HU217623B - Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217623B
HU217623B HU9302425A HU9302425A HU217623B HU 217623 B HU217623 B HU 217623B HU 9302425 A HU9302425 A HU 9302425A HU 9302425 A HU9302425 A HU 9302425A HU 217623 B HU217623 B HU 217623B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9302425A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64957A (en
HU9302425D0 (en
Inventor
André Bachy
Laurent Fraisse
Peter Keane
Etienne Mendes
Jacques Simiand
Jean-Claude Vernieres
Original Assignee
Elf Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi filed Critical Elf Sanofi
Publication of HU9302425D0 publication Critical patent/HU9302425D0/hu
Publication of HUT64957A publication Critical patent/HUT64957A/hu
Publication of HU217623B publication Critical patent/HU217623B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány új, (I) általános képletű kondenzált tieno- éspirrolo[3,2–c]piridin-2-karbonsav-származékok, valamint e vegyületeksavval vagy lúggal képzett sóinak és ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, ahol a képletben Bjelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy többszubsztituenst hordozhat; ez esetben A jelentése nitrogénatom vagykénatom, az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentésehidrogénatom, alkil-, fenil-alkil- vagy dialkil-amino-alkil-csoport;R1 jelentése hidroxilcsoport, dialkil-amino-, alkoxi-, alkil-, fenil-,dialkil-amino-alkoxi-, benzil-oxi-, cikloalkil-oxi-, – NH2-,morfolino-, 4-alkil-piperazino-csoport vagy NZ1Z2 általános képletűcsoport; R2 jelentése OH-, NH2-, alkoxi-, benzil-amino-, alkil-amino-,dialkil-amino- vagy N-(formil)-N-alkil-amino-csoport; R3 jelentésehidrogénatom, alkil-, alkil-tio- vagy fenilcsoport; vagy B jelentésetienocsoport, amikor is A jelentése nitrogénatom, R jelentésealkilcsoport, R1 jelentése dialkil-amino-csoport, R2 jelentése –OH; ésR3 jelentése hidrogénatom; vagy B jelentése piridocsoport, amely adottesetben szubsztituenseket hordozhat, amely esetben A jelentése kénatomvagy nitrogénatom, abban az esetben, ha A jelentése nitrogénatom,akkor R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy benzilcsoport; R3jelentése hidrogénatom, R2 jelentése –OH; és R1 jelentése dialkil-amino- vagy alkoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületekettartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók többek közöttgyulladások, légzési elégtelenségek, valamint celebrális ischaemiakezelésére. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű szubsztituált tieno- és pirrolo[3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására; a találmány tárgyához tartozik az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
Ezen új vegyületek eredményesen inhibitálják a biológiai oxidáció útján keletkező szabad gyököket, így például az O2- képletű szuperoxidaniont vagy a hidroxilgyököt; ismeretes, hogy amennyiben ezek az emberi és állati szervezetben szükségszerűen jelen lévő szabad gyökök olyan nagy mennyiségben képződnek, hogy a szokásos fiziológiai mechanizmussal nem távolíthatók el kellő gyorsasággal, megtámadják és elpusztítják a sejt komponenseit, így például a nukleinsavakat, fehérjéket vagy magát a sejtfalat. A szabad gyökök számos különféle szövetet képesek megtámadni, és több kutató úgy véli, a szabad gyökök tehetők felelőssé számos degeneratív betegségért, ezek közül említjük meg a gyulladásos vagy autoimmun betegségeket, a légzési elégtelenséget, valamint a kardiális, celebrális, továbbá intestinális ischaemiát; a szabad gyökök szerepet játszanak az öregedés degeneratív jelenségében is.
A találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált tieno- és pirrolo[3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására vonatkozik, ahol a képletben B jelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordozhat: halogénatom, di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 4-(1-8 szénatomos alkil)-piperazino-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoport, benzil-oxi-, morfolino-, di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-metil-csoport vagy -CH^NZ^ együttes jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; mely esetben A jelentése nitrogénatom vagy kénatom, az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)csoport;
R, jelentése hidroxilcsoport, dí(l — 6 szénatomos alkil)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-,
1-12 szénatomos alkil-, fenil-, di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkoxi)-, benzil-oxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-, -NH2-, morfolino-, 4-(1-8 szénatomos alkil)piperazino-csoport vagy NZ,Z2 általános képletű csoport, amelyben Z2 és Z2 együttes jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport;
R2 jelentése OH-, ΝΗ2-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, benzil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l — 6 szénatomos alkil)-amino- vagy N-(formil)-N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport; vagy
B jelentése tienocsoport, amikor is
A jelentése nitrogénatom,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R, jelentése dí(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport,
R2 jelentése -OH; és
R3 jelentése hidrogénatom; vagy B jelentése piridocsoport, amely adott esetben szubsztituensként halogénatomot, 4-(1-8 szénatomos alkil)-piperazino-, di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-, 4-(1,1 -difenil-metil)-piperazino-, 4-benzil-piperazino- vagy piperazinocsoportot hordoz; amely esetben
A jelentése kénatom vagy nitrogénatom, abban az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése -OH; és
R, jelentése di( 1 — 6 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (X) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, R, R, és R3 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, és Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, a Dieckmann-reakció körülményei között ciklizálunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése OH-csoport, ha Z jelentése alkoxi-karbonil-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése NH2-csoport, ha Z jelentése cianocsoport,
b) valamely (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletekben A, B, R, Rj és R3 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, X jelentése klóratom és Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport - hőkezelés közben fenol jelenlétében reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidroxicsoport, ha Z jelentése egy alkoxi-karbonil-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amely képletében R2 jelentése NH2-csoport, ha Z jelentése cianocsoport;
majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületeket további átalakításnak vetjük alá, amikor is
i) R2 helyén OH-csoportot tartalmazó vegyületekből R2 helyén 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy ii) a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk, vagy iii) az R, helyén 1-12 szénatomos alkoxicsoportot hordozó vegyületet hidrolizálva Rt helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy iv) az R2 aminocsoport jelentésű, (I) általános képletű vegyületeket R2 benzil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, dí(l—6 szénatomos alkil)-amino- vagy N-formil-N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport jelentésűekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló származékokat ismertet a 2 246 271 számú francia sza2
HU 217 623 Β badalmi leírás; a vegyületeket az (E) általános képlettel mutatjuk be; e vegyületek annyiban különböznek az (I) általános képletű származékoktól, hogy a vegyületben egy pirazolgyűrű van jelen. Az (E) általános képletű vegyületek gyulladásgátló szerként és nyugtatószerként alkalmazhatók.
A hasonló szerkezetű ismert vegyületek közül megemlítjük a Chem. Abst. 108:217 49q jelzésű helyén ismertetett (F) általános képletű vegyületeket. Ezen származékok az aszpirinnél nagyobb gyulladásgátló hatást mutatnak. E vegyületek szerkezete eltér az (I) általános képletű vegyületekétől, amennyiben
i) szerkezetükben nincs jelen sem tienil-, sem pirrolgyűrű, továbbá ii) az (F) általános képletben egy furopiridincsoport található, amely a furilgyűrűn egy fenilcsoportot és egy 4-(pirrolidino-etil-oxi)-fenil-karbonil-csoportot hordoz.
A fenti irodalmi helyen nem történik arra utalás, hogy az ismertetett vegyületek a biológiai úton oxigénezett szabad gyökökre inhibitorhatást fejtenének ki.
Az (I) általános képletű vegyületben szereplő alkilés alkoxicsoportok egyenesek vagy elágazó láncúak lehetnek, továbbá gyűrűt képezhetnek, ezek közül megemlítjük a ciklopentilt és a ciklohexilt.
Halogénatomként előnyösen fluoratom vagy klóratom szerepel.
