JPH06184145A - チエニル−またはピロリル−カルボン酸誘導体、製法および医薬組成物 - Google Patents
チエニル−またはピロリル−カルボン酸誘導体、製法および医薬組成物Info
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- JPH06184145A JPH06184145A JP5211451A JP21145193A JPH06184145A JP H06184145 A JPH06184145 A JP H06184145A JP 5211451 A JP5211451 A JP 5211451A JP 21145193 A JP21145193 A JP 21145193A JP H06184145 A JPH06184145 A JP H06184145A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 芳香族複素環に結合した置換ピロロ[３,２−
c]ピリジン−２−カルボン酸およびそれらの硫黄含有類
縁体を提供する。 【構成】 式Ｉで示される芳香族複素環に結合した置換
ピロロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸およびそれ
らの硫黄含有類縁体および酸または塩基によるそれらの
塩類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成
物。 〔式中ＡはＳを表わしこのときＲは存在せず、又はＮを
表わし、このときＲはＨまたはＣ１−６（置換）アルキ
ルであり；Ｂはピリジン環に縮合しているフェニル、ピ
リジルまたはチエニル環を表わし；Ｒ１はＯＨ，Ｃ
１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、ベンジルオ
キシ等；Ｒ２はＯＨ，ＳＨ，Ｃ１−４アルコキシ等；Ｒ
３はＨ，Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベン
ジン等；をそれぞれ表わす〕
c]ピリジン−２−カルボン酸およびそれらの硫黄含有類
縁体を提供する。 【構成】 式Ｉで示される芳香族複素環に結合した置換
ピロロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸およびそれ
らの硫黄含有類縁体および酸または塩基によるそれらの
塩類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成
物。 〔式中ＡはＳを表わしこのときＲは存在せず、又はＮを
表わし、このときＲはＨまたはＣ１−６（置換）アルキ
ルであり；Ｂはピリジン環に縮合しているフェニル、ピ
リジルまたはチエニル環を表わし；Ｒ１はＯＨ，Ｃ
１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、ベンジルオ
キシ等；Ｒ２はＯＨ，ＳＨ，Ｃ１−４アルコキシ等；Ｒ
３はＨ，Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベン
ジン等；をそれぞれ表わす〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、芳香族複素環に結合し
た置換ピロロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸およ
びそれらの硫黄含有類縁体、それらの製造方法および有
効成分としてそれらを含む医薬組成物に関するものであ
る。
た置換ピロロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸およ
びそれらの硫黄含有類縁体、それらの製造方法および有
効成分としてそれらを含む医薬組成物に関するものであ
る。
【０００２】これらの新規化合物は、特に生物学的酸素
化遊離基、例えばスーパーオキサイドアニオンＯ2−ま
たはヒドロキシル基の作用の阻害物質である。ヒトおよ
び動物に必ずや存在するこれらの遊離基が通常の生理学
的機構では迅速に除去され得ないほど大量に形成される
と、それらは細胞構成成分、例えば核酸、蛋白質または
壁を攻撃および破壊することが知られている。影響され
る組織は非常に多様であり、多くの権威的著者は、遊離
基を炎症または自己免疫疾患から呼吸不全および心臓、
脳または腸虚血に及ぶ範囲の多くの退行性疾患の原因と
してみなしている。それらはまた、退行性老化現象にも
関与する。
化遊離基、例えばスーパーオキサイドアニオンＯ2−ま
たはヒドロキシル基の作用の阻害物質である。ヒトおよ
び動物に必ずや存在するこれらの遊離基が通常の生理学
的機構では迅速に除去され得ないほど大量に形成される
と、それらは細胞構成成分、例えば核酸、蛋白質または
壁を攻撃および破壊することが知られている。影響され
る組織は非常に多様であり、多くの権威的著者は、遊離
基を炎症または自己免疫疾患から呼吸不全および心臓、
脳または腸虚血に及ぶ範囲の多くの退行性疾患の原因と
してみなしている。それらはまた、退行性老化現象にも
関与する。
【０００３】
【発明の構成】本発明化合物は、式(Ｉ)
【化７】 [式中、Ｒ1は、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ12)アルキル、(Ｃ1−Ｃ
12)アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジ
ル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2を表
し、Ｒ2は、ＯＨ、ＳＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルチオまたはＮＺ1Ｚ2を表し、Ｒ3は、Ｈ、
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルコキシ、フェニルまたはベンジルを表し、Ａは
Ｓを表し、そしてこの場合にＲは何も表さないか、また
はＡはＮを表し、ＲはＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル(こ
れはフェニルまたはＮＺ1Ｚ2により置換され得る)を表
し、Ｂは、ピリジル環に縮合している芳香族環を表し、
フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、各々Ａが
Ｎを表す場合にはピロロ[３,２−c]キノリン、ピロロ
[３,２−c]ナフチリジンまたはピロロ[３,２−c]チエノ
ピリジン３環式基、またはＡがＳを表す場合にはチエノ
[３,２−c]キノリン、チエノ[３,２−c]ナフチリジンま
たはチエノ[３,２−c]チエノピリジン基を形成し得、Ｂ
は、所望によりハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)
アルコキシ、ＣＦ3、ＣＨ2ＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2から
選択される１個またはそれ以上の基により置換されてい
てもよく、そしてＺ1およびＺ2は、互いに独立して、
Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ホルミルまたはベンジルを表
すか、またはそれらは、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、所望によりＯ、ＳまたはＮから選択さ
れるヘテロ原子によって中断されていてもよい飽和複素
環を形成し、後者の場合は(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、ベンジ
ル、フェニルまたはジフェニルメチルにより置換され得
るが、ただし、ＡがＳであり、Ｒが何も表さず、Ｒ1が
−ＯＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｂがチエニルである
場合、Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ3ではあり得ないも
のとする]に対応し、酸または塩基によりこれらの化合
物の塩類も包含される。
12)アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジ
ル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2を表
し、Ｒ2は、ＯＨ、ＳＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルチオまたはＮＺ1Ｚ2を表し、Ｒ3は、Ｈ、
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルコキシ、フェニルまたはベンジルを表し、Ａは
Ｓを表し、そしてこの場合にＲは何も表さないか、また
はＡはＮを表し、ＲはＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル(こ
れはフェニルまたはＮＺ1Ｚ2により置換され得る)を表
し、Ｂは、ピリジル環に縮合している芳香族環を表し、
フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、各々Ａが
Ｎを表す場合にはピロロ[３,２−c]キノリン、ピロロ
[３,２−c]ナフチリジンまたはピロロ[３,２−c]チエノ
ピリジン３環式基、またはＡがＳを表す場合にはチエノ
[３,２−c]キノリン、チエノ[３,２−c]ナフチリジンま
たはチエノ[３,２−c]チエノピリジン基を形成し得、Ｂ
は、所望によりハロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)
アルコキシ、ＣＦ3、ＣＨ2ＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2から
選択される１個またはそれ以上の基により置換されてい
てもよく、そしてＺ1およびＺ2は、互いに独立して、
Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ホルミルまたはベンジルを表
すか、またはそれらは、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、所望によりＯ、ＳまたはＮから選択さ
れるヘテロ原子によって中断されていてもよい飽和複素
環を形成し、後者の場合は(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、ベンジ
ル、フェニルまたはジフェニルメチルにより置換され得
るが、ただし、ＡがＳであり、Ｒが何も表さず、Ｒ1が
−ＯＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｂがチエニルである
場合、Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ3ではあり得ないも
のとする]に対応し、酸または塩基によりこれらの化合
物の塩類も包含される。
【０００４】アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖また
は分枝鎖状であるかまたは特にシクロペンチルまたはシ
クロヘキシル環を形成し得る。ＦまたはＣlはハロゲン
として好ましい。
は分枝鎖状であるかまたは特にシクロペンチルまたはシ
クロヘキシル環を形成し得る。ＦまたはＣlはハロゲン
として好ましい。
【０００５】基ＮＺ1Ｚ2が飽和複素環を表す場合、それ
はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ヘキサヒ
ドロアゼピノ、ピペラジノまたは４位が(Ｃ1−Ｃ8)アル
キル、ベンジル、フェニルまたはジフェニルメチルによ
り置換されたピペラジノであり得る。
はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ヘキサヒ
ドロアゼピノ、ピペラジノまたは４位が(Ｃ1−Ｃ8)アル
キル、ベンジル、フェニルまたはジフェニルメチルによ
り置換されたピペラジノであり得る。
【０００６】本発明化合物の中で、好ましいのは式(II)
【化８】 (式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式(Ｉ)の場合と同じで
あって、ＤはＮまたはさらに好ましくはＣを表し、Ｒ4
はＮＺ1Ｚ2を表す)の化合物、さらに特定すればＲ4がＤ
に対してオルトの８位に存在する化合物であり、後者の
中でも好ましくはＲ2がＮＺ'1Ｚ'2であって、Ｚ'1およ
びＺ'2が互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを
表す化合物である。後者の化合物の中でも、ＣＯＲ1が
さらにエステル基である場合が好ましい。
あって、ＤはＮまたはさらに好ましくはＣを表し、Ｒ4
はＮＺ1Ｚ2を表す)の化合物、さらに特定すればＲ4がＤ
に対してオルトの８位に存在する化合物であり、後者の
中でも好ましくはＲ2がＮＺ'1Ｚ'2であって、Ｚ'1およ
びＺ'2が互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを
表す化合物である。後者の化合物の中でも、ＣＯＲ1が
さらにエステル基である場合が好ましい。
【０００７】好ましい化合物の別の群は、式(II)(ただ
し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式(Ｉ)の場合と同じであ
って、ＤはＮを表し、Ｒ4はＮＺ1Ｚ2を表し、Ｚ1および
Ｚ2は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを
表すか、またはＺ1およびＺ2はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって、窒素が(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、フ
ェニルまたはジフェニルメチルにより置換され得るピペ
ラジノ基を形成する)で示される化合物により構成され
る。
し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式(Ｉ)の場合と同じであ
って、ＤはＮを表し、Ｒ4はＮＺ1Ｚ2を表し、Ｚ1および
Ｚ2は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを
表すか、またはＺ1およびＺ2はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって、窒素が(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、フ
ェニルまたはジフェニルメチルにより置換され得るピペ
ラジノ基を形成する)で示される化合物により構成され
る。
【０００８】式(Ｉ)で示される化合物は、原理が自体公
知である製法を用いることにより、適当に置換されたキ
ノリン類、ナフチリジン類またはチエノピリジン類から
製造され得る。
知である製法を用いることにより、適当に置換されたキ
ノリン類、ナフチリジン類またはチエノピリジン類から
製造され得る。
【０００９】一製法によると、式
【化９】 (式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は式(Ｉ)の場合と同
じ意味を有し、Ｚはアルコキシカルボニルまたはシアノ
基を表す)で示される化合物は、ディークマン反応で閉
環されることにより、式(Ｉ)(ただし、Ｚがアルコキシ
カルボニル基を表す場合、Ｒ2はＯＨを表す)で示される
化合物を生成するか、または式(Ｉ)(ただし、Ｚがシア
ノ基を表す場合、Ｒ2はＮＨ2を表す)で示される化合物
を生成する。
じ意味を有し、Ｚはアルコキシカルボニルまたはシアノ
基を表す)で示される化合物は、ディークマン反応で閉
環されることにより、式(Ｉ)(ただし、Ｚがアルコキシ
カルボニル基を表す場合、Ｒ2はＯＨを表す)で示される
化合物を生成するか、または式(Ｉ)(ただし、Ｚがシア
ノ基を表す場合、Ｒ2はＮＨ2を表す)で示される化合物
を生成する。
【００１０】別の製法によると、式
【化１０】 (式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は式(Ｉ)の場合と同
じ意味を有し、ＸはＣlを表し、Ｚはアルコキシカルボ
ニルまたはシアノ基を表す)で示される化合物は、フェ
ノールの存在下で加熱されることにより、式(Ｉ)(ただ
し、Ｚがアルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒ2はＯ
Ｈを表す)で示される化合物を形成するか、または式
(Ｉ)(ただし、Ｚがシアノ基を表す場合、Ｒ2はＮＨ2を
表す)で示される化合物を形成する。
じ意味を有し、ＸはＣlを表し、Ｚはアルコキシカルボ
ニルまたはシアノ基を表す)で示される化合物は、フェ
ノールの存在下で加熱されることにより、式(Ｉ)(ただ
し、Ｚがアルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒ2はＯ
Ｈを表す)で示される化合物を形成するか、または式
(Ｉ)(ただし、Ｚがシアノ基を表す場合、Ｒ2はＮＨ2を
表す)で示される化合物を形成する。
【００１１】式(Ｉ)(ただし、ＡはＮであり、Ｒ2はＯＨ
である)で示される置換ピロール類を製造するために
は、式(III): ＲＮＨＣＨ2ＣＯＲ1 III (式中、ＲおよびＲ1は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する
が、ただしＲ1＝ＯＨの場合は除く)で示されるアミン
を、式(IV):
である)で示される置換ピロール類を製造するために
は、式(III): ＲＮＨＣＨ2ＣＯＲ1 III (式中、ＲおよびＲ1は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する
が、ただしＲ1＝ＯＨの場合は除く)で示されるアミン
を、式(IV):
【化１１】 (式中、ＸはＣlまたはＢrを表し、Ｒ5は(Ｃ1−Ｃ3)アル
キルを表し、ＢおよびＲ3は式(Ｉ)の場合と同じ意味を
有する)で示される化合物と反応させることにより、式
(Ｖ）：
キルを表し、ＢおよびＲ3は式(Ｉ)の場合と同じ意味を
有する)で示される化合物と反応させることにより、式
(Ｖ）：
【化１２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5およびＢは式(III)および(I
V)の場合と同じである)で示される化合物が製造され、
前記化合物は、非水性溶媒、例えばアルコール、エーテ
ル、例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、
好ましくは０℃ないし８０℃の温度で、有機または無機
塩基、例えば(Ｃ2Ｈ5)3Ｎ、Ｃ2Ｈ5ＯＮa、t−Ｃ4Ｈ9Ｏ
Ｎa、ＮaＨまたはＫＯＨと反応することによりディーク
マン反応で閉環される。
V)の場合と同じである)で示される化合物が製造され、
前記化合物は、非水性溶媒、例えばアルコール、エーテ
ル、例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、
好ましくは０℃ないし８０℃の温度で、有機または無機
塩基、例えば(Ｃ2Ｈ5)3Ｎ、Ｃ2Ｈ5ＯＮa、t−Ｃ4Ｈ9Ｏ
Ｎa、ＮaＨまたはＫＯＨと反応することによりディーク
マン反応で閉環される。
【００１２】式(Ｉ)(ただし、ＡはＮであり、Ｒ2はＮＨ
2である)で示される置換ピロール類を得るためには、式
(III)で示されるアミンを、式(VI):
2である)で示される置換ピロール類を得るためには、式
(III)で示されるアミンを、式(VI):
【化１３】 (式中、ＸはＣlまたはＢrであり、Ｒ3およびＢは式(Ｉ)
の場合と同じ意味を有する)で示される化合物と反応さ
せることにより、式（ＶＩＩ）：
の場合と同じ意味を有する)で示される化合物と反応さ
せることにより、式（ＶＩＩ）：
【化１４】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3およびＢは式(Ｉ)の場合と同じ意
味である)で示される化合物が製造され、前記化合物は
ディークマン反応により閉環される。
味である)で示される化合物が製造され、前記化合物は
ディークマン反応により閉環される。
【００１３】また、約１００℃よりも高温で、一般には
溶媒を用いずに、１モル当量のフェノールおよび１モル
当量の有機または無機塩基の存在下、式(IV)または(VI)
の結合ピリジンおよび式(III)のアミンを反応させるこ
とにより、式(Ｉ)の化合物を直接得ることも可能であ
る。
溶媒を用いずに、１モル当量のフェノールおよび１モル
当量の有機または無機塩基の存在下、式(IV)または(VI)
の結合ピリジンおよび式(III)のアミンを反応させるこ
とにより、式(Ｉ)の化合物を直接得ることも可能であ
る。
【００１４】所望されている式(Ｉ)の化合物において、
ＲがＨ以外である場合、強塩基、例えばＮaＨの存在下
極性非プロトン性溶媒中または２相媒質中相間移動触媒
の存在下でハライドＲＸと反応させることにより、式
(Ｉ)(ただし、Ｒ＝Ｈ)で示される化合物のピロールの窒
素を置換することが可能である。式(Ｉ)(ただし、Ａは
Ｓを表す)で示されるチオフェン化合物を得るために
は、式ＨＳ−ＣＨ2−ＣＯＲ1の置換化合物を、(式(III)
のアミンＲＮＨＣＨ2−ＣＯＲ1の代わりに)式(IV)の化
合物または式(VI)の化合物と反応させる。
ＲがＨ以外である場合、強塩基、例えばＮaＨの存在下
