KR910002837B1 - 피롤로[1,2-a]이미다졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤로[1,2-a]이미다졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피롤로[1,2-a]이미다졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 면역조절제로서 유용한 화합물인, 치환된 에테르 또는 티오에테르 그룹에 의해 7-위치가 치환된 신규한 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 치환된 에테르 또는 티오에테르 그룹에 의해 8-위치가 치환된 신규한 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
기본 환 구조인 2-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3H-이미다조[1,2-a]피리딘은 문헌[참조 : H. Mohrle et al., Arch. Phamaz., 306(5), 325-338(1973)]에 기술되어 있으며, 또한 기본 환 구조인 3-페닐-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 3-페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘도 문헌[참조 : H. Mohrle et al, Z. Naturforsch 31b, 99-105(1976)]에 기술되어 있다. 이들 환 구조중의 어떤 것도 흥미있는 약물학적 특성을 가지는 것은 없으며, 에테르 또는 티오에테르 유도체는 알려지지도 않았다.
본 발명은 2,3 위치에 이중결합을 갖는 화합물을 포함하여 이미다졸의 7위치와 피리딘의 8위치가 -XR1[여기서, X는 0 또는 S(O)n(여기서, n은 0,1 또는 2이다)이고, R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아마노, 니트로, 할로겐(바람직하게는 클로로), 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이다]에 의해 일치환 또는 이치환된 신규한 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-7-(치환된 옥소 또는 티오)-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-아릴, 3-아릴, 및 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-8-(치환된 옥소 또는 티오)-이미다조[1,2-a]피리딘과 이들의 모든 입체 이성체, 라세미체 및 광학 활성 형태 및 이들 화합물들의 약제학적으로 허용되는 모든 부가염에 관한 것이다.
본원에서 사용하는 "저급 알킬"이란 용어는 4개 미만의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명의 화합물은 온혈동물의 면역학적인 기능을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 면역조절제는, 예를 들면, 종양성 질환, 박테리아성 또는 비루스성 감염증을 포함하는 감염성 질환, 염증성 및 엘러지성 반응, 자가면역 및 면역결핍성 질환의 억제에 사용된다.
바람직한 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 0 또는 S(O)n이고; n은 0, 1 또는 2이며; R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐(바람직하게는 클로로), 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R2는 H 또는 XR1이며; R3및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴(바람직하게는 페닐) 및 저급 알킬, 아마노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐(바람직하게는 클로로)에 의해 치환된 아릴중에서 선택되는데, 단 R3및 R4중의 적어도 하나는 아릴 또는 치환된 아릴이며; R5및 R6은 각각 수소이거나, 또는 함께 결합하여 2,3-위치에서 이중결합을 형성하고; A는 CH2또는 CH2CH2이다.
티오에테르 치환된 아미딘 화합물은 디설파이드(R1SSR1)를 n-부틸리튬등의 적절한 염기의 존재하에 상응하는 2-아릴, 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 또는 2-아릴, 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3H-이미다조[1,2-a]피리딘 기질과 반응시켜 제조할 수 있다.
기질, 염기 및 디설파이드의 비율은 목적하는 모노- 또는 디-설페닐화 화합물을 고수율로 수득하기 위해 중요하다. 일반적으로, 1당량의 아미딘 화합물 : 1당량의 디설파이드 : 2당량의 염기를 반응시키면 최적의 모노설페닐화 반응이 일어난다. 디설파이드의 양을 증가시키면 디설페닐화 반응의 양이 증가되고, 염기의 양을 감소시켜도 또한 디설페닐화 반응을 증가시킬뿐만 아니라 모노설페닐화 반응을 감소시켜 미반응 출발물질을 증가시킨다. 디설페닐화 반응에 바람직한 반응물의 비율은 1당량의 아미딘 : 2당량의 디설파이드 : 2당량의 염기이다.
모노설페닐화 반응의 온도범위는 약 -78℃ 내지 약 0℃이며, 바람직하게는 -10℃이하이다. 0℃ 내지 23℃에서는 디설페닐화 반응이 현저하게 일어난다. 디설페닐화 반응에서도, 저온이 바람직하지만, 약 23℃까지에서도 수행할 수 있다.
바람직한 반응용매는 테트라히드로푸란이지만, 디에틸 에테르, 디옥산, n-헥산 및 톨루엔 등의 에테르성 용매 및 탄화수소를 사용할 수도 있다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 반응물질, 반응물질의 비, 온도등에 따라 결정된다. 반응시간은 약 12시간까지는 유해하지 않지만, 통상적으로 약 0.5 내지 약 2.0시간이다 : n-부틸 리륨, 리튬 디이소프로필아미드 및 나트륨 아미드등의 여러 다른 염기를 사용할 수 있다. 다음의 대표적인 실시예에서는 부틸리튬을 사용한다.
설폭사이드 화합물(여기서, X는 SO이다)은 상응하는 티오에테르(여기서, X는 S이다)를 에틸렌 클로라이드중에서 메타클로로퍼벤조산 등의 유기 과산으로 산화시켜 제조할 수 있다.
설폰 화합물(여기서, X는 SO2이다)은 문헌[참조 : B, Trost and D. Curran, Tetrahedron Lett., 22, 1287(1981)]에 기술된 일반적인 공정에 따라 상응하는 티오에테르 또는 이들의 설폭사이드 유도체를 메탄올 중에서 과량의 과황산 수소칼륨으로 산화시켜 제조할 수 있다.