Az esetben, ha NZ(Z2 jelentése telített heterociklusos csoport, ez előnyösen pirrolidinil-, piperidinil- vagy hexahidroazepinocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a (II) általános képlettel jelölt vegyületek, amelyek képletében
R, Rb R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, és
D jelentése nitrogénatom vagy szénatom, és R4 jelentése -N(CH2)4_7 képletű csoport; még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R4 a 8-as helyzetben található, a D-hez képest orto-helyzetben; ezen vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R2 jelentése NZ^Z^ általános képletű csoport, amelyben
Z’j és Z’2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A fentiekben említett előnyös vegyületek közül igen kedvezőek azok, amelyekben a COR]-csoport észtercsoportot jelent.
A (II) általános képletű előnyös vegyületek közül kedvezőek azok, amelyek képletében R, Rb R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, továbbá D jelentése nitrogénatom, ugyanakkor R4 jelentése NZ,Z2 általános képletű csoport, amelyben
Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Z, és Z2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperazinocsoportot képeznek, ahol a nitrogénatom adott esetben 1-8 szénatomos alkil- vagy difenil-metil-csoporttal lehet helyettesítve.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő; kiindulási anyagként megfelelően szubsztituált kinolin-, naftiridin- vagy tienopiridin-származékokat alkalmazunk.
Az egyik előállítási módszer szerint a Z helyén alkoxi-karbonil- vagy cianocsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket, a képletben
A, B, R, Rj és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos,
Dieckmann-reakció körülményei között ciklizálva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, miközben Z jelentése alkoxi-karbonil-csoport, vagy pedig olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében
R2 jelentése NH2-csoport, amennyiben
Z jelentése cianocsoport.
Egy másik megoldás szerint a (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket, amely képletekben A, B, R, R, és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos,
X jelentése klóratom és
Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, fenol jelenlétében hőkezeljük, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol
R2 jelentése hidroxilcsoport, ha
Z jelentése alkoxi-karbonil-csoport, vagy pedig olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében
R2 jelentése NH2-csoport, amennyiben
Z jelentése cianocsoport.
Az (I) általános képletű szubsztituált pirrolszármazékok előállítására - ahol a képletben A jelentése nitrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport valamely (III) általános képletű aminszármazékot, a képletben R és Rí jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, azzal a feltétellel, hogy Rj jelentése hidroxilcsoport, valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom,
R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá B és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos ily módon egy (V) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben
R, Rb R3, R5 és B jelentése a (III) és (IV) általános képletnél megadottal azonos e vegyületet a Dieckmann-reakció körülményei között ciklizáljuk valamely szerves vagy szervetlen bázissal, így például (C2H5)3N, C2H5ONa, terc-C4H9ONa, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid segítségével, nemvizes oldószerben, mint például alkoholban, éterben, így például dioxánban; vagy dimetil-formamidban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
Azon (I) általános képletű szubsztituált pirrolszármazékok előállítására, amelyek képletében
HU 217 623 Β
A jelentése nitrogénatom és
R2 jelentése NH2-csoport, valamely (III) általános képletű aminszármazékot egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletben
X jelentése klór- vagy brómatom, és
R3, továbbá B jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos;
ily módon (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben
R, Rb R3 és B jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet a Dieckmann-reakció körülményei között ciklizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket közvetlen módon előállíthatjuk úgy is, hogy a (IV) vagy (VI) általános képletű piridinszármazékokat (III) általános képletű aminszármazékokkal reagáltatjuk 1 mólekvivalens fenol és 1 mólekvivalens szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, célszerűen oldószer nélkül, mintegy 100 °C-nál nagyobb hőmérsékleten.
Amennyiben az előállítandó (I) általános képletű vegyületben R jelentése hidrogénatomtól eltérő, célszerű az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket RX általános képletű halogeniddel reagáltatni valamely erős bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében, poláros aprotonos oldószerben vagy pedig egy kétfázisú közegben fázistranszfer katalizátor jelenlétében.
Az A helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű tiofénszármazékok előállítására valamely HS-CH2-COR| általános képletű vegyületet [a (III) általános képletű RNHCH2-COR[ általános képletű aminszármazék helyett] valamely (IV) vagy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő észterszármazékot, ahol Rj jelentése alkoxicsoport, így például terc-butoxi-csoport, hidrolizáljuk; a műveletet célszerűen vizes, savas közegben végezzük; az R[ helyén NZjZ2 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a HNZ,Z2 általános képletű aminokat a megfelelő észterrel reagáltatjuk a szekunder és tercier amidok képzésének szokásos körülményei között; de célszerű a (III) általános képletű amidszármazékokat közvetlenül a (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatni.
Az R2 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk valamely erős bázis jelenlétében; bázisként alkalmazhatunk nátrium-hidridet vagy C2H5ONa-t; a műveletet az éterképzés szokásos körülményei között végezzük, célszerűen a pirrolcsoport nitrogénatomját előzőleg védőcsoporttal látjuk el.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése NZ,Z2, ahol Z[ és Z2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az alifásprimeramin-szubsztitúció ismert módszere szerint állíthatjuk elő.
A (IV) vagy (VI) általános képletű kondenzált piridinszármazékokat a BNH2 általános képletű aminokból kiindulva állíthatjuk elő ismert módon [így például a J. Med. Chem., 22, 816-823. (1979) irodalmi helyen leírtak szerint]; e szerint az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületeket POCl3-val reagáltatva olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében X jelentése klóratom. A Z helyén etoxi-karbonil- vagy cianocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A művelet első lépését általában oldószer nélkül végezzük; ezzel szemben a ciklizációt magas forráspontú oldószerben, Dowtherm®-ben vagy difenil-éterben végezzük.
Az ezekből előállítható (V) és (VII) általános képletű szubsztituált vegyületek némelyikét az EP-A-0 205 362, valamint az EP-A-0 346 208 számú szabadalmi leírások ismertetik. Az itt nem ismertetett vegyületeket analóg módon állíthatjuk elő. A (III) általános képletű amino-keton-származékok előállítását a Tetrahedron Letters, 25, 2977-2980. (1984) szakirodalmi helyen ismertetik; az amino-észter-származékok jól ismert vegyületek.
A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő savval képzett sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. E készítmények a hatóanyag mellett a gyógyászati készítményekhez általában alkalmazott segéd- és vivőanyagot tartalmazzák; a készítményeket orális, rektális, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas formában készítjük el.
Az orális beadás céljára készíthetünk tablettákat, zselatinkapszulákat vagy granulákat, vagy akár szirupot; az egységdózis 5 és 200 mg között van, függően az alkalmazott vegyület hatáserősségétől, a kezelendő betegség jellegétől és a kezelt beteg állapotától.
A parenterális készítményekhez célszerűen az (I) általános képletű vegyületek vízoldékony sóit alkalmazzuk, vagy ennek hiányában a készítményhez szolubilizációs adjuvánst használunk; a parenterális készítmények esetében az egységdózis értéke 1 mg és 30 mg között van 1 - 5 ml térfogatra számítva.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket preventív módon vagy gyógyítás céljából adjuk a humánkezelés során vagy az állatgyógyászatban; ezen gyógyszerek segítségével csökkenthetjük vagy teljes mértékben felszámolhatjuk az oxidációs termékként keletkezett szabad gyökök toxikus hatását és az általuk okozott rendellenességeket. A szabad gyökök káros hatást fejtenek ki különféle szövetekben, így a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket felhasználhatjuk reumás betegségek, így például arthritis kezelésére, továbbá légzési rendellenességek, keringési megbetegedések, mint például arteriosclerosis kezelésére, továbbá ischaemia vagy szemrendellenességek, mint szürkehályog vagy agyi rendellenességek, mint például az Alzheimer-féle betegség kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható
HU 217 623 Β gyógyászati készítmények célszerű terápiás alkalmazását ismertetik az alábbi kiadványok: „Free Radicals in Molecular Biology, Ageing and Disease”, kiadó: Raven Press (New York), vagy pedig „CRC Handbook of Free Radicals and Antioxidants in Biomedicine”, kiadó: CRC Press (Boca Raton, Florida, USA).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás alkalmazási lehetősége nem korlátozódik a fentiekben említett területekre; e vegyületek alkalmazhatók preventív vagy gyógyítókezelésben minden olyan rendellenességnél, ahol a szabad gyököknek a normálisnál nagyobb mértékű jelenléte a normális fiziológiai állapotot zavarja.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a biológiai úton, oxidáció révén keletkezett szabad gyökökre kifejtett hatása in vitro és in vivő körülmények között egyaránt megállapítható volt.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro hatását az endoperoxidok bomlásakor képződő malondialdehid segítségével vizsgálhatjuk; az endoperoxidok a sejtfal foszfolipidjeiben lévő több kettős kötést tartalmazó telítetlen zsírsavakból keletkeznek vas-só jelenlétében végbemenő oxidáció eredményeként. Ezen ismert vizsgálati módszer leírása a CRC Handbook of Methods fór Oxygen Radical Research 203-207. oldalán (1985), kiadó: CRC Press, Boca Raton (Florida, USA) található.
