HU193623B - Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU193623B HU193623B HU8687A HU8786A HU193623B HU 193623 B HU193623 B HU 193623B HU 8687 A HU8687 A HU 8687A HU 8786 A HU8786 A HU 8786A HU 193623 B HU193623 B HU 193623B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- carboxylic acid
- cyclopropyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
A találmány tárgya eljárás új 6,7-diszubsztituál t 1 -ciklopropi! -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 6,7-d iszubszt ituál t 1 -cíklop ropil -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-na f ti ridin-3-kar bonsav -származékok, a képletben
X jelentése halogénatom,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R, jelentése hidrogénatom (2—4 szénatomos oxöajkilcsoport vagy 1—4 szénatomos aJkilcsoport, amely adott esetben hidröxilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói, előnyösen HCl-sói jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek.
Ezek a hatóanyagok tehát felhasználhatók a humán- és állatgyógyászatban, beleértve az állatgyógyászatban halak baktériumos fertőzés elleni kezelését is.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése klór- vagy fluoratom,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú I—3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal vagy metil-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése klór- vagy fluoratom
Y jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-oxo-propil-csoport, 3-oxo-butil-csoport
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom.
Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok előállíthatok, ha (II) általános képletű 1 -ciklopropil-7-halogén-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naf tirid in-3-karbonsav-származékot, a képletben
X jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom, (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben
A jelentése a fenti, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében (a eljárás).
Az (I) általános képletű hatóanyagok előállíthatok továbbá, ha (IV) általános képletű 1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 -piperazinil) -l.S-naftiridin-S-karbonsav-származékot, a képletben
X, R2 és R3 jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R, jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, Z jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, acil-oxi-csoport, etoxicsoport vagy hidroxicsoport, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében (b eljárás).
Az R, helyén CH3—CO—CH2CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá, ha (IV) általános képletű vegyületet (VI) képletű metil-vinil-ketonnal reagáltatunk (c) eljárás).
Ha a találmány szerinti a eljárás során kiindulási anyagként 2 -metil -piperazint és 7-klór-1-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat alkalmazunk, a reakció lefutása az A) reakcióvázlattal szemléltethető.
Ha a találmány szerinti b eljárás során kiindulási anyagként klór-acetont és 6-klór-1-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbon savat a lkai mázunk, a reakció lefutása a B) reakcióvázlattal szemléltethető.
Ha a találmány szerinti c) eljárás során kiindulási anyagként a metil-vinil-keton mellett 1-ciklopropil-6-f luor-l,4-dihidro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -1,8-naf ti ridin-3-ka rbonsavat alkalmazunk, a reakció lefutása a C) reakciávázlattal szemléltethető.
A találmány szerinti a) eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 1 -ciklop ropil-7-halogén-1,4-dihid ro-4-oxo-1,8-naf ti ridin-3-karbonsav-származékok a D) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az eljárás során malonsav-dietil-észtert magnézium-etilát jelenlétében a megfelelő nikotinsav-halogeniddel acil-ma Ion-észterré acilezünk (Organicum, 3. kiadás, 1964, 438).
Az acil-malon-észter parciális elszappanosításával és dekarboxilezésével vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsav vagy 4-toluol-szulfonsav segítségével jó kitermeléssel kapjuk az acil-acetsav-etil-észtert, amely ortohangyasav-trietil-észter/ecetsavanhidrid segítségével 2- (nikotinoil) -3-etoxi-akrilsav-etil-észterré alakítható. Ez utóbbit ciklopropil-aminnal reagáltatunk oldószer, pl. metilén-klorid, alkohol, kloroform, ciklohexán vagy toluol jelenlétében, amikor is enyhén exoterm reakció során a D reakcióvázlatban (6) számmal jelölt köztiterméket kapjuk. Ezt a vegyületet (7) számú vegyületté ciklizáljuk mintegy 60—300°C, előnyösen 80—180°C közötti hőmérsékleten.
-2193623
Hígítószerként alkalmazhatunk dioxánt, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot, illetve előnyösen N,N-dimetil-formamidot.
Ebben a reakciólépésben savmegkötőszerként használhatunk kálcium-tere-butanolátot, butil-lítiumot, lítium-fenilt, fenil-magnézium-bromidot, nátrium-metilátot,· nátrium-hidridet, nátrium- vagy kálium-karbonátot. Hidrogén-fluorid kihasítása esetén különösen előnyösen alkalmazható a kálium- vagy nátrium-fluorid. Előnyös lehet, ha a bázist 10 mol% feleslegben alkalmazzuk.
A (7) számú vegyület lúgos vagy savas közegben végrehajtott észterhidrolízisével kapjuk a kívánt (II) általános képletü 1-ciklopropil-7-halogén- l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-származékot.