에테르 유도체(여기서, X는 O이다)는 티오에테르 유도체를 알코올 용매중의 클로로아민-T 또는 메탄올-아세토니트릴 혼합물중의 N-브로모 숙신이미드등의 과량의 양성 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응에서 이용하는 온도는 중요하지 않으나, 적당한 반응속도를 얻기에 충분하도록 높아야 하지만 반응물의 분해를 일으킬만큼 반응온도가 높아서는 안된다. 반응 알코올의 비점을 통상적으로 사용할 수 있고 이 온도에서 적당한 반응 속도를 얻을 수 있다.
본 발명의 치환된 아미딘 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 본 분야에 공지되어 있는 방법으로 강한 또는 중등도로 강한 유기 또는 무기산을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 아미딘의 에탄올성 용액을 무기산으로 처리하면 고체인 목적하는 아민염을 수득할 수 있다. 본 발명에 포함되는 염의 예는 푸마레이트, 말리에이트, 시트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염 및 인산염이다.
출발물질인 2-아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘은 문헌[참조 : H. Mohrle et al., Arch Pharmaz., 306(5), 325(1973)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 출발물질인 3-아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 3-아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘은 문헌[참조 : H. Mohrle et al., Z. Naturforsch, 31b, 99(1976)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘은 사이클릭 메틸티오아민을 이들의 산 부가염 형태(예를 들면, 2-메틸티오-3,4,5,6-테트라하이드로피리디늄 요오다이드)로 2-아릴 및 2,3-디아릴아지리딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 디에틸 포름아미드 및 디메틸 설폭사이드등의 극성 비양자성 용매를 사용할 수도 있지만, 바람직한 반응 용매는 알코올이다. 통상적으로 사용하는 용매의 환류온도로 본 반응에는 0℃ 내지 150℃의 반응온도가 적절하다. 반응시간은 중요하지 않으며 반응물질, 온도 등에 따라 결정된다. 반응시간은 24시간까지의 시간도 유해하지는 않지만, 통상적으로는 1 내지 3시간의 범위이다. 이 반응은 2-아릴아지리딘을 사용하는 경우, 3-아릴 아미딘 유도체만 형성되도록 선택적으로 작용하는 것을 알게 되었다. 또한, 광학 활성 2-페닐아지리딘을 사용하는 경우에는 라세미체 아미딘만이 수득된다. 출발물질인 티오이민과 아지리딘은 일반적으로 문헌에서 쉽게 이용할 수 있다.
티오에테르 화합물을 제조하기 위한 다음의 대표적인 실시예에서 사용하는 일반적인 방법은 다음과 같다.
[(A) 아미딘의 모노설페닐화 반응]
n-부틸리튬(2당량)을 질소의 존재하에 교반된 차가운(-78℃)무수 THF(테트라하이드로푸란)중의 아미딘 용액(1당량)에 가한다. 30 내지 60분후, THF에 용해시키거나 또는 현탁시킨 다설파이드(1당량)를 가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 더 교반한 다음, 1.5시간 동안 -10℃로 가온한다. 혼합물을 차가운 1N HCl에 부어 넣고, 에테르로 세척하여 티올 부산물과 미반응 디설파이드를 제거한 다음, 포화 NaHCO3용액으로 중화시키고, 에테르 또는 톨루엔등의 용매로 추출하여 통상적으로 오일인 모노설페닐화된 아미딘을 수득한다. 유리 염기의 에탄올성 용액을 에탄올성 HCl 또는 메탄올성 H2SO4로 처리하여 목적하는 염산염 또는 황산염을 고체로서 수득한다.
[(B)아미딘의 디설페닐화 반응]
디설페닐화된 아미딘의 제조방법은 일반적인 방법(A)와 동일한데, 단 2당량의 디설파이드를 가한다. 유리 염기의 에탄올성 용액을 무기산으로 처리하면 고체인 목적하는 아민염이 수득된다.
다음의 실시예에서, 모든 온도는 섭씨(℃)이다.
[예시 실시예]
[실시예 1]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7-메틸티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
-75℃에서 질소하에 교반한 50㎖의 우수 THF중 4.8g(0.026몰)의 2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 용액에 19.8㎖(0.052몰)의 n-부틸리튬(n-헥산중 2.6M)을 적가한다. 생성된 어두운 용액을 -75℃에서 1시간 동안 교반하고, 10㎖의 THF중 2.4g(0.026몰)의 디메틸 디설파이드로 한꺼번에 처리한다. -75℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 -10°(1시간 30분)로 가온한 다음, 노란 오렌지색 용액을 얼음으로 냉각시킨 1N HCl 용액의 250㎖에 부어넣는다. 무색 수용액을 Et2O로 세척하여 티올을 제거하고, 포화 NaHCO3용액으로 중화시킨다. 옅은 노란색 혼합물을 Et2O(11씩 3회)로 추출하고, 에테르성 추출물을 TLC에 따라 혼합한 다음, 증발시켜 모노설페닐화된 아미딘 유리염기를 갈색 오일로서 2.6g(43.1%) 수득한다. 5㎖의 모노설페닐화된 아미딘의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로 처리하고 Et2O로 희석시켜 염산염을 갈색 무정형 분말로서 1.35g(19.3%) 수득한다.