Az in vivő vizsgálatokkal igazoltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mérséklik a kálium-cianidnak egerekre kifejtett toxikus hatását, továbbá egerek esetében csökkentik az alloxán nyomán fellépő hyperglycaemiát.
Elfogadott az, hogy a kálium-cianiddal történő mérgezés esetén a fellépő sejtrendellenességek és idegi rendellenességek nemcsak a sejten belüli kalciumkoncentráció növekedésének a következményei, hanem e rendellenességek ezenkívül az agysejtek falában lévő zsíranyag oxidációjával is összefüggésben állnak. így a kálium-cianid okozta toxicitás antagonizálását az agyban kifejtett antioxidáns hatás igazolására is alkalmazzák [lásd J. Med. Chem., 33, 1145-1151. (1990), valamint Arzneim. Forsch., Drug Research 39, 445-450. (1989)].
Ismeretes az is, hogy állatoknak alloxánt adva hyperglycaemia lép fel, ennek oka a pancreasban lévő bétasejteknek az oxigénezett gyökök hatására végbemenő lebomlása, ami az alloxánbeadás nyomán fokozódik; kimutatták, hogy az oxigénezett szabad gyököket közömbösítő anyagok csökkentik a hyperglycaemia fellépését [Biochem. Pharmacol., 34, 3601-3603. (1985), valamint Fundamental Clinical Pharmacology, 3, 323-328. (1989)].
A malondialdehid-vizsgálatnál az 50%-os inhibitálást biztosító koncentráció (IC50) a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében 0,1 pm és 10 pm között van. A kálium-cianidos vizsgálatnál az 50%-ban hatásos dózis (ED50) értéke mintegy 2 mg/kg és 30 mg/kg érték között van a vizsgált hatóanyagot egereknek intravénásán beadva; ez az érték az alloxánvizsgálatnál 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között van, a vizsgálati anyagot szintén intravénásán adjuk be az állatoknak.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa lH-3-Hidroxi-pirrolo[3,2-c]kinolin-2-karbonsavetil-észter (A =N; B = CgH4; R = H; R,= OC2HS;
R2 = OH; R3 = H) g N-(3-(etoxi-karbonil)-4-kinolil)-2-amino-ecetsav-etil-észtert (olvadáspont =114 °C) 80 ml vízmentes toluolban feloldunk, a kapott oldatot mintegy 30 perc alatt 2,5 g kálium-terc-butoxidnak 80 ml vízmentes terc-butanollal készült oldatához adagoljuk.
Az elegyet mintegy 10 óra hosszat nitrogéngáz bevezetése közben kevertetjük, majd 200 ml jéghideg vízhez öntjük. A lúgos, vizes fázishoz vizes n sósavoldatot adunk 8 pH-értékig. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, abszolút etanollal mossuk, majd dimetil-formamid/etanol 50/50 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott kristályokat 130 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Hozam: 30%. Olvadáspont: >250 °C.
2. példa
8-Klör-2-(N,N-dipropil-karbamoil)-3-hidroxi-1 metil-pirrolo[3,2-c]kinolin [A = N; B^S-ClCrff;
R = CH3; Rf = N(C3H7)2; R2 = OH, R}=H]
0,66 g kálium-terc-butoxidot adagolunk részletekben 1,94 g 6-klór-N-(N’,N’-dipropil-karbamoil-metil)N-metil-4-amino-kinolin-3-karbonsav-etil-észternek 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához; az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd az egészet szárazra bepároljuk. A kapott csapadékot vízzel szolubilizáljuk; a vizes fázist vizes n sósavoldat hozzáadásával 7 pH-értékre savanyítjuk. A cím szerinti vegyület csapadék formájában válik le; a kapott anyagot etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 180 °C (hozam 58%).
3. példa
8-(N,N-Dietil-amino)-2-(N,N-dipropil-karbamoil)3-hidroxi-l-metil-pirrolo[3,2-c]kinolin [A =N;
B = S-íCdflfNCff; R = CH}; Rf =N(C3H7)2;
R2 = OH]
4,42 g 6-(N,N-dietil-amino)-N-(N’,N’-dipropil-karbamoil-metil)-N-metil-4-amino-kinolin-3-karbonsavetil-észtemek 100 ml toluollal készült oldatát nitrogénáramban 1,12 g kálium-terc-butoxidnak 20 ml tercbutanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml jéghideg vízhez öntjük. A vizes oldatot éterrel mossuk, majd híg sósavoldattal 7,1-7,2 pH-értékre savanyítjuk. Halványsárga színű csapadékot kapunk, amit etil-acetátból kristályosítjunk át. Olvadáspont: 224 °C (hozam 40%).
4. példa lH-8-Klé>r-3-hidroxi-pirrolo[3,2-c][l,5Jnaftiridin-2-karbonsav-etil-észter [A=N; B = (e) képletű csoport: R = H; R/ = OC2H5; R2 = OH; R3 = HJ
a) N-(6-Klór-3-(etoxi-karbonil)-l,5-naftiridin-4il)-2-amino-ecetsav-etil-észter
HU 217 623 Β
5,2 ml trietil-amint csepegtetünk 5,1 g 4,6-diklór-3(etoxi-karbonil)-l,5-naftiridinnek 140 ml etanollal készült oldatához, amely 2,65 g glicin-etil-észter-hidrokloridot tartalmaz.
Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd az elegyet szárazra pároljuk; a maradékot metilénkloridban feloldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 140 °C (hozam 46%).
b) 3,84 g fenti naftiridinszármazékot 45 ml toluol és 40 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk, az oldatot gyenge nitrogénáram bevezetése mellett 1,37 g kálium-terc-butoxidnak 25 ml terc-butanollal készült oldatához csepegtetjük. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 150 ml víz/jég elegyhez öntjük. A vizes fázist semlegesítjük, a lecsapódó, cím szerinti vegyületet elkülönítjük. Olvadáspont: 250 °C (hozam 59%).