極性非プロトン性溶媒中または２相媒質中相間移動触媒
の存在下でハライドＲＸと反応させることにより、式
(Ｉ)(ただし、Ｒ＝Ｈ)で示される化合物のピロールの窒
素を置換することが可能である。式(Ｉ)(ただし、Ａは
Ｓを表す)で示されるチオフェン化合物を得るために
は、式ＨＳ−ＣＨ2−ＣＯＲ1の置換化合物を、(式(III)
のアミンＲＮＨＣＨ2−ＣＯＲ1の代わりに)式(IV)の化
合物または式(VI)の化合物と反応させる。
【００１５】式(Ｉ)(ただし、Ｒ1はＯＨである)の化合
物を得るためには、Ｒ1がアルコキシ、例えばt−ブトキ
シである対応するエステルを、好ましくは水性酸性媒質
中で加水分解し、また、Ｒ1がＮＺ1Ｚ2である化合物を
得るためには、第２級または第３級アミドの製造に関す
る通常条件下アミンＨＮＺ1Ｚ2を対応するエステルと反
応させることが可能である。しかしながら、式(III):Ｒ
ＮＨＣＨ2−ＣＯＮＺ1Ｚ2で示されるアミドを式(IV)の
化合物と直接反応させることが好ましい。
物を得るためには、Ｒ1がアルコキシ、例えばt−ブトキ
シである対応するエステルを、好ましくは水性酸性媒質
中で加水分解し、また、Ｒ1がＮＺ1Ｚ2である化合物を
得るためには、第２級または第３級アミドの製造に関す
る通常条件下アミンＨＮＺ1Ｚ2を対応するエステルと反
応させることが可能である。しかしながら、式(III):Ｒ
ＮＨＣＨ2−ＣＯＮＺ1Ｚ2で示されるアミドを式(IV)の
化合物と直接反応させることが好ましい。
【００１６】式(Ｉ)(ただし、Ｒ2はアルコキシを表す)
で示される化合物は、所望によりピロールの窒素を保護
後、通常のエーテル製造条件下、強塩基、例えばＮaＨ
またはＣ2Ｈ5ＯＮaの存在下で適当なアルキルハライド
と反応させることにより、Ｒ2がＯＨである化合物から
製造される。
で示される化合物は、所望によりピロールの窒素を保護
後、通常のエーテル製造条件下、強塩基、例えばＮaＨ
またはＣ2Ｈ5ＯＮaの存在下で適当なアルキルハライド
と反応させることにより、Ｒ2がＯＨである化合物から
製造される。
【００１７】式(Ｉ)(ただし、Ｒ2はＮＺ1Ｚ2を表し、Ｚ
1およびＺ2はＨ以外である)の化合物は、脂肪族第１級
アミンの公知置換方法により製造される。
1およびＺ2はＨ以外である)の化合物は、脂肪族第１級
アミンの公知置換方法により製造される。
【００１８】式(IV)または(VI)の結合ピリジン類は、Ｐ
ＯＣl3との反応により例えばＸ＝Ｃlである化合物を与
える式(IV)または(VI)(ただし、ＸはＯＨを表す)の対応
するヒドロキシル化誘導体を通して、例えば「ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー」(Ｊ．Ｍed．Ｃ
hem.)、２２、８１６−８２３(１９７９)記載の慣用的
方法によりアミンＢＮＨ2から製造される。
ＯＣl3との反応により例えばＸ＝Ｃlである化合物を与
える式(IV)または(VI)(ただし、ＸはＯＨを表す)の対応
するヒドロキシル化誘導体を通して、例えば「ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー」(Ｊ．Ｍed．Ｃ
hem.)、２２、８１６−８２３(１９７９)記載の慣用的
方法によりアミンＢＮＨ2から製造される。
【００１９】式(VIII):
【化１５】 (式中、Ｚはエトキシカルボニルまたはシアノ基を表す)
で示される化合物は、下記反応式に従い製造され得る。
で示される化合物は、下記反応式に従い製造され得る。
【化１６】
【００２０】第１段階は一般に溶媒を用いずに行なわ
れ、閉環は沸点が非常に高い溶媒、ダウサーム(商標)ま
たはジフェニルエーテル中で行なわれる。
れ、閉環は沸点が非常に高い溶媒、ダウサーム(商標)ま
たはジフェニルエーテル中で行なわれる。
【００２１】そこから誘導される式(Ｖ)および(VII)で
示されるある種の置換化合物は、ＥＰ−Ａ−０２０５３
６２およびＥＰ−Ａ−０３４６２０８に記載されてい
る。他は類似方法により製造され得る。式(III)のアミ
ノケトン類の製造方法は、特に「テトラヘドロン・レタ
ーズ」(Ｔetrahedron Ｌetters)、２５、２９７７−２９
８０(１９８４)に記載されており、アミノエステルはよ
く知られている化合物である。
示されるある種の置換化合物は、ＥＰ−Ａ−０２０５３
６２およびＥＰ−Ａ−０３４６２０８に記載されてい
る。他は類似方法により製造され得る。式(III)のアミ
ノケトン類の製造方法は、特に「テトラヘドロン・レタ
ーズ」(Ｔetrahedron Ｌetters)、２５、２９７７−２９
８０(１９８４)に記載されており、アミノエステルはよ
く知られている化合物である。
【００２２】医薬的に許容し得る酸と共に式(Ｉ)で示さ
れる少なくとも１種の化合物またはそれらの塩類の１種
を有効成分としてを含む医薬組成物もまた本発明により
提供される。これらの組成物は、経口的または直腸的ま
たは静脈もしくは筋肉内注射により投与され得る医薬組
成物の製剤化に常用されている担体を含み得る。
れる少なくとも１種の化合物またはそれらの塩類の１種
を有効成分としてを含む医薬組成物もまた本発明により
提供される。これらの組成物は、経口的または直腸的ま
たは静脈もしくは筋肉内注射により投与され得る医薬組
成物の製剤化に常用されている担体を含み得る。
【００２３】錠剤、ゼラチンカプセルまたはか粒、また
はシロップ形態での経口投与の場合、単位用量は、化合
物の効力、処置されている病気の性質および患者の状態
に従い５ないし２００mgの範囲で変化する。
はシロップ形態での経口投与の場合、単位用量は、化合
物の効力、処置されている病気の性質および患者の状態
に従い５ないし２００mgの範囲で変化する。
【００２４】非経口投与の場合、好ましくは式(Ｉ)の化
合物の水溶性塩類を使用するか、またはそれを欠く場合
には、可溶化アジュバントとして知られている製品を組
成物中に導入する。その場合、単位用量は、１〜５cm3
の容量に対して１mgないし３０mgの範囲である。
合物の水溶性塩類を使用するか、またはそれを欠く場合
には、可溶化アジュバントとして知られている製品を組
成物中に導入する。その場合、単位用量は、１〜５cm3
の容量に対して１mgないし３０mgの範囲である。
【００２５】
【発明の効果】本発明医薬組成物は、ヒトまたは動物に
おいて酸素化遊離基の存在に起因する毒性を低減化また
は抑制し、そしてその結果生じる疾患を処置すべく予防
的または治療的に投与される。前記疾患は様々な臓器に
影響を及ぼすため、本発明組成物は、リウマチ疾患、例
えば関節炎、肺疾患、心臓血管疾患、例えば動脈硬化症
または虚血に起因する疾患、眼病、例えば白内障、また
はアルツハイマー病を含む脳損傷の処置において使用さ
れ得る。これらの化合物の多くの潜在的治療用途に関す
る情報については、近刊の書物および文献、特にラーベ
ン・プレス(ニューヨーク)により出版された「フリー・
ラディカルズ・イン・モレキュラー・バイオロジー、エ
ージング・アンド・ディジーズ」(Ｆree Ｒadicals in
ＭolecularＢiology, Ａgeing and Ｄisease)、または
シー・アール・シー・プレス(アメリカ合衆国、フロリ
ダ、ボカ・ラトン)により出版された「シー・アール・シ
ー・ハンドブック・オブ・フリー・ラディカルズ・アン
ド・アンティオキシダンツ・イン・バイオメディシン」
(ＣＲＣ Ｈandbook of Ｆree Ｒadicals and Ａntioxid
ants in Ｂiomedicine)を参照。
おいて酸素化遊離基の存在に起因する毒性を低減化また
は抑制し、そしてその結果生じる疾患を処置すべく予防
的または治療的に投与される。前記疾患は様々な臓器に
影響を及ぼすため、本発明組成物は、リウマチ疾患、例
えば関節炎、肺疾患、心臓血管疾患、例えば動脈硬化症
または虚血に起因する疾患、眼病、例えば白内障、また
はアルツハイマー病を含む脳損傷の処置において使用さ
れ得る。これらの化合物の多くの潜在的治療用途に関す
る情報については、近刊の書物および文献、特にラーベ
ン・プレス(ニューヨーク)により出版された「フリー・
ラディカルズ・イン・モレキュラー・バイオロジー、エ
ージング・アンド・ディジーズ」(Ｆree Ｒadicals in
ＭolecularＢiology, Ａgeing and Ｄisease)、または
シー・アール・シー・プレス(アメリカ合衆国、フロリ
ダ、ボカ・ラトン)により出版された「シー・アール・シ
ー・ハンドブック・オブ・フリー・ラディカルズ・アン
ド・アンティオキシダンツ・イン・バイオメディシン」
(ＣＲＣ Ｈandbook of Ｆree Ｒadicals and Ａntioxid
ants in Ｂiomedicine)を参照。
【００２６】しかしながら、本発明化合物の治療用途は
上述の適応症に限定されるべきではない。これらの化合
物は、過剰の酸素化遊離基が正常な生理学的状態を侵害
し得るあらゆる状況において予防的または治療的に使用
され得る。
上述の適応症に限定されるべきではない。これらの化合
物は、過剰の酸素化遊離基が正常な生理学的状態を侵害
し得るあらゆる状況において予防的または治療的に使用
され得る。
【００２７】生物学的酸素化遊離基に対する本発明化合
物の活性は、インビトロおよびインビボで既に確立され
ている。
物の活性は、インビトロおよびインビボで既に確立され
ている。
【００２８】インビトロの場合、それらの作用は、鉄塩
の存在下、細胞壁の燐脂質に含まれる過不飽和脂肪酸の
酸化により生じるエンドペルオキシドの分解中における
マロンジアルデヒドの生成について試験された。例えば
「シー・アール・シー・ハンドブック・オブ・メソッズ
・フォー・オキシゲン・ラディカル・リサーチ」(ＣＲＣ
Ｈandbook of Ｍethods for Ｏxygen Ｒadical Ｒesea
rch)、２０３−２０７頁(１９８５)、シー・アール・シ
ー・プレス、ボカ・ラトン(アメリカ合衆国、フロリダ)
に記載されている慣用的方法が使用された。
の存在下、細胞壁の燐脂質に含まれる過不飽和脂肪酸の
酸化により生じるエンドペルオキシドの分解中における
マロンジアルデヒドの生成について試験された。例えば
「シー・アール・シー・ハンドブック・オブ・メソッズ
・フォー・オキシゲン・ラディカル・リサーチ」(ＣＲＣ
Ｈandbook of Ｍethods for Ｏxygen Ｒadical Ｒesea
rch)、２０３−２０７頁(１９８５)、シー・アール・シ
ー・プレス、ボカ・ラトン(アメリカ合衆国、フロリダ)
に記載されている慣用的方法が使用された。
【００２９】インビボの場合、これらの化合物は、マウ
スにおけるシアン化カリウムの毒性作用を打ち消し、マ
ウスにおけるアロキサン投与による過血糖症を低減化す
ることが示された。
スにおけるシアン化カリウムの毒性作用を打ち消し、マ
ウスにおけるアロキサン投与による過血糖症を低減化す
ることが示された。