융점 : 189 내지 190°
C13H17ClN2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 58.08, H ; 6.37, Cl ; 13.18, N ; 10.42, S ; 11.92
실측치 : C ; 57.91, H ; 6.42, Cl ; 13.38, N ; 10.30, S ; 11.35
[실시예 2]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7-페닐티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 유리 염기를 무정형 고체로서 수득한다(84.6%). 유기 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 무정형 무색 분말을 수득한다(33.7%).
융점 : 202 내지 204°
C18H19ClN2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.34, H ; 5.78, Cl ; 10.71, N ; 8.46, S ; 9.69
실측치 : C ; 65.39, H ; 5.84, Cl ; 10.99, N ; 8.46, S ; 9.69
[실시예 3]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7-p-메톡시 벤질티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의
Figure kpo00002
-메톡시벤질 디설파이드와 반응시켜 유리 염기를 진녹색 오일로서 수득한다(62%). 염산염의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 염산염을 크림색 무정형 분말로서 수득한다(27.9%).
융점 : 195 내지 197°
C20H23ClN2OS에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.07, H ; 6.18, Cl ; 9.45, N ; 7.47, O ; 4.26, S ; 8.55
실측치 : C ; 64.02, H ; 6.21, Cl ; 9.27, N ; 7.46, O ; 4.47, S ; 9.18
[실시예 4]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7,7-디(메틸티오)-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 과염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 B에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 2당량의 디메틸 디설파이드와 반응시켜 디설페닐화된 아미딘 유리 염기를 오일로서 수득한다(69.3%). 아미딘 유리 염기의 에탄올성 용액을 HClO4로 처리하여 과염산염을 고체로서 수득한다(45.8%).
융점 : 181 내지 183°
C14H19ClN2O4S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 44.38, H ; 5.05, Cl ; 9.36, N ; 7.39, O ; 16.89
실측치 : C ; 44.48, H ; 5.18, Cl ; 9.56, N ; 7.23, O ; 16.85
[실시예 5]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7,7-디(페닐티오)-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 B에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 2당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 디설페닐화된 아미딘 유리 염기를 무색 고체로서 수득한다(62.12%).
융점 : 154 내지 156°
C24H22N2S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 71.60, H ; 5.50, Cl ; 6.95, N ; 15.92
실측치 : C ; 71.42, H ; 5.67, Cl ; 6.83, N ; 15.76
[실시예 6]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7-i-프로필티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 i-프로필 디설파이드와 반응시켜 유리 염기를 노란색 오일로서 수득한다(79.8%). 유리 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/OCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 염산염을 무정형 무색 분말로서 수득한다(9.2%) ;
융점 : 240 내지 242°
C15H21ClN2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.68, H ; 7.13, Cl ; 11.94, N ; 9.43, S ; 10.80
실측치 : C ; 60.57, H ; 7.13, Cl ; 12.40, N ; 9.42, S ; 11.11
[실시예 7]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7-n-부틸티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1, 2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 n-부틸디설페이드와 반응시켜 진한 오일로서 유리 염기를 수득한다(50%). 유리 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 염산염을 무정형 회색 고체로서 수득한다(8.9%).
융점 : 223 내지 225℃
C16H23ClN2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.82, H ; 7.46, Cl ; 11.40, N ; 9.01, S ; 10.31
실측치 : C ; 61.85, H ; 7.77, Cl ; 11.80, N ; 9.03, S ; 10.57
[실시예 8]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-p-메톡시페닐-7-페닐티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-p-메톡시페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 무색 고체로서 유리 염기를 수득한다(78.5%). 유리 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 염산염을 무정형 무색 분말로서 수득한다(20.1%).
융점 : 230 내지 232℃
C19H21ClN2OS에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.23, H ; 5.86, Cl ; 9.82, N ; 7.76, S ; 8.88
실측치 : C ; 62.48, H ; 5.77, Cl ; 9.94, N ; 7.40, S ; 8.85
[실시예 9]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7-(2, 6-디클로로페닐티오)-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 염산염의 제조방법]
2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 2, 6-디클로로페닐 디설파이드와 반응시키는데, 단 반응 혼합물을 HCl 수용액에 부을 경우, 목적하는 생성물의 HCl염은 침전된다. 이것을 모으고, 차가운 H2O로, 이어서 Et2O로 잘 세척한 다음, 진공속에서 건조시킨다 ; 수율(40.7%) ; 융점: 96 내지 99°. 산성 여액을 NaHCO3로 중화시키고, Et2O로 추출하여 목적하는 생성물을 유기 염기로서 추가로 수득한다(39.2%).
C18H17Cl3N2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 50.96, H ; 4.30, Cl ; 24.78, N ; 6.48, S ; 7.98
실측치 : C ; 50.93, H ; 4.66, Cl ; 25.31, N ; 6.60, S ; 7.55
[실시예 10]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-메틸티오이미다조[1,2-a]피리딘 염산염의 제조방법]
-75℃에서 질소하에 교반한 100㎖의 무수 THF중 10.2g(0.051몰)의 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 41.5㎖(0.102몰)의 n-부틸리튬(n-헥산중 2.45M)을 적가한다. 생성된 적혈색 용액을 -75℃에서 50분 동안 교반하고, 한꺼번에 25㎖의 무수 THF중 4.8g(0.051몰)의 디메틸 디설파이드로 처리한다. -75℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 -10°(1시간 30분)로 가온한 다음, 노란 오렌지색 용액을 얼음으로 냉각시킨 500㎖의 1HCl 용액에 부어 넣는다. 무색 수용액을 Et2O로(500㎖씩 3회) 세척하여 타올을 제거하고, 포화 NaHCO3용액으로 중화시킨다. 옅은 노란씩 혼합물을 Et2O(500㎖씩 6회), 톨루엔(500㎖씩 4회) 및 마지막으로 CHCl3(500㎖씩 1회)로 추출한다. 유기 추출물을 TLC(CHCl3: EtOH : NH4OH(20%)=40: 60: 2)에 따라 혼합시키고, Et2O 추출물 2 내지 6 및 톨루엔 추출물 1 내지 4를 혼합시킨 다음, 건조시키고, 증발시켜 적갈색 오일을 6.5g(51.7%) 수득하는데, 이 오일은 모노설페닐화된 생성물인 것이 NMR로 확인되며, Et2O 추출물을 증발시키면 300㎎의 모노-및 디-설페닐화된 생성물의 혼합물이 수득되며; CHCl3추출물을 증발시키면 900㎎의 모노 설페닐화된 생성물과 출발물이(1 : 10의 비로) 수득된다.