5. példa
7-(N,N-Dipropil-karbamoil)-6-hidroxi-8-metilpirrolo[3,2-d]tieno[3,2-b]piridin [A=N; B = (f) képletű csoport; R = CH3; Rj=N(C3H7)2; R? = OH; R3 = H]
a) N-(N’,N ’-Dipropil-karbamoil-metil)-N-metil- 7amino)-tieno[3,2-b]piridin-6-karbonsav-etilészter g 7-klór-tieno[3,2-b]piridin-6-karbonsav-etilésztert (olvadáspont: 84 °C) [e vegyületet 7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-6-karbonsav-etil-észtemek POC13dal végzett reakciójával állítjuk elő; lásd J. Chem. Rés. (M), 4701. oldal (1978)], 2,6 g N,N-dipropil-2-(metilamino)-acetamidot és 2,3 ml trietil-amint 70 ml toluolhoz adunk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagél alkalmazásával kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként izopropil-étert alkalmazunk; sárga színű, olajos terméket kapunk. (Hozam: 49%).
b) 2,3 g fenti terméket 50 ml vízmentes toluolban feloldunk, az oldatot 0,8 g kálium-terc-butoxidot tartalmazó 20 ml terc-butanolhoz adjuk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 300 ml hideg vízhez öntjük. A vizes fázist elkülönítjük, szűrjük, majd 0,1 n vizes sósavoldattal 7,2 pH-értékre savanyítjuk. A keletkező csapadékot elkülönítjük, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 120 °C (hozam: 40%).
6. példa lH-3-Amino-8-(N,N-dietil-amino)-6-metilpirrolof3,2-c]kinolin-2-karbonsav-etil-észter [A =N; B = (g) képletű csoport; R = H;
R, = OC2H5; R2=NH2; R3=H]
a) 3-[4-(N,N-Dietil-amino)-2-metil-fenil-amino]2-ciano-akrilsav-etil-észter g 4-(N,N-dietil-amino)-2-metil-anilint és 67 g 2ciano-3-etoxi-akrilátot elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat 140-150 °C hőmérsékleten hőkezeljük, a keletkező etanolt ledesztilláljuk. A kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 128 °C (hozam 93%).
b) 3-Ciano-6-(N,N-dietil-amino)-4-hidroxi-8-metil-kinolin g fentiek szerint kapott terméket 645 ml difeniléterhez adunk, az elegyet 200 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 4 óra hosszat 257 °C hőmérsékleten hőkezeljük; ezt követően az elegyből mintegy 400 ml difenil-étert ledesztillálunk. A maradékot lehűtjük, petroléter hozzáadása után csapadék válik le; a kapott szilárd anyagot etil-éterrel, majd forró etil-acetáttal mossuk, így barna színű, szilárd terméket kapunk. Olvadáspont : > 250 °C; hozam 43%.
c) 4-Klór-3-ciano-6-(N,N-dietil-amino)-8-metil-kinolin g b) pont szerint kapott vegyületet 70 ml foszforil-kloriddal elegyítünk, az elegyet 70 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat hőkezeljük. A felesleges mennyiségű savkloridot vákuumban ledesztilláljuk, az elegyet vízhez öntjük, semlegesítjük, majd a klórozott terméket metilén-kloriddal extraháljuk, szilikagélen való szűréssel tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 5:5 arányú elegyét alkalmazva; a kapott terméket petroléterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 115 °C (hozam: 44%).
d) 5,8 g c) pont szerint előállított vegyületet, 4,2 g fenolt, 4,2 g glicin-etil-észter-hidrokloridot és 8,6 ml trietil-amint elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyhez vizet adunk, megsavanyítjuk, etil-éterrel mossuk, ezt követően a vizes fázist semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot izopropil-éterrel mossuk, az így nyert terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 256 °C (hozam: 51%).
7. példa
3-Amino-8-(N,N-dietil-amino)-l ,6-dimetilpirrolof3,2-c] kinolin-2-karbonsav-etil-észter [A=N; B=(g) képletű csoport; R = CH3,
R, = OC2H5; R2 = NH2; R3 = H]
3,4 g 4-klór-3-ciano-6-(N,N-dietil-amino)-8-metilkinolint, 2,6 g fenolt és 2,8 g szarkozin-etil-észter-hidrogén-kloridot 5,1 ml trietil-aminnal elegyítünk; az elegyet 2 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk.
Ezután az elegyet 0,1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-éterrel mossuk, a vizes fázist semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 209 °C (hozam: 36%).
8. példa lH-3-Armno-8-(N,N-dietil-amino)-4-metil-pirrolo[3,2-c]kinolin-2-karbonsav-etil-észter [A-N; B = (h) képletű csoport; R=H; R/ = OC2H3; R2=NH2; R}=CHJ
HU 217 623 Β
a) 4-(N,N-dietil-amino)-anilin és 2-ciano-3-etoxi-3metil-akrilsav-etil-észter ekvimolekuláris elegyét [ez utóbbi vegyületet a J. Org. Chem. 27, 1371-1374. (1961) közleményben leírtak szerint állítjuk elő] 2 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten hőkezeljük.
A keletkező anilinoakrilátot ezt követően difeniléter-oldatban ciklizáljuk; a műveletet 260 °C hőmérsékleten végezzük mintegy 5,5 óra alatt. A szokásos feldolgozás után 3-ciano-6-(N,N-dietil-amino)-4-hidroxi-2-metil-kinolint kapunk 49%-os hozammal. Olvadáspont: >250°C.
b) 10 g a) pont szerint előállított kinolinszármazékot 50 ml foszforil-kloriddal reagáltatunk 70 °C hőmérsékleten mintegy 1,5 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, majd semlegesítjük; az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szilikagélen átszűrjük; 3-ciano-6(N,N-dietil-amino)-4-klór-2-metil-kinolint kapunk 53%-os hozammal. Olvadáspont: 114 °C.
c) 5,8 g fenti klórozott származékot 4,17 g glicinetil-észter-hidrogén-kloriddal, 4 g fenollal és 8,3 ml trietil-aminnal elegyítünk; az elegyet 2 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet megsavanyítjuk, etil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott cím szerinti terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk; olvadáspont: 250 °C (hozam: 37%).
9. példa
8-(N,N-Dietil-amino)-2-(N,N-dipropil-karbamoil)3-etoxi-l-metil-pirrolo[3,2-c]kinolin [A =N;
B = 8-(C2Hfi2NC6H3; R = CH3; R,=N(C3H7)2;
R2=OC2Hs; R3=H] g 8-(N,N-dietil-amino)-2-(N,N-dipropil-karbamoil)-3-hidroxi-l-metil-pirrolo[3,2-c]kinolinnak (olvadáspont: 224 °C) 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz bevezetése közben 0,24 g nátrium-hidridnek 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk; az elegyet 30 percig 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyhez 0,4 ml etil-jodidnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd mintegy 10 °C hőmérsékleten 600 ml vízhez öntjük. Metilén-kloriddal extrahálunk, így 2,5 g nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatográfiával tisztítunk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. Az így kapott olajos terméket etil-éterben feloldjuk, majd etil-éterrel készült sósavas oldattal a cím szerinti vegyület sósavas sóját leválasztjuk; hozam: 65%. Olvadáspont: 170 °C.
10. példa lH-3-Amino-8-(N,N-dietil-amino)-4-(metil-tio)pirrolo[3,2-c]kinolin-2-karbonsav-etil-észter [A =N; B = (h) képletű csoport; R=H; R, = OC2H5; R2=NH2; R3 = SCH fi
a) 3-[4-(N,N-Dietil-amino)-anilin]-2-ciano-3-(metil-tio)-akrilsav-etil-észter
21,7 g 2-ciano-3,3-bisz(metil-tio)-akrilsav-etilésztert és 16,5 g 4-(N,N-dietil-amino)-anilint elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten hőkezeljük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluol/etanol 97:3 arányú elegyét alkalmazva; a cím szerinti vegyületet ciklohexánból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 100 °C (hozam: 81%).
b) 6-(N,N-Dietil-amino)-3-ciano-4-hidroxi-2(metil-tio)-kinolin g a) pont szerint előállított terméket hőkezeléssel ciklizálunk Dowtherm A-ben (275 g bifenil és 707 ml difenil-éter elegyében), visszafolyató hűtő alkalmazásával a hőkezelést mintegy 45 percig végezzük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel mossuk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiát végzünk, eluálószerként toluol/etanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva.
c) 6-(N,N-Dietil-amino)-4-klór-3-ciano-2-(metiltio)-kinolin
100 ml POC13 és 5 g b) pont szerint kapott olajos terméket visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a foszfor-oxi-klorid feleslegét eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk; a szerves fázist vízmentesítés után szárazra betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként toluol és etanol 99:1 arányú elegyét alkalmazva.
A kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk; a keresett tennék olvadáspontja 146 °C (hozam: 72%).
d) [6-(N,N-Dietil-amino)-3-ciano-2-metil-tio-4kinolil]-amino-ecetsav-etil-észter g c) pont szerint előállított vegyületet, 1 g glicinetil-észter-hidrogén-kloridot, 2 ml trietil-amint és 100 ml etanolt elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk; ezt követően az elegyhez a fenti mennyiségű hidrogén-kloridot és 2 ml trietil-amint adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet további 20 óra hosszat forraljuk.
A reakcióelegyet szárazra betöményítjük, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist ezután vízzel mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét alkalmazva. A keresett terméket 55%-os hozammal kapjuk; olvadáspont 130 °C.
e) 1,5 g fentiek szerint előállított vegyületet 60 ml etanolban ciklizálunk szobahőmérsékleten nátrium-etoxid jelenlétében, ez utóbbit 0,1 g nátriumból állítjuk elő. A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertetjük, majd szárazra bepároljuk; a maradékhoz 100 ml vizet adunk; a keletkező csapadékot elkülönítjük. Olvadáspont: 198 °C (hozam: 30%).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1., 2. és 3. táblázatban felsorolt pirrolszármazékokat.
A 75-84a) példák esetében az iv) átalakítást is alkalmazzuk.
HU 217 623 Β
1. táblázat (ld) általános képletű vegyületek
Pclda R R1 R2 r3 r4 R5 Olvadáspont, °C (só)
11 H OC2H5 OH H 7—Cl Η >250
12 H oc2h5 OH H 8-C1 Η >250
13 H oc2h5 OH H 8-CH3 Η >250
14 H oc2h5 OH H 7-CFj Η >250
15 H OC2Hj OH H 7-F Η >250
16 CHj oc,h5 OH H H Η 230 (HC1)
17 CHj OC2Hj OH H 8-C1 Η 180
18 CHj oc2h5 OH H 7-CF3 Η 170
19 H oc,h5 OH ch3 H Η 241
20 H oc2h5 OH ch3 8-C1 Η >250
21 H oc2h5 OH c6h5 8-C1 Η >250
22 H oc2h5 OH H 8-N(C2H5)2 Η 160
23 H oc2h5 OH H (i) képletű csoport Η 158 (HC1)
24 H oc2h5 OH H (j) képletű csoport Η 163
25 ch2c6h5 oc2h5 OH H H Η 230 (HC1)
26 ch2c6h5 oc2h5 OH H 8-C1 Η 188
27 CHj OC2Hj OH H 8-N(C2H5)2 Η 168 (HC1)
28 CHj OC2Hj OH H 0) képletű csoport Η 176
29 CHj oc2h5 OH H (k) képletű csoport Η 158
30 H CH(C3H7)2 OH H 8-C1 Η >250
31 H CH(C3H7)2 OH H 8N(C2H5)2 Η >250
32 H CH(C3H7)2 OH H (i) képletű csoport Η 171
33 H c6h5 OH H 8-C1 Η >250
34 H c6h5 OH H 8-N(C2Hj)2 Η >250
35 H O(CH2)„CH3 OH H 7-CF3 Η >250
36 ch2c6h5 OC(CH3)3 OH H H Η 212
37 CHj O(CH2)2N(C2H5)2 OH H 8-C1 Η 100
38 H oc2h5 nh2 H 8-C1 Η >250
39 H CH(CjH7)2 nh2 H 8-N(C2H5)2 Η >250
40 H OC2Hj nh2 H 8-N(C2H5)2 Η 232
41 H oc2h5 nh2 H 8N(C2H5)2 7-CF3 180
42 H OC2Hj nh2 H 8-N(C2Hs)2 6-CF3 >250
43 H oc2h5 nh2 C2Hs 8-N(C2H5)2 Η 224
44 H OC2Hj nh2 H 7-N(CH3)2 Η >250
45 H OC2Hj nh2 H (1) képletű csoport Η >250 (2HC1)
46 H OCH2C6H5 nh2 ch3 8-N(C2H5)2 Η 240
47 H OC(CH3)3 nh2 c2h5 8-N(C2H5)2 Η 240
48 CHj oc2h5 nh2 H 8-N(C2H5)2 Η 169
49 CHj oc2h5 nh2 C2H5 8-N(C2Hs)2 Η 122
HU 217 623 Β
1. táblázat (folytatás)
Pclda R Rí r2 Rj r4 R5 Olvadáspont, °C (só)
50 ch3 OC2H5 nh2 H 8-N(C2Hs)2 6-CF3 250
51 H OCH(CH3)2 nh2 H 8-N(C2H5)2 6-CH3 >250 (HCI)
52 H OCH2CH(CH3)2 nh2 H 8-N(C2Hs)2 6-CH3 218
53 H OCH(CH3)2 nh2 ch3 8-N(C2Hs)2 H >250
54 H oc5h„ nh2 H 8-N(C2H5)2 6-CH3 197 (0,5 H2O)
55 H oc2h5 nh2 H 8 N(C2Hs) (C4H9) 6-CH3 238 (H2O)
56 H oc2h5 nh2 H 8-N(C2H5)2 6CH, >250
57 H oc2h5 nh2 ch3 8--N(C2H5)2 6-CH3 210
58 H OCH(C,H5)2 nh2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 225
59 H OCH(CH3)2 nh2 ch3 8-N(C2Hs)2 6-CH3 246
60 H OCH(CH3)(C2Hs) nh2 CH3 8-N(C2Hs)2 6-CH3 228
61 H OCH(CH3)(C3H7) nh2 CHj 8-N(C2H5)2 6-CH3 198
62 H (o) képletű csoport nh2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 222 (0,5 H2O)
63 H OC2Hj nh2 ch3 8-N(C2Hs)2 7-F 258
64 H oc2h5 nh2 H 8-N(C2H3)2 7-F 228
65 H oc2h5 nh2 CH3 8-N(C2H5)2 7-C1 254
66 H oc2h5 nh2 H 8-N(C2H5)2 7-C1 185 (0,5 H2O)
67 H oc2h5 nh2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CF3 175
68 C3H7 oc2h5 nh2 H 8-N(C2H5)2 6-CH3 136
69 H OCH(CH3)2 nh2 c2h5 8 N(C2H5)2 6-CH3 217
70 H och2c6h5 nh2 H 8-N(C2H5)2 6-CH3 218 (0,5 H2O)
71 H oc2h5 nh2 H (p) képletű csoport 6-CH3 >250 (0,5 H2O)
72 H oc2h5 nh2 H (r) képletű csoport 6-CH, >250 (2 H2O)
73 H OCH(CH3)2 nh2 ch3 (s) képletű csoport 6-CH, 255
74 H oc2h5 nh2 ch3 8OC5H,, H 244
75 H oc2h5 nhch3 H 8-N(C2H5)2 H 224
76 H oc2h5 NHCHj H 8-N(C2H5)2 6-CH3 134
77 H oc2h5 NHCH, ch3 8-N(C2H5)2 H 220
78 H oc2h5 NHC2H5 H 8-N(C2H5)2 6-CH3 226
79 H oc2h5 nhc3h7 H 8N(C2H5)2 6-CH3 194
80 H OCH(CH3)2 N(C2H5)2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 182
81 H oc2h5 N(C3H7)2 H 8-N(C2H5)2 6-CH3 184
82 H oc2h5 N(C2H5)(CHO) ch3 8-N(C2H5)2 H 200
83 H OCH(CH3)2 N(C2H5)(CHO) ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 100
84a CH2C6H5 (t) képletű csoport nhch2c6h5 H 8-N(C2Hs)2 6CH, 182
84b H (t) képletű csoport nh2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 188
HU 217 623 Β
1. táblázat (folytatás)
Pclda R Rí r2 Rj r4 r5 Olvadáspont, °C (só)
84c H O-CH-C3H7 1 ch3 nh2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 210
84d H OCH(CH3)2 NH, ch3 8-N(C2H5), 7-F >250
84e H OCH(CH3)2 NH, CH, (p) képletű csoport 6-CH3 250
2. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példa R Rí r2 R3 r4 r5 Olvadáspont °C (só)
85 ch3 N(C3H7)2 OH sch3 H H 165
