JPS6042384A

JPS6042384A - 免疫モデユレ−タ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾ−ルおよびイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

Info

Publication number: JPS6042384A
Application number: JP59151489A
Authority: JP
Inventors: トマス・エイ・デイビドソン; ロバート・ジエイ・マリー
Original assignee: Pennwalt Corp
Current assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1984-07-23
Publication date: 1985-03-06
Also published as: PH19437A; EP0150255A3; FI843001A7; EP0150255A2; NZ208266A; AU562722B2; IL71943A0; KR910002837B1; NO161741B; DK367084D0; US4507481A; NO161741C; ZA844299B; CA1250295A; KR850001210A; IL71943A; NO843053L; EP0150255B1; ATE59042T1; FI78090C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、７−位で置換エーテル若しくはチオエーテル
基により置換された新規な２−アリール、Ｚ−アリール
および２，３−ジアリール−２．５。

６、７−テトラヒドｔｆｆ’−　５　ＩＩ−ピロｒｙ　
（　１．　２　−　＊　）イミダゾール、８一位で置換
エーテル若しくはチオエーテル基により置換された新規
な２−アリール、３−アリールおよび２．３−ジアリー
ルー２，３。

５、　６，　７．　８　＝　ヘキサヒドロイミダゾ［：
　１．　２　−　ａ　］ピリジン並びにこれらイミダゾ
ニルおよびピリジンの製造方法に関する。

基本１ｔ７構造２−フェニル−２．　５，　６．　７−
テトラヒド口−３　Ｎ−ピロロ（　１．　２　−　ａ　
）イミダゾールおよび２−フェニルー２，　３，　５，
　６．ス８−へキサヒドロ−５ｌ］−イミダゾ（　ｔ　
２　−　ａ　）ピリジンはＩ−１。

へｌｒ）ｌ＋ｒｌｅ　等、Ａｒｃｈ　、　Ｐｈｒ＋ｒｍ
ａｚ　、、ｓｏ　６　（ｓ）　、３２５〜３３Ｂ（１９
７３）に記載されており、また井本埠構造３ーフェニル
−２．　５．　６．　７〜テトラ′　ヒドロ−６１１−
ピロロ（１，２．−ａ）イミダゾ−ル謬よび３−フェニ
ルー４．　ｇ，　５．、　６．ス８−へキサヒドロイミ
ダゾ（　１．　２　−　ａ　）ピリジンはＨ，　Ｍｏｈ
ｒｌｅ等、１、Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ，　３　ｌ　ｂ
，　９　９　〜１　０　５　（１　９７６）に記載され
ている。これらの環系統はいかなる興味深い薬理学的性
質とも何らかかわりがない。また、本発明者の知る限り
、いかなるエーテル若しくはチオエーテルｕ　４体も報
告されていない。

発明の概要本発明は新規な２−アリール、６−アリールおよび２．
６−ジアリールー２，　５，　６．　７−テトラヒドロ
−　７　−　（ｌＦｊ換オキソ若しくはチオ）　−　３
　Ｈ−ピロロ［　１．　２　−　ａ］イミダゾール並び
に２−アリール、３−アリールおよび２．３−ジアリー
ル−２．３，　５，　６。

ス８−へキサヒド口−８−（Ｆ換オキソ若しくはチオ）
イミダゾＣ　Ｉ，２　−　ａ　：］ビリジンに関する。

而して、これらの化合物には、イミダゾールの７−位お
よびピリジンの８一位がーＸＲ，［ここでＸはＯ又はｓ
　（ｏ）　ｎであり、ｎは０１又は２であり、■ｔ１　
は水素、低級アルキル、フェニル又はベンジル或いは、
低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、
ノ・ロゲン（好ましくけ塩素）、ヒドロキシ若しくは低
級アルコキシにより置換されたフェニル又はベンジルで
ある〕によりモノー若し佃１ージ置換された、二重結合
を２，３−　１會にもつ化合物、また全ての立体異性体
、ラセミ体および光学活性体、そしてまた全ての製薬掌
上受容される付加塩が包含されーる。用ｒｉｎ　Ｉ−低
級アルキル」を不明，ｔｉｎ書中で用いるとき、それは
、炭素）ＨＨｉ子数が４又はそれより少い直鎖若しくは
枝分れアルキル基を冶味する。

詳卸１な説明利用性：本発明の化合物は、温血動物の免疫機能を炉筒すると判
った。免疫モデュレーターは、例えば、腫瘍性の病気、
バクテリア若しくはウィルス源のものを含む伝染性の病
気、炎症性およびアレルギー性反応、自己免疫および免
疫不全の病気を抑制し或いは鎮圧するのに用いら才する
。

化合物：好まし、い化合物は式を有する化合物である。ここで、ＸおよびＲ１は上で定
義ｌまた通りであり、■ｔ２　は１１又はＸ）ｔ、であ
り、ＡはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ
４は個々に、１（、低級アルキル、アリール（好ましく
はフェニル）又は、低級アルキル、アミン、低級アルキ
ルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ若しく
はハロゲン（好ましくはクロル）で置換されたアリール
より選ばれるが、イ日しＩイ。

およびＲ４の少乙とも一方はアリ一ル又はｆ？換アリー
ルであり、Ｒ５およびＲ６は各々水素が或いは結合して
２．３位間二重結合を構成する。

化合物の形成：チオエーテル置換アミジン化合物は、ジスルフィド（Ｒ
，５ＳＩＬ、　）と、対応する２−アリール、３　・−
アリール若しくは２．３−ジアリール−２，５，６，７
−テトラヒドロ−３１１−ピロロ［：　１．２−　ａ　
］イミダゾニル又は２−了り−ル、３−アリール若しく
は２，３−ジアリール−２，３，５，６，７，８−へキ
サヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１２−ａ］ピリジン基剤と
を、ｎ−ブチルリチウムの如き適当な塩基の存在で反応
させることにより製造されうる。

基剤、塩基およびジスルフィドの比は、所期のモノ−若
しくはジスルフェニル化化合物を高収率で取得するのに
重要である。一般に、最適のモノスルフェニル化は、ア
ミジン化合物１当量対ジスルフイド１当量対塩基２当浦
で取得される。ジスルフィド量を増すと、ジスルフェニ
ル化が増加し、塩基州を低めると、ジスルフェニル化の
増加だけでなく未反応出発物質の増加もあるため、モノ
ス、ルフェニル化物カ高コストとなる。ジスルフェニル
化に好ましい反応体比はアミジン１当量対ジスルフイド
２当量対塩基２当刊”である。

モノスルフェニル化の温度範囲は約−７８℃〜約Ｏ℃で
あり得、好ましくは一１０℃又はそれよｔ、）　（Ｉ←
い。０°Ｃ〜２３℃で件、ジスルフェニル化が目立つよ
うに７ｃる。ジスルフェニル化においては、より低い温
度がｉＥましいが、約２６℃までが許容さ第１うる。

好ましい反応溶媒はテトラヒドロフランであるが、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ｎ−ヘキサンオヨヒトルエ
ンの如きエーテル性溶媒おヨヒ炭化水素も卯月いられう
る。

反応時間は臨界的でなく、反応体、反応体比、一度等に
依存する。通常、反応時間は約０．５〜約２０時間１・
１）、囲であるが、約１２時間までなら有害でない。

＋１−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
およびナトリウムアミドの如ｐ　＋？？＝　ｌ（：る塩
をいくつか用いることができる。、後出の代表的な「例
」では、ブチルリチウムを／１１いている。

スルホキシド化合物（ＸはＳＯである）は、対応するチ
オエーテル（ＸはＳである）を塩化メチレン中ｍ−クロ
ル過安息香酸の如き有機制酸で酸化させることにより製
せられうろ。

スルホン化合物（ＸはＳ０２である）は、ｌ（。

′Ｉ″ｒｏｓｔ％−よびＪ）、　Ｃｔ＋ｒｒａｎの一般
的手１１１４　Ｃ’Ｃｃｔｒａｈｅｄ−ｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、、んス、１２８７（１９８１））に従って、対応す
るチオエーテル又はそのスルホキシド誘導体をメタノー
ル中過剰の過性ｒｖ？水素カリウムで酸化させることに
より調製されうる。