중탄산염 용액을 2.5N NaOH 용액으로 염기성화하고, CHCl3로 추출한 다음, CHCl3추출물을 증발시켜 미반응 아민딘을 2.5g 수득한다.
모노설페닐화된 아미딘 생성물을 5㎖의 무수 EtOH에 용해시키고, EtOH/HCl로 산성화한 다음, Et2O로 희석시켜 염산염을 무색 무정형 고체로서 3.3g(22.9%) 수득한다.
융점 : 176 내지 178°
C14H19ClN2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.45, H ; 6.77, Cl ; 12.53, N ; 9.90, S ; 11.33
실측치 : C ; 59.54, H ; 6.73, Cl ; 13.08, N ; 9.89, S ; 11.07
[실시예 11]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘 황산염(1 : 1)의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 l당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 유리 염기를 오일로서 수득한다(91.2%). 유리 염기를 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 무정형 분말로서 모노설페이트염을 수득한다(47.8%).
융점 : 170 내지 175℃
C19H22N2O4S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.13, H ; 5.45, N ; 6.89, O ; 15.74, S ; 15.77
실측치 : C ; 55.94, H ; 5.50, N ; 6.77, O ; 15.99, S ; 15.81
[실시예 12]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-p-톨릴티오이미다조[1,2-a]피리딘 황산염(1 : 1)의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬과 1당량의 p-톨릴디설파이드와 반응시켜 오일로서 유리 염기를 수득한다(90.6%). 유리 염기를 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 모노설페이트염을 무정형 분말로서 수득한다(22.8%) ;
융점 : 154 내지 156°
C20H24N2PO4S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.00, H ; 5.92, N ; 6.47, O ; 17.07, S ; 15.27
실측치 : C ; 56.03, H ; 5.85, N ; 6.53, O ; 16.65, S ; l4.96
[실시예 13]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-p-클로로페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘 황산염(1 : 1)의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬과 1당량의 비스(n-클로로페닐) 디설페이트와 반응시켜 유리 염기를 오일로서 수득한다(90.1%). 유리 염기를 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 모노설페이트염을 무색 무정형 분말로서 수득한다(22.7%).
융점 : 135 내지 139°
C19H21Cl1N2O4S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 51.75, H ; 4.80, Cl ; 8.03, N ; 6.35, O ; 14.51, S ; 14.54
실측치 : C ; 51.82, H ; 4.95, Cl ; 7.91, N ; 6.17, O ; 15.28, S ; 14.57
[실시예 14]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-벤질티오이미다조[1,2-a]피리딘 푸마레이트(1 : 1)의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 벤질 디설파이드와 반응시켜 오일로서 유리 염기를 수득한다(56.5%), n-프로판올중 유리 염기를 1당량의 푸마르산으로, 이어서 Et2O로 처리하여 푸마레이트를 무색 무정형 분말로서 수득한다(32.5%).
융점: 124 내지 129°
C24H26N2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.73, H ; 5.97, N ; 6.38, O ; 14.59, S ; 7.31
실측치 : C ; 65.83, H ; 6.20, N ; 6.63, O ; 14.92, S ; 7.00
[실시예 15]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-p-메톡시 벤질티오이미다조[1,2-a]피리딘 푸마레이트(1 : 1)의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 p-메톡시벤질 디설파이드와 반응시켜 오일로서 유리 염기를 수득한다(52.7%).
n-프로판올중 유리 염기를 1당량의 푸마르산으로, 이어서 Et2O로 처리하여 푸마레이트를 회색 무정형 고체로서 수득한다(39.7%).
융점 : 147 내지 149
C25H28N2O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.08, H ; 6.02, N ; 5.97, O ; 17.07, S ; 6.84
실측치 : C ; 63.58, H ; 6.62, N ; 5.98, O ; 17.01, S ; 6.81
[실시예 16]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8,8-디(메틸티오)이미다조[1,2-a]피리딘 염산염의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 일반적인 방법 B에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 2당량의 디메틸 디설파이드와 반응시켜 고체로서 유리 염기를 수득한다(90.2%) ; 융점: 87 내지 89°. 유리 염기를 EtOH/HCl로, 이어서 에테르로 처리하여 염산염을 무색 무정형 분말로서 수득한다(42.6%).