86 ch3 N(C3H7)2 OH H H H 210
87 ch3 n(C3h7)2 OH H 7-CF;, H 228
88 ch3 N(CjH7)2 OH H 8 CH3 H 233
89 ch3 N(C3H7)2 OH H 8-C6H„ H 130
90 CHj N(C3H7)2 OH H 8-OCH3 H 200
91 ch3 N(CjH7)2 OH H 8-OCH2C6H5 H 193
92 ch2c6h5 N(C3H7)2 OH H 8—Cl H 250
93 (CH2)2N(C5H5)2 N(C3H7)2 OH H 8-C1 H 220
94 (CH2)3N(C2H5)2 N(C3H,)2 OH H 8-0 H 177
95 c2h5 n(C3h7)2 OH H 8-C1 H 230
96 ch3 (u) képletű csoport OH H H H >250
97 ch3 (v) képletű csoport OH H 8-C1 H >250
98 ch3 N(C5H„)2 OH H 8-C1 H 185
99 ch3 N(C3H7)2 OH H 8-N(C2H5)2 H 224
100 ch3 N(C3H7), OH H (x) képletű csoport H 198
101 CHj n(C3h7)2 OH H 7-N(CH3)2 H 220
102 ch3 N(C3H7)2 OH H (i) képletű csoport H 105
103 ch3 N(C3H7)2 OH H 8-CH2NC7Hl5 1 CHj H 48
104 ch3 N(C3H7)2 OH H (j) képletű csoport H 156
105 ch3 n(C3h7)2 OH H (k) képletű csoport H 104
106 ch3 n(C3h7)2 OH H (y) képletű csoport H 150
107 CHj N(C3H,)2 oc2h5 H H H 240 (HC1)
108 c2h5 N(CjH7)2 OH H 8-N(C2H5)2 H >250 (HC1)
109 ch2c6h5 N(CjH7)2 OH H 8-N(C,Hs)2 H >250 (HC1)
110 H n(C3h7)2 NH, H 8-N(C2Hs)2 H 150
111 CHj N(C3H7)2 nh2 H 8~N(C2H5)2 H >250 (HC1)
112 H (z) képletű csoport nh2 H 8-C1 H >250
113 H nh2 NH, H 8-N(C,H5)2 6CH, >250
114 H NH, nh2 ch3 8-N(C2H5)2 6-CH3 >250
HU 217 623 Β
Az előállított naftiridin-származékok olvadáspontjait a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat (le) általános képletű vegyületek
Pclda (a) kcplctű csoport r4 R R1 r2 Olvadáspont °C (só)
115 (b) képletű csoport 8N(C3H,)2 H OC2H5 OH 92 (CF3COOH)
116 (b) képletű csoport 0) képletű csoport H oc2h5 OH 110
117 (b) képletű csoport 0) képletű csoport CH2C6H5 oc,h5 OH 190
118 (b) képletű csoport (aa) képletű csoport H oc2h5 OH >250
119 (b) képletű csoport 0) képletű csoport ch3 oc2h5 OH 135
120 (b) képletű csoport (bb) képletű csoport H oc2h5 OH 150
121 (b) képletű csoport (cc) képletű csoport H oc2h5 OH 90
122 (b) képletű csoport (bb) képletű csoport ch3 oc2h5 OH 220
123 (b) képletű csoport (cc) képletű csoport H oc2h5 OH 230
124 (b) képletű csoport (ee) képletű csoport ch3 oc2h5 OH 170 (CHjCOOH)
125 (b) képletű csoport 8-C1 ch3 N(C3H7)2 OH 231
126 (b) képletű csoport 8-N(C3H7)2 ch3 N(C3H7)2 OH 188
127 (b) képletű csoport 0) képletű csoport ch3 N(C3H7)2 OH 120
128 (c) képletű csoport 7-0 H oc2h5 OH >250
129 (d) képletű csoport H ch3 N(C3H7)2 OH 175
130 (c) képletű csoport 7-C1 H N(C3H7)2 OH 225
131 (c) képletű csoport 7-0 ch3 N(C3H7)2 OH 150
132. példa lH-3-Amino-2-karbamoil-8-(N,N-dietil-amino)-4metil-pirrolo[3,2-c]kinolin [A =N; B = (h) képletű csoport; R=H; R,/R2=NH2; R3 = CH3]
a) 4-(Karbamoil-metil-amino)-3-ciano-6-(N,Ndietil-amino)-2-metil-kinolin
6,5 g 3-ciano-6-(N,N-dietil-amino)-4-klór-2-metilkinolint [a 8. példa b) lépése szerint előállítva], 4,55 g fenolt, 3,7 g glicinamid-hidrogén-kloridot és 9,3 ml trietil-amint elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, ezt követően 0,1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk; az így kapott kristályokat etil-éterrel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 225 °C.
b) 1 g fentiek szerint előállított vegyületet részletekben 0,4 g kálium-terc-butoxidnak 50 ml terc-butanollal készült oldatához adunk. Az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük, és híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A keresett termék sósavas sója csapadékként leválik, ezt forró acetonitrillel mossuk; olvadáspont 260 °C felett.
133. példa lH-3-Amino-8-(N,N-dietil-amino)-4-etilpirrolo[3,2-c]kinolin-2-karbonsav [A =N; B=(h) képletű csoport; R = H; Rt = OH; R , = NH2; R3=c2h5]
0,5 g lH-3-amino-8-(N,N-dietil-amino)-4-etil-pir35 rolo[3,2-c]kinolin-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert (olvadáspont : 240 °C) adunk részletekben sósavgázzal telített etil-acetáthoz. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonitrillel, majd izopropanollal mossuk. Olvadáspont: 223 °C.
134. példa
8-(N,N-dietil-amino)-3-hidroxitieno[3,2-c]kinolin-2-karbonsav-etil-észter [A = S;
B=(h) képletű csoport; Rt = OC2H5; R7 = OH;
R3=H]
a) 6,1 g 6-(N,N-dietil-amino)-4-klór-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert 2,6 g etil-tioglikolátot és 3 ml trietilamint 50 ml dimetil-formamiddal elegyítünk; az ele50 gyet 3 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet és etil-étert adunk; az éteres fázist elkülönítjük, ezt vízmentesítjük, majd betöményítjük; az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; így olajos termékként 2-[[6-(N,N-dietil-amino)-3-(etoxikarbonil)-4-kinolil]-tio]-ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 50%.
b) 1,6 g fentiek szerint előállított terméket 50 ml toluolban feloldunk. Az oldatot 0,5 g kálium-terc-buto60 xidnak 8 ml terc-butanollal készült oldatához adjuk. Az
HU 217 623 Β elegyet 12 óra hosszat keverjük, majd szárazra betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes fázist híg, vizes sósavoldat hozzáadásával semlegesítjük. A keletkező sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd hexán és izopropil-éter 50:50 arányú elegyéből átkristályosítjuk; hozam: 45%; a cím szerinti vegyület olvadáspontja: 142 °C.
A fentiek szerint előállított tienokinolin- és naftiridinszármazékokat a 4. táblázat foglalja össze.
