NO300845B1 - Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem - Google Patents

Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO300845B1
NO300845B1 NO933051A NO933051A NO300845B1 NO 300845 B1 NO300845 B1 NO 300845B1 NO 933051 A NO933051 A NO 933051A NO 933051 A NO933051 A NO 933051A NO 300845 B1 NO300845 B1 NO 300845B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
benzyl
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
NO933051A
Other languages
English (en)
Other versions
NO933051L (no
NO933051D0 (no
Inventor
Andre Bachy
Laurent Fraisse
Peter Keane
Etienne Mendes
Jean-Claude Vernieres
Jacques Simiand
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of NO933051D0 publication Critical patent/NO933051D0/no
Publication of NO933051L publication Critical patent/NO933051L/no
Publication of NO300845B1 publication Critical patent/NO300845B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

hvor. Rj er OH, (C-c) alkyl, (C-C)alkoksy, benzyloksy, benzyl, fenyl, (Ci-CJ alkylNZ1Z2 eller NZ^;. Rer OH, SH, (C-CJalkoksy, (C-CJalkyltio eller NZZ,;. Rer H, (C^-CJ alkyl, (Cj-CJ aklyltio, (C^-CJ alkoksy, fenyl eller benzyl;. A er S, og da er R fraværende, eller. A er N og R er H eller en (Cj-CJ alkylgruppe som kan være substituert med fenyl eller NZ^;. B er en fenyl-, pyridyl- eller tienylring som er koblet til pyridylringen, og hvor B eventuelt er substituert med- én eller flere grupper valgt fra halogen, (C^-CJ alkyl, (C-C)alkoksy, CF, CHNZZeller NZZ; og. Zi og Zer uavhengig av hverandre H, (C-Calkyl, formyl eller benzyl, eller de danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, en eventuelt substituert, mettet heterocyklisk gruppe, under den forutsetning at når A er S, er R ikke eksisterende, R: er -CH, Rer H og B er tienyl, og hvor Rikke kan være -OH eller -0-CH; og deres salter, som kan brukes som et medisinsk preparat.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-karbosylsyrer koblet til en aromatisk heterocyklisk gruppe, deres tioanaloger, og farmasøytiske preparater som inneholder nevnte forbindelser som de aktive ingredienser.
De nye forbindelsene er spesielle inhibitorer for effek-ten av biologisk oksygenerte frie radikaler, f.eks. super-oksydanionet 02" eller hydroksylradikalet; og det er kjent at når disse frie radikaler som nødvendigvis er tilstede hos dyr og mennesker, dannes i for store mengder til at de raskt kan fjernes ved hjelp av de vanlige fysiologiske mekanismer, så
vil de angripe og ødelegge cellebestanddeler såsom nuklein-syrer, proteiner eller cellevegger. De vev som påvirkes er meget forskjellige, og mange forskere anser de frie radikalene som kilden for mange nedbrytende sykdommer som varierer fra inflammatoriske lidelser eller autoimmunologiske sykdommer til respiratoriske lidelser, foruten ischemi i hjertet, hjernen eller tarmkanalen. De er også antatt å spille en rolle i rent degenerative fenomener som opptrer i forbindelse med elding.
Ifølge oppfinnelsen har forbindelsene formel I:
hvor
Ri representerer OH, (Ql-C^) alkyl, ( C^ C^) alkoksy, benzyloksy, fenyl, benzyl, (Ci-Cj alkylNZ^ eller NZ^;
R2 representerer OH, SH, (C^-C,,) alkoksy, (C^-C,,) alkyltio eller NZiZj;
R3 representerer H, ( C^- C^) alkyl, (Ci-Cj aklyltio, { C^- CJ - alkoksy, fenyl eller benzyl;
A representerer S, og i slike tilfeller er R ingenting, eller
A representerer N og R er H eller (C1-C4) alkyl som kan være substituert med fenyl eller NZ^;
B representerer en aromatisk ring som er koblet til pyridylringen og som kan være fenyl, pyridyl eller tienyl slik at det hhv. dannes en pyrrolo[3,2-c]kinolin, pyrrolo[3,2-c]naftyridin eller pyrrolo[3,2-c]tienopyridintricyklisk gruppe når A representerer N, eller en tieno [3,2-c]kinolin, tieno[3,2-c]naftyridin eller tieno[3,2-c]tienopyridingruppe når A representerer
S;
B er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av halogen, (C^-Cs) alkyl, (Cx-C6) alkoksy, CF3, CH2NZ1Z2 eller NZ^; og
Z1 og Z2 representerer uavhengig av hverandre H, ( C^ Cg) alkyl, formyl eller benzyl, og de kan danne sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, en mettet heterocyklisk gruppe, inneholdende 3-9 karbonatomer og ett eller to atomer valgt fra 0 og N, og hvor det endocykliske nitrogenatom kan være substituert med en (Ci-Cg)alkyl-, benzyl-, fenyl- eller difenylmetylgruppe, under den forutsetning at når A er S, så er R fraværende, Rx er -OCH3, R3 er H og B er tienyl, og R2 kan ikke være -OH eller -0-CH3;
og deres salter med en syre eller en base.
Alkyl- og alkoksygruppene kan være lineære eller grenede eller kan danne en ring, spesielt cyklopentyl eller cyklo-heksyl.
F eller Cl er de foretrukne halogenatomer.
Når gruppen NZXZ2 representerer en mettet heterocyklisk gruppe, så kan denne være en pyrrolidinyl, piperidinyl, mor-folino, heksahydroazepino, piperazino eller piperazino substituert i stilling 4 med en (Ci-Ca) alkyl, benzyl, fenyl eller difenylmetylgruppe.