융점 : 185 내지 188°
C15H21ClN2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 54.77, H ; 6.43, N ; 10.77, O ; 8.51, S ; 19.49
실측치 : C ; 54.90, H ; 6.42, N ; 10.85, O ; 8.54, S ; 19.21
[실시예 17]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8,8-디(페닐티오)이미다조[1,2-a]피리딘 푸마레이트의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 일반적인 방법 B에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 2당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 오일로서 유리 염기를 수득하다(81.9%). n-프로판올중 유리 염기를 1당량의 푸마르산, 이어서 에테르로 처리하여 푸마레이트를 회색 무정형 고체로서 수득한다(52%).
융점 : 157 내지 159°
C29H28N2O4S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.39, H ; 5.29, N ; 5.25, O ; 12.01, S ; l2.03
실측치 : C ; 65.13, H ; 5.21, N ; 5.21, O ; 12.46, S ; 11.89
[실시예 18]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-i-프로필티오이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 이소프로필 디설파이드와 반응시켜 고체로서 유리 염기를 수득한다(52.1%), 유리 염기를 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 모노황산염을 밝은 갈색 무정형 분말로서 수득한다(20.2%).
융점 : 116 내지 119°
C16H24N2S2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 51.59, H ; 6.49, N ; 7.52, S ; 17.21, O ; 17.18
실측치 : C ; 51.27, H ; 6.52, N ; 7.47, S ; 17.10, O ; 17.10
[실시예 19]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-메틸티오이미다조[1,2-a]피리딘 푸마레이트(1 : 1)의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 디메틸 디설파이드와 반응시켜 적갈색 오일로서 유리 염기를 수득한다. n-프로판올중 유리 염기를 1당량의 푸마르산, 이어서 Et2O로 처리하여 푸마레이트를 회색 무정형 고체로서 수득한다(53.1%).
융점 : 160 내지 161°
C18H22N2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.64, H ; 6.11, N ; 7.72, O ; 17.65, S ; 8.84
실측치 : C ; 59.60, H ; 6.23, N ; 7.57, O ; 17.69, S ; 8.80
[실시예 20]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-(2, 6-디클로로페닐티오)이미다조[1,2-a]피리딘 염산염의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 2, 6-디클로로페닐 디설파이드와 반응시켜 무색 오일로서 유리 염기를 수득한다(94.6%). 유리 염기를 EtOH/HCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 모노염산염을 무색 무정형 분말로서 수득한다(23.7%).
융점 : 193 내지 196°
C19H19Cl3M2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.15, H ; 4.62, Cl ; 25.70, N ; 6.76, S ; 7.74
실측치 : C ; 54.97, H ; 4.79, Cl ; 24.78, N ; 6.92, S ; 8.02
[실시예 21]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 붉은 오일로서 유리 염기를 수득한다(95.2%). 유리 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 황산염을 회색 분말로서 수득한다.
융점 : 118 내지 120°
[실시예 22]
[시스-2,3-디페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법]
시스-2,3-디페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘을 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 유리 염기를 오일로서 수득한다(수율: 68%).
[실시예 23]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8,8-디메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 염산염의 제조방법]
740㎖의 MeOH에 용해된 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 740㎖의 MeOH중 클로르아민 -T(89㎎, 0.3몰)를 가하고, 이 용액을 질소하에서 16시간 동안 환류 가열한다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 CHCl3로 모으고, 0.2N NaOH로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 묽은 HCl로 추출하고, 산성 추출물을 합한 다음, NaHCO3수용액으로 염기성화하고, 10% MeOH/CHCl3로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조시킨 다음 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 디에틸 케탈을 20gm(81.3%) 수득한다. 유리 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로, 이어서 Et2O로 처리하여 염산염을 무색 무정형 분말로서 12.5gm(44.4%)수득한다.
융점 : 186 내지 188°
C15H21ClN2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.70, H ; 71.3, Cl ; 11.95, N ; 9.44
실측치 : C ; 60.54, H ; 71.4, Cl ; 11.90, N ; 9.34
[실시예 24]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8,8-디메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
2,3,5,6,7,8-핵사하이드로-2-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘을 상기 실시예에서처럼 클로로아민-T와 반응시키는데, 단 MeOH 대신에 EtOH를 사용하여 진한 오일로서 디에톡시 케탈을 수득한다. 유리 염기의 에탄올 용액을 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 황산염을 무색 무정형 분말로서 수득한다.
융점 : 142 내지 144°
C17H26N2O6S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 52.83, H ; 6.78, N ; 7.25, S ; 8.30
실측치 : C ; 52.45, H ; 6.77, N ; 7.23, S ; 8.61
[실시예 25]
[2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7,7-디메톡시-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 황산염의 제조방법]
질소하의 2,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-7,7-디페닐티오-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸의 에탄올용액(135㎖)에 MeOH(135㎖)에 현탁시킨 클로르아민-T(15.2g)를 한꺼번에 가하고, 밝은 노란색 용액을 16시간 동안 환류가열한다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 CHCl3로 모으고, 2.5N NaOH로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 묽은 HCl로 추출한다. 산성 추출물을 합하고, NaHCO3수용액을 염기성화한 다음, 10% MeOH/CHCl3로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조시킨 다음 증발시켜 점성 오일로서 디메틸 케탈을 3.0g(91.6%)수득한다. 유리 염기의 에탄올 용액을 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 황산염을 무정형 분말로서 수득한다(33.9%).