エーテル誘導体（ＸはＯで七ンる）は、チオエーテル誘
導体をアルコール溶媒中５１．４剰の１１１性ハロゲン
化剤例えばクロラミン〜′Ｉ゛と反応させ酸いＧｅｔメ
タノール−アセトニトリルγ昆合′吻中Ｎ−ブロノ、ス
クシンイミドと反応させることにより青１．“、１判さ
れうる。この反応に用いられる温度は臨界的でないが、
め当な速度をもたらずの（Ｃ十分高く、しかも分解を惹
起するほど高くあるべきでない。反応性アルコールのＹ
１μ点が好都合に用いられ得、また適当な反応速度をも
たらすと期待されうる。

本発明の呵換アミジン化合物の製薬上受容されうる酸付
加塩は、斯界に知られた方法で有機若しくは無機の強酸
ないし中程度に強い酸を用いて形成され５る。例えば、
アミジンのエタノール溶液は、所期アミン塩を固体とし
て得るために無機酸で処理されうる。本発明に包含され
る塩の例はフマル酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、乳
酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、備酸
ｔｎ、硝酸塩およびりん酸塩である。

出発２−アリール−２，５，６，７−テトラヒドロ−６
■−ピロロ（１，２−ａ）イミダゾールおよび２−アリ
ール−２，５，５，６，７，８−ヘギサヒドロイミダゾ
（１，２−ａ　’：］−ピリジンは、Ａｒｃｈ　Ｉ’ｈ
ａｒｍａｚ、、６−慧−６，、−（ｓ　）、３２５（１
９７３）に記載のＨｏへ１ｏｈｒｌｅ　等の手順により
Ｗ〜製されうる。出発５−アリール−２，５，６，７−
テトラヒドロ−３Ｈ−ピロ＊　（１，２−ａ　’Ｊイミ
ダゾールおよび３−７　＋Ｊ　−ル＝２．へ５．６．ス
８−へキサヒドロイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジンは、
Ｚ、Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、　３１ｂ。

９９（１９７６）に記載のｆ−１，Ｍｏｈｒｌｅ等の手
順にまり８周製されうる。

別法として、３−アリール〉よび２，３−ジアリール−
２，５，６，７−テトラヒドロ−３，１−１−ピロロ［
１，２−ａ　’］イミダゾール並びに３−アリールおよ
び２．３−ジアリール−２，３，５，６，７，８−へキ
サヒドロイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジンは、環状メ
チルチオイミンをその酸付加塩（例えば２−メチルチオ
−３，４，５，６−チトラヒドロピリジニウムよう化物
）として、２−アリールおよび２，３−ジアリールアジ
リジンと反応させることにより調製され５る。好ましい
反応浴媒はアルコールであるが、ジメチルホルムアミド
およびジメチルスルホキシドの如き中性（ａｐｒｏｔｉ
ｃ　）　梼性溶媒を同様に用いることもできる。反応に
０°Ｃ〜１５０℃の温度が適しており、溶媒の還流温度
が好都合に用いられる。反応時間は臨界的でなく、反応
体、温度等に依存する。通常、反応時間は１〜６時間９
・ｊ）囲であるが、２４時間までは有害であるとは見出
せなかった。反応は、２−アリ−ルアシリ−ジンを用い
るとき３−アリールアミジン誘導体のみが形成されるよ
うに、限局的に（ｒｅｇｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ
　）挙動すると判った。また、旋光性２−フェニルアジ
リジンを用いるとき、ラセミ休アミジンのみが回収され
る。出発チオイミンおよびアジリジンは一般に実−室で
有効である。

後出の代表的「例」において、チオエーテル化合物の！
ＩＩ！Ｉ浩ｔこ用いた一般的手順は下記の如くであろ：（Ａ）アミジンのモノスルフェニル化：　攪拌せる冷い
（−７８℃）アミジン（１当１）の乾燥′ｒ１１Ｆ（テ
トラヒドロフラン）溶液にｎ−ブチルリチウム（２当量
）を窒素の存在で加える。３０〜６０分後、Ｔ’　Ｉ（
Ｉ”に溶解ないし懸濁させた所要のジスルフィド責１当
量）を加え、得られた反応混合′吻を一７８°Ｃで更に
１時間攪拌し、次いで１．５１１８間にわたり加温して
一１０℃にする。この混合物を冷１Ｎ　−）ＩＣＩ上に
注ぎ、エーテルで洗浄してチオール副生物といかなる未
反応ジスルフィドをも除去し、飽和Ｎａ　ＨＣＯ−、溶
液で中和させ、エーテル又はトルエンの如き溶媒で抽出
してモノスルフェニル化アミジンを通常油状物として得
る。遊離塩基のエタノール溶液をエタノール［−１ＣＩ
又はエタノール性１１２　ｓｏ４で処理すると、所期塩
酸塩又は硫酸塩が固体として取得される。

（Ｂ）アミジンのジスルフェニル化：　ジスルフェニル
化アミジンの製造方法は、２当量の所ｙジスルフィドを
加える以外一般的手１１１４’ｉ　（Ａ）と同じである
。遊離塩基のエタノール溶液を無機酸で処理すると、所
期アミン塩が固体として取得される。

下記例で、全ての温度は摂氏（’Ｃ）による。

例　１Ｎ２下−７５℃でｔ、Ｙ拌せる、２．５．６．７−テト
ラヒドロ−２−フェニル−ｓ　Ｈ−ピロロ（１，２−ａ
　）イミダゾール４．８．９（０，０’２６モル）の乾
燥’ｌ’　）ｌ　Ｆ（５０ｍ／）溶液に、１９．８ｍ１
．（０，０５２モ＃）＋７）ｎ　−ＨｕＬｉ　（ｎ−ヘ
キサン中２゜６Ｍ）を滴加した。

得られた暗色溶液を−７５０で１時間かき混ぜ、次イテ
’ｌ’　Ｉ（Ｆ　１０　ｍｌ中）二硫化ジメチ＃　２．
４　ｇ（ｏ、　０２　（Ｓモル）で一度に処理した。−
７５°　で１時間かき混ぜたのち、反応混合物を−１０
０に（１，５時間）加温せしめ、次いでこの黄橙色溶液
を、氷冷せるＩ　Ｎ　−ＨＣＩ溶液溶液２５０土無色の
水溶液をＥｔ２０で洗浄してチオールを除去し、次℃・
で飽和Ｎ　ａ　ｌ　１ＣＯ−、溶液で中和した。淡黄色
の混合物をＥｔ２０　（５×１１）で抽出し、これらの
エーテル抽出物をＴ　Ｌ　Ｃを基礎として一緒にし、蒸
発させて、２．　６　９　（　４　３．　１％）のモノ
スルフェニル化アミジン遊帥塩基を黄褐色油状物として
得た。このモノスルフェニル化アミジンのエタノール溶
液（５ｍｇ）をｌ＞　ｔ　ＯＨ　／　ＨＣ　Ｉで処即し
且ツＥｔ２０で希，釈したところ、１．　３　５　ｇ（
　１　９．　３％）の塩酸塩がｍｐ　１　８　９〜１９
０°の黄褐色非晶質粉末として得られた。

東彫　Ｃ，　３Ｎ，　、ＣｌＮ２５　：計算値：Ｃ５８
、０８、Ｈ６．３７、Ｃ１１３．１８、Ｎ１０．４２、
Ｓ１１．９２　。

実測値：　Ｃ５７．９１、Ｈ　６．４　２、Ｃ１１３．
３８、Ｎ１ｏ．ｓｏ。

５１ｔ３５。

例　２２、　５，　６．　７−テトラヒドロ−２−フェニル−
３１１−ピロロ［　１．　２　−　ａ　’）イミダゾー
ルと２当）ｉ，のｎ−　ＢｕＬｉ　および１当量の二硫
化ジフェニルとを、既述の一般的手順Ａに従い反応させ
て、遊離塩基を非晶質固体としてａ　４．　（５　５（
、の収率で牛ぜしめた。

この遊離塩基のエタノール浴液をＥ　ｔ　ｏｓ−ｖ　ｎ
ｃ　＋　次イでＥｔ２０　で処理したところ、塩酸塩が
０１ｐ２０２〜２０４°の無色非晶質粉末（　３　３．
　７９ｉ　）として得られた。

ザー　Ｃ，８Ｈ，、ＣＩ　Ｎ２Ｓ　：計算値：　Ｃ６５．３４、）−１５．７８、Ｃ１１０．
７１、Ｎ８４６、Ｓ　９．　６　９　。

実測値：　Ｃ６５．３９、Ｎ５．８４、Ｃ１１０．９９
、Ｎ８．４４Ｓ、５９６９。

例　６２、　５，　６、７−テトラヒドロ−２−フェニル−６
）１−ピロロ（１．２−、ａ〕イミダゾールと２当量の
ｎ−　ＢｕＬｉおよび１当侶の二硫化ｐ−メトキシベン
ジルとを、既述の一般的手１１１４．　Ａに従い反応さ
せて、遊離塩基を暗緑色油状物として６２％の収率で生
せしめた。この遊離塩基のエタノール溶液を１＞ｔ０１
１／１１　次いでＥｔ，、０で処理したところ、塩１１
’２塩がｍｐ　１　９　５〜１９７°のクリーム色非晶
質粉末（　２　７．　ｑ％）として得られた。

然Ａｆ’ｒ　Ｃ２　０１（２　ｓ　（−１　Ｎ　２ＵＳ
＝削Ｏ１値：　Ｃ６４．０７、Ｈ６．１８、Ｃｌ９．４
５、Ｎ７．４７、０４２６、５８５５。

実１１１１１　イＩＮ：　Ｃ６４．０２　、　）１６．
２１　、　Ｃｌ９．２７　、　Ｎ　７．　４　６、　０
　４４７、Ｎ９．１Ｂ。

例　４ジ（メチル）チオ−３１４−ピロロ［　ｔ　２　−　ａ
）イ２、　５，　６．　７−テトラヒドロ−２−フェニ
ル−５１１ーピロロ［　１．　２　−　ａ　］イミダゾ
ールと２当°喰のｎ−　ＢｕＬｉ　および２当量の二硫
化ジメチルとを、既述の一般的手順Ｂに従い反応させて
、ジスルフェニル化アミジン遊離塩基を油状物として６
９３％の収率で生ぜしめた。このアミジン遊＋１ｆ塩基
のエタノール溶液をＩＩ（、’１０４で処理したところ
、Ｉｎｐ１８１〜１８５°の固体過塩素ｍ塩（　４　５
．　８　９６　）が得られた。

分−哲　Ｃ１４１１１９ＣＩＮ２０４Ｓ２：倉！葦値：
　Ｃ４４．３Ｂ、１１５．０５、Ｃｌ９．３６、Ｎ７３
９、０１６．８９。

実測値：　Ｃ４４．４８、Ｎ５．１Ｂ、Ｃｌ９．５／ｉ
、Ｎ７２３、Ｏ１２．８５。

例　５２、　５，　６．　７−チトラヒド、ロー２−フェニル
−ｓ　Ｈーピロロ（　１．　２　−　ａ　）イミダゾー
ルと２当量の１１−８１１１Ｊｉ　および２当量の二硫
化ジフェニルとを一般的手順Ｂに従い反応させて、ジス
ルフェニル化アミジン遊ト：１＃塩基をｍｐ　１５４〜
１．５６０の無色固体（６２２％）として生ぜしめた。

生気　Ｃ２４■２２Ｎ２Ｓ２：唱算値：　Ｃ７ｔ６０、）（５，５０、Ｎ６９５、Ｓ１
５．９２゜実測値：　Ｃ７１，４２、Ｎ５．６７、Ｎ６
８５、Ｓ１５．７６゜例　６２、５．、６．７−テトラヒドロ−２−フェニル−３Ｈ
−ピロロ（１，２−ａ　）イミダゾールと２当量のｎ−
ＢｕＬｉ　および１当量の二硫化イソプロピルとを、既
述の一般的手順Ａに従い反応させて、遊離塩ノ、（を載
色消状Ｗとして７　ｑ、　ａ　９にの収率で生せしめた
。

こめ遊離塩基のエタノール溶液なＥｔＯＩｌ　／　ＩＣ
１次いでｌ；＋２０で処理したところ、塩酸塩がｍｐ２
４０〜２４２°の無色非晶質粉末（９，３％）として得
られた。

５＋Ｆｒ　Ｃ，、，１１２，ＣｌＮ２５：計算値：　Ｃ
６０，６Ｂ、Ｎ７１６、（、ｌ’＋１１．９４、Ｎ９４
６、Ｓ１ｏ、８ｏ。

実測値：　Ｃ６０，５７、Ｈ７，１３、ＣＩ　１２．４
０．　Ｎ９．４２、Ｓ１１．１１゜巌−）２、　’５．　（Ｓ、　７−テトラヒドロ−２−フェニ
ル−３１］−ピロロ（１，２−ａ　）イミダゾールと２
当量−のｎ−ＢｕＬｉ　および１当量の二硫化ｎ−ブチ
ルとを、既述の一般的手順へに従い反応させて、遊離塩
基を暗色油状物として５ｏ％の収率で生ぜしめた。

この遊ｇｌｌ塩基のエタノール溶液をＥｔ０１１７１４
（’１　次いで＋４ｔ２０で処理したところ、塩酸塩が
ｍｐ　２２５〜２２５°の灰色非晶質固体（ｓ、　ｑ　
、９に）として得られた。

枡　Ｃ，６Ｈ２３Ｌ：ＩＮ、、Ｓ：計算値：　Ｃ（５１，８２、Ｎ７．４６、ＣＩ　１１．
４０．　Ｎ９０１、Ｓ１０．５１゜実測値：　Ｃ６１，８５、Ｎ７．７７、ＣＩ　１１．８
０．　Ｎ９．０３、Ｓ１０．５７゜例　８２、５．６．７−テトラヒドロ−２−ｐ−メトキシフェ
ニル−３Ｎ−ピロロ［：　１．２−　ａ　〕イミダゾー
ルと２当訃のｎ　−ｒＪｕＬｉお・よび１当月の二硫化
ジフェニルとを、既述の一般的手ＩＩＩ自Ａに従い反応
させて、術内ｒｔ塩ノんをｍｐ　ｊ’　１５〜１１９°
の無色固体として７８５夕にの収率で牛ぜしめた。この
遊１ｉ７ｉＰ堪基σ）エタノール溶液をＥ　ｔ　０１１
／　ＩＩＣ１次いで１・；１．．０で帆用１したところ
、塩酸塩がｍｐ　２３０〜２６２°の無色非晶質粉末（
２０，１９ｙｏ　）として得られた。

分−Ｎ７　Ｃ，、ＩＩ２．にｌＮ２Ｏ５：言巨゛目西：
　Ｃ６５２３，＋１５．８６、Ｃ１９，Ｎ３２、Ｎ７７
６．５８８８゜実６１（１値：　ｃｓ２．４ａ、Ｎ５．
７７、Ｃｌ９．９４、Ｎ７４０．５８８５゜例　９２、５．６．７−テトラヒドロ−２−フェニル−３Ｎ−
ピロロ［１，２−ａ　：］イミダゾールと２当引°のｎ
−ＢｕＬｉ　および１当量の２．６−シクロルフエニル
ジスルフイドとを、既述の一般的手１１１１ｉ　Ａに従
い邸応させたが、但しこれら反応混合物を、＋＋Ｃｔ水
溶液に注ぎ入Ａまたとき、所期生成物の■（４堪が沈降
した。これを集め、冷１１２０次いで１４：　ｔ　２（
Ｊで十分洗浄し、減圧乾＝Ｉ’：Ｊ！　ｔ、た。収Ｈ，
ｓ４　ｏ、　７９に、ｍｐ　９６〜９９°。酸性７戸液
をＮａＨＣＯで中和さぜ、＋；Ｂｔ２ｕで抽出したとこ
ろ、遊離塩基として追（［トの所期生成物（３９２％）
が得られた。

年■　Ｃ，８１１，、ＣＩ　３Ｎ２Ｓ：計算値：　Ｃ５
０９６，１−１４ｓ　Ｏ，（：ｌ　２４．７　ａ、Ｎ６
４８、Ｓ７．９８゜実測値：　Ｃ５０，９３、ｏ４６６
、Ｃｌ２５．３１、Ｎ６．６０、Ｓ　７．５５゜例１０塩の製造Ｎ２　下−７゛５℃で攪拌せる、２．５．５．６，７．
８−へキサヒドロ−２−フェニルイミダソＣＩ、　２−
　ａ　）ピリジン１０．２９　（０，０５１モル）の乾
燥ＴＨＦ（１ｏｏｍ／り溶液に、４１．５　ｍｌ（０，
１０２モル）のｎ　−１３ｕＬｉ　（ｎ　−ヘキサン中
２．４５　Ｍ　）を滴加した。得られた血赤色溶液を一
７５°で５０分間かき混、ぜ、次いで乾４ｒ１ｉＨｉ’
　Ｉ−Ｉ　Ｆ’　２０　ｍｌ中の二硫化ジメチル４．８
９　（０，０５１モル）で一度に処理した。

−７５°で１時間かき混ぜたのち、反応混合物な−１０
°に（１，５時間）加温せしめ、次いでこの黄橙色ｆｉ
’４　ｉ’？ｉを、氷冷せるＩ　Ｎ’−１ｊＣＩ溶Ｑ　
５００　ｒｕｌ上に注℃・だ。無色の水溶液をＥ１□Ｏ
（５’Ｘ５００ｍｇ　）で洗浄してチオールを除去し、
次いで飽和ＮａＨＣＯ，，溶液で中和した。淡戟色の混
合物をｔｉｔ　２゜（６Ｘ５００ｍ／）、トル：ｒ−ン
（４Ｘ　５　ｏ　ｏｍｌ）そして最後Ｐｃ　ＣＨＣｌ　
−、（Ｉ　Ｘ　５００　ｍｌ　）で抽出した。

こＪｔらの有機抽出物を、ｉ’　ＣＬ　（ｅＨｃ１３：
　ＥｔＣＭＩ　：Ｎ１（４０１１（２ｓ　”６　）　４
０　：　６Ｑ　：　２　）を基礎とし゛〔−緒にし、か
くしてｇｔ２ｏ抽出物２〜６およびトルエン抽出物１〜
４を混合し、乾燥し、そして、ｉｚ４４にさせて、Ｎ　
Ｍ　Ｉｔによりモノスルフェニル化物と同定された赤褐
色油状物６．５　／ｊ　（５１，７％）を得た。Ｅｔ、
、０抽出物１を蒸発させたところ、モノ−およびジスル
フェニル化物の混合物３００ｇが取得され、また（、’
ＨＣ１，抽出物を蒸発させｌ、−ところ、モノスルフェ
ニル化物と出発物質との（１：１０）混合−９００ｍダ
が得られた。

更に、当初の重炭酸塩を２５Ｎ　−Ｎａ（用溶液で塩基
性化し且つＣＨｃＩ３で抽出Ｉ〜だところ、ＣＨＣｌ３
抽出物の蒸発後に未反応アミジン２５．９が得しトれた
。

また、モノスルフェニル化アミジン生成物をｄ４＋ε水
１にｔＯ）１５　ｍｅに溶かし、Ｉ−：ｔ０１１／ｌｌ
Ｃｌ　で酸性化させ、臣０で希釈したところ、！１．３
　ｇ（２２，９％）の塩酸塩がｍｐ　１７６〜１７８°
の鋸色非晶袈固体として得られた。

分析　Ｃ，４１１，、ｅｌＮ、、Ｓ：計算値：　Ｃ５９，４５、Ｈ６，７７、Ｃ１１２，５３
、Ｈ９，９０，８１１３３゜実測値：　Ｃ５９，５４、
ｌｌ６ｊ５、Ｃ１１ろ、０８、Ｎ　９．８９、Ｓ１１．
０７゜例１１２、５．５．６．ス８−へキサヒドロ−２−フェニル−
８−フエ巨ルチオイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジン硫
酸（１：１）塩の製造２、３．５．６．１８−へギザヒドロ−２−フェニルイ
ミダゾ［ｔ　２−　ａ　’）ピリジンと２当−計のｎ　
ＢＬＩＬＩおよび１当借の二、硫化ジフェニルとを、既
述の一般的手１１１Ａに従い反応させて、遊離塩基を油
状物として９１２％の収率で生ぜしめた。この遊離塩基
をｇｔ０１１／１（２Ｓす４次いでＥｔ２０　で処理し
たところ、モノイ１Ｉｉｊ　’ｎ９塩がｍｐ１７０〜１
７５°の非晶質粉末（４７，８９に　）として得られた
。

分（）ｉＣ１９’−’２２Ｎ２０４”２　’泪」）（直
　：　Ｃ５６１３、Ｈ５，４５、Ｎ６８９．０１５．７
４、Ｓ１５．７７゜実１ｉ１１１　イ＋Ｎ：　Ｃ５５９
４、Ｌ５５０、　Ｎ６７７、０１５．９９　、　Ｓ　１
５．８１　。

１夕１１１２２、３．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−２−フェニル
−８−ｐ−トリルチオイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジ
ン□←□□□□尭轡Ｃ−□−←−□−−□−□−□□□
メ□−□プ□Ｃ□□□と□□−□□□Φ←□□□□−□
□□−□□□、―□□−−□硫酵（１：１）塩の製造２、３．５．６．７．８−へギザヒドロ−２−フェニル
イミダゾＣ１，２−ａ　）ピリジンと２当（１１のｎ　
−ＨｕＬｉおよび１当甲″のニイト：ｒ化ｐ−）！Ｊル
とを、既述の一般的手１１１ｔ’ｉ　Ａシ１ｃｊｉｒ：
イ反応さ−ｙ−ｒ−１ａｍ塩基ヲ油状物として９０６％
の収率で生ぜしめた。この遊離塩基をＥｔＯＨ／　Ｌ１
２ＳＯ４次いで１・：Ｌ２０で処＝＋；　シたところ、
モノ硫酸塩がｍｐ　１５４〜１５６０の無色４１゛晶賀
粉末（２２，８Ｊに）として得られた。

分析　Ｃ２ｏト■２４Ｎ２０４Ｓ２：計４．値：　Ｃ５６，０Ｏ１Ｈ５，９２、Ｎ６４７．０
１７．０７、Ｓ　１５．２７゜実測値：　Ｃ５６，０５
、ｌ−１５，８５、Ｎ６５５．０１６６５、Ｓ　１４．
９６゜例１３２、３．５．６．７．８−へギザヒドロ−２−フェニル
−８−ｐ−クロルフェニルチオイミダゾ［１，２−ａ　
］ピリジン硫酸（１：１）塩の製造２、３．５，６．７．８−へキサヒドロ−２−フェニル
イミダゾ（１，２−ａ　）ピリジンと２当ｍのｎ−１３
ｕＬｉおよび１当量の二硫化ビス（ｐ−クロルフェニル
）とを、既述の一般的手ｌ１ｌＩＩＡに従い反応させて
、遊離塩基を油状物として９０．１％の収率で生ぜしめ
た。この遊離塩基を１ｃｔＵＩ］　／　Ｈ，、ＳＯ４次
いでＥｔ、０で処理したところ、モノ硫酸塩がｍｐ　１
３５〜１３９°の無色非晶質粉末（２２７％）として得
られた。

分析−Ｃ１−１２，Ｃ１１Ｎ２０４Ｓ２：計重値：　Ｃ
５１，７５、Ｈ４，８０、Ｃｌ８．０３、Ｎ６３５．０
１４．５１、Ｓ１４．５４゜実測値：Ｃ５１８２、Ｈ４，９５、Ｃｌ７．９１、Ｈ６
，１７，０１５，２Ｂ、８１４．５７゜例１４２、３．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−２−フェニル
イミダゾ［１，２−ａ　］ピリジンと２当量のｎ−Ｂｕ
Ｌｉおよび１当量の二硫化ベンジルとを、既述の一般的
手１１迫Ａに従い反応させて、遊離塩基を油状物として
５６５％の収率で生ぜしめた。この遊離塩基ノ１１−７
’　ＣＴ　ハ／−ル溶液を１当量のフマル酸次いで１＞
１２０で処理したところ、フマル酸塩がｎ１ｐ１２４〜
１２９°の無色非晶ｙｔ粉末（３２，５％）として得ら
れた。

隼卯　Ｃ２４Ｈ２６ＩＮ２０４Ｓ：計算値：　Ｃ６５，７５、Ｈ５，９７、Ｈ６，３８，０
１４，５９、Ｓ７．３１ｄ・実測値：　Ｃ６５，Ｃ３、
Ｈ６，２０、Ｎ６６６．０１４．９２、Ｓ　７．００゜
例１５２．５．５．６．ス８−ヘキサヒドロー２−フェニルイ
ミダゾ［１，２−’ａ］ピリジンと２当月°のｎ−）３
ｕＬｉおよび１当量の二硫化ｐ−メトキシベンジルとを
、既述の一般的手順Ａに従い反応させて、遊離塩基を油
状物として５２７％の収率で生ぜしめた。この遊離塩基
のｎ−グロパノール溶液をフマル酸次いでＥｔ、、０で
処理したところ、フマル酸塩がｍｐ１４７〜１４９°の
オフホワイト非晶質固体（３９７％）として得られた。

分析　Ｃ２５１＝１２８Ｎ２０５Ｓ：計算値：　Ｃ６４，０Ｂ、Ｈ６０２、Ｎ５９７．０１７
．０７．５６８４゜実測値：　Ｃ６５，５Ｂ、Ｈ６，２
２、Ｎ５．９８．０１７．０１、Ｎ６．８１゜例１６ジン庚酸塩の製造２、３．５．６．７．８−へキサヒドロ−２−フェニル
イミダゾ［１，２−ａ　］ヒ：リジンと２当倚のｎ−Ｂ
ｕＬｉおよび２当号の二硫化ジメチルとを、既述の一般
的千１１１１′ｉＨに従い反応させて、遊離塩基￥ｍｐ
８７〜８９０の固体とし２てｑ　Ｏ，２ｙ、の収率で生
ぜしめた。この遊離塩基をＥｔ　ＯＨ／ｊ−１ｃ　Ｉ次
いでエーテルで処理したところ、塩酸塩がｍｐ　１８５
〜′１８８゜の無色非晶り！１粉末として４２．６％の
収率で得られた。

イと　＠　Ｃ，５Ｈ２、ＣｌＮ２５２：ｒｔｔ　＋？　
イ１白　：　Ｃ５４，７７、Ｈ６，４３、Ｃ１１０，７
７、Ｎ８５１．８１９．４９− ′占）１旧ｉ？１．：　Ｃ５４，９０、Ｈ６，４２、Ｃ
１１０，８５、Ｎ８．５４、Ｓ１９．２１゜例１７２、％５．５．６．ス８−へキサヒドロ−２−フェニル
イミダゾ［ｔ　２−　ａ　）ピリジンと２当稲のｎ−Ｂ
ｕＬｉおよび２当骨の二硫化ジフェニルとを、既述の一
般的千順Ｂに従い反応させて、遊ｒ１（ト塩基を油状物
として８１９％の収率で生ぜしめた。この遊離塩基）ｎ
　−７’　Ｏハノール溶液を１当量のフマルへ９次いで
エーテルで処理したところ、フマル酸塩がｍｐ　１　’
１７〜１５９°のオフホワイト非晶質固体（５２２に）
として得られた。

焦顯　Ｃ２９”２Ｂ”２０４Ｓ２’ 計算値：Ｃ６５３９、Ｈ５２９、Ｎ５２５、（Ｌ）１２
．０１、Ｓ１２．０３゜実測値：　Ｃ６５，１３、Ｈ５
，２１、Ｎ５２１、Ｃ１２，４６、Ｓ１１．８９゜例１
８２、５．５．６．７．’　８−へギザヒドロ−２−フェ
ニルイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジンと２当量のｎ−
ＨｕＬｉおよび１当量の二硫化イソプロピルとを、既述
の一般的手順Ａに従い反応させて、遊離塩基を固体とし
て５２．１％の収率で生ぜしめた。この遊＃Ｉ塩基ヲ１
：ｔＯＨ／　Ｈ２Ｓｏ４次イテＥｔ２ｏテ処理シタ、ｌ
−コろ、モノ硫酸１ｎがｍｐ　１１６〜１１９０の淡黄
褐色非晶質粉末（２０，２％）として得られた。

ｌｉＮ！ＬＣ１６１１２４Ｎ２Ｓ２０４：計算値：　Ｃ
３ｔ５９、Ｈ６，４９、Ｎ　７．５２、Ｓ１７．２１．
０１７１８゜実測値：　Ｃ５１，２７、Ｈ６５２、Ｎ　
７．４７、Ｓｌ　７．１０．０１７．１００例１９２、３．５，６．７．８−へキサヒドロ−２−フェニル
イミダゾ［：　１．２−、ａ　：］ピリジンと２当量の
ｎ−１３ｕＬｉおよび１当量の二硫化ジメチルとを、既
述の一般的手１１ＯＡに従い反応させて、遊離塩基を赤
褐色油状物として生ぜしめた。この遊離塩基のｎ−プロ
パツール溶液を１当州のフマル酸次いでＥｔ２Ｕで処理
したところ、フマル酸塩がｆｎｐ　１６０〜１６１゜の
オフホワイト非晶質固体（ｓ　３．１夕Ｃ）として得も
ね、た。

分析　Ｃ，８１１２２Ｎ２０４Ｓ：計算値：　Ｃ５９，６４、Ｈ６，１１、Ｎ　７．７２．
０１７．６５、Ｓ８．８４゜実測値：Ｃ５９，６０、Ｈ
６，２５、Ｎ　７．５７、（’）１１６９．５８８０゜
例２０２、３．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−２−フェニル
イミダゾ（１，２−ａ　）ピリジンと２３当間のｎ−Ｂ
ｕＬｉおよび１当量の二硫化２．６−ジクロルフェニル
とを、既述の一般的手順Ａに従い反応させて、遊離塩基
を無色油状物として９４．　Ｉｓ　、ｑ（、の収率で牛
ぜしめた。この遊離塩基をＥｔ０１１／ＨＣ１次いでＥ
ｔ２０で処理したところ、モノ塩酸塩が＋ｎｐ　１９３
〜１９６゜の々ＩＥ色非晶質粉末（２５，７９（、）と
して得られた。

分析　Ｃ，、ＩＩ、、Ｃｌ５Ｎ２Ｓ：計算値：　Ｃ５５，１５，１−Ｉ４．６２、Ｃ１２５，
７０、Ｎ６７６、Ｓ　７．７４゜実測値：　Ｃ５４，９
７，１−１４，７９、Ｃｌ２４．７８、Ｎ６９２．５８
０２゜例２１「つｔＨの製造２、３．５．６．　Ｚ８−ヘキサヒドロ−３−フェニル
イミダゾ（’　１．２−　ａ　〕ピリジンと２当量のｎ
−Ｌ３ｕＬｉおよび１当針の二硫化ジフェニルとを、既
述の一般的手１１１＋’４　Ａに従い反応させて、遊離
塩基を赤茶けた油状物としてｑ　５．２９（の収率で生
ぜしめた。この遊離塩基σ）エタノール溶液をＥｔｏｌ
（／Ｈ２ＳＯ４次いで１包、ＯでＭし埋したところ、硫
酸塩がｍｐ１１８〜１２０°のオフホワイト粉末（３５
，４％）トシて１？４られた。

例２２ｃｉｓ−２，３−ジフェニル−２，３，５，６，ス８−
へキづヒドロイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジンと２当
景のｎ　−１３ｕＬｉおよび１当量のニ１１先化ジフェ
ニルとを、一般的手１１ｔｆｆｉ　Ａに従い反応させて
、遊離塩基を油状物として６８タロの収率で生ぜしめた
。

例２３２、５．５．６．７．８−へキサヒドロ−２−フェニル
−８゜酸塩の製造２、５．５．６．７．８−へキサヒドロ−２−フェニル
−８−フェニルチオイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（
３０ｇ、ｏ、　ｉ　モル）のＭｅＯ）４　（７４０ｍ１
）溶液に、Ｍｅａｌ（７４０ｒａｔ中のクロラミｙ−Ｔ
（８９ｇ、０３モル）を加え、得られた溶液をＮ２下１
６時間加熱還流させた。次いで、この溶液を室温に冷却
し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。油状残留物を針ＩＣｌ
３中に吸収させ、２．５　Ｎ　−ＮａＯＨで洗浄し、乾
燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ且つ濾過した。ｐ液を希ＨＣｌで
抽出し、この酸性抽出物を一緒にし、Ｎ　ａ　１（ＣＯ
−、水溶液で塩基性化し、１０％Ｎ４　ｅ　０１（／　
Ｃ１（ＣＩ　３で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾
燥し、蒸発させて、２０　ｇ（ａ　ｔ　ｓ％）のジメチ
ルケタールを淡褐色油状物として生せしめた。この遊離
塩基のエタノール溶液をＥｔｏｌ（／ｆ（Ｃ１次いでＥ
ｔ２０　で処理したところ、塩酸塩１２．５ｇ（４４，
４％）がｍｐ１８６〜１８８０の無色非晶質粉末として
取得された。

盆哲−Ｃ，５１１□、ＣｌＮ２Ｏ２：計算値：　Ｃ６０，７０，１４７１，３、Ｃ１１１，９
５、Ｎ９４４゜実測値：　Ｃ６０，５４、ｌ−１７１，
４、Ｃ１１１９０、Ｎ９３４゜例２４酸塩の製造２、３．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−２−フェニル
−８−フェニルチオイミダゾ（１，２−ａ　：）ピリジ
ンとクロラミン−Ｔとの反応を、ＭｅＯＨの代りにＩ＞
　ｔ　ｏＨな用いるほかは上記例の如く行なって、ジメ
チルケタールを暗色油状物として得た゛。この遊離塩基
のエタノール溶液をＥｔｏｌ−１／　１１２Ｓｏ４　次
いで１つｔ２０で処理したところ、硫酸塩がｍｐ１４２
〜１４４°の無色非晶質粉末として得られた。

分析　Ｃ５７１１２６Ｎ２０６Ｓ：Ｈ」　算イ直　：　Ｃ５２，８ろ、　１１６．７　Ｂ、
　Ｎ　７．２５、５８３０゜実測値：　Ｃ５２，４５，
１１６，７７、Ｎ７２３、Ｈ８，６１゜例２５２、５．６．７−テトラヒドロ−２−フェニル−７、７
−２、５，６，７−テトラヒドロ−２−フェニル−スフ
−ジフェニルチオ−３Ｈ−ピロロし１．２−　ａ　］イ
ミダゾール（５，５５９＞のメタ）−ル（１３５ｍ１　
）溶液に、ＭｅＯＨ（１’＝　５ｍ（！　）中のクロラ
ミン−１゛（１５，２，！？）を一度に加え、得られた
淡黄色溶液を１６時間加熱還流させた。次いで、この溶
液を室温に冷却させ、溶媒を減圧で蒸発せしめた。油状
残留物をＣｌ−ＩＣＩ　３中に吸収させ、２．５　Ｎ−
Ｎａ０）Ｉで洗浄し、乾゛操（Ｎａ　２　Ｓｏ　４）　
Ｌ且つ濾過した。炉液を希ｔｌｃＩで抽出した。この酸
ｆ１抽出物を一緒にし、Ｎ　ａ　Ｉ］ＣＯ−、水溶液で
塩基性化し、１０％へ４．ｅ　０１−１／ＣＨＣｌ、で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発させて
、３，０９　（９１６％）のジメチルケタールを粘稠油
状物として生ぜしめた。この遊離塩基のエタノール溶液
をＥｔＯＨ／ＦＩ２ＳＯ４次いでＥｔ２０で処理したと
ころ、硫酸塩がｍｐ　１４６〜１４８°の非晶質粉末（
３３９％）として取得されだ。

外−暫一　Ｃ，４１１２ｏＮ２０６Ｓ：Ｎｔｌ’ＨｉＦ
＋　：　Ｃ４９，４０、Ｈ６，１６、Ｎ　７．９２、Ｓ
　９．４４゜’Ｊ　ｆｌｌｌ　値：　Ｃ４８，４９，１
１５，９５、Ｎ　７．８　Ｂ、５９４４゜例２６ｒゆ塩の１・・Ｉ造２、３．５．６．７．８−へキサヒドロ−３−フェニル
−８−フェニルチオイミダゾ〔１，２−ａ　］ピリジン
（１３，７ｇ、００４６モル）ノＡｊｅＯ）１　（３５
０ｍ１）溶液に、八４ｅ（ｌｔ　３５０廐中のクロラミ
ン−′ｒ（３９，７，９，０，’１４モル）を加え、得
られた溶液をＮ２　’Ｆ１（Ｓ時間加熱還流させた。次
いで、この活液を室温に冷却させ、溶媒を減圧で蒸発せ
しめた。油状残留物をＣｌＩＣ＋、中に吸収させ、２５
Ｎ−Ｎ　ａ　ＯＨで６七浄し、乾繰（Ｎａ　２ｓＯａ、
　）　Ｌ且っｐ過した。枦液を希ＩＩ（ツＩで抽出し、
この酸性抽出物を一緒にし、Ｎ　ａｌ　１（−（Ｊ　３
水溶液で塩基性化し、１０％（＼１らり１１／　ＣＨＣ
ｌ　３　で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、
蒸発させて、７．２．９　（６０，２９Ｋ　）のジメチ
ルケタールを褐色油状物として生ぜしめた。

この遊離塩基のエタノール溶液をＥ　ｔ　０１１／　Ｉ
ＩＣ１次いでＥｔ　２０で処理したところ、塩酸塩３．
５　ｆｉ　（２５，７％）がｍｐ１８３〜１８５０の加
色非晶質粉末として取得された。

生販　Ｃ４５［１□１ＣＩＮ２０□：計算値：Ｃ６０７０、Ｈ７ｔ５、Ｃ１１１９５、Ｈ９，
４４゜実測値：　Ｃ６０，３Ｂ、Ｈ７，１８、Ｃ１１２
，１４、Ｈ９，３０゜１−スｃｉｓ　−２，３−ジフェニル−２，３，５，６，７，
８−ヘギザ１χ−巳二−１９ニ二名−ン−九一叡イイー
ミダゾ（１，２−ａ　’３ピリジン硫酸塩の製造ｃｉｓ　−２，３−ジフェニル−２，３，５，６，乙８
−へキサヒドロ−８−フェニルチオイミダゾ［１，２−
ａ　：］ピリジンの、クロラミン−′■゛およびＭｅＣ
）Ｉ４による処理を例２６に記載の如く行１．仁って、
ジメチルケタールを橙色油状物として得た。この遊Ｈ＃
塩基のエタノール溶液を臣（Ｊ）−１／　Ｈ２ＳＯ４次
イテ１号ｔ２ｏテ処理したところ、硫酸塩が＋ｎｐ　１
３９〜１４０’のオフホワイト粉末として得られた。

例２８水浴中０°に冷却せる２、３．５．６，７．８−ヘキサ
ヒドロ−２−フェニル−８−フェニルチオイミダゾ［ｔ
　２−　ａ　］ピリジ７９．６５　ｊＪ　（０，’　０
３２モル）のＣＨ２Ｃｌ　２　（５００ｍｌ　）溶液に
ｎＩ−クロアｔｚ過安息香酸７．１ｇを少しずつ加えた
。０°Ｃで６時間後、この溶液をＮ　ａ　ＦＩＣＯｓ水
溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留せる半固体な
ｉ＞　ｔ　ｏＦｔに溶かし、Ｆ；ｔｏｌ（／　８２８０
４次いでＥｔ２０　で処理したところ、スルホキシド（
４１％）がｍｐ　１２１〜１２６°の無色非晶現粉末と
して得られた。

分析　Ｃ，、ＩＩ、、２Ｎ２Ｕ５Ｓ２：計算値：　Ｃ５
４，０１、）［５，２５、Ｎ＆６３、Ｓ１５．１Ｂ。

実４１１１値：　Ｃ５３，８４、Ｈ５′５９、Ｎ６５３
、Ｓ１４．６９゜例２９ −フェニルスルホニルイミダゾＣｔ　２−　ａ　’：ｌ
　ヒＩＪ氷浴中で０℃に冷却せる、２，３．５．６，７
．８−へキサヒドロ−２−フェニル−８−フェニルチオ
イミダゾ［１，２−ａ、］ピリジン（３０ｇ、９ミリモ
ル）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ　）溶液に過硫酸水素カリウ
ム（１Ｂ６ｇ）のＩ（２０（５０ｍｌ　）溶液を加夕た
。この添加後、該混合物を室温に加温させ、４時間かき
混ぜた。次いで、水（１ｏｏｍｇ）を加え、得ら才また
混合物をＣＨＣｌ３　Ｃ３Ｘ　５０　ｍｅ　）　テ抽出
シタ。