Fenti szintézishez kiindulási anyagként alkalmazott 2,5,6-triklór-piridin-3-karbonsav-klorid ismert vegyület (Helv. Chim. Acta 59, 222 (1976)). A 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav-klorid előállítható a következő módon: 5-amino-2,6:diklór-3-metil-piridint (Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)) 2,6-diklór-3-meti I-5--(3,3-dimet il-1 -triazeno) -pirid inén keresztül vagy Baltz-Schiemann-reakcióval
2.6- diklór-5-f 1 uor-3-metil-piridinné alakítjuk. Ez 2,e-diklór-5-Fluor-3-triklór-metil-piridinné klórozható. Ezután kénsavval hidrolizálunk, és a kapott karbonsavat a szokásos módon
2.6- diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav-kloriddá alakítjuk. Ezzel analóg módon az 5-fluor-2,6-dihidroxi-piridin-3-karboxamid ((J. Amer. Chem. Soc. 101, 4423 (1979), J. Org. Chem. 46, 846 (1981)) foszfor-oxi-kloriddal 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonitrillé alakítható, amelyből karbonsavvá történő elszappanosítás után savkloridot képzünk. A 2,6-diklór-3-klór-metil-5-nitro-piridin ((Helv. Chim. Acta 59, 190‘(1976)) oxidációjával kapjuk a megfelelő nikotinsavat, amely tionil-kloriddal 2,6-diklór-5-nitro-piridin-3-karbonsav-kloriddá alakítható.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletü aminok ismertek. (4 166 180. számú USA-beli szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)). Példaként említhető: piperazin, N-metil-piperazin, N-etil-liperazin, N-(2-hidroxi-etil)-piperazin, N-propil-piperazin, N-izopropil-piperazin, N-butil-piperazin, N-(szek-butil)-piperazin, 2-metil-piperazin, 2-fenil-piperazin, pirrolidin.
A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletü vegyületek ismertek. Példaként említhetők: metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid, 2-hidroxi-etil-klorid, 3-hidroxi-propil-klorid, n-propil-bromid, izopropil-jodid, n-butil-bromid, szek-butil-jodíd, izobutil-bromid, hangyasav-ecetsavanhidrid, hangyasav-etil-észter, hangyasav, ecetsavanhidrid, acetil-klorid.
Az a eljárás során a (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját célszerűen hígítószer jelenlétében végezzük. Előnyö4 sen alkalmazhatók a dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, víz, alkohol, pl. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikol-monometil-éter vagy piridin, illetve a fenti hígítószerek elegyei.
Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, szerves aminok, és amidok. Különösen előnyösen alkalmas a trietil-amin, 1,4-diazabiciklo (2,2,2} -oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo [5,4,0]-undec-7-on (DBU) és a (III) általános képletü amin feleslege.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható: Általában mintegy 20— 200°C közötti, előnyösen 80—180°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítás végrehajtható normál nyomáson, de dolgozhatunk ennél magasabb nyomáson is. Általában mintegy 1 — 100 bar közötti, előnyösen 1 —10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Az eljárás végrehajtása során 1 mól (II) általános képletü karbonsavat 1 —15 mól, előnyösen 1—6 mól (III) általános képletü aminnal reagáltatunk. A reakció közben a szabad aminocsoportokat a szokásos amino-védőcsoportokkal, pl. tercier-butoxi-karbonil, etoxi-karbonil, vagy acetilcsoporttal védhetjük, majd a reakció befejeződése után ismét felszabadítjuk. Az aromás aminocsoport nitrocsoport redukciójával vihető be.
A (IV) és (V) általános képletü vegyületek reakciója során előnyösen hígítószer, így dimetil-szulfoxid, dioxán, Ν,Ν-dimetiI-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, víz, alkohol, pl. metanol, etanol, n-propanoi, izopropanol, valamint glikol-monometil-éter vagy piridin jelenlétében dolgozunk. Felhasználható a fenti oldószerek elegyei is.
Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az al kálifém-hidroxídok, alkálifém-karbonátok, szerves aminok, és amidok. Különösen alkalmasak a trietil-amin, 1,4-diazabiciklo [2,2,2] oktan (DABCO) vagy 1,8-diazabiciklo [5,4,0] undec-7-en (DBU).
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 20—180°C közötti, előnyösen 40—110°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az átalakítást előnyösen légköri nyomáson végezzük, de alkalmazhatunk ennél magasabb nyomást is. Általában mintegy 1 — 100 bar, előnyösen 1 — 10 bar közötti nyomást alkalmazunk.
Az eljárás megvalósítása során 1 mól (IV) általános képletü vegyületet I—4 mól, előnyösen 1,5 mól (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk.
A (IV) általános képletü vegyület és a (VI) képletü vegyület reakciója során előnyösen hígítószer, pl. dioxán, dimetil-szulfoxid,
-3193623
Ν,Ν-dimetil-formamid, metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, glikol-monometil-éter vagy ezek keveréke jelenlétében dolgozunk.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 20—150°C közötti, előnyösen 50—100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az átalakítást előnyösen légköri nyomáson végezzük, de alkalmazhatunk ennél nagyobb nyomásokat is. Általában mintegy I —100 bar közötti, előnyösen 1 — 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti c) eljárás megvalósítása során 1 mól (IV) általános ' képletű vegyületet 1—5 mól, előnyösen 1—2 mól (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az új hatóanyagok savaddíciós sói előállítását szokásos módon, például a betanol feleslegben alkalmazott vizes savban történő feloldásával és a sónak vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. metanollal, etanollal, acetonnal, vagy aceton it ri I lel történő kicsapásával állítjuk elő. Lehetséges azonban az is, hogy ekvivalens mennyiségű betaint és savat vízben oldódásig melegítünk, majd szárazra pároljuk. Gyógyászatilag alkalmazható sók pl. a sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metán-szulfonsav, galakturonsav, glukonsav, glutaminsav vagy asparaginsav sója.
A példákban felsorolt hatóanyagokon kívül az alábbi vegyületeket nevezzük meg: 1 -ciklopropi 1-6-fluor-1,4-dihidro-7- (4-izopropil -1 - piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,
7- (4-butil -1 -piperazinil)-6-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,
1-ciklop ropi 1-6-f 1 uor-1,4-dihi dro-7- (3,4-dimetil -1 - piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid,
I-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihid ro-7- (3-meti 1-4- (2-oxo-propil) -1-piperazinil)) - 4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,
6-klór-l -ciklopropil-1,4-dihi dro-4-oxo-7-/4- (3-oxobutil) -1 -piperazi nil/-1,8-naftiri din-3-karbonsav,
6-klór-i-cik lopropi I -1,4-dihid ro-7- (1-piperazinil) -4-oxo-1,8-naítiridin-3-karbonsav,
6-klór-l -ciklopropil - 1,4-dihidro-7- (4-metil -1 -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 6-klór-l -ciklopropil -1,4-dihi dro-7- (3-metil -1 -piperazinil) -4-oxo- l,8-naftiridin-3-karbonsav, 6-klór-l -cik lopropi 1-7- (4-etil- 1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 6-klór-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-/4- (3-oxo-propil) - l-piperazinil)-],8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid,
6-klór-1 -ciklopropil -1,4-dihidro-4-oxo-7- (3-fenil- 1-piperazinil) -l,8-naftiridin-3-karbonsav,
A (II) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületeket a (VII) általános képlet ábrázolja, a képletben
X jelentése halogénatom,
X’és X” jelentése azonos vagy különböző, és lehet halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom,
R jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, valamint alkoxi-karbonil-metil-csoport, amely alkoxi részében metil- vagy etilcsoportot tartalmaz.
A (VII) általános képletű vegyületek előáliíthatók oly módon, hogy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben X’ és X” jelentése a fenti, malonsav-dimetil-észterrel vagy malonsav-dietil-észterrel reagáltatunk, és a reakcióterméket parciálisán elszappanosítjuk és dekarboxilezzük.
Az eljárás megvalósításához úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet malonsav-dimetil-észterrel vagy malonsav-dietil-észterrel oldószerben, így metanolban, etanolban, benzolban, toluolban, vagy ezek keverékében nátrium vagy magnézium-alkohclát, előnyösen metilát vagy etilát jelenlétében —20°C és -j-100°C közötti, előnyösen — 10°C és +50°C közötti hőmérsékleten és mintegy 1 — 100 bar közötti, előnyösen 1 — 10 bar közötti nyomáson reagáltatjuk, és a reakcióterméket vízben vagy dimetil-szulfoxidban forralva, adott esetben katalizátor, így kénsav, metán-szulfonsav, toluol-szulfonsav, nátrium-klorid, lítium-klorid, vagy lítium-jodid jelen létében parciálisán elszappanosítjuk és dekarboxilezzük.
A (VII) általános képletű vegyületek közé tartozó 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav előállítása során eljárhatunk úgy is, hogy az 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint vizes sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében —20°C és + 20°C közötti, előnyösen —5°C és -f-5°C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson diazotálunk és dimetil-aminnal 2,6-dikIór-3-metil-5- (3,3-dimetil-1 -triazeno) -piridin né alakítjuk, ezt hidrogén-fluoriddal 80—160°C közötti, előnyösen 110—150°C közötti hőmérsékleten autoklávban 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridinne bontjuk, amelyet mintegy 80—180°C közötti, előnyösen 100—140°C közötti hőmérsékleten és 1 —100 bar közötti, előnyösen 1 —10 bar közötti nyomáson 2,6-diklór-5-fluor-3-triklór-metií-piridinné klórozunk, majd kénsavval 10— L0°C közötti, előnyösen 25—100°C közötti hőmérsékleten elszappanosítjuk.
Az ugyancsak a (VII) általános képletű vegyületek közé tartozó 2,6-dÍklór-5-fluor-piridin-3-karbonil-klorid előállítása során eljárhatunk úgy is, hogy a 2,6-diklór-5-fIuor-piridin-3-karbonsavat oldószer nélkül, vagy oldószerben, így dimetil-formamidban, toluolban, benzolban, klór-benzolban, kloroformban, diklór-metánban, tetraklór-metánban, vagy ezek elegyében mintegy 50—I50°C közötti, előnyösen 80—120°C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson tionil-kloríddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk.
-4193623
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg:
A kiindulási vegyületek előállítása:
A példa
2.6- diklór-3-metil-5- (3,3-dimetil- 1-triazeno) -piridin g (0,24 mól) 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint (Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)) lassan 285 ml 18 tömeg%-os sósavval elegyítünk, majd 0°C hőmérsékletre hütjük, és
17.2 g (0,25 mól) nátrium-nitrit 70 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 0°C hőmérsékleten rövid ideig keverjük. A kapott diazóniumsó oldatot 0—3°C hőmérsékleten 90 perc alatt 150 g nátrium-karbonát 400 ml vízben felvett oldatának, és 70 ml 40—50%-os dimetil-amin oldatának elegyéhez csepegtetjük, és 0°C hőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel jól átmossuk, és magas vákuumban 40°C hőmérsékleten szárítjuk. így
49.3 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti 88%-a), amelynek olvadáspontja 91 — 95°C.
B példa
2.6- diklór-5-fluor-3-metil-piridin
43,9 (0,19 mól) 2,6-diklór-3-metil-5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-piridint 80 ml hidrogén-fluoridban 125—135°C hőmérsékleten autoklávban megbontunk. Desztilláció után gázkromatográfiásán 87%-os tisztaságú cím szerinti terméket kapunk, amely 12% 2és/vagy 6-helyzetben fluorozott terméket tártál máz
Kitermelés: 19 g, forráspont: 81—95°C/ /18 mbar,
Olvadáspont: 39—41 °C.
C példa
2.6- d ik lór-5-f 1 uor-3-t rik lór-metil-piridin.
49.4 g (0,27 mól) 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridint 120°C hőmérsékleten összesen 20 órán keresztül klórozunk, míg NMR-spektroszkópiásan alifás proton nem mutatható ki. A reakcióelegyet golyós-hűtős desztillációs berendezésben desztilláljuk. így 61,7 g (az elméleti 80,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek forráspontja 130—150°C (külső hőmérséklet)/0,4 mbar.
Tömegspektrum: m/e 281 (M+), 246 (100%, M+-C1),211 (246—Cl), 176 (211—Cl).
D példa
2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav 57 g (0,2 mól) 2,6-diklór-5-fluor-3-triklór-metil-piridint 53 mi 92%-os kénsavban oldunk, majd először 45 percen keresztül 25°C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 100°C hőmérsékleten keverjük a hidrogén-klorid fejlődés befejeződéséig. A reakcióelegyet 24 g 50%-os kénsavval elegyítjük, és további 6 órán keresztül 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 42 g (mintegy az elméleti 100%-a) nyers terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 137—149°C.
Vízből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja: 154—161°C.
Tömegspektrum: m/e 209 (M+), 192 (M+—OH), 164 (192—CO), 129 (164—Cl), 94 (129—Cl).
E példa
2,6-dikl ór-5-f 1 uor-piridin-3-ka rbonil-klór id 42 g (0,2 mól) 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsavat 43 g tionil-klorid, 15 mi dimetilformamid és 640 ml toluol elegyében 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. így 33,8 g (az elméleti 74%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek forráspontja 94—98°C/I,3 mbar.
Tömegspektrum: m/e 228 (M+), 192 (100%, M+—Cl), 164 (40%, M+—COCI).
F példa (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-ka rbonil) -ecetsav-etil-észter
3,7 g (0,15 mól) magnéziumforgácsot 9,3 ml etanolban 0,8 g tetraklór-metánnal elegyítünk, és a hidrogén fejlődés megkezdése után cseppenként 23,9 g (0,15 mól) malonsav-dietil-észter, 18,5 ml etanol és 58 ml toluol elegyét adjuk hozzá 50—60°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —5 — —10°C közötti hőmérsékletre hűtjük és cseppenként lassan 31 g (0,14 mól) 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil-klorid 14,5 ml toluolban felvett oldatát adjuk hozzá. Ezután 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 órán keresztül 40—50°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 60 ml víz és 9 ml koncentrált kénsav elegyével elegyítjük és a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert leszívatjuk. így 50,1 g (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil)-malonsav-dietil-észtert kapunk nyers termékként. Ezt 50 ml víz és 0,1 g 4-toluol-szulfonsav hozzáadása után 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kevés éterben elkeverjük, és a kristályokat izoláljuk. így 14,3 g cím szerinti terméket kapunk (az elméleti 34%-a), melynek olvadáspontja 69—72°C.
Tömegspektrum: '/e 279 (M+), 244 (60%, M+—Cl), 216 (74%, 244—28), 192 (100%, C6HC12FNO), 164, 29.
NMR-spektrum (CDCl3) alapján a vegyület gyakorlatilag teljesen enol formában található.
G példa
7-klór-1 -ciklopropi 1-6-f 1 uor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
-5193623 g (50 mmol) (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil)-ecetsav-etil-észtert 11,1 g (75 mmol) orto-hangyasav-trietil-észter és 13 g ecetsavanhidrid elegyével 2 órán keresztül 150—160°C hőmérsékleten forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és így 15,6 g 2-(2,6-diklór-5-fl uor-piridin-3-karbonil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észtert kapunk olajos maradék formájában.
15.5 g (46 mmol) fenti vegyületet 35 ml etanolban jeges hűtés közben cseppenként 3 g ciklopropil-aminnal elegyítünk és 1 órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverjük. A kicsapódó terméket leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. így 13,3 g 2-(2,6-diklór-5-f luor-pirid in-3-karbonil) -3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 130 - I33°C (etanolból).
12,5, g (36 mmol) 2-(2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil) -3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert 75 ml dimetil-formamidban
6.5 g kálium-karbonáttal 1 órán keresztül 100°C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és a kiváló terméket szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. így 10,5 g (az elméleti 94%-a) 7klór1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naítirid in-3-karbon sav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 176—180°C.
10.5 g (34 mmol) fenti észtert 100 ml ecetsav, 70 ml víz és 10 ml koncentrált kénsav elegyében 2 órán keresztül 150°C hőmérsékleten melegítjük. A szuszpenziót 300 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel és mexanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 7,85 g (az elméleti 82%-a) 7-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 230—233°C.
H példa
6,7-di klór-1 -ciki opropil -1,4-dihidro-4-oxo -1,8-naftiridin-3-karbonsav
2,5,6-tríklór - piridin -3 -karbon sav-kloridból (Helv. Chim. akta 59, 222 (1976)) az E példával analóg módon (2,5,6-trík lór-pírídin-3-ka rbonil)-ecetsav-etil-észtert állítunk elő. (olvadáspont: 69—71°C, Ή-NMR-spektrum alapján (CDC13) 50%-ban enol formában található). Ezt a G példával analóg módon 6,7- diklór-1 -ciklopropi 1 - l,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafti ridin-3-kar bon sav-etil-észteren (olvadáspont: 176--J78°C) keresztül 6,7-diklór-l -ciklopropi 1-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf ti ridin-3-karbonsavvá alakítjuk, amely dimetil-formamidból történő átkristályosítás után 243—245°C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
1. példa l -ciklop rop il-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 -piperazinil) -1,8-naf ti ridin-3-karbonsav 1,3 g (4 mmol) 7-klór-1-cikIopropil-6-fIuor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafti ridin-3-karbon savai 8 ml dimetil-szulfoxidban 860 mg (10 mmol) vízmentes piperazinnal 15 percen keresztül 110°C hőmérsékleten melegítünk. 6
Az oldószert vákuumban lepároljuk,a maradékot 5 ml vízben felforraljuk (ph=7), a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metanollal felforraljuk. így 1,0 g (az elméleti 75%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 278—282°C (bomlik).
2. példa
-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav Az 1. példával analóg módon járunk el, melynek során 2-metil-piperazint 15 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket glikol-monometil-éterből átkristályositjuk.
így 0,9 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 243—247°C (bomlik).
3. példa
-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihid ro-7- (4-metil-l -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon járunk el, melynek során N-metil-piperazint 15 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakciótermeket glikol-monometil-éterbcl átkristályositjuk. A kapott 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (4-metil -1 - piperazinil)-!,8-riaftiridin-3-karbonsavat (1,2 g, olvadáspont: 241—244°C, (bomlik)) 20 ml etanol és 5 ml 2n-sósav elegyében felforraljuk, a képződött hidrokloridot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 1,1 g (az elméleti 72%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 305—310°C (bomlik).
4. példa
- ciklopropi I-7- (4-etil-1 - piperazinil) -6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo -1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
A 3. példával analóg módon N-etil-piperazint 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket hidrokloriddá alakítjuk. így 1,05 g (az elméleti 66%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300°C felett bomlás közben olvad.
5. példa
-cik lop ropil-6-f luor-1,4-dihid ro-7- (4- (2-h id roxi-etil) -1 -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
Az. 1. példával analóg módon N-(2-hidroxi-etil)-piperazint 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk.
így 0.9 g (az elméleti 60%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 241—245°C (bomlik).
példa ciki opropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (ΟΙenil-1 -piperazinil) -1,8-nafti ridin-3-karbonsav
-6193623
Az 1. példával analóg módon 810 mg (5 mmol) 2-fenil-piperazint reagáltatunk 1,8 g (8 mmol) 1,4-diaza-biciklo- [2,2,2] oktán (DABCO) jelenlétében 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten.
Így 0,85 g (az elméleti 42%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 280—283°C (bomlik).
7. példa
1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- (1 -pirrof idiníl) -1,8-naftiridin-3-karbonsav Az 1. példával analóg módon pirrolidint 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk és a reakcióterméket dimetilformamidból átkristályosítjuk.
Kitermelés: az elméleti 70%-a, olvadáspont: 314—316°C (bomlik).
8. példa
-ciklopropil-6-íluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7- (4- (2-oxo-propil) -1 -piperazinil) -1,8-naf t ir idin-3-karbonsav-hidroklorid
1.65 g (5 mmol) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsavat 25 ml dimetil-formamidban 0,7 g (7,6 mmol) klór-acetonnal és 1,05 g trietil-aminnal elegyítünk és 3 órán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel elkeverjük, leszűrjük és szárítjuk. A terméket 15 ml hígított sósavban (1:1) forraljuk, etanollal kicsapatjuk, szűrjük és szárítjuk.
Így 1.5 g (az elméleti 71%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300°C felett bomlás közben olvad.
9. példa l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7- (4-(3-oxobutil) -1-piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
1.66 g (5 mmol) 1. példa szerinti vegyületet és 1,95 g (28 mmol) metil-vinil-ketont 25 ml etanolban 7 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, a kapott csapadékot hígított sósavban (1:1) oldjuk, és etanollal kicsapatjuk.
Így 1.1 g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300°C felett bomlás közben olvad.
10. példa
6-klór-l-ciklopropjl-l,4-dihidro-7- (4-metil-1 -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftir idin-3-kar bonsav-hidroklorid
A 3. példával analóg módon 6,7-diklór-1 -ciklopropil -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-n af ti rí d in-3-ka rbonsavat N-metil-piperazinnal reagáltatunk. Kitermelés: 66%, olvadáspont: 304—308°C (bomlik).
Tabletta előállítása tabletta összetétele:
1. példa szerinti hatóanyag 583,0 mg mikrokristályos cellulóz 55,0 mg
| 12 | |
| kukoricakeményítő | 72,0 mg |
| poli- (1 -vinil-2-pirrolidon), oldhatatlan | 30,0 mg |
| magas diszperzitás fokú szilicium-dioxid | 5,0 mg |
| magnéziumsztearát | 5,0 mg |
| lakkbevonat összetétele: poli- (O-hidroxipropil-0-metiÍ) -cellulóz 15 cp | 750,0 mg 6,0 mg |
| makrogol 4000 rec. INN (polietilén-glikol DAB) | 2,0 mg |
| titán- (IV)-oxid | 2,0 mg |
10,0 mg
Az új hatóanyagok csekély toxicitás mellett széleskörű antibakteriális hatást mutatnak gram-pozitív és gram-negatív csírák, elsősorban enterobaktériumok ellen, elsősorban olyan kórokozók ellen, amelyek különböző antibiotikumokkal pl. penicillinnel, cefaloszporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfamidokkal, tetraciklinekkel szembén rezisztensek.