융점 : 146 내지 148°
C14H20N2O6S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 49.40, H ; 6.16, N ; 7.92, S ; 9.44
실측치 : C ; 48.49, H ; 5.95, N ; 7.88, S ; 9.44
[실시예 26]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3-페닐-8,8-디메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 염산염의 제조방법]
350㎖의 MeOH에 용해된 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘(13.7g, 0.046몰) 용액에 350㎖의 MeOH중 클로르아민-T(39.7g, 0.14몰)를 가하고, 용액을 N2하에서 16시간동안 환류, 가열한다. 오일성 잔사를 CHCl3로 모으고, 2.5N NaOH로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 묽은 HCl로 추출하고, 산성 추출물을 합한 다음, NaHCO3수용액으로 염기성화하고, 10%MEOH/CHCl3로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일로서 디메틸 케탈을 7.2g(60.2%) 수득한다. 유리 염기의 에탄올성 용액을 EtOH/HCl로 이어서 Et2O로 처리하여 염산염을 무색 무정형 분말로서 3.5g(25.7%) 수득한다.
융점: 183 내지 185°.
C15H21ClN2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.70, H ; 71.3, Cl ; 11.93, N ; 9.44
실측치 : C ; 60.38, H ; 7.18, Cl ; 12.14, N ; 9.30
[실시예 27]
[시스-2,3-디페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-8,8-디메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
시스-2,3-디페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 26에서 기술한 바와 같이 클로르아민-T 및 MeOH로 처리하여 오렌지색 오일로서 디메틸 케탈을 수득한다. 유리 염기의 에탄올 용액을 EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 황산염을 회색 분말로서 수득한다.
융점 : 139 내지 140℃.
[실시예 28]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-페닐설파닐이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
500㎖의 CH2CH2에 용해시키고 빙욕에서 0°로 냉각시킨 9.65g(0.032몰)의 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘에 7.1g의
Figure kpo00003
-클로로퍼벤조산을 적가한다. 0°에서 3시간 후, 용액을 NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류하는 반고체를 EtOH에 용해시키고, EtOH/H2SO4로, 이어서 Et2O로 처리하여 설폭사이드를 무색 무정형 분말로서 수득한다(41%).
융점 : 121 내지 123°
C19H22N2O5S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 54.01, H ; 5.25, N ; 6.63, S ; 15.18
실측치 : C ; 53.84, H ; 5.39, N ; 6.53, S ; 14.69
[실시예 29]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-페닐-설포닐이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
50㎖의 MeOH에 용해시키고 빙욕에서 0°로 냉각시킨 3.0g(9밀리몰)의 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-2-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘에 50㎖의 H2O중 과황산수소칼륨 용액(16.6g)을 가한다. 가한후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 이어서 물(100㎖)을 가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한다(50㎖씩 3회). CHCl3추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 설폰을 노란색 오일로서 수득한다(수율 : 92%). 유리 염기의 에탄올 용액을 EtOH/H2SO4로 처리하여 황산염을 무색 무정형 고체로서 1.5g(38.1%) 수득한다.
융점 : 211 내지 213°
C19H22N2O6S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 52.04, H ; 5.06, N ; 6.38, S ; 14.62
실측치 : C ; 51.60, H ; 5.19, N ; 6.37, S ; 14.74
[실시예 30]
[5, 6, 7, 8-테트라하이드로-2-페닐-8-페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘 황산염의 제조방법]
5, 6, 7, 8-테트라하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 일반적인 방법 A에 따라 2당량의 n-부틸리튬 및 1당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 모노설페닐화된 유리 염기를 오일로서 수득한다(65%). 유리염기의 에탄올 용액을 EtOH/H2SO4로 처리하여 황산염을 무색 무정형 고체로서 수득한다(35.2%).
융점 : 214 내지 217°
C19H20N2O4S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.42, H ; 4.99, N ; 6.93, S ; 15.85
실측치 : C ; 56.44, H ; 5.23, N ; 6.70, S ; 15.60
[실시예 31]
[아지리딘 방법에 의한 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-3-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법]
15㎖의 MeOH에 용해시킨 0.5g(4.1몰)의 2-페닐아지리딘에 1.0g(3.9밀리몰)의 2-메틸티오-3,4,5,6-테트라하이드로피리디늄 요오다이드를 가하고, 생성된 노란색 반응 혼합물을 N2하에서 2시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류성 오일을 CH2Cl2에 넣는다.
CH2Cl2용액을 NaOH로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 3-페닐아미딘 유도체를 무색 오일로서 0.9g(100%) 수득한다. NMR 및 TLC는 몰(Mohrle)의 방법(참조 : Z. Naturforsch, 316, 99 내지 105 ; 1976)으로 제조한 물질과 동일하다.
[실시예 32]
[아지리딘 방법에 의한 시스-2,3-디페닐-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법]
실시예 31에서 기술한 바와 같이 시스-2,3-디페닐아지리딘을 2-메틸티오-3, 4, 5, 6-테트라하이드로 피리디늄 요오다이드로 처리하여 시스-2,3-디페닐아미딘 유도체를 무색 고체로서 수득한다.
융점 : 115 내지 117℃.
C19H20N2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 82.57, H ; 7.29, N ; 10.14
실측치 : C ; 82.13, H ; 7.25, N ; 10.10
[실시예 33]
[5,6,7,8-테트라하이드로-2-페닐-8,8-디페닐티오이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법]
5, 6, 7, 8-테트라하이드로-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 상기의 일반적인 방법 B에 따라 2당량의 n-부틸 리튬 및 2당량의 디페닐 디설파이드와 반응시켜 유리 염기를 오일로서 수득한다. 에탄올로 결정화하여 유리 염기를 회색 결정으로서 수득한다(52.9%).
융점 : 129 내지 131°
C25H23N2S2·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 70.89, H ; 5.47, N ; 6.61, S ; 15.14
실측치 : C ; 71.40, H ; 5.49, N ; 6.39, S ; 14.28
[실시예 34]
[2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-8,8-디메톡시-4-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리디늄 요오다이드의 제조방법]
100㎖의 아세톤에 용해시킨 3.5g의 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-8,8-디메톡시페닐이미다조[1,2-a]피리딘에 1.25㎖(과량)의 메틸 요오다이드를 교반하면서 급속히 적가하고, 노란색 용액을 16시간 동안 교란되지 않게 정치시킨다. 침전된 고체 침전물을 여과하고, 차가운 아세톤으로 잘 세척한 다음, 공기로 건조시켜 무색 침상 결정을 4.1g(75.0%) 수득한다.
융점 : 176 내지 178°.
C16H23N2O2I에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 47.77, H ; 5.76, N ; 6.96, O ; 7.95, I ; 31.53
실측치 : I ; 31.22
[실시예 35]
[물질 주성 시험]
문헌[참조 : R. synderman et al., Infection ＆ Immunity, 11, p. 488∼492(1975) and M. S. Meltzer et al., J. Natl. Cancer Inst., 54 p 795∼799(1975)]에 기술된 방법에 따르는 본 시험에서 약간의 이물질 또는 주입에 의해 유도된 자극에 대한 세포의 운동에 영향을 미치는 약물의 능력을 측정한다. 결과는 표 35에 기재되어 있다. 본 시험관내 시험은 보족체(complement)로 알려진 면역학적 계의 성분으로부터 유도된 화학 유인제를 사용하여 쥐의 대식세포를 유도하여 그쪽으로 이동시킨다. 이러한 이동에 대한 약물효과는 세포수를 세어서 측정할 수 있다. 염증은 주입부위로 다량의 세포가 유주한 결과로 나타내며, 따라서 본 발명의 화합물은 세포 유주를 억제하여 소염작용을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 10-10몰 농도에서 68.2%까지 유주를 억제하며, 따라서 이 화합물은 면역억제제로서 유용하다. 반대로, 대식세포는 종양을 파괴할 수 있기 때문에 화합물은 이들 세포의 유주를 촉진시킴으로써 잠재적인 항암작용을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 15의 화합물은 10-8몰 농도에서 35.6%까지 유주를 촉진하므로 면역증진제로서 유용하다.
[표 35]
[화합물의 각 용량에서의 억제율(-) 또는 증진율(+) 용량]
Figure kpo00004
[실시예 36]
[케네디 반점시험]
본 시험에서[여기에서 사용하는 시험관내 모델은 제르네(또는 반점)법의 케네디 변형방법{참조 : J. C. Kennedy et al., Immunol, 20, p. 253(1971)}이다] 동물의 액소성 면역제를 공지된 면역억제제, 즉 6-머캅토 푸린(6-MP)으로 인공적으로 약화시키고, 이어서 면역계를 더 억제하거나 또는 정상적으로 회복시키는 약물의 능력을 평가한다. 결과는 표 36에 기재되어 있다. 취장(spleen)중 항체 분비세포의 수의 변화에 직접 관련된 플라그 수의 변화는 이 효과를 측정하는데 사용한다. 예를 들면, 실시예 11의 화합물은 플라그 수를 100% 이상으로 회복시키므로 따라서 액소계의 면역증진을 야기시킨다. 이와 반대로, 실시예 28의 화합물은 플라그 수를 약 24%정도 더 감소시키므로 면역억제제로서 작용한다.
[표 36]
[케네디 플라그 시험]
Figure kpo00005
(1) 6-MP 처리없이 수행.
(2) 억제에 의한 변화율(즉, 6-MP 처리없음).
[실시예 37]
[소염시험]
본 발명의 각종 화합물들의 소염작용을 시험용 쥐의 카라게난-유도된 발의 부종으로 측정한다. 체중이 125 내지 140g인 숫컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 쥐(Blue Spruce Farm)를 1주간 사육하고, 음식과 물을 무제한 먹인다. 실험시에는, 체중이 160 내지 200g인 쥐만을 사용한다.
모든 화합물은 0.5%의 메토셀 수용액에 용해시키거나 현탁시켜 6마리 쥐의 그룹에 각각 경구투여한다. 대조용 쥐는 메토셀만을 투여한다. 2시간후(달리 지정되지 않으면), 오른쪽 뒷발의 발바닥에 카라게난 10%균질화 현탁액 0.1㎖를 피하주사하여 발의 부종을 일으킨다.
즉시, 발을 라테랄 마테올루스(lateral mateolus)위까지 수은속에 액침시켜 발의 용적을 측정한다. 지름이 25㎜이고 깊이가 60㎜인 유리 실린더속의 수은은 물기둥에 의해서 0 내지 5㎝의 수은 압력범위의 스타탐(Statham)변환기(모델 P23BB)로 실린더의 바닥에 연결되어 있다. 용적을 베크만 기록계 R511로 전기적으로 기록한다. 3시간후, 염증이 생긴 발의 용적을 다시 측정하고, 용적의 변화를 각 그룹에 대하여 기록한다. 부종의 억제율(%)은 대조그룹의 발 용적을 100%로 하여(대조그룹의 부종변화는 시험그룹의 변화보다 적다) 계산하는데, 즉 시험그룹의 부종변화를 대조그룹의 부종변화로 나누어 100을 곱한 값으로 계산한다. 결과는 표 37에 기재되어 있다.
[표 37]
[카라게난 유도된 부종에 대한 소염시험 효과]
Figure kpo00006
1) 16시간 전투여.
2) 20시간 전투여.
[실시예 38]
[항비루스성 시험-마우스의 간염]
체중이 약 21 내지 24g인 암컷 마우스를 마우스 간염 비루스를 함유하는 0.1㎖의 마우스 간 현탁액(여기서, 간 현탁액은 희석도가 10-5.5이다)으로 접종한다. 비루스를 접종한지 24시간 후, 동물에게 시험화합물(들)을 3일 동안 1일 1회 비경구 또는 경구투여한다. 4일째에 각각의 마우스그룹의 ⅓ 내지 ½을 죽이고, 이들의 간을 시험용으로 적출한다. 각각의 간을 0(정상 간장)부터 4(극히 변색)까지 점수를 매긴다. 그룹당 평균 간 평점을 계산한다. 또한, 시험이 끝날 때까지(21일) 살아남은 동물의 수를 기록한다. 결과를 표 38에 기재한다. 항-간염 활성은 생존 동물수의 증가와 간 평점이 개선되는 것으로 확인된다.
[표 38]
[마우스 간염에 대한 항비루스성 활성]
Figure kpo00007
본 발명의 아미딘 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 이 제제는 경구, 국소, 비경구, 눈, 코 또는 직장투여, 바람직하게는 경구 투여용으로 제조할 수 있다. 복용형태로는 용액, 현탁액, 정제, 캅셀제 또는 다른 적절한 제형이 있다.
본 분야의 전문가들은 본 발명의 범주와 목적을 벗어나지 않고, 상기에 기술된 본 발명에 대해 여러가지 수정과 변화를 가할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 아미딘 화합물을 약 2몰 당량의 염기의 존재하에 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 약 1몰 당량의 일반식 R1SSR1의 화합물과 반응시키고, 생성된 반응 혼합물로부터 목적하는 모노설페닐화된 아미딘을 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 다음 일반식(IA)의, 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-아릴, 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서 R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R3및 R4는 독립적으로 H, 아릴 및 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴중에서 선택되는데, 단 R3및 R4중의 적어도 하나는 아릴 또는 치환된 아릴이며; R5및 R6은 각각 수소이거나, 또는 함께 2,3-위치에서 이중결합을 형성하고; A는 CH2또는 CH2CH2이다.
  2. 다음 일반식(Ⅱ)의 아미딘 화합물을 약 2몰 당량의 염기의 존재하에 약 -78℃ 내지 약 23°의 온도에서 약 2몰 당량의 일반식 R1SSR1의 화합물과 반응시키고, 생성된 반응 혼합물로부터 목적하는 디설페닐화된 아미딘을 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 다음 일반식(IB)의 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-아릴, 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬페닐 또는 벤질이거나, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R3및 R4는 독립적으로 H, 아릴 및 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴중에서 선택되는데, 단 R3및 R4중의 적어도 하나는 아릴 또는 치환된 아릴이며; R5및 R6은 각각 수소이거나, 또는 함께 2,3-위치에서 이중결합을 형성하고; A는 CH2또는 CH2CH2이다.
  3. 다음 일반식(Ⅲ)의 아미딘 화합물을 산화제와 반응시키고, 생성된 반응 혼합물로부터 목적하는 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 다음 일반식(IC)의 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-아릴, 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이거나 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R2은 H 또는 S(O)nR1이며; R2는 H 또는 S(O)mR1이고; n은 0, 1 또는 2이며; m은 n에서 1 또는 2를 뺀 값으로 0 또는 양의 정수이고; R3및 R4는 독립적으로 H, 아릴 및 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴중에서 선택되는데, 단 R3및 R4중의 적어도 하나는 아릴 또는 치환된 아릴이며; R5및 R6은 각각 수소이거나, 또는 함께 2,3-위치에서 이중결합을 형성하고; A는 CH2또는 CH2CH2이다.
  4. 다음 일반식(V)의 모노-또는 디-설페닐화된 아미딘 화합물을 알코올 중에서 과량의 양성 할로겐화제와 반응시키고, 생성된 반응 혼합물로부터 목적하는 에테르 유도체를 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 다음 일반식(ID)의 2-아릴, 3-아릴 및 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 2-아릴, 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R7은 H 또는 SR1이며; R3및 R4는 독립적으로 H, 아릴 및 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴중에서 선택되는데, 단 R3및 R4중의 적어도 하나는 아릴 또는 치환된 아릴이며; R5및 R6은 각각 수소이거나, 또는 함께 결합하여 2,3-위치에서 이중결합을 형성하고; A는 CH2또는 CH2CH2이다.
  5. 상응하는 사이클릭 메틸티오이민의 산 부가염을 2-아릴 또는 2,3-디아릴 아지리딘과 반응시키고, 생성된 반응 혼합물로부터 목적하는 화합물을 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,5,6,7-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-a]이미다졸 또는 3-아릴 또는 2,3-디아릴-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, X는 O 또는 S(O)n이고; n는 0, 1 또는 2이며; R1은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R2는 H 또는 XR1이며; R3는 H, 아릴 및 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴중에서 선택되고; R4는 아릴, 및 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 아릴중에서 선택되며; R5및 R6은 각각 수소이거나, 또는 함께 결합하여 2,3-위치에서 이중결합을 형성하고; A는 CH2또는 CH2CH2이다.
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