ＣｌｌＣｌ、抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
　Ｌ％蒸発せしめて、スルホンを黄ばんだ油状物として
９２％の収率で生ぜしめた。このｙａ　ＭｉＪ４基のエ
タノール溶液をＥｔＯＨ／ｌ−１２Ｓｏ４　で処理した
ところ、硫酸塩１．５９　（５８，１％）がｍｐ　２１
１〜２１６゜の無色非晶現粉末とし“Ｃ得られた。

分析　Ｃ４−１２２Ｎ２０６Ｓ２：計ｑ：値：　Ｃｓ２．ｏｓ、）＋５．０６、Ｎ６３８、
Ｓ１４．６２゜実測値：　Ｃ５１，６０、）４５．１９
、Ｎ６３７、Ｓ１４．７４゜例５０５．６．乙８−テトラヒドロー２−フェニル−８−フー
ーーーーーーーーーーーーーー−−−−一一−−−−−
−−−−−−−〜□−−−−一一−□−−□−−□−−
−０１−１ノ造５、６．７．８−テトラヒドロ−２−フェニルイミダゾ
（１，２−８，）ピリジンと２当邦のｎ　−ＢｕＬｉお
よび１当量の二硫化ジフェニルとを、一般的手順Ａ　Ｋ
　４；＋′−い反応させて、モノスルフェニル化遊離塩
ノ＾を油状物として６５％の収率で生ぜしめた。この遊
（ｌＨｐ塩基のエタノール溶液をＥｔＯＨ／Ｈ２ＳＯ４
で）＋１．ｌ坤したところ、硫酸塩がｍｐ　２１４〜２
１７°のｐｇｒ色非晶ｊＪｊ固体（３５，２％）として
得られた。

分ｓ＝　Ｃ，、Ｈ２ｏＮ２０４Ｓ２ニア計１１月直　：　（：５６４２、Ｈ４，９９、Ｈ６，
９３、Ｓ１５．８５゜Ｊｉｌｌｌｌ（１１！Ｉ：：　Ｃ
５６，４４、ｌ−１５，２３、Ｈ６，７０，Ｓ　１　５
．６００例３１の４１ｊ４造２−フェニルアジリジン０．５　ｊｉ　（４，１モル）
のｒ・、１ｃ０１１　（１５ｍｅ　）　ｉＷ液に２−メ
チルチオ−５，４，５゜６−テトラヒドロピリジニウム
よう化物ｔｏ！？（３９ミリモル）を加え、イ）られた
黄色反応混合物￥Ｎ２　下２時間加熱還流させた。次い
で、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、
残留油状物をＣ０２（’　ｌ　２に吸収させた。該ｃ１
１２（ｆ１２溶液をＮ　−ＮａＯＨで洗浄し、乾４！￥
！　Ｌ、蒸発させたところ、３−フェニルアミジン誘導
体０−９ｇ（１ｏ。

％）が無色油状物として取得された。そのＮ　Ｍ　Ｉｔ
および１゛Ｌ（は、Ｍｏｈｒｌｅの方法ＣＺ、　Ｎａｔ
ｕｒＪｏｒｓｃｈ。

へ−とｙ、９９〜１ｏ５（１９７６）〕により製せられ
た物質と同じであった。

例３２アジリジン方法によるｃｉｓ　−２，３−ジフェニル−
２、３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ（ｔ　
２−　ａ　：）ピリジンアジリジンの製造ｃｉｓ−２，３−ジフェニルアジリジンの、２−メチル
チオ−３，４，５，６，−テトラヒドロピリジニウムよ
う化物による処理を、例６１に記載の如＜１］なったと
ころ、ｃｉｓ−２，３−ジフェニルアミジン誘導体がｍ
ｐ　１１５〜１１７°の無色固体としてｊｌｖ、得され
た。

分析　ＣＩ　９”２　ＯＮ２　’ 計′専値：　ＣＢ２．５７、Ｈ７，２ｑ、Ｎ１０．１４
゜実測値：　Ｃ８２，１３、Ｈ７，２５、Ｎ１ｏ、１ｏ
。

例３３製造５、６．７．８−テトラヒドロ−２−フェニルイミダゾ
（１，２’−ａ　］ピリジンと２当量のｎ　−ＢｕＬｉ
および２当量の二値化ジフェニルとを、既述の一般的手
１１１ｒｊ　Ｂに従い反応させて、遊離塩基を油状物と
して牛ぜしめた。エタノールから晶出させたところ、遊
離塩基がｍｐ　１２９〜１３１０のオフホワイト結晶（
５２，９９に　）として得られた。

５ｋ　４ｕｊ　Ｃ２５）１２　ｘ、Ｎ　２　Ｂ２・１／
２　Ｎ２０：計算値：　Ｃ７０，８９、Ｎ５４７、Ｎ６
．ＩＳｌ、Ｓ１５．１４゜実＋１１１１値：Ｃ７１４０
、ｌ（５，４９、Ｎ６３９、Ｓ１４．２Ｂ。

例３４ −４−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ア
セトン１００ｍ１に溶カシた２、　３，５．６．７．８
−　ヘキサヒドロ−８，８−ジメトキシ−２−フェニル
イミダゾＣｔ２−ａ）ピリジン３．５Ｉに、撹拌しなが
ら、１．２５　ｍｌ　（過剰）のよう化メチルを迅速滴
加し、得られた黄色溶液を１６時間攪拌せずに放置した
。沈殿してきた固体を戸別し、冷アセトンで十分洗浄し
、風乾せしめたところ、ｍｐｌ”７６〜１７８°の無色
針状物４．１　！？（７５，０９ｇ　）が得られた。

色画　Ｃ，６１１，Ｎ２０２１：計算値：　Ｃ４７，７７、Ｎ５７６、Ｎ６９６．０７．
９５、Ｎ３１．５３゜実測値：　Ｎ５１．２２゜例３５　走化性検定Ｉｔ、５ｙｎｄｅｒ＋ｎａｎ等の方法（Ｉｎｆｅｃｔｉ
ｏｎ　＆　、ｂ＋＋＋ｎｕｎｉｔｙ。

１１、ｐ４８８〜４９２（１９７５））および〜ｌ。

ＳｏＭｅｌｔｚｅｒ等の方法（Ｊ、　Ｎａ１ｌ、　Ｃａ
ｎｃｅｒ　１ｏｓｔ、、５４、ｐ７９５〜７９９（１９
７５））に従って行なった本検定では、成る秤の異物質
ないし損傷により引き起こされる刺激に応答する細Ｈ包
の運動に対して薬物が影響を与えうるか否かを調べた。

その結果を表１に掲載する。このインビトロ検定は、ネ
ズミ科動物の大食細胞を、それに向けて移動させるよう
に補体として知られて℃・る費、疫系の成分から誘導せ
る化学誘引剤を用〜・た。力・力）る移動に対する薬物
の影響は、該細胞をカウントすることによって調べられ
、る。炎症は、損傷箇所にＭｌ胞が大１ｉ−移動するこ
とによって生じる。力）クシて、化合物は、細胞の移動
を抑制することにより抗炎症作用を示す。例えば、例１
の化合物壷マ、１０−＋。

モル濃度において移動を６８．２％まで抑宙１１シたび
）で１．免疫抑制物質である。逆に、大食細胞を１腫瘍
を消滅させることができ、かくして化合１勿裔１、該細
胞の移動を刺激することにより潜在的抗癌作用４を示す
。例えば、例１５の化合物ｌマ、１０　モル濃度におい
て移動な６５．６％まで刺激し、力＼くして免疫促進物
質である。