4. táblázat (ff) általános képletű vegyületek
Példa (ff) képletű csoport R. *2 r4 Olvadáspont, °C
135 (gg) képletű csoport OC2H5 OH (j) képletű csoport >250
136 (hh) képletű csoport oc2h5 OH H 188
137 (hh) képletű csoport oc2h5 OH (i) képletű csoport 168
138 (hh) képletű csoport oc2h5 OH (j) képletű csoport 210
139 (hh) képletű csoport N(C3H7)2 OH 8-C1 146
140 (hh) képletű csoport N(C3H7)2 OH 8-N(C2H5)2 156
141 (hh) képletű csoport oc2h5 nh2 8-N(C2H5)2 186
142 (hh) képletű csoport oc2h5 OH 8-N(C2H5)2 142
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű kondenzált tieno- és pirrolo[3,2 - c]piridin-2-karbonsav-származékok, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására, ahol a képletben
    B jelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordozhat: halogénatom, di( 1 — 6 szénatomos alkilj-amino-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 4-(1-8 szénatomos alkil)-piperazino-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoport, benzil-oxi-, morfolino-, di(l—6 szénatomos alkilj-amino-metil-csoport vagy -CH2-NZ,Z2 általános képletű csoport, amelynek képletében Z, és Z2 együttes jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; mely esetben
    A jelentése nitrogénatom vagy kénatom, az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di( 1 — 6 szénatomos alkil)-amino-( 1 -4 szénatomos alkiljcsoport;
    Rt jelentése hidroxilcsoport, di(l-6 szénatomos alkilj-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-, fenil-, di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkoxi)-, benzil-oxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-, —NH2-, morfolino-, 4-(1-8 szénatomos alkil)piperazino-csoport vagy NZjZ2 általános képletű csoport, amelyben Z, és Z2 együttes jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport;
    R2 jelentése OH-, NH2-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l — 6 szénatomos alkilj-amino- vagy N(formil)-N-(l-6 szénatomos alkilj-amino-csoport;
    Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport; vagy
    B jelentése tienocsoport, amikor is
    A jelentése nitrogénatom,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R[ jelentése di(l — 4 szénatomos alkilj-amino35 csoport,
    R2 jelentése -OH; és R3 jelentése hidrogénatom; vagy
    B jelentése piridocsoport, amely adott esetben szubsztituensként halogénatomot, 4-(1-8 szénatomos al40 kil)-piperazino-, di(l — 6 szénatomos alkilj-amino-,
    4-(1,1 -difenil-metilj-piperazino-, 4-benzil-piperazino- vagy piperazinocsoportot hordoz; amely esetben
    A jelentése kénatom vagy nitrogénatom, abban az 45 esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése -OH; és
    50 R, jelentése di( 1 — 6 szénatomos alkilj-amino- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (X) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, R, R, és R3 jelentése a tárgyi körben meg55 adottal azonos és Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, a Dieckmann-reakció körülményei között ciklizálunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése OH-csoport, ha Z jelentése alkoxi-karbonil-csoport,
    60 vagy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk,
    HU 217 623 Β amelynek képletében R2 jelentése NH2-csoport, ha Z jelentése cianocsoport,
    b) valamely (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletekben A, B, R, R, és R3 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, X jelentése klóratom és Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport - hőkezelés közben fenol jelenlétében reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidroxicsoport, ha Z jelentése egy alkoxi-karbonil-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amely képletében R2 jelentése NH2-csoport, ha Z jelentése cianocsoport;
    majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületeket további átalakításnak vetjük alá, amikor is
    i) R2 helyén OH-csoportot tartalmazó vegyületekből R2 helyén 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy ii) a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk, vagy iii) az R, helyén 1-12 szénatomos alkoxicsoportot hordozó vegyületet hidrolizálva R, helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy iv) az R2 aminocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületeket R2 benzil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l -6 szénatomos alkil)-amino- vagy Nformil-N-(l-6 szénatomos alkilj-amino-csoport jelentésűekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására, amelyek képletében, ha B jelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, piperidino-metil-, di(l—6 szénatomos alkil)amino-, di( 1 - 6 szénatomos alkil)-amino-metil-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoporttal, morfolino- vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoporttal van helyettesítve;
    R, jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, fenil-, NH2-, piperidino-, morfolino-, di(l —6 szénatomos alkil)amino- vagy 4-(1-8 szénatomos alkil)-piperazino-csoport;
    R2 jelentése OH-, ΝΗ2-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, benzil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-aminovagy di( 1 -6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport;
    A jelentése nitrogénatom vagy kénatom; abban az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, fenil-(l -4 szénatomos alkil)- vagy di( 1 - 6 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkiljcsoport;
    abban az esetben, ha B jelentése piridocsoport, amely adott esetben halogénatomot, 4-(1-8 szénatomos alkil)-piperazino-, di(l- 6 szénatomos alkil)-amino-, 4benzil-piperazino- vagy piperazinocsoportot hordoz, akkor
    Rí jelentése di( 1—6 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése OH-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, és
    A jelentése kénatom vagy nitrogénatom, az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 26.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására, amelyek képletében R, Rb R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és ahol R4 a B szubsztituensen belüli feniléncsoportnak az 1. igénypontban definiált szubsztituenseit jelenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 26.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, R,, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, ahol R4 a feniléncsoport szubsztituenseként halogénatomot, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- és 1 -6 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat, és NZ[Z2 jelentése di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-, 4(1-8 szénatomos alkilj-piperazino-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoport vagy morfolinocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 26.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése NH2-, 1-6 szénatomos alkil-aminovagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport és -COR! jelentése egy, az 1. igénypont szerinti R, definíciónak megfelelő észtercsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993.08.26.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (le) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, Rb R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és R4 jelentése 4-(1-8 szénatomos alkilj-piperazino-, di(l- 6 szénatomos alkilj-amino-, 4benzil-piperazino-, piperazino- vagy 4-(l,l-difenil-metil)-piperazino-csoport, valamint e vegyületek savval vagy bázissal képzett sói, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993.08.26.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben A, B, R, Rb R2 és R3 jelentése az 1-6. igénypont valamelyikében megadottal azonos, a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1993.08.26.)