De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de, som har formel II:
hvor R, R-l, R2 og R3 er som i formel I og D representerer N eller heller C, mens R4 er NZ^, og mer spesielt de hvor R4 er i stilling 8, orto til D, og blant de sistnevnte, fortrinnsvis de forbindelsene hvor R2 er NZ^Z^, og hvor Z\ og Z'2 uavhengig av hverandre representerer H eller ( Qx-Cs)alkyl. Blant de sistnevnte forbindelsene er de foretrukket hvor COR-l er en estergruppe.
En annen gruppe foretrukne forbindelser består av forbindelser med formel II hvor R, Rx, R2 og R3 er som i formel I og D representerer N, mens R4 er NZ^, og hvor Zx og Z2 uavhengig av hverandre er H eller (C-L-Cg) alkyl, eller hvor Zx og Z2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en piperazinogruppe som kan være substituert på nitrogenatomet med (Cx-C8) alkyl, fenyl eller dif enylmetyl.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåter som i seg selv er kjente, idet man går ut fra egnede substituerte kinoliner, naftyridiner eller tieno-pyridiner.
Ifølge én fremgangsmåte kan forbindelsen med følgende formel
hvor A, B, R, Rx og R3 har samme betydning som angitt for formel I, og Z representerer en alkoksykarbonyl eller cyanogruppe, cykliseres i en Dieckmannreaksjon, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I hvor R2 er OH, når Z er en alkoksykarbonylgruppe, eller en forbindelse med formel I hvor R2 er NH2, når Z er en cyanogruppe. Ifølge en annen fremgangsmåte kan forbindelsene med følgende formler
hvor A, B, R, R: og R3 har samme betydning som angitt for formel I, og hvor X er Cl og Z er en alkoksykarbonyl- eller cyanogruppe, oppvarmes i nærvær av fenol, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I hvor R2 er OH, når Z er en alkoksykarbonylgruppe, eller en forbindelse med formel I hvor R2 er NH2, når Z er en cyanogruppe.
For å fremstille de substituerte pyrroler av forbindelsene med formel I hvor A er N og R2 er OH, reageres et amin med formel III:
hvor R og Rx har samme betydning som i formel I, med det unntak at Rx = OH, med en forbindelse med formel IV: hvor X er Cl eller Br, og hvor R5 er en (Cx-C^ al kyl gruppe og B og R3 har samme betydning som i formel I, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel V:
hvor R, R1# R3, R5 og B har samme betydning som i formel III og IV,- hvoretter denne forbindelsen cykliseres i en Dieckmann-reaksjon ved en reaksjon med en organisk eller uorganisk base, såsom (C2H5)3N, C2H5ONa, t-C4H9ONa, NaH eller KOH, i et ikke-vandig oppløsningsmiddel såsom en alkohol, en eter såsom dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0°C og 80°C.
For å fremstille de substituerte pyrroler med formel I hvor A er N og R2 er NH2, kan et amin med formel III omsettes med en forbindelse med formel VI:
hvor X er Cl eller Br, og R3 og B har samme betydning som i formel I, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel
VII:
hvor R, Rlt R3 og B er som i formel I, hvoretter denne forbindelsen cykliseres ved hjelp av en Dieckmann-reaksjon.
Det er også mulig direkte å fremstille forbindelsene med formel I ved at man reagerer koblede pyridiner med formlene IV eller VI og aminer med formel III i nærvær av én molar ekvivalent fenol og én molar ekvivalent av en organisk eller uorganisk base, vanligvis uten et oppløsningsmiddel, ved temperatu-rer over ca. 10 0°C.
Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I hvor R er forskjellig fra H, er det mulig å substituere nitrogenatomet i pyrrolet med forbindelsen i formel I hvor R = H, ved en reaksjon med et halogenid RX i nærvær av en sterk base såsom NaH, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel eller i et 2-fasemedium i nærvær av en faseoverføringskatalysator.
For å fremstille tiofenforbindelsene med formel I hvor A er S, kan man reagere en substituert forbindelse med formel HS-CH2- CORx (istedenfor aminet RNHCHj-CORj. med formel III) , med forbindelsen med formel IV eller med forbindelsen med formel
VI.
For å fremstille forbindelsene med formel I hvor Rx er OH, kan de tilsvarende estere hvor Rx er alkoksy, f .eks. tert-butoksy, hydrolyseres, fortrinnsvis i et vandig surt medium, mens for å fremstille forbindelsene hvor Rx er NZ^, kan aminet HNZXZ2 omsettes med den tilsvarende ester under normale betingelser for fremstilling av sekundære eller tertiære amider; men det er imidlertid foretrukket direkte å reagere amidet med formel III: RNHCH2-CONZ-,^ med forbindelsen med formel IV.
Forbindelsene med formel I hvor R2 er alkoksy, kan fremstilles fra dem hvor R2 er OH, ved reaksjon med et egnet alkylhalogenid i nærvær av en sterk base, f.eks. NaH eller C2H5ONa, under de vanlige betingelser man bruker for å fremstille en eter, eventuelt etter at man beskytter nitrogenatomet i pyrrolet.
Forbindelsene med formel I hvor R2 er NZXZ2 hvor Zx og Z2 er forskjellig fra H, kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter for substituering i alifatiské primære aminer.
De kondenserte pyridiner med formel IV eller VI kan fremstilles fra aminer BNH2 ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i J. Med. Chem. , 22., 816-823
(1979) via de tilsvarende hydroksylerte derivater med formel
IV eller VI hvor X er OH, noe som f.eks. vil gi forbindelsen hvor X = Cl ved en reaksjon med P0C13.
Forbindelsene med formel VIII:
hvor Z er en etoksykarbonyl eller cyanogruppe, kan fremstilles ved hjelp av det følgende reaksjonsskjerna:
Det første trinn utføres vanligvis uten et løsningsmid-del, mens cykliseringen utføres i et løsningsmiddel med et meget høyt kokepunkt, f.eks. Dowtherm<®> eller difenyleter.
Enkelte av de substituerte forbindelsene med formel V og VII som er avledet av disse, er beskrevet i EP-A-0.205.362 og EP-A-0.346.208. De andre kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter. En fremgangsmåte for fremstilling av aminoketoner med formel III er f.eks. beskrevet i Tetrahedron Letters, 25., 2977-2980 (1984); og aminoestrene er velkjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytis-ke preparater som inneholder som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel I eller ett av dets safter med en farmasøytisk akseptabel syre. Disse preparatene kan inneholde vanlige kjente bærestoffer eller fortynningsmidler som brukes i den farmasøytiske industri, og preparatene kan tilføres oralt eller rektalt eller ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon.
Preparatene kan for oral tilførsel være i form av tablet-ter, gelatinkapsler eller granulater eller endog siruper, og hvor enhetsdosen vil variere mellom 5 og 200 mg alt avhengig av forbindelsens styrke og den type lidelse eller sykdom som skal behandles og pasientens tilstand.
For parenteral tilførsel kan man bruke vannoppløselige salter av forbindelsene med formel I, og hvis disse ikke er saltoppløselige så kan man tilsette oppløseliggjørende stoffer av forskjellig type, og enhetsdosen vil her ligge mellom 1 mg og 3 0 mg i et volum på mellom 1 og 5 cm<3>.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres profylaktisk eller terapeutisk til dyr og mennesker for å redusere eller å undertrykke de toksiske konsekvenser som skyldes et nærvær av oksygenerte frie radikaler, og kan også brukes for å behandle lidelser og sykdommer som skyldes slike radikaler. De nevnte radikalene påvirker forskjellige organer, og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan således brukes ved behandlingen av reumatiske lidelser såsom artritt, lungesykdommer, kardiovaskulære lidelser og sykdommer såsom arteriosklerose eller konsekvensen av ischemi," øyesykdommer såsom grå stær og endog hjerneskader, og heri inngår Alzheimers sykdom. For mer informasjon vedrørende de mulige terapeutiske anvendelser av disse forbindelser, så refereres det til nylig utgitte bøker og artikler, da spesielt "Free Radicals in Molecular Biology, Ageing and Disease", publisert av Raven Press (New York), eller til "CRC Handbook of Free Radicals and Antioxidants in Biomedicine", publisert av CRC Press (Boca Raton, Florida, USA).
Ikke desto mindre er de terapeutiske anvendelser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til de lidelser og sykdommer som er nevnt ovenfor, men forbindelsene kan brukes preventivt eller helbredende i enhver situasjon hvor et overskudd av oksygenerte frie radikaler kan forstyrre en normal fysiologisk tilstand.
Aktiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på biologisk oksygenerte frie radikaler er påvist både in vitro og in vivo.
In vitro er deres virkning studert på fremstillingen av malondialdehyd under dekomponeringen av endoperoksyder som oppstår ved oksydasjonen i nærvær av jernsalt av polyumettede fettsyrer som foreligger i fosfolipidene i celleveggene. Man brukte en vanlig kjent fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i CRC Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, p. 203-207 (1985), CRC Press, Boca Raton (Florida, USA).
In vivo er det blitt påvist at disse forbindelsene motvirker de toksiske effektene av kaliumcyanid i mus og reduser-te hyperglykemi som skyldes tilførsel av alloxan i mus.
Det er nå generelt akseptert at under forgiftning med KCN er nedbrytningen av cellene og nerveproblemer forbundet med dette en konsekvens av en stigning av det intracellulære kalsiuminnholdet, men også en oksydasjon av lipidveggene i hjernecellene, og man har følgelig brukt antagonismen med hensyn til toksisiteten av KCN, se f.eks. J. Med.Chem., 33., 1145-1151 (1990) og Arzneim. Forsch., Drug Research 39, 445-450 (1989), for å påvise den antioksyderende aktiviteten i hjernen.
Det er videre kjent at tilførselen av alloxan til dyr vil resultere i hyperglykemi som skyldes en destruksjon av beta-cellene i pankreas p.g.a. oksygenerte radikaler, og at dannel-sen av disse utløses ved nærvær av alloxan, og det er vist, spesielt i Biochem. Pharmacol., 34/ 3601-3603 (1985) og Fun-damental Clinical Pharmacology, 3, 323-328 (1989), at flere nøytraliserende forbindelser for oksygenerte frie radikaler, motvirker denne type hyperglykemi.
I malondialdehydprøven så vil den 50% hemmende konsentra-sjon (IC50) for de foreliggende forbindelsene vanligvis være mellom 0,1 /iM og 10 /iM. I kaliumcyanidprøven ligger den effektive dosen, dvs. 50 (ED50) på mellom 2 mg/kg kroppsvekt og 3 0 mg/kg kroppsvekt intravenøst i mus, mens den i alloxan-prøven ligger mellom 0,1 mg/kg og 10 mg/kg intravenøst hos mus.
Det er i det følgende beskrevet eksempler på oppfinnelsen, og enkelte eksempler er detaljert med hensyn til frem-stillingsmetoden.
EKSEMPEL 1
Etyl 1H-3-hydroksypyrrolo[3, 2-c]kinolin-2-karboksylat (A = N; B = C6H4; R = H; Rx = OC2H5; R2<=> OH; R3 = H) 6 g etyl 3-etoksykarbonyl-4-kinolyl-2-aminoacetat (smp. = 114°C) oppløst i 80 ml tørr toluen ble i løpet av 30 min. tilsatt 2,5 g kaliumtert-butoksyd i 80 ml vannfri tert-butanol.
Blandingen ble rørt i 10 timer under nitrogen og så helt over i 200 ml iskaldt vann. En IN vandig HCl-oppløsning ble tilsatt til den basiske vandige fasen slik at man fikk en pH på 8. Det utfelte bunnfallet ble frafiltrert, vasket med absolutt etanol og så omkrystallisert fra en (50:50)-blanding av dimetylformamid og etanol. Krystallene ble tørket ved 13 0°C under vakuum.
Utbytte 30% - smp. >250°C.
EKSEMPEL 2
8-klor-2-(N,N-dipropylkarbamoyl)-3-hydroksy-l-metylpyrrolo-[3,2-c] kinolin (A = N; B = 8-ClC6H3; R = CH3; Rx = N(C3H7)2; R2 = OH, R3 = H)
0,66 g kalium tert-butoksyd ble tilsatt porsjonsvis til 1,94 g etyl 6-klor-4-(N-(N,N-dipropylkarbamoylmetyl)-N-metyl-amino)kinolin-3-karboksylat oppløst i 30 ml tetrahdyrofuran; hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer og så konsentrert til tørrhet. Bunnfallet ble oppløst i vann; hvoretter den vandige fasen ble surgjort ved tilsetning av en IN vandig HCl-oppløs-ning til man fikk en pH på 7. Det forventede produktet ble utfelt og renset ved omkrystallisering fra etylacetat; smp. = 180°C (Utbytte 58%).
EKSEMPEL 3
8-(N,N-dietylamino)-2-(N,N-dipropylkarbamoyl)-3-hydroksy-l-metylpyrrolo [3 , 2-c] kinolin (A = N; B = 8-(C2H5)2NC6H3; R = CH3; Rx = N(C3H7)2; R2 = OH)
4,42 g etyl 6-(N,N-dietylamino)-4-(N-(N,N-dipropyl-karbamoylmetyl)-N-metylamino)kinolin-3-karboksylat oppløst i 100 ml toluen ble under nitrogen tilsatt en oppløsning av 20 ml tert-butanol og 1,12 g kalium tert-butoksyd. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og så helt over i 250 ml iskaldt vann. Den vandige oppløsning ble vasket med eter og surgjort med fortynnet HCl til en pH mellom 7,1 og 7,2. Man fikk et blekgult bunnfall som ble omkrystallisert fra etylacetat; smp. = 224°C (utbytte 40%).
EKSEMPEL 4
Etyl lH-8-klor-3-hydroksypyrrolo[3,2-c] [3,2-c] [1,5]-naftyridin-2-karboksylat
(A = N; B =
R = H; Rx = OC2H5; Ra <=> OH; R3<=> H) a) Etyl (6-klor-3-etoksykarbonyl-l,5-naftyridin-4-yl-2-amino)acetat. 5,2 ml trietylamin ble dråpevis tilsatt 5,1 g 4,6-diklor-3-etoksykarbonyl-l,5-naftyridin, oppløst i 140 ml etanol og 2,65 g av hydrokloridet av etylesteren av glycin. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 2 timer og så fordampet til tørrhet. Resten ble så oppløst i metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med vann og tørket. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble produktet omkrystallisert fra etanol. Smp. = 140°C (Utbytte 46%) b) 3,84 g av det ovennevnte naftyridin oppløst i 45 ml toluen og 4 0 ml dimetylformamid ble dråpevis under en svak nitrogenstrøm tilsatt 1,37 g kaliumtert-butoksyd oppløst i 25 ml tert-butanol. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og så helt over i en 150 ml blanding av vann og is. Etter nøytralisering av den vandige fasen fikk man utfelt det forventede produktet. Smp. = 250°C (Utbytte 59%). EKSEMPEL 5 7-(N,N-dipropylkarbamoyl)-6-hydroksy-8-metylpyrrolo[3,2-d]-tieno[3,2-b]pyridin (A = N; B = R = CH3; Rx = N(C3H7)2; Rj <=> OH; R3= H) a) Etyl 7-(N-(N,N-dipropylkarbamoylmetyl)-N-metylamino)-tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat.
3 g etyl 7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat (smp. = 84°C), fremstilt ved å reagere P0C13 med etyl 7-hydroksy-tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i J. Chem. Res. (M), p. 4701
(1978), 2,6 g N,N-dipropyl-2-(metyl-amino)-acetamid og 2,3 ml trietylamin i 70 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Toluenfasen ble vasket med vann og konsentrert til tørrhet. Det forventede produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, idet man som elueringsmiddel brukte isoproyleter. Produktet var en gul olje. (Utbytte = 49%).
b) 2,3 g av det ovennevnte produktet oppløst i 50 ml tørr toluen ble tilsatt 2 0 ml tert-butanol inneholdende 0,8 g
kalium tert-butoksyd. Etter 3 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i 3 00 ml kaldt vann. Den utskilte vandige fasen ble filtrert og surgjort med en tilsetning av en 0,1 N vandig HC1 oppløsning til en pH på 7,2. Det ufelte bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etylacetat. Smp. = 120°C (Utbytte 40%).