例！ｌ　６　Ｋｅｎｎｅｄｙ方法による血小板検定Ｊｅ
ｒｎｅ　（若しくは血小板）技法のＫｅｎ　ｎ　ｅ　ｄ
　ｙ変法［Ｊ、（”、　Ｋｅｎｎｅｄｙ　等、Ｉｎｔｎ
ｕｎｏｌ、、２　０　、　２５３（，１９７１））を使
用インビトロモデルとする本検定では、動物の体液性免
疫系を、既知免疫抑制剤６−メルカプトプリン（，５−
ＭＰ）によって人工的に抑制し、次いで薬物がそれを更
に抑制しうるか或いはそれを正常に向けて回復しうるか
を評価した。その結果を表２に掲載する。なお、かかる
効果を測定するのに、血小板の数の変化を用いた。この
変化は、婢内の抗体分泌性細１０．０数の変化に直接相
関した。例えば、例１１の化合物は血小板数において１
００！Ｘより高い回復をもたらし、かくして体液系の免
疫促進を惹起した。これとは対照的に、例２８の化合物
は血小板の数を約２４５６抑え、かくして免疫抑制剤と
して挙動した。

表　２１＋７２２＋２９３　．１−１０８７　−４９８（Ｉｌ　、６（２１１０＋５５１１’　＋１２５１２　＋５０１３　＋１０３１５　＋５４１６　−２５４．＋１１　、−．７（２１１Ｂ　＋９７２０　−４９２５　＋６４２８　、　−２４５５　＋２５（１１６−’ＭＰ処理せず（２）　対照（すなわち６−ＭＰ処理しなかったもの）
からの変化ＬＸ例３７　抗炎症検定本発明の各揮化合物の抗炎症特性を、被検ラットの足に
カラジーナンで前売される浮腫によって８、′、！ｌヘ
タ。１２５〜１４０９の雄スプレイク・ドウレイ（Ｓｐ
ｒａｇｎｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）、ラットを１）ｌｕｅ　
５ｐｒｕｃｅ飼弄場に注文し、１週間収容上、餌と水を
好きなだけ与えた。実験時には、体重１６０〜２００’
９のラットのみを用いた。

化合物全てを、０．５　Ｎのメトセル水溶液に溶解ない
し懸濁させ、各６匹のラットからなる複数グループに経
口投与した。対照ラットにはメトセルのみを与えた。２
時間後（特記せぬ限り）、右後足の裏面に１．０Ｘの均
鈎化カラジーナン懸濁物０、１　ｍｌを皮下注射するこ
とにより、足に浮腫を生ぜしめた。

１ｎちに、その足を水仙中ラテラルマテオルスより上に
浸ずことによって、足の容積を測定した。

径２５間、深さ６０１１１１１１のガラスシリンダー内
の該水銀は、シリンダー底部で水のカラムにより、水に
連通していた。足の容積はＢｅ　ｃ　ｋｍａ　ｎレコー
ダーＲ５１＝１上で電子的に記録された。３時間後、炎
症を起こした足の容積を再度測定し、容積変化を各グル
ープについて記録した。浮腫の抑制率（Ｘ）は、対照グ
ループの定容積を１００％として算定される。すなわち
、対照グループにおける浮腫の変化その結果を表３に掲載する。

一３抗炎症の検定１７　５０　５８．６１８　５０　４０．４１）１６時間前投与例３８　活性検定−マウスにおける肝炎体重約２１〜２
４．９の一唯々ウスに、マウス肝炎ウィルスを含有する
マウス肝懸濁物ｏ、　１ｍｌを接秤した。この肝懸濁物
は１０−５・５の希釈度を有した。

ウィルΔ接扉後２４時間から始めて３日間、日に一度、
被検動物に、試験化合物を腹腔内（ｒｉ、ｐＪ）又は経
口投与した。４日間に、マウスの各グループの１／３〜
半分を犠牲にし、それらの肝を試験のため取出した。各
肝を０（正常な肝）〜４（極端な変色）の尺度で採点し
、グループ単位の平均肝得点を算定した。研究終了時（
２１日）まで生き残っている動物の数も記録した。その
結果を表４に掲載する。抗肝炎活性は、高められた生存
数お゛よび向上せろ肝得点によって立証される。

表　４対照　−５２，６１６６，２５６０１，５１２，５９０２，０２５，０５０１，３対照　５２６２５．０　４０　１．８対照　−６３４対照　−６３，４２６１２，５０２，７２５０，２，３本発明のアミジン化合物は、該化合物を相容性製薬キャ
リアーと一緒に含有する調剤形で用いられうる。該調剤
は、経口、局所、腸管外（非・軽口）、眼、鼻若しくは
直腸ルートの投与用に製せヤれうる。投薬形態は、溶液
、懸濁物、錠剤、カプセル又は他の適当ＩＫ処方物であ
りうる。

以上餅示した本発明において、その範囲および精神を逸
脱することなく多くの修正および変更がなされうること
は当業渚に明らかであろう。−同　風　間　弘　志　（
パ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）７−位で−ＸＲ，によりモノ−若しくはジ
置換される２−アリール、３−アリールないしは２，３
−ジアリール−２，５，６，７−チトラヒドロー３Ｈ−
ビｏ　ｏ　（１，２−ａ　〕イミダゾール並びに（ｂ）
８−位で−ＸＲ，によりモノ−若しくはジ置換される２
−アリール、６−アリールないしは２，５−ジアリール
−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ（１
，２−ａ）ピリジン〔ここでＸは０又は５（Ｏ）ｎであ
り、ｎは０．１又は２であり、Ｒ４は水素、低級アルギ
ル、フェニル又はベンジル或いは、低級アルキル、アミ
ン、低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキ
シ若しくは低級アルコキシで１ｔ／換されたフェニル又
はベンジルである〕よりなる群から選ばれ、しかも２，
３ー位が単結合又は二重結合を有する化合物。
（２）２，３−位で単結合を有する特許請求の範囲第１
項記載の（ｂ）グループの化合物。
（３）８−位がＸ１１１によりジ置換され、２−位がフ
ェニル置換基を有し、３−位が買換されてない、特許請
求の範囲第２項記載の化合物。
（４）２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−フ
ェニル−８，８−ジメトキシイミダゾ〔Ｉ、２−ａ〕ピ
リジン塩酸塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物
。
（５）ＸがＳである特許請求の範囲第１項記載のモノ置
換化合物の製造方法にして、（ａ）ＸＩＬ＋がＨである
対応アミジン化合物と約１モル当量のＲＳＳＲとを、約
２モル当足の１基の存在下約一７８８Ｃ〜約０℃の温度
で接触させ、（ｂ）得られた反応混合物から所期モノス
ルフェニル化アミジンを回収することよりなる方法。
（６）ＸがＳである特許請求の範囲第１項記載のジ置換
化合物の製造方法にして、（ａ）ＸＲ１がＨである対応
アミジン化合物と約２モル当邦のＲ，５ＳＲ１とを、約
２モル当量の塩基の存在下約−７８℃〜約２３℃の温度
で接触させ、（ｂ）得られた反応混合物から所期ジスル
フェニル化アミジンを回収す　゛ることよりなる方法。
（７）−ＸＲ，が−８（０）ｎＲ，であり、ｎが１又は
２である特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
にして、（ａ）−Ｘ　Ｒ＋が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１であり、
ｍがｎ−（１若しくは２）に等しい負でない整数である
対応アミジン化合物と酸化剤とを接触させ、（ｂ）得ら
れた反応混合物から所期スルホキシド又はスルホン化合
物を回収することよりなる方法。
（８）ＸがＯである特許請求の範囲第１項記載のジ置換
化合物の製造方法にして、（ａ）ＸがＳである対応モノ
−若しくはジスルフェニル化アミジン化合物と過剰の陽
性ハロゲン化剤とをアルコール中で接触させ、（ｂ）得
られた反応混合物から所期エーテル銹導体を回収するこ
とよりなる方法。
（９）λ−アリール若しくは２．３−ジアリール−２，
５，６，７−チトラヒドローｓ　Ｉ（−ピロロ（１，２
−ａ〕イミダゾール又は３−アリール若しくは２，３−
ジアリール−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロイ
ミダゾ［ｔ、２−　ａ　］ピリジンの製造方法にして、
（ａ）対応環状メチルチオイミンの酸付加塩と２−アリ
ール若しくは２．３−ジアリールアジリジンとを接触さ
せ、（ｂ）得られた反応混合物から所期化合物を回収す
ることよりなる方法。