72(s,1H,C7-H),8.58(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.18(d,1H,J＝8.8Hz,C12-H),8.15(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),7.88(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.71-7.77(m,2H,C11-H,thiophene-H),7.62(m,1H,thiophene-H),7.19(s,1H,C14-H),7.00(t,1H,J＝4.4Hz,thiophene-H),5.49(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.22(dd,1H,J＝6.8,18.4Hz,C23-H),3.95(dd,1H,J＝5.2,19.2Hz,C23-H),2.09-2.15(m,2H,C18-H),0.91(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C26H27N3O7S2:C,56.61；H,3.84；N,7.62.Found:C,56.51；H,3.72；N,7.87.MS-ESI m/z:574.1[M+Na]+.
实施例11：目标化合物5k的合成
Figure BDA0001991508610000082
与实施例1同，仅以二甲胺基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：69％；熔点：253-255℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.18(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),8.14(d,1H,J＝8.0Hz,C9-H),7.88(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.73(t,1H,J＝6.8Hz,C11-H),7.36(s,1H,C14-H),5.44(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),3.95-4.22(m,2H,C23-H),2.62(s,6H,N(CH3)2 ),1.84-1.91(m,2H,C18-H),0.93(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C24H24N4O7S:C,56.24；H,4.72；N,10.93.Found:C,56.31；H,4.62；N,11.01.MS-ESI m/z:535.2[M+Na]+.
实施例12：目标化合物5l的合成
Figure BDA0001991508610000083
与实施例1同，仅以N-Boc-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-氟苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：49％；熔点：270-272℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.57(d,1H,J＝8.0Hz,NH),8.14-8.16(m,2H,C12-H,C9-H),7.86-7.93(m,3H,C10-H,p-FPh-H),7.73(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.38(t,2H,J＝8.8Hz,p-FPh-H),7.08(s,1H,C14-H),5.49(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.16(t,1H,J＝7.6Hz,C23-H),2.09-2.15(m,2H,C18-H),1.30(d,3H,J＝7.2Hz,L-alanine-CH3 ),0.85(t,3H,J＝7.6Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C29H24FN3O7S:C,60.31；H,4.19；N,7.28.Found:C,60.23；H,4.08；N,7.41.MS-ESI m/z:578.1[M+H]+.
实施例13：目标化合物5m的合成
Figure BDA0001991508610000091
与实施例1同，仅以N-Boc-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-甲氧基苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：56％；熔点：146-148℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.36(d,1H,J＝7.6Hz,NH),8.19(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),8.15(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),7.87(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.73-7.81(m,3H,C11-H,p-CH3OPh-H),7.13(s,1H,C14-H),7.04(d,2H,J＝8.8Hz,p-CH3OPh-H),5.48(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.03(t,1H,J＝7.6Hz,C23-H),3.76(s,3H,p-CH3 OPh),2.05-2.14(m,2H,C18-H),1.27(d,3H,J＝7.2Hz,L-alanine-CH3 ),0.93(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.CalcdFor C30H27N3O8S:C,61.11；H,4.62；N,7.13.Found:C,61.06；H,4.75；N,7.08.MS-ESI m/z:590.1[M+H]+.
实施例14：目标化合物5n的合成
Figure BDA0001991508610000092
与实施例1同，仅以N-Boc-缬氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：72％；熔点：248-250℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.12-8.15(m,2H,C12-H,C9-H),7.88(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.73-7.75(m,2H,C11-H,NH),7.25(s,1H,C14-H),5.52(s,2H,C17-H),5.32(s,2H,C5-H),4.22(m,1H,C23-H),2.88-2.89(m,2H,-CH2 CH3),2.09-2.24(m,3H,C18-H,L-valine-CH(CH3)2),1.14(t,3H,J＝7.6Hz,-CH2 CH3 ),0.85-1.02(m,9H,L-valine-CH(CH3)2 ,C19-H)；Anal.Calcd ForC29H27N3O7S:C,60.10；H,5.42；N,7.79.Found:C,59.98；H,5.56；N,7.88.MS-ESI m/z:540.1[M+H]+.
实施例15：目标化合物5o的合成
Figure BDA0001991508610000101
与实施例1同，仅以N-Boc-缬氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-氟苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：53％；熔点：154-146℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.73(s,1H,C7-H),8.50-8.70(m,1H,NH),8.18(d,1H,J＝8.8Hz,C9-H),8.15(d,1H,J＝6.4Hz,C12-H),7.86-7.92(m,2H,p-FPh-H),5.30(s,2H,C5-H),7.78-7.84(m,1H,C10-H),7.71-7.76(m,1H,C11-H),6.94-7.23(m,3H,C14-H,p-FPh-H),5.41-5.52(m,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),3.85-4.12(m,1H,C23-H),2.03-2.12(m,3H,C18-H,L-valine-CH(CH3)2),0.81-1.03(m,9H,C19-H,L-valine-CH(CH3)2 )；Anal.CalcdFor C31H28FN3O7S:C,61.48；H,4.66；N,6.94.Found:C,61.52；H,4.72；N,6.82.MS-ESI m/z:606.2[M+H]+.
实施例16：目标化合物5p的合成
Figure BDA0001991508610000102
与实施例1同，仅以N-Boc-缬氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-甲氧基苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：53％；熔点：154-156℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.75(s,1H,C7-H),8.56(d,1H,J＝8.8Hz,NH),8.13-8.20(m,2H,C12-H,C9-H),7.89(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.74(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.50(m,1H,thiophene-H),7.32-7.33(m,1H,thiophene-H),7.19(s,1H,C14-H),6.60(t,1H,J＝4.0Hz,thiophene-H),5.40-5.51(m,2H,C17-H),5.29-5.37(m,2H,C5-H),4.17-4.20(m,1H,C23-H),2.18-2.32(m,1H,L-valine-CH(CH3)2),2.09-2.11(m,2H,C18-H),0.81-0.97(m,9H,L-valine-CH(CH3 )2,C19-H)；Anal.Calcd For C29H27N3O7S2:C,58.67；H,4.58；N,7.08.Found:C,58.73；H,4.61；N,6.99.MS-ESI m/z:694.0[M+H]+.
实施例17：目标化合物5q的合成
Figure BDA0001991508610000103
与实施例1同，仅以N-Boc-苯丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：32％；熔点：259-261℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.70(s,1H,C7-H),8.13-8.15(m,2H,C12-H,C9-H),7.96(d,2H,J＝8.8Hz,L-Phenylalanine-CH2 Ph-H),7.87(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.72(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.20(m,3H,L-Phenylalanine-CH2 Ph-H),7.19(s,1H,C14-H),5.53(s,2H,C17-H),.31(s,2H,C5-H),4.23(m,1H,C23-H),2.96-3.05(m,2H,-CH2 CH3),2.19-2.21(m,2H,C18-H),1.42-1.48(m,2H,L-Phenylalanine-CH2 Ph),1.08(t,3H,J＝7.2Hz,-CH2 CH3 ),0.87(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C31H29N3O7S:C,63.36；H,4.97；N,7.15.Found:C,63.41；H,5.02；N,7.23.MS-ESI m/z:588.2[M+H]+.
实施例18：目标化合物5r的合成
Figure BDA0001991508610000111
与实施例1同，仅以N-Boc-苯丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-氟苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：56％；熔点：136-138℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.68-8.76(m,2H,C7-H,NH),8.12-8.19(m,2H,C12-H,C9-H),7.85-7.91(m,1H,C10-H),7.71-7.75(m,1H,C11-H),7.57(t,2H,J＝6.8Hz,p-FPh-H),7.08-7.36(m,6H,p-FPh-H,L-Phenylalanine-CH2 Ph-H,C14-H),7.00(t,1H,J＝8.8Hz,L-Phenylalanine-CH2 Ph-H),5.49(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.19-4.25(m,1H,C23-H),2.05-2.24(m,2H,C18-H),1.14-1.17(m,2H,L-Phenylalanine-CH2 Ph),0.84-0.94(m,3H,C19-H)；Anal.Calcd ForC35H28FN3O7S:C,64.31；H,4.32；N,6.43.Found:C,64.41；H,4.26；N,6.51.MS-ESI m/z:676.2[M+Na]+.
实施例19：目标化合物5s的合成
Figure BDA0001991508610000112
与实施例1同，仅以N-Boc-蛋氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：45％；熔点：198-200℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.70(s,1H,C7-H),8.13(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),7.97(d,1H,J＝9.2Hz,C9-H),7.88(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.72(t,1H,J＝8.0Hz,C11-H),7.19(s,1H C14-H),5.53(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.43-4.44(m,1H,C23-H),2.92-3.03(m,2H,-CH2 CH3),2.61-2.68(m,2H,L-methionine-CH2 CH2SCH3),1.93-2.34(m,7H,L-methionine-CH2 CH2SCH3 ,C18-H),1.05(t,3H,J＝7.2Hz,-CH2 CH3 ),0.85(t,3H,J＝6.4Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C27H29N3O7S2:C,56.73；H,5.11；N,7.35.Found:C,56.81；H,5.02；N,7.41.MS-ESI m/z:594.1[M+Na]+.
实施例20：目标化合物5t的合成
Figure BDA0001991508610000121
与实施例1同，仅以N-Boc-蛋氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-氟苯磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：45％；熔点：198-200℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.64-8.73(m,2H,C7-H,NH),8.11-8.20(m 2H,C9-H,C12-H),7.81-7.94(m,2H,p-FPh-H),7.71-7.76(m,1H,C10-H),7.34(t,1H,J＝8.4Hz,C11-H),7.08-7.20(m,3H,p-FPh-H,C14-H),5.49(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.18-4.37(m,1H,C23-H),2.34-2.44(m,2H,L-methionine-CH2 CH2SCH3),1.83-2.14(m,7H,L-methionine-CH2 CH2SCH3 ,C18-H),0.86-0.94(m,3H,C19-H)；Anal.Calcd For C31H28FN3O7S2:C,58.39；H,4.43；N,6.59.Found:C,58.45；H,4.34；N,6.62.MS-ESI m/z:637.1[M+H]+.
实施例21：目标化合物5u的合成
Figure BDA0001991508610000122
与实施例1同，仅以N-Boc-色氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：46％；熔点：176-178℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:10.94(s,1H,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),8.73(s,1H,C7-H),8.15(m,2H,C9-H,C12-H),7.88(t,1H,J＝8.0Hz,C10-H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.62(d,1H,J＝7.2Hz,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),7.36(s,1H,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),7.31(d,1H,J＝8.0Hz,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),7.19(s,1H,C14-H),7.03-7.09(m,2H,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),5.53(s,2H,C17-H),5.33(s,2H,C5-H),4.87(m,1H,C23-H),3.41(m,2H,L-tryptophane-CH2 benzaole),2.57-2.71(m,2H,-CH2 CH3),2.18-2.14(m,2H,C18-H),0.84-0.96(m,6H,C19-H,-CH2 CH3 )；Anal.Calcd For C33H30FN4O7S:C,63.25；H,4.83；N,8.94.Found:C,63.31；H,4.94；N,9.02.MS-ESI m/z:648.2[M+Na]+.
实施例22：目标化合物5v的合成
Figure BDA0001991508610000131
与实施例1同，仅以N-Boc-色氨酸代替N-Boc-甘氨酸,以4-氟苯基磺酰氯代替甲基磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率：32％；熔点：244-246℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:10.79(s,1H,L-tryptophane-CH2 benzaole-NH),8.71(s,1H,C7-H),8.14(d,1H,J＝8.0Hz,C9-H),8.10(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),7.85(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.72(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.48(t,2H,J＝8.0Hz,p-FPh-H),7.31(d,1H,J＝7.2Hz,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),7.02-7.19(m,3H,C14-H,p-FPh-H),6.90-7.00(m,4H,L-tryptophane-CH2 benzaole-H),5.50(d,2H,J＝4.8Hz,C17-H),5.33(s,2H,C5-H),4.14(m,1H,C23-H),3.28-3.30(m,2H,L-tryptophane-CH 2benzaole),2.18(m,2H,C18-H),0.92(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C37H29FN4O7S:C,64.15；H,4.22；N,8.09.Found:C,64.09；H,4.35；N,7.97.MS-ESI m/z:715.2[M+Na]+.
实施例23:化合物5a-v的细胞毒活性的试验方法及结果
本发明的药理实验采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)比色法。肿瘤细胞培养选用10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5×103个细胞，加入不同浓度的待测试目标化合物溶液。培养72小时后，每孔加入预冷的三氯乙酸溶液(50％，w/v)固定细胞，冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制，购自Sigma Chemical公司)，染色30分钟后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100μL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20分钟，采用ELx800吸收光酶标仪(美国Bio-Tek公司生产，操作软件Gen5)测定515nm处吸收值。所有试验设3个平行组或重复三次。化合物5a-v的细胞毒活性测试结果见表1。
表1化合物5a-v对4种细胞株的细胞毒活性(nM)
Figure BDA0001991508610000132
Figure BDA0001991508610000141
注：(1)筛选方法：磺酰罗丹明B比色法；(2)作用时间：48小时；(3)化合物编号5a-v分别为前述实施例1至实施例22所得产物。
体外实验表明，本发明所述的化合物5a-v对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)表现出较强的抑制活性，其中化合物5d的活性高于目前临床药物拓扑替康。表现出较好的应用前景，因此本发明所制得化合物可用于制备抗肿瘤药物，且该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Claims (8)

1.如式1所示的一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物。
Figure FDA0001991508600000011
其中(I)式中R1是氢、甲基、异丙基、苄基、2-(甲硫基)乙基、3-吲哚甲基；R2是甲基、乙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2-萘基、2-噻吩基、二甲氨基。
2.权利要求1所述的喜树碱磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：将多种不同的20-氨基酸-喜树碱三氟乙酸盐(1eq)加入到甲醇溶液中，然后加入适量三乙胺搅拌使其溶解，再加入不同取代磺酰氯(1.1eq)，室温下搅拌1-2小时，TLC监测反应进程。反应完毕后，反应混合物用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱层析，得目标化合物。
3.根据权利要求2所述的任一方法，其特征在于层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
4.权利要求1所述的喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物在制备治疗人肺腺癌(A549)的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物在制备治疗人乳腺癌(MDA-MB-231)的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌(KB)的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株(KBvin)的药物中的应用。
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