Az új hatóanyagok értékes tulajdonságai lehetővé teszik azok kemoterápiás felhasználását, valamint konzerváló szerként történő alkalmazását szervetlen és szerves anyagok, elsősorban bármely típusú szerves anyagok, pl. polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír, fa, élelmiszer, valamint víz védelmére.
Az új hatóanyagok mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel gram-negatív és gram-pozitív baktériumok és baktériumszerü mikroorganizmusok leküzdhetők, illetve a kórokozók által okozott betegségek meggátolhatok, javíthatók és/vagy gyógyíthatók. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen, fgy előnyösen felhasználhatók lokális és szisztémiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára humán és állatgyógyászat területén.
A hatóanyagok felhasználhatók pl. az alábbi kórokozók által okozott lokális és/vagy szisztémiás fertőzések kezelésére és/vagy meggátlására:
gram-pozitív kókuszok, pl. staphilococcus (Staph. aureus, Staph. epidermidis) és streptococcus (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes), gram-negatív kókuszok (Neisseria gonorrhoeae), valamint gram-negatív törzsek, így Enterobaktericee pl. Escherichia coli, Hámóphilus influenzáé, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), salmonella és Shigella, továbbá Klebsiellen (Klegs- pneumoniae, Klebs, oxytoca), Enterobacter (Ént. aerogenes, Ént. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgáris), Providencia, Yersinia, valamint Acinetobacter törzsek. Az
-7193623 antibakteriális hatás kiterjed még a Pseudomonas törzsekre (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), valamint erősen anaerob baktériumokra, pl. Bacteroides fragilis, a Peptococcus törzs képviselőire, Peptostreptococcus, valamint clostridium törzsekre, továbbá Mykoplazmákra, (M. pneumoniae, M. hominis, M urealyticum), valamint mikobakteriumokra, pl. Mykobacterium tuberculosis.
A kórokozók fenti felsorolása csupán példaszerű, és nem tekinthető korlátozásnak.
Az új hatóanyagokkal példaképpen gyógyíthatók, javíthatók és/vagy meggátolhatok az alábbi betegségek: Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephrisi, Cistitis, Endocarditis, System-fertőzések, Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések és szeptikus megbetegedések.
A találmány szerinti eljárással kapott gyógyszerkészítmények egy vagy több új hatóanyag mellett nem toxikus inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat, és segédanyagokat tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények különböző formák, pl. tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuppozitóriumok, és ampullák formájában fordulhatnak elő, amelyek hatóanyagmennyisége megfelel az egyes dózis tört részének, vagy annak sokszorosának. Dózisegységek tartalmazhatnak pl. 1, 2, 3 vagy 4 egyes dózist, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyes dózist. Az egyes dózis előnyösen olyan hatóanyagmennyiséget jelent, amelyet egyszeri adagolással alkalmazunk, és amely általában a napi dózis teljes mennyiségének, illetve annak fele, harmada vagy negyede mennyiségének felel meg.
Nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható inért hordozóanyagok alatt szilárd, félszilárd, vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és íormulázási segédanyagokat értünk.
Előnyös készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, szuppozitóriumok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, púderek és aerosolos készítmények.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így (a) töltőanyagokat, pl. keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glukózt, mannitot vagy kovasavat, (b) kötőanyagokat, pl. karboxi-metil-ceilulózt, alginátokat, zselatint vagy polivinil-pirrolidont, (c) nedvesítőszereket, pl. glicerint, (d) szétesést elősegítő szereket, pl. agar-agart, káleium-karbonátot, vagy nátriurq-karbonátot, (e) oldáslassító szereket, pl. paraffint, (f) reszorpciógyorsító szereket, pl. kvaterner ammóniumvegyületeket, (g) nedvesítőszereket, pl. cetilalkoholt, vagy glicerin-monosztearátot, (h) adszorpciós szereket pl. kaolint, vagy bentonitot (i) csúsztatószereket, pl. talkumot, kálcium- vagy magijéziumsztearátot, vagy szilárd polietilén-glikolt. Alkalmazhatók a fenti (a) — (i) anyagok keverékei is. 8
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben áttetsző bevonatokkal láthatók el, és kialakíthatók úgy, hogy a hatóanyagot az emésztőtraktus meghatározott szakaszában késleltetve adják le, melynek során beágyazó maszszaként pl. polimerek és viaszok alkalmazhatók.
A hatóanyagok adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulázott ίο-mában is előfordulhatnak.
A szuppozitóriumok a hatóanyagok melleit a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazzák, pl. polietilén-glikol, zsír, pl. kakaózsír, és hosszabb szénláncú észterek, pl. 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere, vagy ezek keverékei.
Kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, pl. állati- és növényi zsírok, viaszok, paraffinok, keményítők, tragant, celluiózszármazék, pólietilén-glikol, szilikon, bentonit, kovasav, talkum, cink-oxid, ill. ezek keverékei.
A púder és az aerozolos készítmény a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazza, pl. tejcukor, talkum, kovasav, alumínium-hidroxid, kálcium-szilikát, és poliamid por, ill. ezek keverékei. Az aerozol készítmény tartalmazza továbbá a szokásos hajtóanyagokat, pl. klór-, fluor-szénhidrogéneket is.
Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így oldószereket, oldásköz vetítőket és emulgeátorokat, ilyen pl. a víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilén-glikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok, elsősorban gyapotmagolaj, mogyoróolaj, kukoricacsíraolaj, olívaolaj, ricinusolaj, és szezámolaj, továbbá glicerin, glcerinformál. tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilén-glikol és szorbitán zsírsavészter, ill. ezen anyagok keverékei.
Parenterális adagoláshoz az oldatokat és emulziókat steril, vérrel izotóniás formában alkalmazzuk.
A szuszpenziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek pl. folyékony hígítószerek, így víz, etil-alkohol, propilén-glikol, valamint szuszpendálószerek, pl. etoxilezett izosztearil-alkoholok polioxi-etilén-szorbit és szorbitán észtere mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, ill. ezek keverékei.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és ízjavító adalékanyagokat, pl. borsmentaolajat és eukaliptuszolaiat, valamint édesítőszereket, pl. szacharint.
A terápiás hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1—99,5 tömeg%, első-8193623 sorban 0,5—95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekhez keverhetünk további gyógyászati hatóanyagokat is.
Az új gyógyszerkészítmények előállítása során a szokásos módon járunk el, melynek során a hatóanyagot, és a hordozóanyagokat összekeverjük.
Az új hatóanyagok adagolhatok lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan, vagy parenterálisan, így intravénásán, vagy intramuszkulárisan.
Az új hatóanyagok napi dózisa mind a humán-, mind az állatgyógyászat területén 0,5—500 mg/kg testsúly, előnyösen 5— 100 mg/kg testsúly. Ezt a mennyiséget több adagban adagoljuk. Az egyes adagok a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 1 — 250 mg/kg testsúly, előnyösen 3—60 mg/kg testsúlymennyiségben tartalmazzák. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a kezelt beteg fajtájától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától, és időpontjától, valamint idő16 tartamától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Az optimális dó5 zis és az alkalmazás módjának meghatározása szakember számára'rutin feladat.
Az új hatóanyagok a szokásos készítményeik formájában és a szokásos koncentrációban adagolhatok a takarmánnyal, takarmánykészítményekkel, vagy az ivóvízzel együtt. így lehetővé válik gram-negatív vagy gram-pozitív baktériumos fertőzések meggátlása, javítása és/vagy gyógyítása és így a fejlődés elősegítése, és a takarmányértékesítés javítása.
A következő táblázat néhány új hatóanyag MHK-értékeit tartalmazza, összehasonlításként az 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 -piperazinil) -1,8-naftiridin-320 -karbonsav MHK értékét használjuk. Ez a hatóanyag ismert a 9425 sz. európai szabadalmi bejelentésből, a 81/45473 sz. japán szabadalmi bejelentésből, valamint a J. Med. Chem. 27, 292 (1984) és J. Heterocicl. Chem.
21, 673 (1984) irodalmi helyekről. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított új hatóanyagok lényegesen kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek.
Hatóanyag
| Törzs | 1. példa | 2. példa | 3. példa | Enoxacln |
| E.coli 4418 | 0.03 | 0.03 | 0.06 | 0.25 |
| E.coli Neum. | £0.015 | £ 0.015 | < 0.015 | 0.06 |
| E.Coli 455/7 | 4 | 8 | 8 | 16 |
| Klebslella 63 | 0.03 | <0.015 | ^0.015 | 0.5 |
| Klebsiella 6179 | 0.125 | 0.125 | 0.03 | 2 |
| Proteus mir. 8,75 | 0.125 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| Proteus vulg. 1017 | 0.06 | 0.125 | 0.125 | 0.125 |
| Proteus morg. 11006 | 0.06 | 0.03 | 0.06 | 0.125 |
| Providencia ,2012 | 0.03 | 0.125 | 0.06 | 0.25 |
| Serratia 16040 | 8 | 8 | 8 | 32 |
| Staphyloc. 1756 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 |
| Staphyloc. 133 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 |
| Pseudomonas k. | 0.125 | 1 | 1 | 2 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű 6,7-diszubsztituált 1 -ciklopropil- 1,4-dihid ro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-származékok, a képletben
X jelentése halogénatom,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R, jelentése hidrogénatom 2—4 szénatomos oxoalkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,
55 R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói, előnyösen HCI-sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
60 valamely (II) általános képletű 1-ciklopropil-7-haIogén- l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-származékot, a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadott, θ5 Y jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom,
-9193623 valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, majd kívánt esetben az A helyén olyan (a) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű amin alkalmazása esetén, amelyben R, jelentése hidrogénatom, a kapott (IV) általános képletű 1 -ciklopropil-1,4-dihid ro-4-oxo-7-(l-piperazinil )-l,8-naftiridin-3-karbonsav-származékot, a képletben X, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R, jelentése hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott,
Z jelentése halogénatom, aciloxicsoport, etoxicsoport vagy hidroxicsoport, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy a kapott (IV) általános képletű vegyületet (VI) képletű metil-vinil-ketonnal reagáltatjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 1 -cík lopropi 1 -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafti0 ridin-3-karbonsav-származékot, a képletben Y és A jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyszerészeti segédanyaggal és/vagy gyógyászatilag alkalmas hor5 dozóanyaggal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500562 | 1985-01-10 | ||
| DE19853508816 DE3508816A1 (de) | 1985-01-10 | 1985-03-13 | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40126A HUT40126A (en) | 1986-11-28 |
| HU193623B true HU193623B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=25828438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8687A HU193623B (en) | 1985-01-10 | 1986-01-09 | Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840954A (hu) |
| EP (1) | EP0187376B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0653741B2 (hu) |
| KR (1) | KR910002645B1 (hu) |
| CN (1) | CN1003236B (hu) |
| AT (1) | ATE76076T1 (hu) |
| AU (3) | AU574550B2 (hu) |
| CA (2) | CA1339373C (hu) |
| DE (2) | DE3508816A1 (hu) |
| DK (1) | DK168439B1 (hu) |
| ES (5) | ES8802520A1 (hu) |