  8. 8. Eljárás (I) általános képletű kondenzált tieno- és pirrolo[3,2-c]-piridin-2-karbonsav-származékok, vala13
    HU 217 623 Β mint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására, ahol a képletben
    B jelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordozhat: halogénatom, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoport, benzil-oxi-, morfolino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-metil-csoport vagy -CH2-NZ,Z2 általános képletű csoport, amelynek képletében Zj és Z2 együttes jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; mely esetben
    A jelentése nitrogénatom vagy kénatom, az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor
    R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, fenil-(l -4 szénatomos alkil)- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)csoport;
    R[ jelentése hidroxilcsoport, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, -NH2-, morfolino-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport vagy NZ,Z2 általános képletű csoport, amelyben Z, és Z2 együttes jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport;
    R2 jelentése OH-, ΝΗ2-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, benzil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport; vagy
    B jelentése tienocsoport, amikor is
    A jelentése nitrogénatom,
    R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R, jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport,
    R2 jelentése -OH; és R3 jelentése hidrogénatom; vagy
    B jelentése piridocsoport, amely adott esetben szubsztituensként halogénatomot, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, 4-(1,1 -difenil-metil)-piperazino-, 4-benzil-piperazino-, piperidino-metil- vagy piperazinocsoportot hordoz, amely esetben
    A jelentése kénatom vagy nitrogénatom, abban az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése -OH; és
    R| jelentése di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (X) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, R, R, és R3 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, a Dieckmann-reakció körülményei között ciklizálunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése
    OH-csoport, ha Z jelentése alkoxi-karbonil-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2-jelentése NH2-csoport, ha Z jelentése cianocsoport,
    b) valamely (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletekben A, B, R, R, és R3 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, X jelentése klóratom és Z jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport - hőkezelés közben fenol jelenlétében reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidroxicsoport, ha Z jelentése egy alkoxi-karbonil-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amely képletében R2 jelentése NH2-csoport, ha Z jelentése cianocsoport;
    majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületeket további átalakításnak vetjük alá, amikor is
    i) R2 helyén OH-csoportot tartalmazó vegyületekből R2 helyén 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy ii) a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk, vagy iii) az R, helyén 1-12 szénatomos alkoxicsoportot hordozó vegyületet hidrolizálva Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy iv) az R2 aminocsoport jelentésű, (I) általános képletű vegyületeket R2 benzil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoport jelentéssel bíró vegyületekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992.08.27.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására, amelyek képletében, ha B jelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, piperidinometil-, di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-metil-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoporttal, morfolinovagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal van helyettesítve;
    Rj jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, fenil-, NH2,-piperidino-, morfolino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino- vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport;
    R2 jelentése OH-, NH2-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-aminovagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport;
    A jelentése nitrogénatom vagy kénatom, abban az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)csoport;
    abban az esetben, ha B jelentése piridocsoport, amely adott esetben halogénatomot, piperidino-metil-, 414
    HU 217 623 Β (1-4 szénatomos alkil)-piperazino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 4-benzil-piperazino- vagy piperazinocsoportot hordoz, akkor
    R, jelentése di(l — 4 szénatomos alkilj-amino- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése OH-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, és
    A jelentése kénatom vagy nitrogénatom, az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, akkor R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992. 08. 27.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek savval vagy lúggal képzett sóinak előállítására, amelyek képletében R, R], R2 és R3 jelentése a 8. igénypontban megadottal azonos, és ahol R4 a B jelentésén belüli feniléncsoportnak a 8. igénypontban definiált szubsztituenseit jelenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992. 08. 27.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, Rb R2 és R3 jelentése a 8. igénypontban megadottal azonos, ahol R4 a B jelentésén belüli feniléncsoport szubsztituenseként halogénatomot, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat, és NZ,Z2 jelentése difi —4 szénatomos alkil)-amino-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-, piperidino-, pirrolidino-, (p), (s) képletű csoport vagy morfolinocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.08.27.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése NH2-, 1-4 szénatomos alkil-aminovagy di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino-csoport és -COR! jelentése egy, az 1. igénypont szerinti R! definíciónak megfelelő észtercsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.08.27.)
  13. 13. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (le) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, R], R2 és R3 jelentése a 8. igénypontban megadottal azonos, és R4 jelentése 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 4benzil-piperazino-, piperazino- vagy 4-(l,l-difenil-metil)-piperazino-csoport, valamint e vegyületek savval vagy bázissal képzett sói, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.08.27.)
  14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 8. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben A, B, R, Rj, R2 és R3 jelentése a 8-13. igénypont valamelyike szerint megadottal azonos, a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU9302425A 1992-08-27 1993-08-26 Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU217623B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9210329A FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1992-08-27 Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302425D0 HU9302425D0 (en) 1993-11-29
HUT64957A HUT64957A (en) 1994-03-28
HU217623B true HU217623B (hu) 2000-03-28

Family

ID=9433050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302425A HU217623B (hu) 1992-08-27 1993-08-26 Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5360799A (hu)
EP (1) EP0587473B1 (hu)
JP (1) JPH06184145A (hu)
KR (1) KR100267802B1 (hu)
AT (1) ATE173258T1 (hu)
AU (1) AU659027B2 (hu)
CA (1) CA2104883A1 (hu)
DE (1) DE69322033T2 (hu)
DK (1) DK0587473T3 (hu)
ES (1) ES2125315T3 (hu)
FI (1) FI103889B (hu)
FR (1) FR2695126B1 (hu)
GR (1) GR3029283T3 (hu)
HU (1) HU217623B (hu)
MX (1) MX9305181A (hu)
NO (1) NO300845B1 (hu)
NZ (1) NZ248498A (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005536518A (ja) * 2002-07-19 2005-12-02 ファルマシア コーポレイション 炎症治療のための置換チオフェンカルボキサミド化合物
GB0522715D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
WO2008154447A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic pyrazolonaphthyridine derivatives
RU2516290C2 (ru) 2007-08-27 2014-05-20 Басф Се Пиразольные соединения и их использование в способе борьбы с беспозвоночными вредителями, в способе защиты материала размножения растений, в способе лечения или защиты животных от инвазии или инфицирования, в материале размножения растений и сельскохозяйственные композиции, содержащие пиразольные соединения
CL2009000429A1 (es) * 2008-02-26 2009-09-25 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de carbamoil-heterociclos fusionados, en especial pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamidas, inhibidores de smo; composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos; y uso en la profilaxis o tratamiento del cancer.
CA2736538C (en) 2008-09-24 2018-02-20 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
CN102469785A (zh) 2009-07-24 2012-05-23 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的吡啶衍生物
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2017085053A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Novel compounds as inhibitors of dna methyltransferases
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
US11897883B1 (en) 2023-09-01 2024-02-13 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][1,6]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11891377B1 (en) 2023-09-06 2024-02-06 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][2,7]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11866437B1 (en) 2023-09-15 2024-01-09 King Faisal University 1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11952378B1 (en) 2023-12-14 2024-04-09 King Faisal University Pyrrolo[2,3-c]isoquinoline-1,2-dione compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887570A (en) * 1973-09-28 1975-06-03 Squibb & Sons Inc Derivatives of pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d)pyridine-2-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA2104883A1 (fr) 1994-02-28
HUT64957A (en) 1994-03-28
ES2125315T3 (es) 1999-03-01
AU4474793A (en) 1994-03-03
NO933051L (no) 1994-02-28
NZ248498A (en) 1994-09-27
FI103889B1 (fi) 1999-10-15
KR100267802B1 (ko) 2000-11-01
NO933051D0 (no) 1993-08-26
KR940003958A (ko) 1994-03-14
DK0587473T3 (da) 1999-07-26
MX9305181A (es) 1994-06-30
DE69322033T2 (de) 1999-06-17
ATE173258T1 (de) 1998-11-15
US5360799A (en) 1994-11-01
EP0587473B1 (fr) 1998-11-11
FR2695126B1 (fr) 1994-11-10
HU9302425D0 (en) 1993-11-29
NO300845B1 (no) 1997-08-04
GR3029283T3 (en) 1999-05-28
JPH06184145A (ja) 1994-07-05
FR2695126A1 (fr) 1994-03-04
DE69322033D1 (de) 1998-12-17
FI933756A0 (fi) 1993-08-26
AU659027B2 (en) 1995-05-04
US5468750A (en) 1995-11-21
FI933756A (fi) 1994-02-28
FI103889B (fi) 1999-10-15
EP0587473A1 (fr) 1994-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217623B (hu) Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
KR100242398B1 (ko) 축합 이미다조피리딘 유도체
KR100297057B1 (ko) 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법
KR102132574B1 (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
WO2001087038A2 (en) β-CARBOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE
AU2001261167A1 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
JPS60226882A (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体
ES2260300T3 (es) Compuestos tetraciclicos sustituidos con amino utiles como agentes antiinflamatorios y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
PL176424B1 (pl) Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy
KR20050087792A (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
EP1109814B1 (en) 5-heterocyclyl pyrazolo 4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
SK17632002A3 (sk) Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje
KR20060036396A (ko) 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도
KR970005298B1 (ko) 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
PT97775A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de acido quinolino-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem
IE46505B1 (en) Pyrido (2,1-b) quinazoline derivatives
CA3129348A1 (en) 3,6-disubstituted-2-pyridinaldoxime scaffolds
KR20030055338A (ko) 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘의 용도
US4990506A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
KR910003152B1 (ko) 헤테로 사이클릭 화합물의 제조방법
AU2004201386B2 (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
FI103277B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo- ja tieno£3,2-c|naf tyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100282153B1 (ko) 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체
JPH0717647B2 (ja) テトラヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee