KR910002645B1 - 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

6, 7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법
본 발명은 항균제 및 사료 첨가제로서 유용한 신규 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 하기 일반식(I)으로 표시되는 신규 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 수화물, 산 부가 염, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄 염과, 에스테르 및 기타 통상의 전(前)약제 형이 강력한 항균 작용을 가짐을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기 식중, X는 할로겐 또는 니트로기이고,
Figure kpo00002
(여기에서, R1은 수소, 탄소 원자수가 1 내지 4개이고, 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 히드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 치환되어도 좋은 펜아실기, 탄소 원자수 2 내지 4개의 옥소알킬기, 4-아미노벤질, 포르밀,
Figure kpo00003
기이고, R2는 수소 또는 메틸이거나 또는 염소, 불소, 메틸, 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 티에닐기이고, R3는 수소 또는 메틸기이고, R14는 수소, 히드록실, 아미노, 탄소 원자수가 1 또는 2개인 알킬- 또는 디알킬- 아미노, 히드록시메틸, 아미노메틸, 탄소 원자수가 1 또는 2개인 알킬- 또는 디알킬- 아미노메틸기임)이다.
그러므로 본 발명에 의한 화합물은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 물고기의 치료를 포함한 인체의 의약품 및 수의용 의약품의 유효 화합물로서 적합하다.
상기 일반식( I )의 화합물중 적합한 화합물들은 X가 염소 또는 불소이고,
Figure kpo00004
(여기에서, R1은 수소이거나 또는 탄소 원자수가 1 내지 3개이고, 히드록실기에 의해 치환되어도 좋은 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 염소 또는 불소에 의해 치환되어도 좋은 펜아실기, 탄소 원자수 3 또는 4개의 옥소알킬기, 4-아미노벤질, 포르밀 또는 아세틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 염소 또는 불소에 의해 치환 되어도 좋은 페닐기이고, R4는 수소 또는 메틸기이고, R4는 수소, 히드록실, 아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노메틸기임)인 화합물들이다.
상기 일반식(I)의 화합물 중 특히 적합한 화합물들은 X가 염소 또는 불소이고,
Figure kpo00005
(여기에서, R1는 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 펜아실, 2-옥소프로필, 3-옥소부틸 또는 포르밀기이고, R2는 수소, 메틸 또는 페닐기이고, R3는 수소 또는 메틸기이고, R4는 수소, 아미노, 아미노메틸, 에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노메틸기임)인 화합물들이다.
특히 상기 일반식( I )의 화합물 중 그의 메틸, 에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸)에스테르 형태가 적합하다.
본 발명자들은 또한 상기 일반식( I )의 화합물은 하기 일반식(II)의 1-시클로프로필-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00006
(식중, X는 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, 적합하기로는 염소 또는 불소임)을 필요에 따라서 산결합제 존재하에, 하기 일반식(III)의 아민
A-H (III)
(식중, A는 상기 정의한 바와 같음)과 반응시키는 방법(방법 A)으로 얻을 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 의한 상기 일반식( I )의 화합물은 또한 하기 일반식(IV)의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-페페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00007
(식중, X, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)을 필요에 따라서 산결합제 존재하에, 하기 일반식(V)의 화합물
R1-Z (V)
[식중, R1 상기 정의한 바와 같으나, 수소일 수는 없고, Z는 할로겐(특히 염소, 브롬 또는 요오드가 적합함), 아실옥시, 에톡시 또는 히드록실기임]과 반응시키는 방법(방법 B)으로 제조할 수도 있다.
본 발명에 의한 화합물중 R1이 CH3-CO-CH2-CH2-기인 일반식( I )의 화합물은 상기 일반식(IV)의 화합물을 하기 구조식(IV)의 메틸 비닐 케톤
CH3-CO-CH=CH2(VI)
과 반응시키는 방법(방법 C)으로 제조할 수도 있다.
방법 A에 의한 반응에 있어서, 출발물질로서 2-메틸피페라진과 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하는 경우에, 반응 과정은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00008
방법 B에 의한 반응에 있어서, 출발물질로서 예를 들면, 클로로아세톤과 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하는 경우에, 반응 과정은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00009
방법 C에 의한 반응에 있어서, 출발 화합물로서 예를 들면, 메틸 비닐 케톤과 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하는 경우에, 반응 과정은 다음과 같은 방응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00010
상기 방법 A에 의한 출발 물질로서 사용되는 1-시클로프로필-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산은 다음과 같은 반응식에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
이 반응에 의하면, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 에틸레이트 존재하에 대응하는 니코틴산 할로겐화물 (1)을 사용해서 아실화시켜서 아실말로네이트(3)를 얻는다(Organicum, 제 3 판, 1964 438페이지, 참조).
상기 아실말로네이트(3)을 수용성 매질 중에서, 촉매량의 황산 또는 4-톨루엔술폰산을 사용해서 부분적으로 가수분해 시키고, 탈카르복실화시켜서, 에틸 아실아세테이트(4)를 양호한 수율로 얻고, 이것을 트리에틸 오르토-포르메이트/아세트산 무수물을 사용해서 에틸 2-(니코티노일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)로 전환시킨다. 이 화합물(5)를 예를 들면, 염화메틸렌, 알코올, 클로로포름, 시클로헥산 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 시클로프로필아민과 반응시키면, 약한 발열 반응으로 목적하는 중간 생성물(6)을 얻는다.
고리화 반응(6)…………▶ (7)은 약 60°-300℃,
적합하기로는 80°-180℃의 온도 범위에서 행한다.
고리화 반응에서 사용될 수 있는 희석제로는 디옥산, 디메틸술폭시드, N-메틸 피롤리돈, 술폴란, 헥사메틸인산 트리스아미드이고, 이 중에서 특히 N,N-디메틸포름아미드가 적합하다.
이 반응 단계에서 산결합제로서 가능한 것은 tert.-부탄올산 칼륨, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘 브로마이드, 메톡시화나트륨, 수소화 나트륨, 및 탄산 나트륨 또는 칼륨이다. 특히 불화수소를 분열시켜야 하는 경우에는, 불화 칼륨 또는 불화 나트륨이 적합하다. 이 반응에서는 염기를 10몰% 이상 과량으로 사용하는 것이 유리하다.
최종 단계에서, 화합물(7)을 염기성 또는 산성 조건 하에서, 에세테르 가수분해하여, 1-시클로프로필-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(II)을 얻는다.
이와 같은 합성 반응에서 출발 물질로서 사용된 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르복실산 클로라이드는 이미 공지되어 있다[Helv. Chim. Acta 제59권, 제222페이지(1976년) 참조]. 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 클로라이드는 다음과 같은 경로로 얻을 수 있다. 즉, 5-아미노-2,6-디클로로-3-메틸피리딘[Helv. Chim. Acta 제59권, 제190페이지(1976년) 참조]을 2,6-디클로로-3-메틸-5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-피리딘을 경유하거나 또는 발즈-쉬만(Baltz-Schiemann) 반응에 의해서, 2,6-디클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘으로 전환시킨다. 이 생성물을 염소화시켜서 2,6-디클로로-5-플루오로-3-트리클로로메틸-피리딘을 얻는다. 이어서, 이것을 황산을 사용해서 가수분해 하여 카르복실산을 얻고, 이 카르복실산을 통상의 방법에 의해 2.6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 클로라이드로 전환시킨다. 다른 방법으로서, 5-플루오로-2,6-디히드록시-피리딘-3-카르복스아미드[J.Amer. Chem. Soc. 제101권, 제4423페이지(1979년) 및 J. Org. Chem. 제46권, 제846페이지(1981년) 참조]를 옥시염화인을 사용해서 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴로 전환시키고, 마찬가지로, 이 생성물을 카르복실산으로 가수 분해시킨 후, 산 염화물로 전환시킨다. 2,6-디클로로-3-클로로메틸-5-니트로-피리딘[Helv. Chim. Acta 제59권, 제190페이지(1976년) 참조]을 산화시켜서 대응하는 니코틴산을 얻고, 이것은 염화티오닐을 갖는 2,6-디클로로-5-니트로-피리딘-3-카르복실산 클로라이드를 생성한다.
출발물질로서 사용된 상기 일반식(III)의 아민은 공지되어 있다[미합중국 특허 제4,166,180호 및 J.Med. Chem. 제26권, 제1116페이지(1983년) 참조]. 이 화합물의 예를 들면 다음과 같다. 즉, 피페라진, N-메틸피페라진, N-메틸피페라진, N-(2-히드록시에틸)-피페라진, N-(2-메톡시에틸)-피페라진, N-프로필피페라진, N-이소프로필피페라진, N-부틸피페라진, N-(sec.-부틸)-피페라진, N-포르밀피페라진. 2-메틸피페라진, 시스- 및 트랜스-2,6-디메틸피페라진, 2-페닐-피페라진, 2-(4-플루오로페닐)-피페라진, 2-(4-클로로페닐)-피페라진, 2-(4-메틸페닐)-피페라진, 2-(4-메톡시페닐)-피페라진, 2-(4-히드록시페닐)-피페라진, 2-(2-티에닐)-피페라진, 피롤리딘, 3-아미노-피롤리딘, 3-아미노메틸-피롤리딘, 3-메틸아미노메틸-피롤리딘, 3-디메틸아미노메틸-피롤리딘, 3-에틸아미노메틸-피롤리딘 및 3-히드록시- 피롤리딘이다.
출발 물질로서 사용된 일반식(V)의 화합물은 공지되어 있으며, 그 예를 들면 다음과 같다. 즉, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 요오드화에틸, 브롬화에틸, 염화 2-히드록시에틸, 염화 3-히드록시프로필, 브롬화 n-프로필, 요오드화 이소프로필, 브롬화 n-부틸, 요오드화 sec.-부틸, 브롬화 이소부틸, 포름산/아세트산 무수물, 에틸 포르메이트, 포름산, 아세트산 무수물 및 염화 아세틸이다.
방법 A에 의한 화합물(II)와 (III)의 반응은 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸-인산트리스아미드, 술폴란, 물, 알코올(예, 메탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 글리콜모노메틸에테르) 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 행하는 것이 적합하며, 이 희석제의 혼합물을 사용할 수도 있다.
사용할 수 있는 산결합제로서는 통상의 무기 및 유기 산결합제를 모두 사용할 수 있으며, 특히 적합한 것으로서는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기 아민 및 아미딘을 들 수 있다. 특히 적합한 산결합제는 트리에틸아민, 1,4-디아자-비시클로[2,2,2]-옥탄(DABCO), 1,8-디아자-비시클로[5,4,0]-운데스-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(III)이다.
반응 온도는 상당한 범위 내에서 변화시킬 수 있으나, 일반적으로는 반응을 약 20°-200℃, 적합하기로는 80°-180℃에서 행한다.
반응은 정상압 또는 고압 하에서 행할 수 있으며, 일반적으로는 반응을 약 0.99-약 98.7기압(약 1-약 100bar), 적합하기로는 약 0.99-약 9.87기압(1-10bar)의 압력하에서 행한다.
본 발명에 의한 방법을 행함에 있어서, 아민(III)은 카르복실산(II)몰당 1-15몰, 적합하기로는 1-6몰 사용한다.
유리 아미노기는 반응 중에 적합한 아미노-보호기, 예를 들면 t-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아세틸기로 보호시키고, 반응이 종결된 후에는 다시 유리시킬 수 있다. 방향족 아미노기는 니트로기를 환원시켜서 도입시킨다.
화합물(IV)와 (V)의 반응은 디메틸술폭시드, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸-인산 트리스아미드, 술폴란, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, N-프로판올, 이소프로판올 또는 그리콜 모노메틸 에테르) 또는 피리딘과 같은 희석제중에서 행하는 것이 적합하며, 이들 희석제들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
사용할 수 있는 산결합제로서는 통상의 무기 및 유기 산결합제를 사용할 수 있으며, 적합한 것으로는 알칼리금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기 아민 및 아미딘을 들 수 있다. 특히 적합한 산결합제는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데스-7-엔(DBU)이다.
반응 온도는 상당한 범위 내에서 변화시킬 수 있으며, 일반적으로 반응을 약 20°-약 180℃, 적합하기로는 40°-110℃의 온도에서 행한다.
반응은 정상압 및 고압 하에서 행할 수 있으며, 일반적으로는 반응을 약 0.99-약 98.7기압(약 1-약 100 bar), 적합하기로는 약 0.99-약 9.87기압(1-10bar)의 압력에서 행한다.
본 발명에 의한 방법 B에 공정을 행함에 있어서, 화합물(V)는 화합물(IV)몰당 1-4몰, 적합하기로는 1-1.5몰로 사용한다.
화합물(IV)와 (IV)의 반응(방법 C)은 디옥산, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 희석제, 또는 이들 희석제들의 혼합물 중에서 행하는 것이 적합하다.
반응 온도는 상당한 범위 내에서 변화시킬 수 있으며, 일반적으로는 약 20°-약 150℃, 적합하기로는 50°-100℃의 온도에서 행한다.
반응은 정상압 및 고압 하에서 행할 수 있으며, 일반적으로는 약 0.99-약 98.7기압(약 1-약 100bar), 적합하기로는 약 0.99-약 9.87기압(1-10bar)의 압력하에서 행한다
본 발명에 의한 방법 C의 공정을 행함에 있어서, 화합물(IV)는 화합물(IV)몰당 1-5몰, 적합하기로는 1-2몰을 사용한다.
본 발명에 의한 화합물의 산 부가 염류는 통상의 방법, 예를 들면 베타인을 과량의 수용성 산 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매(메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴)를 사용해서 석출시켜서 제조한다. 산 부가 염류는 또한 등량의 베타인과 산을 물 중에서 용액이 될 때까지 가열시키고, 이어서 용액을 증발 건조시켜서 얻을 수도 있다. 약물학적으로 허용되는 염이라 함은 예를 들면 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루탐산 및 아스파라긴산의 염을 말한다.
알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염은 예를 들면, 베타인을 화학양론적양 미만의 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액중에 용해시킨 후, 용해되지 않은 베타인은 여과하여 제거시키고, 여액을 증발 건조시켜서 얻는다. 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염이 약물학적으로 적합하다. 이에 대응하는 1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 은 염은 알칼리 금속 염 또는 알칼리토 금속 염을 질산은과 같은 적합한 은 염과 반응시켜서 얻는다.
하기 실시예에 기재한 화합물 이외에, 특별히 언급할 수 있는 신규 유효 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다. 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(4-부틸-1-피페라지닐)-6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-펜아실-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-메틸-4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-7-[-4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-포르밀-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-옥소프로필)-1-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-(4-플루오로페닐)-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-페닐-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 7-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.
상기 식 중, X는 할로겐 또는 니트로기이고, X' 및 X"는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 할로
본 발명은 또한 하기 일반식(VII)으로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00013
상기 식중, X는 할로겐 또는 니트로기이고, X' 및 X"는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 할로겐, 특히 염소 또는 불소이고, R은 OH, 할로겐(특히, 염소가 적합함) 또는 알콕시카르보닐 메틸(이 기는 알콕시 부분에 메틸 또는 에틸을 가짐)이다. 이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 출발 물질들인 화합물의 제조
[실시예 A]
2,6-디클로로-3-메틸-5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-피리딘
Figure kpo00014
1/2로 농축시킨 염산 285ml을 5-아미노-2,6-티클로로-3-메틸-피리딘[Helv. Chim. Acta 제59권, 제190페이지(1976년) 참조] 43ｇ(0.24몰)에 서서히 첨가한 후, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 물 70ml중에 용해시킨 아질산 나트륨 17.2ｇ(0.25몰)의 용액을 적가시킨 다음, 이 혼합물을 0℃에서 잠시 동안 계속해서 교반시켰다. 이 디아조늄 염 용액을 물430ml와 40-50%의 농도의 디메틸아민 수용액 70ml중에 용해시킨 탄산 나트륨 150ｇ의 용액에 0°-3℃에서 90분에 걸쳐서 적가시키고, 이 혼합물을 0℃에서 계속해서 교반시켰다. 이 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 완전히 세척한 후, 40℃에서 고 진공하에 건조시켰다.
수율 : 49.3g(이론치의 88%), 융점 : 91-95℃
[실시예 B]
2,6-디클로로-5-플루오로-3-메틸-피리딘
Figure kpo00015
2,6-디클로로-3-메틸-5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-피리딘 43.9g(0.19몰)을 125°-135℃의 고압솥 중에서, 불화수소산 80ml중에 분해시켰다. 이 혼합물을 증류시킨 후, 가스 크로마토그래피로 측정한 결과, 87%의 순도를 갖는 생성물을 얻었고, 또한 여기에는 염소/불소 치환 생성물이 12% 함유되어 있었다.
수율 : 19g, 비점 : 81°-95℃/18mbar, 융점 39°-41℃.
[실시예 C]
2,6-디클로로-5-플루오로-3-트리클로로메틸-피리딘
Figure kpo00016
2,6-디클로로-5-플루오로-3-메틸-피리딘 49.4g(0.27몰)을 120℃에서 전체 약 20시간 동안, NMR스펙트럼에 의해 지방족 부분이 더 이상 검출되지 않을 때까지 염소화시켰다. 이 반응 혼합물을 밸브 튜브 증류 기구 중에서 증류시켰다.
수율 : 61.7g(80.6%), 비점 : 130°-150℃(오븐온도)/0.4mbar.
질량 스펙트럼 : m/e 281(M+, 246(100%, M+-Cl), 211(246-Cl) 및 176(211-Cl).
[실시예 D]
2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복실산
Figure kpo00017
2,6-디클로로-5-플루오로-3-트리클로메틸-피리딘 57g(0.2몰)을 92% 농도의 황산 53ml중에 용해시킨 후, 혼합물을 처음에 25℃에서 45분 동안 교반시키고, 이어서 100℃에서 염화수소 방출이 멈출 때까지 3시간 동안 교반시켰다. 여기에 50% 농도의 황산 24g을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 더 가열시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 얼음을 붓고, 침전물을 흡인 여과시킨 다음, 물로 세척하고, 건조시켰다.
조 수율 : 42g (이론치의 약 100%), 융점 : 137°-149℃.
물을 사용해서 재결정시킨 후 : 융점 : 154°-161℃.
질량 스펙트럼 : m/e 209(M+), 192(M+-OH), 164(192-CO), 129(164-Cl) 및 94(129-Cl).
[실시예 E]
2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐 클로라이드
Figure kpo00018
2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 42g(0.2몰)을 염화티오닐 43g, 디메틸포름아미드 15ml와 톨루엔 640ml의 혼합물 중에서 6시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 증류시켰다.
수율 : 33.8g (이론치의 74%), 비점 : 94°-98℃/1.3mbar.
질량 스펙트럼 : m/e 227(M+), 192(100%, M+-Cl) 및 164(40%, M+-COCl).
[실시예 F]
에틸(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아세테이트
Figure kpo00019
사염화탄소 0.8g을 에탄올 9.3ml중의 마그네슘 줄밥(magnesium fillings) 3.7g(0.15몰)에 첨가하고, 수소 방출이 시작될 때, 여기에 디에틸 말로네이트 23.9g(0.15몰), 에탄올 18.5ml와 톨루엔 58ml의 혼합물을 50°-60℃에서 적가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 계속해서 교반시킨 후, -5°내지 -10℃까지 냉각시키고, 여기에 톨루엔 14.5ml중에 용해시킨 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐 클로라이드 31g(0.14몰)의 용액을 서서히 적가시켰다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 철야 방치하여 실온으로 만들고, 40°-50℃에서 2시간 더 가온시켰다. 이 반응 혼합물에 물 60ml와 진한 황산 9ml의 혼합물을 빙냉하에 첨가한 후, 유기상을 분리시켰다. 수용액상을 톨루엔을 사용해서 추출시킨 후, 화합된 유기 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨을 사용해서 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 그 결과, 조 생성물로서 디에틸(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-말로네이트 50.1g을 얻었다. 이 생성물에 물 50ml와 4-톨루엔술폰산 0.1g을 첨가한 후, 10시간 동안 환류하에 가열시키고, 이 혼합물을 염화메틸렌을 사용해서 추출시킨 다음, 추출물을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물에 에테르 소량을 첨가해서 교반시키고, 결정을 단리시켰다.
수율 : 14.3g(이론치의 34%), 융점 : 69°-72℃.
질량 스펙트럼 : m/e 279(M+), 244(60%, M+-Cl), 216(74%, 244-28), 192(100%, C6HCl2FNO), 164 및 29.
NMR 스펙트럼(CDCl3)에 의하여, 화합물이 실제적으로 완전히 에놀로서 존재함을 알 수 있었다.
[실시예 G]
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00020
에틸(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아세테이트 14g(50밀리몰)에 트리에틸 오르토포르메이트 11.1g(75밀리몰)을 첨가해서 아세트산 무수물 13g중에서, 150°-160℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시킨 후, 오일상 잔류물로서 에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-3-에톡시아크릴레이트 15.6g을 얻었다.
시클로프로필아민 3g을 에탄올 35ml중의 상기 중간 생성물 15.5g(46밀리몰)에 빙냉하에 적가시킨 후, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 석출된 생성물을 흡인 여과시키고 메탄올로 세척한 후, 건조시켰다. 그 결과, 융점이 130°-133℃(에탄올로부터)인 에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-2-시클로프로필아미노 아크릴레이트 13.3g을 얻었다.
에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 12.5g(36밀리몰)에 탄산칼륨 6.5g을 첨가해서 디메틸포름아미드 75ml중에서, 100℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 석출된 생성물을 흡인 여과시킨 다음, 물 및 메탄올로 세척한 후, 건조 시켰다. 그 결과, 융점이 176°-180℃인 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 10.5g(이론치의 94%)을 얻었다.
이 에스테르 10.5g(34밀리몰)을 아세트산 100ml, 물 70ml와 진한 황산 10ml의 혼합물 중에서, 150℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 현탁액을 빙수 300ml에 붓고, 침전물을 흡인 여과시킨 후, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.
수율 : 7.85g(이론치의 82%), 융점 : 230°-233℃.
[실시예 H]
6,7-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00021
에틸(2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보닐)-아세테이트(융점 : 69°-71℃. 덴테로클로로포름중에서1H-NMR 스펙트럼에 의해 에놀로서 50% 정도까지 존재함을 알 수 있었음)를 2,5,6-트리클로로피리딘- 3-카르복실산 클로라이드[Helv. Chim. Acta 제59권, 제222페이지(1976년) 참조]를 출발물질로 하여 상기 실시예 F와 유사한 방법으로 제조하였다. 이어서, 이 생성물을 상기 실시예 G와 유사한 방법으로, 에틸 6, 7-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(융점 : 176°-178℃)를 경유하여, 6,7-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산으로 전환시키고, 이것을 디메틸포름아미드를 사용해서 재결정시킨 후, 융점이 243°-245℃(분해)였다.
[실시예 1]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00022
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.3g(4밀리몰)에 무수 피페라진 860mg(10밀리몰)을 첨가해서 디메틸술폭시드 8ml중에서, 110℃에서 15분 동안 가열시켰다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물에 물(pH 7) 5ml을 첨가해서 비등시키고, 침전물을 흡인 여과시킨 다음, 물로 세척하고, 메탄올을 첨가해서 비등시켰다.
수율 : 1.0g(이론치의 75%), 융점 : 278°-282℃(분해).
[실시예 2]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00023
반응은 상기 실시예 1의 방법과 유사하게 행하였으나, 단 반응을 2-메틸피페라진을 첨가해서 100℃에서 15분 동안 행하고, 반응 생성물을 글리콜 모노메틸 에테르를 사용해서 재결정시켰다.
수율 : 0.9(이론치의 65%), 융점 : 243°-247℃(분해).
[실시예 3]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염
Figure kpo00024
반응은 상기 실시예 1의 방법과 유사하게 행하였으나, 단 반응을 N-메틸피페라진을 첨가해서 100℃에서 15분 동안 진행시키고, 반응 생성물을 글리콜 모노메틸 에테르를 사용해서 재결정시켰다. 이와 같이 하여 얻은 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산[융점 241°-244℃(분해), 1.2g]을 에탄올 20ml와 2N 염산 5ml의 혼합물중에서 비등 시킨 후, 생성된 염산염을 흡인 여과시키고, 에탄올로 세척한 다음, 건조시켰다.
수율 : 1.1g(72%), 융점 : 305°-310℃(분해).
[실시예 4]
1-시클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염
Figure kpo00025
반응을 N-에틸-피페라진을 첨가해서, 100℃에서 30분 동안 상기 실시예 3의 방법과 유사하게 행한 후, 이어서 반응 생성물을 염산염으로 전환시켰다.
수율 : 1.05g(이론치의 60%), 융점 : 300℃ 이상(분해).
[실시예 5]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00026
반응을 N-(2-히드록시에틸)-피페라진을 첨가해서 100℃에서 30분 동안 상기 실시예 1의 방법과 유사하게 행한 후, 반응 생성물을 글리콜 모노메틸 에테르를 사용해서 재결정시켰다.
수율 : 0.9g(이론치의 60%), 융점 : 241°-245℃(분해).
[실시예 6]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-페닐-1-피페라지닐)-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00027
상기 실시예 1과 유사한 방법으로, 2-페닐-피페라진 810mg(5밀리몰)을 1,4-디아자-비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 1.8g(8밀리몰) 존재하에, 100℃에서 30분 동안 반응시켰다.
수율 : 0.85g(이론치의 42%), 융점 : 280°-283℃(분해).
[실시예 7]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure kpo00028
상기 실시예 1과 유사한 방법으로, 피롤리딘을 100℃에서 30분 동안 반응시킨 후, 반응 생성물을 디메틸 포름아미드를 사용해서 재결정시켰다.
수율 : 이론치의 70%, 융점 : 314°-316℃(분해).
[실시예 8]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소프로필)-1-피페라지닐]-1-8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염
Figure kpo00029
클로로아세톤 0.7g(7.6밀리몰)과 트리에틸아민 1.05g을 디메틸포름아미드 25ml중의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.65g(5밀리몰)에 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 이 현탁액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물에 물 10ml를 첨가해서 교반시킨 후, 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 이 생성물을 묽은 염산(1:1) 15ml중에서 가열시키고, 에탄올을 사용해서 침전시킨 후, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율 : 1.5g(이론치의 71%), 융점 300℃ 이상(분해).
[실시예 9]
1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-옥소부틸)-1-피페라지닐]-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염
Figure kpo00030
상기 실시예 1의 화합물 1.66g(5밀리몰)과 메틸 비닐 케톤 1.95g(28밀리몰)을 에탄올 25ml중에서 7시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 얻은 침전물을 묽은 염산(1:1)중에 융해시키고, 생성물을 에탄올을 사용해서 침전시켰다.
수율 : 1.1g(이론치의 55%), 융점 : 300℃ 이상(분해).
[실시예 10]
6-클로로-1-시클로프로필-1, 4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염
Figure kpo00031
출발 화합물로서 6,7-디클로로-1 -시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 N-메틸-피페라진을 사용해서, 상기 실시예 3과 유사한 방법으로 반응을 행하였다.
수율 : 66%, 융점 : 304°-308℃(분해).
본 발명에 의한 정제의 실시예
각 정제는 다음과 같은 조성으로 된다.
Figure kpo00032
본 발명에 의한 화합물은 독성이 적고, 그람-양성 및 그람-음성균, 특히 장내균과에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내며, 특히 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 각종 항생제에 대해 내성인 세균에 대하여 활성을 나타낸다.
이와 같은 유용한 특성은 본 발명에 의한 화합물을 의약품에 있어서, 화학 욧법 유효 화합물로서 사용할 수 있게 해주고, 또한 무기 및 유기 물질, 특히 모든 종류의 유기 물질(예, 중합체, 윤활제, 도료, 섬유, 피혁, 종이 및 목재), 식료품 및 물의 방부제로서 사용할 수 있게 해준다.
본 발명에 의한 화합물은 광범위한 미생물에 대하여 유효하다. 이 화합물을 사용하여, 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 및 박테리아 유사 미생물을 방제하고, 이들 병원균에 의한 질병을 예방, 완화 및(또는)치료할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 박테리아 및 박테리아 유사 미생물에 대하여 특히 유효하다. 그리하여, 이 화합물은 상기 병원균에 의한 국부 및 전신 감영의 예방 및 화학 욧법용 인체 의약품 및 수의약품에 특히 적합하다.
예를 들면, 다음과 같은 병원균 또는 이 병원균들의 혼합균에 의한 국부 및(또는) 전신 질병이 치료 및(또는) 예방될 수 있다. 예를 들면, 포도상구균속(Staphylococci)[예, 황색포도상구균(Staph. aureus) 및 표피포도상구균(Staph. epidermidis)] 및 연쇄상구균속(Streptococci)[예, 스트렙토코시 아갈락티애(Strept. agalactiae), 스트렙토코시 패칼리스(Strept. faecalis), 스트렙토코시 뉴모니애(Strept. pneumoniae) 및 화농연쇄상구균(Strept. pyogenes)]과 같은 그람-양성구균 ; 그람-음성구균[예, 임균(Neisseria gonorrhoeae)] 및 장내균과(Enterobacteriaceae), 예를 들면 대장균(Escherichia coli), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 시트로박터균(Citrobacter)[예, 시트로박터 프로인디(Citorb. freundii) 및 시트로박터 디버니스(Citrob. divernis)], 살모넬라균(Salmonella) 및 이질균(Shigella)와 같은 그람-음성 막대형 바실라균(bacillae) ; 협막간균속(Klebsiellae)[예, 페렴간균(Klebs.pneumoniae) 및 클레브시엘라 옥시토가(Klebs. oxytoca)], 엔테로박터균(Enterobacter)[예, 엔테로박터 에어로겐스(Ent. aerogenes) 및 엔테로박터 아글로메란스(Ent. agglomerans)], 하프니아속(Hafnia), 세라티아속(Serratia)[예, 영균(Serr. marcescens)], 프로테우스균(Proteus)[예, 기괴 변형균(Pr. mirabilis), 렛트거변형균(Pr. rettgeri) 및 심상변형균(Pr. vulgaris)], 프로비댄시아속(Providencia), 예르시니아속(Yersinia) 및 아시네토박터속(Acinetobacter). 항세균 범위에는 또한 슈도모나스속(Pseudomonas)[예, 녹농균(Ps, aeruginosa) 및 슈도모나스 말토필리아(Ps, maltophilia)] 및 예를 들면, 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis), 펩토코커스속(Peptococcus)의 대표종인 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus) 및 클로스트리듐속(Clostridium)과 같은 혐기성 박테리아, 및 마이코플라스마과(Mykoplasma)[예, 마이코플라스마 뉴모니아(M. pneumonmiae), 및 마이코플라스마 호미니스(M. hominis) 및 마이코플라스마 우레알리티쿰(M. urealyticum)] 및 마이코박테리아과(Mcobacteria)[예, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)]도 포함된다.
상기한 병원균들은 단지 예시적인 것으로서, 결코 제한적인 의미를 갖지 아니한다. 본 발명에 의한 화합물에 의하여, 예방, 완화 및(또는) 치료될 수 있는 질병은 예를 들면, 이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신 감염, 기관지염 관절염, 국부 감염 및 패혈병을 들 수 있다.
본 발명은 무독성이고, 불활성이며 약물학적으로 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 의한 화합물중 1개 이상의 화합물, 또는 본 발명에 의한 유효 화합물중 1개 이상의 유효 화합물을 함유하는 약물학적 제제 및 이 제제의 제제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 복용 단위 형태의 약물학적 제제에 관한 것이다. 약물학적 제제의 예로서는, 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플제 등이 있으며, 이 약물학적 제제에 있어서, 유효 화합물의 함량은 단일 복용량의 분율 또는 배수에 해당한다. 복용 단위체들은 예를 들면, 단일 복용량의 1,2,3 또는 4배를 함유시키거나, 또는 단일 복용량의 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유시킬 수 있다. 단일 복용량에는 1회 투여에 제시되는 유효 화합물의 양을 함유시키는 것이 적합하고, 이 양은 통상 1일 복용량의 전량, 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당하는 함량이다.
무독성이고, 불활성이며, 약물학적으로 적합한 부형제는 고상, 반고상 또는 액상 희석제, 충전제 및 기타 모든 종류의 제제 보조제이다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 용액제, 현택액제, 에멀젼제, 이고제, 연고제, 겔제, 크림제, 로숀제, 분말제 및 분무제를 약물학적 제제의 적합한 것으로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제에는 본 발명의 유효 화합물이나 또는 유효 화합물들과 다음과 같은 통상의 부형제를 함유시킬 수 있다. 즉, (a) 충전제 또는 증량제(예, 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 글루코오즈, 만니톨 및 실리카)(b) 결합제(예, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈)(c) 보습제(예, 글리세롤)(d) 붕해제(예, 한천, 탄산칼슘 및 탄산나트륨)(e) 용해지연제(예, 파라핀)(f) 흡수 촉진제(예, 4급 암모늄 화합물)(g) 습윤제(예, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트)(h) 흡착제(예, 카올린 및 벤토나이트)(i) 윤활제(예, 활석, 스테아르산 칼슘 및 마그네슘 및 고상 폴리에틸렌 글리콜), 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 열거한 부형제들의 혼합물.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 유백제를 함유시킨 통상의 코우팅제와 외피제로 제제할 수 있으며, 이 제제들은 유효 화합물(들)만을 방출시키는 조성물로 제제하거나, 또는 선택적으로 중합성 물질 및 왁스를 사용할 수 있는 봉매 조성물을 사용하여 지속적인 방법으로 장관 내 일정 부위에서만 방출되는 조성물로 제제할 수 있다.
이 유효 화합물(들)은 임의로 상기한 부형제 중 1개 이상의 부형제와 함께 미세 캡슐형으로 제제할 수도 있다.
좌약에는 유효 화합물(들)이외에, 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 지방(예, 코코아지방) 및 고급 에스테르(예, C16-지방산을 갖는 C14-알코올), 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
연고제, 이고제, 크림제, 및 겔제에는 유효 화합물(들)이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트리가칸드(tragacanth), 셀룰로오즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석 및 산화아연 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
분말제 및 분무제에는 유효 화합물(들)이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 락토오즈, 활석, 실리카, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 분무제에는 통상의 포사제, 예를 들면 클로로플루오로히드로카아본을 부차적으로 함유시킬 수 있다.
용액제 및 에멀젼제에는 이 유효 화합물(들)이외에, 다음과 같은 통상의 부형제, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 즉, 예를 들면, 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실류, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 파마자유 및 참깨유), 글리세롤, 글리세롤포르말, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소리비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용해제 및 유화제이다.
비경구 투여용으로, 용액 및 에멀젼제는 혈액과 등장 상태인 멸균형으로도 제조할 수 있다.
현탁액제에는 이 유효 화합물(들)이외에, 액상 희석제(예, 물, 에틸알코올 또는 프로필렌 글리콜), 현탁제(예, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소리비톨 및 소르비탄 에스테르), 미세결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 미치 트라가칸트와 같은 통상의 부형제, 또는 이 부형제들의 혼합물을 함유시킬수 있다.
상기한 제제형에는 또한 착색제, 방부제 및 냄새 및 풍미를 증진시키는 첨가제(예, 박하유 및 유우칼리나 무유) 및 감미료(예, 사카린)을 함유시킬 수도 있다.
치료적으로 유효한 화합물은 상기 약물학적 제제물 중에서, 혼합물 전체의 중량%로 약 0.1 내지 99.5중량%(약 0.5 내지 95중량%가 적합함)를 함유시킬 수 있다.
상기 약물학적 제제물들은 또한 본 발명의 유효 화합물 이외에, 약물학적으로 유효한 기타 유효 화합물도 함유시킬 수 있다.
상기 약제들은 공지된 방법에 의한 통상의 방법, 예를들면, 유효 화합물(들)을 부형제(들)와 혼합시켜서 제제할 수 있다.
유효 화합물 또는 약물학적 제제물은 국부, 경구, 비경구, 복강내 및(또는)직장내, 적합기로는 경구 또는 비경구(에, 정맥내 또는 근육내 주사)로 투약할 수 있다.
일반적으로, 인체 의약품 및 수의 약품에 있어서, 이 유효 화합물(들)은 24시간 마다 약 0.5-약 500㎎/체중(㎏) (5-100mg/체중(kg)이 적합함)의 투여량으로, 경우에 따라서는 목적하는 결과를 얻기 위하여 수개의 단일 투여 형태로 투여시키는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 단일 투여량에는 이 유효 화합물(들)을 약 1-250㎎/체중(㎏), 특히 3-60㎎/체중(㎏)으로 함유시키는 것이 적합하다. 그러나, 상기한 투여량은 달리할 필요가 있는데, 특히 치료될 환자의 체질 및 체중, 질병의 특성 및 심도, 약제의 특성 및 투여방법, 투여 시간 및 간격 등에 의해 조절시킬 필요가 있다.
그리하여, 경우에 따라서는 유효 화합물의 상기한 투여량 이하로 사용할 수도 있고, 또는 상기한 투여량 이상으로 사용할 수도 있다. 유효 화합물의 최적 투여량과 투여 방법은 당업계 전문가들이 숙련된 지식을 기초해서 용이하게 정할 수 있다.
이 신규 화합물은 사료, 사료 제제물 또는 음료수와 함께, 통상의 농도 및 제제물로 투여할 수 있다. 이렇게 함으로써, 그람-음성 또는 그람-양성 박테리아에 의한 감염을 예방, 완화 및(또는)치료할 수 있고, 성장을 촉진시키고, 사료 이용도를 증진시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화합물 중 일부 화합물에 대한 MIC값을 하기 표에 기재하였다.
비교용으로, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산[일명 AT 2266, 에녹사신(enoxacin), 유럽 특허 출원 제 9,425호, 일본국 특허 출원 제 45473/81호(C.A. 제 95권, 제 155,597페이지, 1981년 참조) 및 동 제 46811/81호(C.A. 제 95권, 제 121,142페이지, 1981년 참조), J. Med. Chem. 제 27권, 제 292페이지(1984년 )또는 J. Heterocycl. Chem. 제 21권, 제 673페이지(1984년)에 공지되어 있음]의 대응하는 MIC 값을 비교한 결과, 본 발명에 의한 화합물이 공지된 화합물보다 훨씬 우수함을 알 수 있었다.
[표 1]
Figure kpo00033
한천 희석 시험/이소센서테스트 매질

Claims (22)

  1. 하기 일반식(II)의 1-시클로프로필-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 산결합제 존재 또는 부재하에, 하기 일반식(III)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)로 표시되는 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법.
    Figure kpo00034
    상기 식 중, X는 할로겐 또는 니트로기이고,A는
    Figure kpo00035
    기이며, 여기에서 R1은 수소이거나, 또는 탄소 원자수가 1내지 4개이고, 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 히드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 치환되어도 좋은 펜아실기, 탄소 원자수 2내지 4개의 옥소 알킬기, 4-아미노벤질, 포르밀, 아세틸 또는
    Figure kpo00036
    기이고, R2는 수소 또는 메틸기이거나, 또는 각각 염소, 불소, 메틸, 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 티에닐기이고, R3은 수소 또는 메틸기이고, R4는 수소, 히드록실, 아미노, 알킬-또는 디알킬-아미노(알킬기의 탄소 원자수는 1또는 2개임), 히드록시메틸, 아미노메틸, 알킬-또는 디알킬-아미노메틸기(알킬기의 탄소 원자수는 1또는 2개임)이고, Y는 할로겐이다.
  2. 하기 일반식(IV)의 1-사이클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-7(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 산결합제 존재 또는 부재하에, 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)로 표시되는 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법.
    Figure kpo00037
    상기 식 중, X는 할로겐 또는 니트로기이고, A는
    Figure kpo00038
    기이며, 여기에서, R1은 탄소 원자수가 1내지 4개이고 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 히드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 치환되어도 좋은 펜아실기, 탄소 원자수 2내지 4개의 옥소 알킬기, 4-아미노벤질, 포르밀, 아세틸 또는
    Figure kpo00039
    기이고, R2는 수소 또는 메틸기이거나, 또는 염소, 불소 메틸, 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 티에닐기이고, R3은 수소 또는 메틸기이고, Z는 할로겐, 아실옥시, 에톡시 또는 히드록실기이다.
  3. 상기 제2항에 따른 일반식(IV)의 화합물을 하기 구조식(VI)의 메틸 비닐 케톤과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)로 표시되는 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조 방법.
    Figure kpo00040
    CH3-CO-CH=CH2(VI)
    상기 식 중, X는 할로겐 또는 니트로기이고, A는
    Figure kpo00041
    기이며, 여기에서, R1은 CH3-CO-CH2-CH2-이고, R2는 수소 또는 메틸기이거나, 또는 염소, 불소, 메틸, 히드록실 또는 메톡시기에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 티에닐기이고, R3은 수소 또는 메틸기이다.
  4. 하기 일반식(VIII)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 벤젠 및 툴루엔으로 이루어지는 군 중에서 선택된 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 소듐 또는 마그네슘 알코올레이트 존재 하에, -20℃ 내지 100℃의 온도에서, 0.99-98.7기압(1-100bar)의 압력하에 디메틸 말로네이트 또는 디에틸 말로네이트와 반응시킨 후, 반응 생성물을 물 또는 디메틸 술폭시드 중에서 황산, 메탄술폰산,톨루엔술폰산, 염화나트륨, 염화리튬 및 요오드화리튬으로 이루어지는 군 중에서 선택된 촉매 존재 또는 부재하에, 가열하여 부분적으로 가수분해시키고, 생성물을 탈카르복실화시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(VII)으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00042
    상기 식 중, X는 할로겐 또는 니트로기이고, X' 및 X"는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 할로겐 이고, R은 알콕시카르보닐메틸기(이 기는 알콕시 부분에 메틸 또는 에틸기를 가짐)이다.
  5. 5-아미노-2,6-디클로로-3-메틸피리딘을 염화수소산 및 황산으로 아루어지는 군 중에서 선택된 수용성 산 존재 또는 부재하에, -20℃ 내지 20℃의 온도에서, 상압 하에 디아조화시킨 후, 생성물을 디메틸 아미노와 반응시켜서 2,6-디클로로-3-메틸-5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)피리딘을 얻고, 이것을 80°내지 160℃의 고압솥 중에서 불화수소산을 사용해서 분해시켜서 2,6-디클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘을 얻은 다음, 이것을 80°내지 180℃의 온도에서 0.99-98.7기압(1-100bar)의 압력하에 염소화시켜서 2,6-디클로로-5-플루오로-3-트리클로로메틸피리딘을 얻고, 이것을 10°내지 110℃의 온도에서 황산을 사용해서 가수 분해시킴을 특징으로 하는 2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카르복실산의 제조 방법.
  6. 2,6-디클로로-5-프루오로피리딘-3-카르복실산을 용매 없이, 또는 디메틸 포름아미드, 톨루엔, 벤젠, 클크로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄 및 테트라클로로메탄으로 이루어지는 군 중에서 선택된 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 50°내지 150℃의 온도에서 상압 하에, 염화티오닐, 삼엽화인 또는 오염화인과 반응시킴을 특징으로 하는, 2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, (2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카르보닐)-아세트산 에틸에스테르의 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서, (2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보닐)-아세트산 에틸에스테르의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 생성된 1-시클로 프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 약물학적으로 허용되는 그의 수화물, 산 부가염, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄염, 및 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 또는 9항에 있어서, Y로 정의된 할로겐이 염소 또는 불소인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제2항에 있어서, 생성된 1-시클로 프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 약물학적으로 허용되는 그의 수화물, 산 부가염, 및 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄염, 및 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 제2항 또는 11항에 있어서, Z로 정의된 할로겐이 염소, 브롬 또는 요오드임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제3항에 있어서, 생성된 1-시클로 프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 약물학적으로 허용되는 그의 수화물, 산 부가염 및 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 은 및 구아니디늄염 및 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  14. 제4항에 있어서, X' 및 X"로 정의된 할로겐이 염소 또는 불소임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제4항 또는 14항에 있어서, 상기 알코올레이트가 메탄올레이트 또는 에탄올레이트임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제4항 또는 14항에 있어서, 상기 일반식(VIII)의 화합물과 디에틸 말로네이트 또는 디에틸 말로네이트의 반응을 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제4항 또는 14항에 있어서, 상기 일반식(VIII)의 화합물과 디메틸 말로네이트 또는 디에틸 말로네이트의 반응을 0.99 내지 9.87기압(1 내지 10bar)의 압력하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제5항에 있어서, 상기 5-아미노-2,6-디클로로-3-메틸피리딘의 디아조화 반응을 -5℃ 내지 5℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제5항에 있어서, 상기 2,6-디클로로-3-메틸-5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)피리딘의 분해를 110℃ 내지 150℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제5항에 있어서, 상기 2,6-디클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘의 염소화를 100℃ 내지 140℃의 온도에서 0.99 내지 9.87기압(1 내지 10bar)의 압력하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제5항에 있어서, 상기 2,6-디클로로-5-플루오로-3-트리클로로메틸피리딘의 가수분해를 25℃ 내지 100℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제6항에 있어서, 상기 2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카르복실산과 염화 티오닐, 삼염화인 또는 오염화인과의 반응을 80℃ 내지 120℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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