EKSEMPEL 6
Etyl 1H-3-amino-8-(N,N-dietylamino)-6-metylpyrrolo[3,2-c]kino-lin-2-karboksylat
(A <=> N; B <=> (H5C2)2N
R <»> H; Rx <=> OC2H5; R, <=> NH2;
R3 = H).
a) Etyl 3-[4-(N,N-dietylamino)-2-metylanilino]-2-cyano-akrylat
En blanding av 85 g 4-(N,N-dietylamino)-2-metylanilin og 67 g 2-cyano-3-etoksyakrylat ble i 2 timer holdt på 140°C - 150°C, idet etanolen ble avdestillert mens den ble dannet. Etter omkrystallisering fra cykloheksan fikk man det for-ønskede produktet. Smp. = 128°C (Utbytte 93%) .
b) 3-cyano-6-(N,N-dietylamino)-4-hydroksy-8-metylkinolin
60 g av det ovennevnte produkt ble tilsatt 645 ml difenyleter ved 200°C, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 257°C og" holdt på denne temperatur i 4 timer, hvoretter man
avdestillerte ca. 400 ml difenyleter. Etter avkjøling ble det forventede produkt utfelt ved å tilsette petroleter, hvoretter det ble vasket med etyleter og så med varm etylacetat, noe som ga et brunt fast stoff.
Smp. a 250°C med et utbytte på 43%.
c) ~~4-klor-3-cyano-6-(N,N-dietylamino)-8-metylkinolin
En blanding av 12 g av det produkt hvis fremstilling er
beskrevet under avsnitt b) ovenfor og 70 ml fosforylklorid ble i 1" time holdt på 70°C. Etter fordampning under vakuum av overskuddet av syrekloridet ble blandingen helt over i vann, nøytralisert og det forventede klorinerte produkt ekstrahert med metylenklorid. Det ble renset ved filtrering gjennom silisiumdioksydgel i en 5/5-blanding av cykloheksan og etylacetat og så omkrystallisert fra petroleter. Smp. = 115°C (Utbytte 44%).
d) En blanding av 5,8 g av det ovennevnte produkt fra avsnitt c), 4,2 g fenol, 4,2 g av hydrokloridet av etylesteren
av glycin og 8,6 ml trietylamin ble i 2 timer holdt på 140°C.
Vann ble tilsatt blandingen som så ble surgjort og så vasket med etyleter, hvorpå den vandige fasen ble nøytralisert og så ekstrahert med metylenklorid. Man fikk en rest etter fordampning, og denne ble vasket med isopropyleter og produktet ble så omkrystallisert fra etylacetat.
Smp. = 256°C (Utbytte 51%).
EKSEMPEL 7
Etyl 3-amino-8- (N#N-dietylamino) -1, 6-dimetylpyrrolo [3 , 2-c] - kinolin-2-karboksylat
(A <»> N; B <=> (H5C2)2N
R <=><C>H3; R, <=> OC2H5; R, <=> NH2;
R3= H).
En blanding av 3,4 g 4-klor-3-cyano-6-(N,N-dietylamino)-8-metylkinolin, 2,6 g fenol og 2,8 g av hydrokloridet av etylesteren av sarcosin i 5,1 ml trietylamin ble i 2 timer holdt på 140°C.
Etter surgjøring ved å tilsette 0,1N HCl og vasking med etyleter, ble den vandige fasen nøytralisert og ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og fordampning av det organiske oppløsningsmidlet ble resten kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat. Det forventede produktet ble omkrystallisert fra isopropyleter. Smp. = 209°C (Utbytte 36%) .
EKSEMPEL 8
Etyl 1H-3-amino-8- (N,N-dietylamino) -4-metylpyrrolo [3,2-c] - kinolin-2-karboksylat
(A - N; B = (HSC2)2N
R <=> H; Rx = OCjH5; Rj <=> NH2;
R3<=> CH3) .
a) En ekvimolekylær blanding av 4-(N,N-dietylamino)-anilin og etyl 2-cyano-3-etoksy-3-metylakrylat fremsitlt ved å
anvende den fremgangsmåten, som er beskrevet i J. Org. Chem., 27, 1371-1374, (1961), ble i 2 timer holdt på 140°C.
Det fremstilte anilinoakrylatet ble cyklisert i en opp-løsning av difenyleter ved at den i 5" time ble holdt på 260°C. Etter den vanlige behandlingen fikk man 3-cyano-6-(N,N-dietylamino)-4-hydroksy-2-metylkinolin i et utbytte på 49%. Smp. > 250°C.
b) 10 g av det ovennevnte kinolinet ble i 1" time i
50 ml fosforylklorid holdt på 70°C. Etter fordampning til
tørrhet og tilsetning av vann og nøytralisering, ble blandingen ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble filtrert gjennom silisiumdioksydgel. Dette ga det forønskede produktet med et utbytte på 53%. Smp. = 114°C.
c) 5,8 g av det ovennevnte klorerte derivatet med 4,17 g av hydrokloridet av etylesteren av glycin, 4 g fenol og 8,3 ml
trietylamin ble i 2 timer holdt på 14 0°C. Etter surgjøring og vasking med etyleter ble den vandige fasen nøytralisert og så
ekstrahert med metylenklorid. Det forventede produktet smelter etter omkrystallisering fra isopropyleter ved 250°C (Utbytte 37%) .
EKSEMPEL 9
8-(N,N-dietylamino)-2-(N,N-dipropylkarbamoyl)-3-etoksy-l-metylpyrrolo[3,2-c]kinolin
(A = N; B = 8-(C2H5)2NC6H3; R = CH3; Rx = N(C3H7)2; R2= OC^;
R3 = H) .
En oppløsning av 2 g 8-(N,N-dietylamino]-2-(N,N-dipropyl-karbamoyl)-3-hydroksy-l-metylpyrrolo[3,2-]kinolin (smp. = 224°C) i 30 ml tørr dimetylformamid ble under nitrogen tilsatt 10 ml av samme oppløsningsmiddel inneholdende 0,24 g NaH, hvoretter blandingen ble holdt på 60°C i 30 min. før man dråpevis tilsatte 0,4 ml etyljodid i 10 ml av samme opp-løsningsmiddel. Blandingen ble i 2 timer holdt på 70°C og så helt over i 600 ml vann hvis temperatur var ca. 10°C. Ved ekstrahering med metylenklorid fikk man 2,5 g urent produkt som ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, idet man brukte etylacetat som elueringsmiddel. Den fremstilte oljen ble oppløst i etyleter, og en saltsyreoppløsning i samme oppløsningsmiddel ble tilsatt, noe som ga hydrokloridet av det forønskede produkt i et utbytte på 65%. Smp. = 170°C.
EKSEMPEL 10
Etyl lH-3-amino-8-(N,N-dietylamino)-4-(metyltio)pyrrolo[3,2-c]kinolin-2-karboksylat
(A <=> N; B = (HSC2)2N
R - H; Rx = OC2H5; <R>2<=> NH2;
R3= SCH3).
a) Etyl 3-[4-(N,N-dietylamino)anilino]-2-cyano-3-(metyl-tio)akrylat
21,7 g etyl 2-cyano-3,3-bis(metyltio)akrylat og 16,5 g 4-(N,N-diétylamino)anilin ble i 2 timer holdt på 120°C. Resten ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydkolonne, idet man brukte en 97:3-blanding av toluen og etanol som elueringsmiddel. Det forønskede produktet ble omkrystallisert fra cykloheksan. Smp. = 100°C (Utbytte 81%).
b) . 6-(N,N-dietylamino)-3-cyano-4-hydroksy-2-(metyltio)-kinolin ~ 26 g av det fremstilte produktet fra avsnitt a) ble cyklisert ved en oppvarming i Dowthern A, som er en blanding av 275 g bifenyl og 707 ml difenyleter, idet det hele ble kokt under tilbakeløp i 45 min.. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten etter vasking med petroleter ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydkolonne, og produktet ble eluert med en 95:5-blanding av toluen og etanol.
c) 6-(N,N-dietylamino)-4-klor-3-cyano-2-(metyltio) - kinolin
100 ml POCl3 og 5 g av oljen fremstilt som beskrevet under avsnitt b) ble kokt unde tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av fosforoksyklorid ble fjernet, resten ble så oppløst i diklormetan og den organiske fasen vasket med en vandig NaOH-oppløs-ning og så med vann til nøytralitet. Etter tørking ble den organiske fasen konsentrert til tørrhet, og resten ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydkolonne (99:1 toluen:etanol som elueringsmiddel).
Etter omkrystallisering fra cykloheksan fikk man et produkt som smelter ved 146°C. (Utbytte 72%). d) Etyl [6-(N,N-dietylamino)-3-cyano-2-metyltio-4-kinolyl]aminoacetat.
2 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt
c), 1 g av hydrokloridet av etylesteren av glycin, 2 ml trietylamin og 100 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 12 timer
hvoretter man tilsatte samme mengde hydroklorid og 2 ml trietylamin. Koking under tilbakeløp ble så fortsatt i ytterli-gere 20 timer.
Etter konsentrering til tørrhet ble blandingen oppløst i diklormetan, og den organiske fasen ble vasket med vann. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet, ble resten kromatografert på en silisiumdioksydkolonne med en 80:20-blanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Man fikk det forventede produktet i et utbytte på 55%, smp. 130°C.
e) 1,5 g av denne forbindelsen ble cyklisert i 60 ml etanol inneholdende natriumetoksyd fremstilt ved hjelp av
0,1 g Na, ved romtemperatur. Etter røring i 4, timer ble blandingen konsentrert til tørrhet og resten ble tilsatt 100 ml vann. Bunnfallet ble så isolert. Smp. = 198°C.
(Utbytte 3 0%).
Smeltepunktene for pyrrolderivater ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilt ved å anvende én av de ovennevnte fremgangsmåter, er angitt i de følgende tabeller 1 og 2.
Eksempler på naftyridinderivater er angitt i tabell 3.
EKSEMPEL 132 1H-3 -amino-2 -karbamoy1-8-(N,N-dietylamino)-4-metylpyrrolo[3,2-c]kinolin (A - N; B = (H5C2)2N
R = H; Rx = NH2; R2<=> NH2; R3
= CH3)
a) 4-(karbamoylmetylamino)-3-cyano-6-(N,N-dietylamino) - 2-metylkinolin
6,5 g klorkinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel
8 b), 4,55 g fenol, 3,7 g glycinamidhydroklorid og 9,3 ml trietylamin ble i 2 timer holdt på 140°C. Etter avkjøling ble blandingen surgjort ved tilsetning av en 0,1N vandig HCl oppløsning; og de fremstilte krystaller ble vasket med etyleter og omkrystallisert fra etanol. Smp. = 225°C. b) 1 g av det ovennevnte produktet ble porsjonsvis tilsatt 0,4 g kalium tert-butoksyd i 50 ml tert-butanol.
Etter røring i 1 time ble blandingen helt over i kaldt vann og surgjort" ved å tilsette en fortynnet vandig HCl-oppløsning. Hydrokloridet av det forventede produktet ble utfelt etter vasking med varm acetonitril; smp. over 260°C.
EKSEMPEL 133
1H-3-amino-8-(N,N-dietylamino)-4-etylpyrrolo[3,2-c]kinolin-2-karboksy.1 syre
(A - H; B <=> (H5C2)2N
R <=> H; Rx <=> OH; R, = NH2; R3 =*
C2H5)
0,5 g tert-butyl lH-3-amino-8-(N,N-dietylamino)-4-etyl-pyrrolo [3 , 2-c] kinolin-2 -karboksylat (smp. = 240°C) ble porsjonsvis tilsatt en etylacetatløsning mettet med gassformig saltsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer,
hvoretter de fremstilte krystaller ble frafiltrert, vasket med acetonitril og så med isopropanol, smp. = 223°C.
EKSEMPEL 134
Etyl 8-(N,N-dietylamino)-3-hydroksytieno[3,2-c]kinolin-2-karboksylat
(A = S; B <=> (H5C2)2N
Rx = OC2H5; R2<=> OH; <R>3<=><H>)
a) 6,1 g etyl 6-(N,N-dietylamino)-4-klorkinolin-3-kar-boksylat, 2,6 g etyltioglykolat og 3 ml trietylamin oppløst i
50 ml dimetylformamid ble holdt på 70°C i 3 timer. Løsnings-midlet ble fordampet, og resten ble tilsatt vann og etyleter. Etter å ha skilt fra eterfasen, ble denne tørket og eteren
fjernet, hvoretter den gjenværende oljen ble kromatografert gjennom silisiumdioksydgel, hvoretter man med et utbytte på 50% fikk fremstilt det oljeaktige etyl [4-{6-(N,N-dietyl-amino) -3-etoksykarbonyl}kinoly]-2-tioacetatet.
b) 1,6 g av dette produktet oppløst i 50 ml toluen ble tilsatt"en oppløsning av 0,5 g kaliumtert-butoksyd i 8 ml
tert-butanol. Blandingen ble rørt i 12 timer før den ble konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i vann, og den vandige fasen nøytralisert ved å tilsette en fortynnet vandig _saltsyreoppløsning. Det gule bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra en 50:50-blanding av heksan og isopropyleter, noe som ga det forventede produktet i et utbytte på 45% og med ét smp. på 142°C.
Eksempler på tienokinolin og naftyridinderivater er gitt i tabell 4.

Claims (7)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel hvor Rx representerer OH, (C12) alkyl, (Cx-C12) alkoksy, benzyloksy, fenyl, benzyl, (Cx-C4) alkylNZ1Z2 eller NZxZ2; R2 representerer OH, SH, (Cx-C4) alkoksy, (Cx-C4) alkyltio eller NZXZ2 ; R3 representerer H, (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyltio, (Cx-C4) - alkoksy, fenyl eller benzyl; A representerer S og i dette tilfellet er R fraværende, eller A representerer N, og R er H eller (Cx-C4) alkyl som kan være substituert med fenyl eller NZxZ2; B representerer en fenyl-, pyridyl- eller tienylring som er -koblet til pyridylringen, og hvor B eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av halogen, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoksy, CF3, CH2NZxZ2 eller NZxZ2; og 2i °9 Z2 representerer uavhengig av hverandre H, (Cx-C6) alkyl, formyl eller benzyl, eller de danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, en mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 3-9 karbonatomer.og ett eller to atomer valgt fra 0 og N, og hvor det endocykliske nitrogenatom kan være substituert med en (Cx-C8)alkyl-, benzyl-, fenyl- eller difenylmetylgruppe, under den forutsetning at når A er S, så er R fraværende, Rx er -OCH3, R3 er H og B er tienyl, og R2 kan ikke være -OH eller -0-CH3; og deres salter med en syre eller en base.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx representerer OH, ( C^- C6) alkyl, ( C^ C^) alkoksy, fenyl eller NZXZ2 ; R2 er OH, SH, (Cx-CJ alkoksy, (Ci-Cj alkyltio eller NZ1Z2; R3 er H, (C1-C4)alyl, ( C^ C^) alkyltio, (C^-CJ alkoksy, fenyl eller benzyl; A er S, og i dette tilfellet er R fraværende, eller A er N og R er H eller (^- C^) alkyl hvor sistnevnte gruppe kan være substituert med fenyl eller NZXZ2; B er en fenyl-, pyridyl- eller tienylring som er koblet til pyridylringen, og hvor B eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av halogen, (Cx-Cs) alkyl, ( Cx-C4) alkoksy, CF3, CHsNZ^ eller NZxZ2; og hvor Zx og Z2 er uavhengig av hverandre, H, (C-^Cj) alkyl eller benzyl, eller de danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, en mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 3-9 karbonatomer og ett eller to atomer valgt fra 0 og N, idet det endocykliske nitrogenatom kan være substituert med en (Cx-C4) alkyl-, benzyl- eller fenylgruppe, og deres salter med en syre eller en base.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor R, R1# R2 og R3 har samme betydning som i krav 1, og hvor fenylringen kan være substituert som angitt for B i krav 1, og deres salter.
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor fenylringen kan være substituert med halogen, CF3, (Cx-C6) alkyl eller (Cx-Cg) alkoksy, og hvor Zx og Z2 er uavhengig av hverandre, H, (Cx-C6) alkyl, formyl eller benzyl, eller danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, en mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 3-9 karbonatomer og ett eller to atomer valgt fra 0 eller N, idet det endocykliske nitrogenatom kan være substituert med (Cx-C4) alkyl, benzyl eller fenyl, og deres salter.
5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at R2 representerer NZ'jZ'2, -og hvor Z \ og Z'2 er uavhengig av hverandre H eller (Cx-Cg) alkyl, og hvor CORx er en estergruppe.
6. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved formelen » hvor R, Rlr R2 og R3 har samme betydning som i krav 1, og Zj og Z2 er H eller (Cx-Cg) alkyl, eller danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, en piperazinogruppe som kan være substituert på nitrogenatomet med en (Cx-Cg)alkyl-, benzyl-, fenyl- eller difenylmetylgruppe, og deres salter.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6, eventuelt i form av et salt med en farma-søytisk akseptabel syre eller base sammen med en farmaøsytisk akseptabel bærer.
NO933051A 1992-08-27 1993-08-26 Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem NO300845B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9210329A FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1992-08-27 Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO933051D0 NO933051D0 (no) 1993-08-26
NO933051L NO933051L (no) 1994-02-28
NO300845B1 true NO300845B1 (no) 1997-08-04

Family

ID=9433050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933051A NO300845B1 (no) 1992-08-27 1993-08-26 Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5360799A (no)
EP (1) EP0587473B1 (no)
JP (1) JPH06184145A (no)
KR (1) KR100267802B1 (no)
AT (1) ATE173258T1 (no)
AU (1) AU659027B2 (no)
CA (1) CA2104883A1 (no)
DE (1) DE69322033T2 (no)
DK (1) DK0587473T3 (no)
ES (1) ES2125315T3 (no)
FI (1) FI103889B (no)
FR (1) FR2695126B1 (no)
GR (1) GR3029283T3 (no)
HU (1) HU217623B (no)
MX (1) MX9305181A (no)
NO (1) NO300845B1 (no)
NZ (1) NZ248498A (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009582A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
GB0522715D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
CN101754681A (zh) * 2007-06-08 2010-06-23 海利空医疗公司 治疗用吡唑并萘啶衍生物
EP2197280B1 (en) 2007-08-27 2013-06-19 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
CN102015705B (zh) * 2008-02-26 2013-11-13 武田药品工业株式会社 稠合的杂环衍生物及其用途
JP5536073B2 (ja) 2008-09-24 2014-07-02 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫を防除するためのピラゾール化合物
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
JP2013500246A (ja) 2009-07-24 2013-01-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫防除用ピリジン誘導体化合物
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AR081315A1 (es) 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
CN106687462A (zh) 2014-04-30 2017-05-17 因赛特公司 Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3377490A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Fundacion para la Investigacion Medica Aplicada Novel compounds as inhibitors of dna methyltransferases
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11939328B2 (en) 2021-10-14 2024-03-26 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of KRAS
US11897883B1 (en) 2023-09-01 2024-02-13 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][1,6]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11891377B1 (en) 2023-09-06 2024-02-06 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][2,7]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11866437B1 (en) 2023-09-15 2024-01-09 King Faisal University 1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11952378B1 (en) 2023-12-14 2024-04-09 King Faisal University Pyrrolo[2,3-c]isoquinoline-1,2-dione compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887570A (en) * 1973-09-28 1975-06-03 Squibb & Sons Inc Derivatives of pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d)pyridine-2-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
FI103889B1 (fi) 1999-10-15
KR940003958A (ko) 1994-03-14
HU9302425D0 (en) 1993-11-29
NO933051L (no) 1994-02-28
NZ248498A (en) 1994-09-27
EP0587473B1 (fr) 1998-11-11
HU217623B (hu) 2000-03-28
DE69322033D1 (de) 1998-12-17
DK0587473T3 (da) 1999-07-26
ES2125315T3 (es) 1999-03-01
US5360799A (en) 1994-11-01
KR100267802B1 (ko) 2000-11-01
EP0587473A1 (fr) 1994-03-16
FR2695126A1 (fr) 1994-03-04
FI103889B (fi) 1999-10-15
CA2104883A1 (fr) 1994-02-28
DE69322033T2 (de) 1999-06-17
GR3029283T3 (en) 1999-05-28
HUT64957A (en) 1994-03-28
AU4474793A (en) 1994-03-03
FI933756A (fi) 1994-02-28
MX9305181A (es) 1994-06-30
AU659027B2 (en) 1995-05-04
NO933051D0 (no) 1993-08-26
JPH06184145A (ja) 1994-07-05
FR2695126B1 (fr) 1994-11-10
ATE173258T1 (de) 1998-11-15
FI933756A0 (fi) 1993-08-26
US5468750A (en) 1995-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300845B1 (no) Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem
AU678295B2 (en) Heterocyclic carboxamides as tachykinin receptor antagonists
AU763463B2 (en) Tetrahydropyridoethers
US5026711A (en) 4-amino quinolines and naphthyridines and their use as medicines
ZA200601715B (en) Pyrimidothiophene compounds
NO894228L (no) Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.
NZ227125A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions
SK280822B6 (sk) Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
FI89489C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat
KR910002645B1 (ko) 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법
CZ105596A3 (en) ALKOXYALKYL CARBAMATES OF IMIDAZO(1,2-a)PYRIDINES
JPH08337583A (ja) 複素環化合物およびその製造法
CN110066281B (zh) 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
CN1326852C (zh) 苯并呋喃衍生物
US4996213A (en) Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions
CA2209422C (en) 4-amino-3-acylnaphthyridine derivatives
EP0126970A2 (en) Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
KR970005298B1 (ko) 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
EP1776369A1 (en) Thienopyridone carboxamides and their medical use
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
CN113185505A (zh) 一种喹诺酮基噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
Kökösi et al. Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones
EP0486586B1 (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2002