【００３０】事実、ＫＣＮ毒性に侵されている間の細胞
障害および神経障害は、細胞内カルシウムの増大および
脳細胞の脂質壁の酸化の結果であることが一般に是認さ
れており、ＫＣＮ毒性のきっ抗作用は、特に「ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー」(Ｊ．Ｍed．Ｃ
hem.)、３３、１１４５−１１５１(１９９０)および「ア
ルツナイミッテル・フォルシュング」(Ａrzneim．Ｆorsc
h.)、「ドラッグ・リサーチ」(Ｄrug Ｒesearch)、３９、
４４５−４５０(１９８９)で使用され、脳における抗酸
化活性が指摘されている。
障害および神経障害は、細胞内カルシウムの増大および
脳細胞の脂質壁の酸化の結果であることが一般に是認さ
れており、ＫＣＮ毒性のきっ抗作用は、特に「ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー」(Ｊ．Ｍed．Ｃ
hem.)、３３、１１４５−１１５１(１９９０)および「ア
ルツナイミッテル・フォルシュング」(Ａrzneim．Ｆorsc
h.)、「ドラッグ・リサーチ」(Ｄrug Ｒesearch)、３９、
４４５−４５０(１９８９)で使用され、脳における抗酸
化活性が指摘されている。
【００３１】さらに、アロキサンを動物に投与すると、
酸素化基によるすい臓のベータ細胞の破壊故に過血糖症
が誘発され、前記基の形成はアロキサンの存在により誘
発されることが知られており、特に「バイオケミカル・
ファーマコロジー」(Ｂiochem．Ｐharmacol.)、３４、３
６０１−３６０３(１９８５)および「ファンダメンタル
・クリニカル・ファーマコロジー」(Ｆundamental Ｃli
nical Ｐharmacology)、３、３２３−３２８(１９８
９)では、酸素化遊離基の幾つかのスカベンジャーがこ
の過血糖症を打ち消すことが示されている。
酸素化基によるすい臓のベータ細胞の破壊故に過血糖症
が誘発され、前記基の形成はアロキサンの存在により誘
発されることが知られており、特に「バイオケミカル・
ファーマコロジー」(Ｂiochem．Ｐharmacol.)、３４、３
６０１−３６０３(１９８５)および「ファンダメンタル
・クリニカル・ファーマコロジー」(Ｆundamental Ｃli
nical Ｐharmacology)、３、３２３−３２８(１９８
９)では、酸素化遊離基の幾つかのスカベンジャーがこ
の過血糖症を打ち消すことが示されている。
【００３２】マロンジアルデヒド試験において、５０％
阻害濃度(ＩＣ50)は、本発明化合物の場合、一般に０.
１マイクロモルないし１０マイクロモルである。シアン
化カリウム試験において、有効量５０(ＥＤ50)はマウス
で約２mg／kgないし３０mg／kg(静脈内)であり、アロキ
サン試験では、それはマウスで０.１mg／kgないし１０m
g／kg(静脈内)である。
阻害濃度(ＩＣ50)は、本発明化合物の場合、一般に０.
１マイクロモルないし１０マイクロモルである。シアン
化カリウム試験において、有効量５０(ＥＤ50)はマウス
で約２mg／kgないし３０mg／kg(静脈内)であり、アロキ
サン試験では、それはマウスで０.１mg／kgないし１０m
g／kg(静脈内)である。
【００３３】以下、本発明の実施例を、それらの幾つか
についてはそれらの詳細な製造方法と共に記載する。
についてはそれらの詳細な製造方法と共に記載する。
【００３４】実施例１ １Ｈ−３−ヒドロキシピロロ[３,２−c]キノリン−２−
カルボン酸エチル(Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ6Ｈ4、Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝
ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) ８０mlの乾燥トルエンに６gの３−エトキシカルボニル
−４−キノリル−２−アミノ酢酸エチル(Ｍp＝１１４
℃)を溶かしたものを、３０分かけて８０mlの無水t−ブ
タノール中２.５gのカリウム・t−ブトキシドに加え
る。混合物を窒素下で１０時間撹はんし、次いで２００
mlの氷冷水中に注ぐ。ＨＣlの１Ｎ水溶液を塩基性水相
中に導入してpＨ８にする。現れた沈澱物をろ過し、無
水エタノールで洗浄し、次いでジメチルホルムアミド／
エタノール(５０／５０)混合物から再結晶化する。結晶
を１３０℃で真空乾燥する。収率３０％−Ｍp＞２５０
℃。
カルボン酸エチル(Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ6Ｈ4、Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝
ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) ８０mlの乾燥トルエンに６gの３−エトキシカルボニル
−４−キノリル−２−アミノ酢酸エチル(Ｍp＝１１４
℃)を溶かしたものを、３０分かけて８０mlの無水t−ブ
タノール中２.５gのカリウム・t−ブトキシドに加え
る。混合物を窒素下で１０時間撹はんし、次いで２００
mlの氷冷水中に注ぐ。ＨＣlの１Ｎ水溶液を塩基性水相
中に導入してpＨ８にする。現れた沈澱物をろ過し、無
水エタノールで洗浄し、次いでジメチルホルムアミド／
エタノール(５０／５０)混合物から再結晶化する。結晶
を１３０℃で真空乾燥する。収率３０％−Ｍp＞２５０
℃。
【００３５】実施例２ ８−クロロ−２−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル)−
３−ヒドロキシ−１−メチルピロロ[３,２−c]キノリン
(Ａ＝Ｎ、Ｂ＝８−ＣlＣ6Ｈ3、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｎ(Ｃ3
Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) ０.６６gのカリウム・t−ブトキシドを、３０mlのテト
ラヒドロフランに１.９４gの６−クロロ−４−(Ｎ−
(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル)−Ｎ−メチル
アミノ)キノリン−３−カルボン酸エチルを溶かしたも
のに分割して加える。混合物を２時間撹はんし、次いで
全体を濃縮乾固する。沈澱物を水に可溶化する。ＨＣl
の１Ｎ水溶液を加えることにより水相を酸性化し、pＨ
７にする。予想通りの生成物が沈澱する。それを酢酸エ
チルからの再結晶化により精製する。Ｍp＝１８０℃(収
率５８％)。
３−ヒドロキシ−１−メチルピロロ[３,２−c]キノリン
(Ａ＝Ｎ、Ｂ＝８−ＣlＣ6Ｈ3、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｎ(Ｃ3
Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) ０.６６gのカリウム・t−ブトキシドを、３０mlのテト
ラヒドロフランに１.９４gの６−クロロ−４−(Ｎ−
(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル)−Ｎ−メチル
アミノ)キノリン−３−カルボン酸エチルを溶かしたも
のに分割して加える。混合物を２時間撹はんし、次いで
全体を濃縮乾固する。沈澱物を水に可溶化する。ＨＣl
の１Ｎ水溶液を加えることにより水相を酸性化し、pＨ
７にする。予想通りの生成物が沈澱する。それを酢酸エ
チルからの再結晶化により精製する。Ｍp＝１８０℃(収
率５８％)。
【００３６】実施例３ ８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−(Ｎ,Ｎ−ジプロピ
ルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−１−メチルピロロ
[３,２−c]キノリン(Ａ＝Ｎ、Ｂ＝８−(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣ6
Ｈ3、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｎ(Ｃ3Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＨ) １００mlのトルエンに４.４２gの６−(Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノ)−４−(Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメ
チル)−Ｎ−メチルアミノ)キノリン−３−カルボン酸エ
チルを溶かしたものを、窒素下２０mlのt−ブタノール
および１.１２gのカリウム・t−ブトキシドから成る溶
液に加える。混合物を室温で一夜撹はんし、次いで２５
０mlの氷冷水中に注ぐ。水溶液をエーテルで洗浄し、希
ＨＣlにより７.１−７.２のpＨに酸性化する。生成した
淡黄色沈澱物を酢酸エチルから再結晶化する。Ｍp＝２
２４℃(収率４０％)。
ルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−１−メチルピロロ
[３,２−c]キノリン(Ａ＝Ｎ、Ｂ＝８−(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣ6
Ｈ3、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｎ(Ｃ3Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＨ) １００mlのトルエンに４.４２gの６−(Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノ)−４−(Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメ
チル)−Ｎ−メチルアミノ)キノリン−３−カルボン酸エ
チルを溶かしたものを、窒素下２０mlのt−ブタノール
および１.１２gのカリウム・t−ブトキシドから成る溶
液に加える。混合物を室温で一夜撹はんし、次いで２５
０mlの氷冷水中に注ぐ。水溶液をエーテルで洗浄し、希
ＨＣlにより７.１−７.２のpＨに酸性化する。生成した
淡黄色沈澱物を酢酸エチルから再結晶化する。Ｍp＝２
２４℃(収率４０％)。
【００３７】実施例４ １Ｈ−８−クロロ−３−ヒドロキシピロロ[３,２−c]
[１,５]ナフチリジン−２−カルボン酸エチル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
[１,５]ナフチリジン−２−カルボン酸エチル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化１７】 Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) a)(６−クロロ−３−エトキシカルボニル−１,５−ナフ
チリジン−４−イル−２−アミノ)酢酸エチル。 ５.２mlのトリエチルアミンを、１４０mlのエタノール
に溶かした５.１gの４,６−ジクロロ−３−エトキシカ
ルボニル−１,５−ナフチリジンおよびグリシンのエチ
ルエステルの塩酸塩２.６５gに滴下する。滴下完了後、
反応混合物を２時間エタノールの還流温度に維持し、次
いで乾固する。残留物をメチレンクロリドに溶解し、有
機相を水で洗浄し、次いで乾燥する。溶媒を除去後、生
成物をエタノールから再結晶化する。Ｍp＝１４０℃(収
率４６％)。
チリジン−４−イル−２−アミノ)酢酸エチル。 ５.２mlのトリエチルアミンを、１４０mlのエタノール
に溶かした５.１gの４,６−ジクロロ−３−エトキシカ
ルボニル−１,５−ナフチリジンおよびグリシンのエチ
ルエステルの塩酸塩２.６５gに滴下する。滴下完了後、
反応混合物を２時間エタノールの還流温度に維持し、次
いで乾固する。残留物をメチレンクロリドに溶解し、有
機相を水で洗浄し、次いで乾燥する。溶媒を除去後、生
成物をエタノールから再結晶化する。Ｍp＝１４０℃(収
率４６％)。
【００３８】b)４５mlのトルエンおよび４０mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かした３.８４gの上記ナフチリジン
を、２５mlのt−ブタノールに１.３７gのカリウム・t−
ブトキシドを溶かしたものに微かな窒素気流下で滴下す
る。この溶液を室温で一夜撹はんし、次いで反応混合物
を１５０mlの水／氷混合物中に注ぐ。水相の中和後、予
想通りの生成物が沈澱する。Ｍp＝２５０℃(収率５９
％)。
ルホルムアミドに溶かした３.８４gの上記ナフチリジン
を、２５mlのt−ブタノールに１.３７gのカリウム・t−
ブトキシドを溶かしたものに微かな窒素気流下で滴下す
る。この溶液を室温で一夜撹はんし、次いで反応混合物
を１５０mlの水／氷混合物中に注ぐ。水相の中和後、予
想通りの生成物が沈澱する。Ｍp＝２５０℃(収率５９
％)。
【００３９】実施例５ ７−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル)−６−ヒドロキ
シ−８−メチルピロロ[３,２−d]チエノ[３,２−b]ピリ
ジン (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
シ−８−メチルピロロ[３,２−d]チエノ[３,２−b]ピリ
ジン (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化１８】 Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｎ(Ｃ3Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) a)７−(Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル)−
Ｎ−メチルアミノ)チエノ[３,２−b]ピリジン−６−カ
ルボン酸エチル。「 ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ」(Ｊ．Ｃhem．
Ｒes.)(Ｍ)、４７０１頁(１９７８)記載の方法により得
られた７−ヒドロキシチエノ[３,２−b]ピリジン−６−
カルボン酸エチルとＰＯＣl3を反応させることにより製
造された７−クロロチエノ[３,２−b]ピリジン−６−カ
ルボン酸エチル(Ｍp＝８４℃)３g、Ｎ,Ｎ−ジプロピル
−２−(メチル−アミノ)アセトアミド２.６gおよび２.
３mlのトリエチルアミンおよび７０mlのトルエンを、２
０時間混合物の還流温度に維持する。トルエン相を水で
洗浄し、次いで濃縮乾固する。予想通りの生成物を、溶
離剤としてイソプロピルエーテルを用いるシリカゲル・
クロマトグラフィーにより精製する。それは黄色油状物
である。(収率＝４９％)
Ｎ−メチルアミノ)チエノ[３,２−b]ピリジン−６−カ
ルボン酸エチル。「 ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ」(Ｊ．Ｃhem．
Ｒes.)(Ｍ)、４７０１頁(１９７８)記載の方法により得
られた７−ヒドロキシチエノ[３,２−b]ピリジン−６−
カルボン酸エチルとＰＯＣl3を反応させることにより製
造された７−クロロチエノ[３,２−b]ピリジン−６−カ
ルボン酸エチル(Ｍp＝８４℃)３g、Ｎ,Ｎ−ジプロピル
−２−(メチル−アミノ)アセトアミド２.６gおよび２.
３mlのトリエチルアミンおよび７０mlのトルエンを、２
０時間混合物の還流温度に維持する。トルエン相を水で
洗浄し、次いで濃縮乾固する。予想通りの生成物を、溶
離剤としてイソプロピルエーテルを用いるシリカゲル・
クロマトグラフィーにより精製する。それは黄色油状物
である。(収率＝４９％)
【００４０】b)５０mlの乾燥トルエンに溶解した状態の
上記生成物２.３gを、０.８gのカリウム・t−ブトキシ
ドを含む２０mlのt−ブタノール中に導入する。室温で
３時間後、混合物を３００mlの冷水中に注ぐ。分離した
水相をろ過し、０.１ＮのＨＣl水溶液を加えることによ
り酸性化し、pＨを７.２とする。形成された沈澱物をろ
過し、次いで酢酸エチルから再結晶化する。Ｍp＝１２
０℃(収率４０％)。
上記生成物２.３gを、０.８gのカリウム・t−ブトキシ
ドを含む２０mlのt−ブタノール中に導入する。室温で
３時間後、混合物を３００mlの冷水中に注ぐ。分離した
水相をろ過し、０.１ＮのＨＣl水溶液を加えることによ
り酸性化し、pＨを７.２とする。形成された沈澱物をろ
過し、次いで酢酸エチルから再結晶化する。Ｍp＝１２
０℃(収率４０％)。
【００４１】実施例６ １Ｈ−３−アミノ−８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−６
−メチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エ
チル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
−メチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エ
チル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化１９】 Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ)。 a)３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−メチルアニ
リノ]−２−シアノアクリル酸エチル ８５gの４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−メチルアニ
リンおよび６７gの２−シアノ−３−エトキシアクリレ
ートから成る混合物を１４０°−１５０℃で２時間加熱
し、エタノールはそれが形成されるに従い留出される。
シクロヘキサンから再結晶化後、目的生成物が得られ
る。Ｍp＝１２８℃(収率９３％)。
リノ]−２−シアノアクリル酸エチル ８５gの４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−メチルアニ
リンおよび６７gの２−シアノ−３−エトキシアクリレ
ートから成る混合物を１４０°−１５０℃で２時間加熱
し、エタノールはそれが形成されるに従い留出される。
シクロヘキサンから再結晶化後、目的生成物が得られ
る。Ｍp＝１２８℃(収率９３％)。
【００４２】b)３−シアノ−６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン ６０gの上記生成物を、２００℃に維持した６４５mlの
ジフェニルエーテル中に導入し、次いで混合物を４時間
にわたって２５７℃に加熱した後、約４００mlのジフェ
ニルエーテルを蒸留する。冷却後、石油エーテルを加え
ることにより、予想通りの生成物が沈澱する。固体をエ
チルエーテル、次いで熱酢酸エチルで洗浄すると、褐色
固体が得られる。Ｍp＞２５０℃、収率４３％。
ノ)−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン ６０gの上記生成物を、２００℃に維持した６４５mlの
ジフェニルエーテル中に導入し、次いで混合物を４時間
にわたって２５７℃に加熱した後、約４００mlのジフェ
ニルエーテルを蒸留する。冷却後、石油エーテルを加え
ることにより、予想通りの生成物が沈澱する。固体をエ
チルエーテル、次いで熱酢酸エチルで洗浄すると、褐色
固体が得られる。Ｍp＞２５０℃、収率４３％。
【００４３】c)４−クロロ−３−シアノ−６−(Ｎ,Ｎ−
ジエチルアミノ)−８−メチルキノリン b)で得られた生成物１２gおよび７０mlのホスホリルク
ロリドから成る混合物を、７０℃で１時間３０分加熱す
る。過剰の酸塩化物を真空濃縮後、混合物を水中に注
ぎ、中和し、予想された塩素化生成物をメチレンクロリ
ドで抽出する。それをシクロヘキサン／酢酸エチル(５
／５)混合物中シリカゲルによるろ過により精製し、石
油エーテルから再結晶化する。Ｍp＝１１５℃(収率４４
％)。
ジエチルアミノ)−８−メチルキノリン b)で得られた生成物１２gおよび７０mlのホスホリルク
ロリドから成る混合物を、７０℃で１時間３０分加熱す
る。過剰の酸塩化物を真空濃縮後、混合物を水中に注
ぎ、中和し、予想された塩素化生成物をメチレンクロリ
ドで抽出する。それをシクロヘキサン／酢酸エチル(５
／５)混合物中シリカゲルによるろ過により精製し、石
油エーテルから再結晶化する。Ｍp＝１１５℃(収率４４
％)。
【００４４】d)c)で得られた生成物５.８g、４.２gのフ
ェノール、グリシンのエチルエステルの塩酸塩４.２gお
よび８.６mlのトリエチルアミンから成る混合物を、１
４０℃で２時間維持する。次いで水を混合物に加え、酸
性化し、混合物をエチルエーテルで洗浄し、次いで水相
を中和した後、メチレンクロリドで抽出する。溶媒濃縮
により得られた残留物をイソプロピルエーテルで洗浄
し、次いで酢酸エチルから再結晶化する。Ｍp＝２５６
℃(収率５１％)。
ェノール、グリシンのエチルエステルの塩酸塩４.２gお
よび８.６mlのトリエチルアミンから成る混合物を、１
４０℃で２時間維持する。次いで水を混合物に加え、酸
性化し、混合物をエチルエーテルで洗浄し、次いで水相
を中和した後、メチレンクロリドで抽出する。溶媒濃縮
により得られた残留物をイソプロピルエーテルで洗浄
し、次いで酢酸エチルから再結晶化する。Ｍp＝２５６
℃(収率５１％)。
【００４５】実施例７ ３−アミノ−８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−１,６−ジ
メチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エチ
ル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
メチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エチ
ル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化２０】 Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ)。 ５.１mlのトリエチルアミン中３.４gの４−クロロ−３
−シアノ−６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−８−メチル
キノリン、２.６gのフェノールおよびサルコシンのエチ
ルエステルの塩酸塩２.８gから成る混合物を、１４０℃
で２時間維持する。０.１ＮのＨＣlを加えて酸性化し、
エチルエーテルで洗浄後、水相を中和し、次いでメチレ
ンクロリドで抽出する。有機溶媒を乾燥および濃縮後、
残留物を、溶離剤が酢酸エチルであるシリカゲル・クロ
マトグラフィーに付す。予想通りの生成物は、イソプロ
ピルエーテルから再結晶化する。Ｍp＝２０９℃(収率３
６％)。
−シアノ−６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−８−メチル
キノリン、２.６gのフェノールおよびサルコシンのエチ
ルエステルの塩酸塩２.８gから成る混合物を、１４０℃
で２時間維持する。０.１ＮのＨＣlを加えて酸性化し、
エチルエーテルで洗浄後、水相を中和し、次いでメチレ
ンクロリドで抽出する。有機溶媒を乾燥および濃縮後、
残留物を、溶離剤が酢酸エチルであるシリカゲル・クロ
マトグラフィーに付す。予想通りの生成物は、イソプロ
ピルエーテルから再結晶化する。Ｍp＝２０９℃(収率３
６％)。
【００４６】実施例８ １Ｈ−３−アミノ−８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４
−メチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エ
チル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
−メチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エ
チル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化２１】 Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝ＣＨ3)。 a)「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」
(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、２７、１３７１−１３７４(１９
６１)に記載された方法を適用することにより製造され
た、４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)アニリンおよび２−
シアノ−３−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチルか
ら成る等分子混合物を、１４０℃で２時間加熱する。５
時間３０分２６０℃で加熱することにより、形成された
アニリノアクリレートをジフェニルエーテルに溶解した
状態で閉環する。通常の処置後、３−シアノ−６−(Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−メチルキ
ノリンが収率４９％で得られる。Ｍp＞２５０℃。
(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、２７、１３７１−１３７４(１９
６１)に記載された方法を適用することにより製造され
た、４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)アニリンおよび２−
シアノ−３−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチルか
ら成る等分子混合物を、１４０℃で２時間加熱する。５
時間３０分２６０℃で加熱することにより、形成された
アニリノアクリレートをジフェニルエーテルに溶解した
状態で閉環する。通常の処置後、３−シアノ−６−(Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−メチルキ
ノリンが収率４９％で得られる。Ｍp＞２５０℃。
【００４７】b)a)で得られたキノリン１０gを、５０ml
のホスホリルクロリド中７０℃で１時間３０分加熱す
る。濃縮乾固後、水を加え、中和し、酢酸エチルで抽出
を行う。有機相をシリカゲルでろ過すると、収率５３％
で目的生成物が得られる。Ｍp＝１１４℃。
のホスホリルクロリド中７０℃で１時間３０分加熱す
る。濃縮乾固後、水を加え、中和し、酢酸エチルで抽出
を行う。有機相をシリカゲルでろ過すると、収率５３％
で目的生成物が得られる。Ｍp＝１１４℃。
【００４８】c)５.８gの上記塩素化誘導体およびグリシ
ンのエチルエステルの塩酸塩４.１７g、４gのフェノー
ルおよび８.３mlのトリエチルアミンを、１４０℃で２
時間維持する。酸性化およびエチルエーテルで洗浄後、
水相を中和し、次いでメチレンクロリドで抽出する。イ
ソプロピルエーテルから再結晶化した予想通りの生成物
は２５０℃で溶解する(収率３７％)。
ンのエチルエステルの塩酸塩４.１７g、４gのフェノー
ルおよび８.３mlのトリエチルアミンを、１４０℃で２
時間維持する。酸性化およびエチルエーテルで洗浄後、
水相を中和し、次いでメチレンクロリドで抽出する。イ
ソプロピルエーテルから再結晶化した予想通りの生成物
は２５０℃で溶解する(収率３７％)。
【００４９】実施例９ ８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−(Ｎ,Ｎ−ジプロピ
ルカルバモイル)−３−エトキシ−１−メチルピロロ
[３,２−c]キノリン (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝８−(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣ6Ｈ3、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1
＝Ｎ(Ｃ3Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ3＝Ｈ)。 ３０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに２gの８−(Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノ)−２−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモ
イル)−３−ヒドロキシ−１−メチルピロロ[３,２−c]
キノリン(Ｍp＝２２４℃)を溶かした溶液を、窒素下、
０.２４gのＮaＨを含む同溶媒１０ml中に導入し、次い
で混合物を６０℃で３０分間加熱した後、溶媒１０mlに
溶解した状態のヨウ化エチル０.４mlを滴下する。混合
物を７０℃で２時間加熱し、次に１０℃前後で６００ml
の水中に注ぐ。メチレンクロリドで抽出することによ
り、２.５gの粗生成物が得られ、この生成物を、溶離剤
が酢酸エチルであるシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製する。得られた油状物をエチルエーテルに溶か
し、同溶媒中での塩酸溶液を加えると、収率６５％で目
的生成物の塩酸塩が沈澱する。Ｍp＝１７０℃。
ルカルバモイル)−３−エトキシ−１−メチルピロロ
[３,２−c]キノリン (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝８−(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣ6Ｈ3、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1
＝Ｎ(Ｃ3Ｈ7)2、Ｒ2＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ3＝Ｈ)。 ３０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに２gの８−(Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノ)−２−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモ
イル)−３−ヒドロキシ−１−メチルピロロ[３,２−c]
キノリン(Ｍp＝２２４℃)を溶かした溶液を、窒素下、
０.２４gのＮaＨを含む同溶媒１０ml中に導入し、次い
で混合物を６０℃で３０分間加熱した後、溶媒１０mlに
溶解した状態のヨウ化エチル０.４mlを滴下する。混合
物を７０℃で２時間加熱し、次に１０℃前後で６００ml
の水中に注ぐ。メチレンクロリドで抽出することによ
り、２.５gの粗生成物が得られ、この生成物を、溶離剤
が酢酸エチルであるシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製する。得られた油状物をエチルエーテルに溶か
し、同溶媒中での塩酸溶液を加えると、収率６５％で目
的生成物の塩酸塩が沈澱する。Ｍp＝１７０℃。
【００５０】実施例１０ １Ｈ−３−アミノ−８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４
−(メチルチオ)ピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボ
ン酸エチル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
−(メチルチオ)ピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボ
ン酸エチル (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化２２】 Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝ＳＣＨ3)。 a)３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)アニリノ]−２−
シアノ−３−(メチルチオ)アクリル酸エチル ２１.７gの２−シアノ−３,３−ビス(メチルチオ)アク
リル酸エチルおよび１６.５gの４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルア
ミノ)アニリンを、１２０℃で２時間加熱する。残留物
を、溶離剤がトルエン／エタノール(９７／３)混合物で
あるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製す
る。予想通りの生成物をシクロヘキサンから再結晶化す
る。Ｍp＝１００℃(収率８１％)。
シアノ−３−(メチルチオ)アクリル酸エチル ２１.７gの２−シアノ−３,３−ビス(メチルチオ)アク
リル酸エチルおよび１６.５gの４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルア
ミノ)アニリンを、１２０℃で２時間加熱する。残留物
を、溶離剤がトルエン／エタノール(９７／３)混合物で
あるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製す
る。予想通りの生成物をシクロヘキサンから再結晶化す
る。Ｍp＝１００℃(収率８１％)。
【００５１】b)６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−３−シ
アノ−４−ヒドロキシ−２−(メチルチオ)キノリン ダウザーンＡで２７５gのビフェニルおよび７０７mlの
ジフェニルエーテルから成る混合物を、４５分間混合物
の還流温度で加熱することにより、a)で得られた生成物
２６gを閉環する。次いで、溶媒を減圧下留去する。残
留物を石油エーテルで洗浄後、溶離剤がトルエン／エタ
ノール(９５／５)混合物であるシリカカラム・クロマト
グラフィーにより精製する。
アノ−４−ヒドロキシ−２−(メチルチオ)キノリン ダウザーンＡで２７５gのビフェニルおよび７０７mlの
ジフェニルエーテルから成る混合物を、４５分間混合物
の還流温度で加熱することにより、a)で得られた生成物
２６gを閉環する。次いで、溶媒を減圧下留去する。残
留物を石油エーテルで洗浄後、溶離剤がトルエン／エタ
ノール(９５／５)混合物であるシリカカラム・クロマト
グラフィーにより精製する。
【００５２】c)６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４−ク
ロロ−３−シアノ−２−(メチルチオ)キノリン １００mlのＰＯＣl3およびb)で得られた油状物５gを１
時間還流温度で加熱する。過剰のオキシ塩化燐を除去
し、残留物をジクロロメタンに溶かし、有機相をＮaＯ
Ｈ水溶液、次いで水により洗浄して中性にする。乾燥
後、有機相を濃縮乾固し、残留物をシリカカラム・クロ
マトグラフィー(９９／１ トルエン／エタノール溶離
剤)により精製する。シクロヘキサンから再結晶化後、
目的生成物は１４６℃で融解する(収率７２％)。
ロロ−３−シアノ−２−(メチルチオ)キノリン １００mlのＰＯＣl3およびb)で得られた油状物５gを１
時間還流温度で加熱する。過剰のオキシ塩化燐を除去
し、残留物をジクロロメタンに溶かし、有機相をＮaＯ
Ｈ水溶液、次いで水により洗浄して中性にする。乾燥
後、有機相を濃縮乾固し、残留物をシリカカラム・クロ
マトグラフィー(９９／１ トルエン／エタノール溶離
剤)により精製する。シクロヘキサンから再結晶化後、
目的生成物は１４６℃で融解する(収率７２％)。
【００５３】d)[６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−３−シ
アノ−２−メチルチオ−４−キノリル]アミノ酢酸エチ
ル。 c)で得られた化合物２g、グリシンのエチルエステルの
塩酸塩１g、トリエチルアミン２mlおよび１００mlのエ
タノールを、１２時間エタノール中還流状態で加熱した
後、同量の塩酸塩および２mlのトリエチルアミンを加え
る。還流をさらに２０時間維持する。混合物を濃縮乾固
後、ジクロロメタン中にとり、有機相を水で洗浄する。
溶媒を除去後、残留物をシリカカラム・クロマトグラフ
ィー(８０／２０ シクロヘキサン／酢酸エチル溶離剤)
にかける。予想通りの生成物が収率５５％で得られ、こ
の生成物は１３０℃で融解する。
アノ−２−メチルチオ−４−キノリル]アミノ酢酸エチ
ル。 c)で得られた化合物２g、グリシンのエチルエステルの
塩酸塩１g、トリエチルアミン２mlおよび１００mlのエ
タノールを、１２時間エタノール中還流状態で加熱した
後、同量の塩酸塩および２mlのトリエチルアミンを加え
る。還流をさらに２０時間維持する。混合物を濃縮乾固
後、ジクロロメタン中にとり、有機相を水で洗浄する。
溶媒を除去後、残留物をシリカカラム・クロマトグラフ
ィー(８０／２０ シクロヘキサン／酢酸エチル溶離剤)
にかける。予想通りの生成物が収率５５％で得られ、こ
の生成物は１３０℃で融解する。
【００５４】e)この化合物１.５gを、室温で０.１gのＮ
aにより得られたナトリウムエトキシドを含むエタノー
ル６０ml中で閉環する。４時間撹はん後、混合物を濃縮
乾固し、１００mlの水を残留物に注ぐ。沈澱物を単離す
る。Ｍp＝１９８℃。(収率３０％)。
aにより得られたナトリウムエトキシドを含むエタノー
ル６０ml中で閉環する。４時間撹はん後、混合物を濃縮
乾固し、１００mlの水を残留物に注ぐ。沈澱物を単離す
る。Ｍp＝１９８℃。(収率３０％)。
【００５５】上記方法のうちの一つを適用することによ
り製造された、本発明によるピロール誘導体の融点を下
表１および２に示す。
り製造された、本発明によるピロール誘導体の融点を下
表１および２に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００５６】ナフチリジン誘導体の実施例を表３に示
す。
す。
【表６】
【表７】
【００５７】実施例１３２ １Ｈ−３−アミノ−２−カルバモイル−８−(Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ)−４−メチルピロロ[３,２−c]キノリン (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
エチルアミノ)−４−メチルピロロ[３,２−c]キノリン (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化２３】 Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＮＨ2、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝ＣＨ3) a)４−(カルバモイルメチルアミノ)−３−シアノ−６−
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−メチルキノリン 実施例８b)で製造された６.５gのクロロキノリン、４.
５５gのフェノール、３.７gのグリシンアミド塩酸塩お
よび９.３mlのトリエチルアミンを、１４０℃で２時間
加熱する。冷却後、０.１ＮのＨＣl水溶液を加えること
により、混合物を酸性化する。得られた結晶をエチルエ
ーテルで洗浄し、エタノールから再結晶化する。Ｍp＝
２２５℃。
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−２−メチルキノリン 実施例８b)で製造された６.５gのクロロキノリン、４.
５５gのフェノール、３.７gのグリシンアミド塩酸塩お
よび９.３mlのトリエチルアミンを、１４０℃で２時間
加熱する。冷却後、０.１ＮのＨＣl水溶液を加えること
により、混合物を酸性化する。得られた結晶をエチルエ
ーテルで洗浄し、エタノールから再結晶化する。Ｍp＝
２２５℃。
【００５８】b)上記生成物１gを、５０mlのt−ブタノー
ル中０.４gのカリウム・t−ブトキシドに分割して加え
る。１時間撹はん後、混合物を冷水中に注ぎ、次いで希
ＨＣl水溶液を加えることにより酸性化する。熱アセト
ニトリルで洗浄後、予想通りの生成物の塩酸塩が沈澱す
る。それは２６０℃より高温で融解する。
ル中０.４gのカリウム・t−ブトキシドに分割して加え
る。１時間撹はん後、混合物を冷水中に注ぎ、次いで希
ＨＣl水溶液を加えることにより酸性化する。熱アセト
ニトリルで洗浄後、予想通りの生成物の塩酸塩が沈澱す
る。それは２６０℃より高温で融解する。
【００５９】実施例１３３ １Ｈ−３−アミノ−８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４
−エチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸 (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
−エチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸 (Ａ＝Ｎ、Ｂ＝
【化２４】 Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5) ０.５gの１Ｈ−３−アミノ−８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ)−４−エチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カル
ボン酸t−ブチル(Ｍp＝２４０℃)を、気体塩酸で飽和さ
せた酢酸エチル溶液に分割して加える。混合物を室温で
４８時間撹はんする。得られた結晶をろ過し、アセトニ
トリル、次にイソプロパノールで洗浄する。Ｍp＝２２
３℃。
ノ)−４−エチルピロロ[３,２−c]キノリン−２−カル
ボン酸t−ブチル(Ｍp＝２４０℃)を、気体塩酸で飽和さ
せた酢酸エチル溶液に分割して加える。混合物を室温で
４８時間撹はんする。得られた結晶をろ過し、アセトニ
トリル、次にイソプロパノールで洗浄する。Ｍp＝２２
３℃。
【００６０】実施例１３４ ８−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−３−ヒドロキシチエノ
[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エチル (Ａ＝Ｓ、Ｂ＝
[３,２−c]キノリン−２−カルボン酸エチル (Ａ＝Ｓ、Ｂ＝
【化２５】 Ｒ1＝ＯＣ2Ｈ5、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ) a)５０mlのジメチルホルムアミドに溶かした状態の６−
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４−クロロキノリン−３−
カルボン酸エチル６.１g、チオグリコール酸エチル２.
６gおよびトリエチルアミン３mlを、７０℃で３時間加
熱する。溶媒を濃縮し、水およびエチルエーテルを残留
物に注ぐ。エーテル相を分離し、溶媒を乾燥および濃縮
した後、残留油状物をシリカゲル・クロマトグラフィー
にかけると、収率５０％で油状の[４−{６−(Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ)−３−エトキシカルボニル}キノリル]−
２−チオ酢酸エチルが生成する。
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４−クロロキノリン−３−
カルボン酸エチル６.１g、チオグリコール酸エチル２.
６gおよびトリエチルアミン３mlを、７０℃で３時間加
熱する。溶媒を濃縮し、水およびエチルエーテルを残留
物に注ぐ。エーテル相を分離し、溶媒を乾燥および濃縮
した後、残留油状物をシリカゲル・クロマトグラフィー
にかけると、収率５０％で油状の[４−{６−(Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ)−３−エトキシカルボニル}キノリル]−
２−チオ酢酸エチルが生成する。
【００６１】b)この生成物１.６gを５０mlのトルエンに
溶かしたものを、８mlのt−ブタノールに０.５gのカリ
ウム・t−ブトキシドを溶かした溶液中に導入する。混
合物を１２時間撹はんした後、濃縮乾固する。残留物を
水中にとり、希塩酸水溶液を加えることにより水相を中
和する。形成された黄色沈澱物をろ過し、次いでヘキサ
ンおよびイソプロピルエーテル(５０／５０)から成る混
合物から再結晶化すると、収率４５％で予想通りの生成
物が得られ、これは１４２℃で融解する。
溶かしたものを、８mlのt−ブタノールに０.５gのカリ
ウム・t−ブトキシドを溶かした溶液中に導入する。混
合物を１２時間撹はんした後、濃縮乾固する。残留物を
水中にとり、希塩酸水溶液を加えることにより水相を中
和する。形成された黄色沈澱物をろ過し、次いでヘキサ
ンおよびイソプロピルエーテル(５０／５０)から成る混
合物から再結晶化すると、収率４５％で予想通りの生成
物が得られ、これは１４２℃で融解する。
【００６２】チエノキノリンおよびナフチリジン誘導体
の実施例を表４に示す。
の実施例を表４に示す。
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｄ 9165−4Ｃ Ｃ 9165−4Ｃ (72)発明者 ペーター・カン フランス31120ポルト・シュール・ガロン ヌ、リュ・マルスル・ドル・ロケット８番 (72)発明者 エチェンヌ・マンド フランス31000トゥールーズ、プラス・ジ ャンヌ・ダルク２番 (72)発明者 ジャン−クロード・ヴェルニエール フランス31600ミュル、リュ・サバティ・ ギャラ（番地の表示なし) (72)発明者 ジャック・シミャン フランス31600ミュル、シュマン・ドゥ・ ラコンブ136番
Claims (9)
- 【請求項１】 式 【化１】 [式中、 Ｒ1は、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ12)アルキル、(Ｃ1−Ｃ12)アル
コキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2を表し、 Ｒ2は、ＯＨ、ＳＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルチオまたはＮＺ1Ｚ2を表し、 Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
チオ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フェニルまたはベンジル
を表し、 ＡはＳを表し、そしてこの場合にＲは何も表さないか、
またはＡはＮを表し、ＲはＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキル
(これはフェニルまたはＮＺ1Ｚ2により置換され得る)を
表し、 Ｂは、ピリジル環に結合しているフェニル、ピリジルま
たはチエニル環を表し、またＢは、所望によりハロ、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＣＦ3、
ＣＨ2ＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2から選択される１個また
はそれ以上の基により置換されていてもよく、そしてＺ
1およびＺ2は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ
ル、ホルミルまたはベンジルを表すか、またはそれら
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所
望によりＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子によ
って中断されていてもよい飽和複素環を形成し、後者の
場合は(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、ベンジル、フェニルまたは
ジフェニルメチルにより置換され得るが、ただし、Ａが
Ｓであり、Ｒが何も表さず、Ｒ1が−ＯＣＨ3であり、Ｒ
3がＨであり、Ｂがチエニルである場合、Ｒ2は−ＯＨま
たは−Ｏ−ＣＨ3ではあり得ないものとする]で示される
化合物および酸または塩基によるそれらの塩類。 - 【請求項２】 Ｒ1が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ
1−Ｃ12)アルコキシ、フェニルまたはＮＺ1Ｚ2を表し、
Ｒ2が、ＯＨ、ＳＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルチオまたはＮＺ1Ｚ2を表し、Ｒ3が、Ｈ、
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、(Ｃ1−
Ｃ4)アルコキシ、フェニルまたはベンジルを表し、Ａが
Ｓを表し、そしてこの場合にＲは何も表さないか、また
はＡがＮを表し、ＲがＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル(こ
れはフェニルまたはＮＺ1Ｚ2により置換され得る)を表
し、Ｂが、ピリジル環に結合しているフェニル、ピリジ
ルまたはチエニル環を表し、またＢが、所望によりハ
ロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＣＦ
3、ＣＨ2ＮＺ1Ｚ2またはＮＺ1Ｚ2から選択される１個ま
たはそれ以上の基により置換されていてもよく、そして
Ｚ1およびＺ2が、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キルまたはベンジルを表すか、またはそれらが、それら
が結合している窒素原子と一緒になって、所望により
Ｏ、ＳまたはＮヘテロ原子によって中断されていてもよ
い飽和複素環を形成し、後者の場合(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換され得る、請求
項１記載の式(Ｉ)で示される化合物および酸または塩基
によるそれらの塩類。 - 【請求項３】 式 【化２】 (式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載の意味で
あり、フェニル環は請求項１におけるＢの場合と同様に
置換され得る)で示される、請求項１記載の化合物およ
びそれらの塩類。 - 【請求項４】 式 【化３】 [式中、フェニル環は、ハロ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ
ルまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシにより置換され得、Ｚ1
およびＺ2は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ
ル、ホルミルまたはベンジルを表すか、またはそれらが
結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮ
から選択されるヘテロ原子を含み得る飽和複素環を形成
し、後者の場合は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ベンジルまたは
フェニルにより置換され得る]で示される、請求項１記
載の化合物およびそれらの塩類。 - 【請求項５】 Ｒ2がＮＺ'1Ｚ'2を表し、Ｚ'1およびＺ'
2が互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表
し、ＣＯＲ1がエステル基である、請求項４記載の化合
物。 - 【請求項６】 式 【化４】 [式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載の意味を
有し、Ｚ1およびＺ2は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを
表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、窒素が(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、ベンジル、フェニ
ルまたはジフェニルメチルにより置換され得るピペラジ
ノ基を形成する]で示される、請求項１記載の化合物お
よびそれらの塩類。 - 【請求項７】 式 【化５】 (式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は請求項１記載の意
味を有し、Ｚはアルコキシカルボニル基またはシアノ基
のいずれかを表す)で示される化合物が、ディークマン
反応で閉環されることにより、式(Ｉ)(ただし、Ｚがア
ルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒ2はＯＨを表す)で
示される化合物を形成するか、または式(Ｉ)(ただし、
Ｚがシアノ基を表す場合、Ｒ2はＮＨ2を表す)で示され
る化合物を形成し、式(Ｉ)(ただし、Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ4)
アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオまたはＮＺ1Ｚ2で
あり、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は請求項１記載の意味である)
で示される化合物を製造するために必要ならば、生成し
た上記化合物がさらに置換されることを特徴とする、請
求項１〜６のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合
物の製造方法。 - 【請求項８】 式 【化６】 (式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は請求項１記載の意
味を有し、ＸはＣlを表し、Ｚはアルコキシカルボニル
基またはシアノ基のいずれかを表す)で示される化合物
が、フェノールの存在下で加熱されることにより、式
(Ｉ)(ただし、Ｚがアルコキシカルボニル基を表す場
合、Ｒ2はＯＨを表す)で示される化合物を形成するか、
または式(Ｉ)(ただし、Ｚがシアノ基を表す場合、Ｒ2は
ＮＨ2を表す)で示される化合物を形成し、式(Ｉ)(ただ
し、Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルチオまたはＮＺ1Ｚ2であり、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は請
求項１記載の意味である)で示される化合物を製造する
ために必要ならば、生成した上記化合物がさらに置換さ
れることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記
載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項９】 医薬的に許容し得る担体と共に、所望に
より医薬的に許容し得る酸または塩基による塩の形態を
していてもよい請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
物の治療有効量を含む医薬組成物。
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