| FI (2) | FI86721C (hu) |
| GR (1) | GR860031B (hu) |
| HU (1) | HU193623B (hu) |
| IE (1) | IE58412B1 (hu) |
| IL (2) | IL77538A (hu) |
| NO (2) | NO163331C (hu) |
| NZ (2) | NZ229861A (hu) |
| PH (2) | PH25055A (hu) |
| PL (2) | PL148759B1 (hu) |
| PT (1) | PT81810B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2650276B1 (fr) * | 1989-07-28 | 1991-10-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| DE69430581D1 (de) * | 1993-10-14 | 2002-06-13 | Abbott Lab | Verbindungen des chinolizinon-typs |
| AU5896096A (en) * | 1995-05-26 | 1996-12-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridyl-thiazoles and their use to protect plants against in fections by micro-organisms |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| WO1999038867A1 (fr) * | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Suntory Limited | Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv |
| KR100364226B1 (ko) * | 1998-03-18 | 2003-01-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법 |
| CN1578781A (zh) * | 2001-09-26 | 2005-02-09 | 拜尔药品公司 | 用作抗糖尿病药物的1,8－萘啶衍生物 |
| KR100589966B1 (ko) * | 2001-10-15 | 2006-06-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 |
| AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
| EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN109206424A (zh) * | 2018-09-18 | 2019-01-15 | 佳木斯大学 | 依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5531042A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3037417A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-06 | Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt | Einrichtung zur ermittlung des wegspezifischen kraftstoffverbrauchs |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS6028978A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS6032790A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン類 |
| JPS6089480A (ja) * | 1983-10-21 | 1985-05-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
| JPS60126284A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| US4616019A (en) * | 1984-01-26 | 1986-10-07 | Abbott Laboratories | Naphthyridine antibacterial compounds |
| ZA85853B (en) * | 1984-02-17 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS60172981A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS60197686A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
| DE3574380D1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-12-28 | Daiichi Seiyaku Co | 1,8-naphthyridine derivatives |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| US4663457A (en) * | 1985-01-23 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| ATE75740T1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| JP2960257B2 (ja) * | 1992-06-04 | 1999-10-06 | ピーイーバイオシステムズジャパン株式会社 | ビオチン導入試薬およびそれを用いる合成ペプチド精製法 |
-
1985
- 1985-03-13 DE DE19853508816 patent/DE3508816A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-18 NO NO855134A patent/NO163331C/no unknown
- 1985-12-24 EP EP85116551A patent/EP0187376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-24 AT AT85116551T patent/ATE76076T1/de active
- 1985-12-24 DE DE8585116551T patent/DE3586048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-31 US US06/815,440 patent/US4840954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-07 NZ NZ229861A patent/NZ229861A/xx unknown
- 1986-01-07 IL IL77538A patent/IL77538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-07 NZ NZ214746A patent/NZ214746A/xx unknown
- 1986-01-08 PT PT81810A patent/PT81810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 FI FI860073A patent/FI86721C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 KR KR1019860000032A patent/KR910002645B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 CA CA000499241A patent/CA1339373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-08 GR GR860031A patent/GR860031B/el unknown
- 1986-01-09 PL PL1986257419A patent/PL148759B1/pl unknown
- 1986-01-09 DK DK009186A patent/DK168439B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 ES ES550767A patent/ES8802520A1/es not_active Expired
- 1986-01-09 HU HU8687A patent/HU193623B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 PL PL1986264565A patent/PL148191B1/pl unknown
- 1986-01-09 JP JP61001485A patent/JPH0653741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-09 IE IE6286A patent/IE58412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 AU AU52164/86A patent/AU574550B2/en not_active Ceased
- 1986-01-10 CN CN86100126A patent/CN1003236B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 PH PH33280A patent/PH25055A/en unknown
- 1986-01-21 NO NO860199A patent/NO860199L/no unknown
-
1987
- 1987-04-01 PH PH35094A patent/PH24769A/en unknown
- 1987-04-29 ES ES557516A patent/ES8800222A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557514A patent/ES8801919A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557515A patent/ES8801796A1/es not_active Expired
- 1987-05-15 AU AU73118/87A patent/AU576449B2/en not_active Ceased
- 1987-12-15 ES ES557785A patent/ES8802225A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-24 AU AU18359/88A patent/AU1835988A/en not_active Abandoned
-
1989
- 1989-02-03 IL IL8989168A patent/IL89168A0/xx unknown
- 1989-06-01 FI FI892675A patent/FI892675A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-04-05 CA CA000615694A patent/CA1320206C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4670444A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US5077429A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- and naphthyridine-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| HU193623B (en) | Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| JPH0559007A (ja) | １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 | |
| HU192399B (en) | Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them | |
| HU194866B (en) | Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| HU187356B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US4847375A (en) | Antibacterial 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids | |
| HU189916B (en) | Process for production of substituated-1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylic acids and 7-/l-pirolil/-derivates of 1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxylic acids and medical preparates consisting of such compounds | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| HU221861B1 (hu) | Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása | |
| JPS6360990A (ja) | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |