JPS6032790A - １，８−ナフチリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は極めて優れた抗菌活性を示ず新規１゜８−ナフ
チリジン誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中のＲ
は水素原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされる１、８−ナフチリジン誘導体またはそのエ
ステルまたはその塩である。

本発明の化合物の中で、好ましい化合物は式〔Ｉ〕にお
けるＲが水素原子またはメチル基である化合物であり、
特にＲが水素原子である化合物が好ましい。

本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。

メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸
等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ
酸または塩酸、リン酸等の無機酸との塩、或いは式ＣＩ
）の化合物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属
塩、或いは有機塩基との塩である。

式［Ｉ）の化合物のエステルとは、化合物〔■〕のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級する様な公知のエ
ステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、エト
キシカルボニルオキシエチルエステル、５−インダニル
エステル、フタリジルエステル等を意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在しうる。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

ｉｔ）　本発明の化合物は、下記一般式（式中Ｘは後記
ピペラジン類Ｃｍ）と置換しうる官能基を意味する。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式（式中Ｒは前掲
と同じ。） で表わされるピペラジン類を反応せしめ、生成物を常法
により単離することにより製造することができる。

式（ＩＩ）のＸで示した反応性官能基としては、アリー
ルスルホニル、低級アルキルスルホニル。

ハロゲン原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、
低級アルキルスルホニルオキシ等カ挙げられる。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレンの如き不活
性溶媒中、２０〜１８０℃、好ましくは５０〜１５０℃
において、原料化合物〔π〕と［ＩＩＩ）とを５〜１２
０分間、通常は２０〜６０分間混合撹拌することにより
実施できる。原料化合物［Ｔｆｆ）の原料化合物［ＩＩ
］に対する使用量は当量ないしや＼過剰量である。原料
化合物（ＩＩ）のＸの官能基の種類により、反応の結果
塩酸等の酸が副生ずるので、か＼る場合には酸受容体を
使用するのが一般的であるが、原料化合物（ＩＩＩ）を
過剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい
０ また、ピペラジンを原料化合物として使用する場合には
、その一方のＮ原子をアセチル、ベンジロキシカルボニ
ル等で保護した形で用い、反応完了後常法によりその保
護基を除去してもよい。

原料化合物［Ｉ］は参考例１に記載の方法或いはこれに
準じた方法で製造しうる。

（２）本発明の化合物［Ｉ）のエステル体は、また下記
一般式 （式中のＹは同一または異なって低級アルキル基を意味
し、Ｒは前掲と同じ。） で表わされるピリジン誘導体をディニックマン反応（Ｄ
ｉｅｃｋｍａｎｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　）に通常用いら
れる塩基触媒の存在下加熱し、下記一般式 （式中のＲおよびＹは前掲と同じ。） で表わされる化合物を生成せしめ、ついでこの化合物〔
■〕を脱水素することにより製造することができる。

化合物〔■〕を生成せしめる場合、原料化合物（ＩＶＩ
を溶媒中、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムエチラート、カリウムｔ−ブチラードの如き塩基触
媒の存在下加熱反応せしめ、分子内閉環せしめることに
より、化合物（Ｖ）が？Ｇ　’）　ｔｌ、　ル。この際
触媒量のメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等の
低級アルコール類を加えると反応が一層効果的に達成さ
れる。ベンゼントルエンの如き芳香族炭化水素、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン
ジエチレングリコール　ジメチル　エーテルの如きエー
テル類が反応溶媒として好適である。加熱温度は特に限
定されないが通常６０〜１８０　℃の温度が好ましい。

尚、化合物（Ｖ）は下記一般式でも表示される化合物で
ある。

Ｈ （式中のＲおよびＹは前掲と同じ。） 化合物（Ｖ）を脱水素するには、化合物〔Ｖ〕に、不活
性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エ
チル、ジオキサン、ｔ−ブチルアルコール、ジメチルホ
ルムアミド、エタノール等）中で、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアツー１．４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、
テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、
テトラシアノエチレン、パラジウム−炭素、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド（ＮＢＳ　）、二酸化マンガン或いは二
酸化ゼレンの如き通常の脱水素剤を、室温または使用す
る溶媒の沸点付近で短時間加熱反応させればよく、或い
は化合物（Ｖ）を、その融点以上に直接加熱するか、ま
たはベンゼン、トルエン。

ジオキサン、エタノール、ｎ−ヘキサン、四塩化炭素、
ジメチルホルムアミド、ジフェニルエーテル等の不活性
溶媒中で加熱するだけでもよい。

本反応に用いられる原料化合物（ＩＶ）は、前記方法（
１）の場合と同様に、そのピペラジン部の４位のＮ原子
をアセチル、ベンジロキシカルボニル等で保護した形で
用い、本反応完了後、常法によりその保護基を除去して
もよい。

原料化合物〔■〕は参考例２の記載の方法或いはこれに
準じた方法で製造しうる。

尚、上記方法により得られる化合物（エステル体）は、
そのエステル部分を常法により加水分解することにより
、式ＣＩ）の化合物に変換することができる。更には、
必要に応じ式ＣＩ）の化合物を常法によりエステル化し
、式ＣＩ）の化合物のエステルに導くこともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

かくして得られる化合物〔■〕、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に毒性も弱いので
、抗菌剤として価値あるものである。化合物（Ｉ）はこ
れを人体および、動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農
薬、食品の保存剤等としても使用することが可能である
。また、化合物［Ｉ］のエステル体は化合物〔■〕の合
成原料として勿論価値あるものであるが、その他にこの
化合物が生体内において容易に化合物ＣＩ）に変換する
場合には、化合物（Ｉ）と同等の作用効果を発揮しうる
ので、製剤的見地がらも有用な化合物である。

次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、以下にデ
ーターを挙げる。

以下余白 試験管内における抗菌作用′ ２９巻１号７６頁（１９８１年）に記載の方法（改定案
）に準じて行ない、その結果を上記表中に示した。

※※実験条件 試験薬剤：実施例１の化合物 使用動物：ｄｄｙ−５系雄性マウス（平均体重２０２）
感染菌量と感染方法。

化膿連鎖球菌；３Ｘ１０７生閑／マクスい、ｐ、）） 大　膓　閑　；９Ｘ１０’生閑／マクス（ｉ、ｐ、）緑
　膿　閑　；　４×１０３生菌／マクス（ｉ、ｐ、）投
　薬　方　法：薬剤を０．２％ＣＭＣＮａに懸濁させ、
これを感染直後および６時間後に経口投与した。

結果の判定方法：感染７日後の生存率から、Ｂｅｈｒｅ
ｎＳ−Ｋａｅｒｂｅｒ法によりＥＤｓｏ値を算出し、そ
の値を表中に示した。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令９体重、症状、投与経路。

投与回数等により異なるが、１日当り５ｒｎｆＩ〜５グ
を１回ないし数回に分けて投与することが推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デンプン、マンニット。

結晶セルロース、　ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常
用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いら
れる。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコー
ス溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙
げられる。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の合成法
を更に具体的に説明する。

実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の合成法 （１）　１−シクロプロピル−７−（Ｉ）−）ルイルス
ルホニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８
６０■、無水ピペラジン５１６■とアセトニトリル３０
ｍｅの混合物を１時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去
し、得られる油状物の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルをノ ２０％塩酸１ｏｍｅに溶解し、３時間加熱還流する。

溶媒を減圧下留去し、残留物にエタノールを加え、得ら
れる粗結晶を水・エタノールの混合溶媒から再結晶し、
■−ジシクロプロピル−６−フルオロ７−（１−ピペラ
ジニル）、−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩６０４ｍｆ／を
得る。ｍ、ｐ。２８０〜２９４８Ｃ（分解） （２）■−シクロプロピル−７−（ｐ−トルイルスルホ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル８６０■、１−アセチ
ルピペラジン７６８１ｎｇ、トリエチルアミン６０６　
ｍｌとジメチルホルムアミド２０ｍｅの混合物を１２０
〜１３０℃に３時間加熱撹拌する。溶媒を減圧下留去し
、得られる粗結晶をエタノール・イソプロピルエーテル
混合溶媒から再結晶してｍ、ｐ、２０３〜２０５℃の７
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル６８３
■を得る。このものを４８０　ｍｇと２０％塩酸８ｍｅ
の混合物を７時間加熱還流させる。溶媒を減圧下留去し
、残留物にエタノールを加え、冷後得られる結晶を水・
エタノール混合溶媒から再結晶して１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の塩酸塩３００■を得る。ｍ、ｐ。２８０〜２
９４℃（分解）実施例２ １−シクロプロピル−７−（ｐ−）ルイルスルホニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８６０ｍｇ、
１−メチルピペラジン６００■、とアセトニ）　ＩＪル
３０ｍｅの混合物を１時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、得られる粗結晶を酢酸エチル・イソプロピルエ
ーテルの混合溶媒から再結晶してｍ、ｐ。１６６〜１６
７℃の１−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−６−フルオロ−１，４゛−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルを得る。このものをＩＮ水酸化ナトリウム１０ｍｅに
懸濁させ、沸騰水浴上１．５時間加熱する。冷後１０％
酢酸水溶液にて中和した後、クロロホルムにて抽出する
。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後クロロ
ホルムを留去し、得られる結晶をクロロホルム・エタノ
ール混合溶媒から再結晶して１−シクロプロピル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸５１９　ｍｆｌを得る。　ｍ、ｐ。２４
６〜２４８℃参考例１ 実施例１および２で出発原料として用いた７−（ｐ＝）
ルイルスルホニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルの合成法 （１１公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノニトリル３２．５　Ｐを、エタノール４００ｍｅ中
、ｐ−チオクレゾール２３２グと水酸化カリウム１２．
Ｓｌから得られるｐ−チオクレゾールのカリウム塩とを
室温下反応させ、ｍ、ｐ、１２４〜１２５゜Ｃの２−ク
ロロ−６−（ｐ　−）ルイルチオ）−５−フルオロニコ
チノニトリル４２．４Ｓｌ’ヲｆｌル。

（２）　この化合物３６グを乾燥ジメチルスルホキシｔ
’１８０ｍ１’に溶解し、無水フッ化カリウム２２．２
１を加えて１３０〜１３５℃１時間加熱撹拌する。

溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、得られる粗結
晶をエタノールがら再結＆　’Ｌ、　”’Ｃ、ｍ、ｐ、
１２０〜１２１　’Ｃの２，５−ジフルオロ−６−（ｐ
−）ルイルチオ）ニコチノニトリル３０ｇを得る。

（３）　この化合物４グに無水エタノール中乾燥塩化水
素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−）ルイ
ルチオ）ニコチン酸エチル３９を得る。

（４）上記反応を繰り返し、得られた２、５−ジフルオ
ロ−６−（ｐ−）ルイルチオ）ニコチン酸エチル２５ｆ
！をジメチルホルムアミド４００　ｍｅに溶解し、これ
にＮ−シクロプロピノごアミノプロピオン酸ｘチル２５
．４ｆｌと炭酸水素ナトリウム１４ｇを加え、１００〜
１１０℃にて１０時間加熱撹拌する。

溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、トルエンで抽
出する。トルエン層を希塩酸、ついで水で洗浄後、トル
エン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。トルエンを減
圧下留去し、粘稠性液体の６−（ｐ−）ルイルチオ）−
２−［：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）アミノコ−５−フルオロニコチン酸エチ
ル３２ｙを得る。

（５）　この化合物３．２２を乾燥トルエン５０ｒｎｅ
に溶解し、これに室温にて６５％水素化ナトリウム０．
３２ｇを加え、混合物を１０分間撹拌する。触媒量の無
水エタノールを加え、さらに２時間撹拌する。ついで５
０〜６０℃にて１時間加熱後、水を加え、１０％酢酸水
溶液で中和する。有機層を分取し、無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥後、トルエンを減圧下留去する。得られる粗
結晶をｎ−ヘキサン・イソプロピルエーテルの混合溶媒
から再結晶し、ｍ、ｐ、１２４〜１２５℃の７−（ｐ−
）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１２３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１２，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル２．５ｙを得る。

（６）　この化合物２．０ｙをトルエン５０＋＋＋ｔ’
に溶解し、これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−ｐ−ベンゾキノン１．２５５’を加え、室温にて２時
間、ついで５０〜６０℃で１時間加熱撹拌する。今後、
析出する結晶を１取、クロロホルムに溶解し、ＩＮ水酸
化ナトリウム、水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、
得られる粗結晶をエタノール・イソプロピルエーテルの
混合溶媒から再結晶してｍ、ｐ、１４８℃の７−（ｐ−
）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル１．７１を得る。

（７）　この化合物１．５９Ｐとｍ−クロロ過安息香酸
（８０％）１．９０１ｉをりｏｏホルム５０ｍｅに溶解
し、３０分間加熱還流する。今後、２Ｎ炭酸す）　ＩＪ
ウム、水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥する。クロロホルムを留去し、得られ
る粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、ｍ、ｐ、２１６
〜２１８℃の７−（ｐ−）ルイルスルホニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
１．５５５’を得る。

実施例３ ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−〔Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル
）アミノコ−５−フルオロニコチン酸エチル４．５ｆ！
を乾燥トルエン１００ｍｅに溶解し、これに室温にて６
５％水素化ナトリウム４０６■を加え、混合物を１０分
間撹拌する。触媒量の無水エタノールを加え、さらに２
時間撹拌する。今後水を加え、１０％酢酸水溶液で中和
する。有機層を分取し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
する。得らｔ’Ｌルアー（４−アセチル−１−ピペラジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１、２、
３゜４−テトラヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルを単離することなく、この
トルエン溶液に２，３−ジクロロ−５゜６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン２．２７ｙを加工、室温にて２時間つ
いで５０〜６０℃で３０分間加熱撹拌する。析出せる結
晶を今後Ｆ取し、クロロホルムに溶解し、ＩＮ水酸化ナ
トリウム、水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、得ら
れる粗結晶をエタノール・イソプロピルエーテル混合溶
媒から再結晶してｍ、ｐ、　２０３〜２０５℃の７−（
４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル３．３２を
得る。このものを実施例１（２）と同様に２０％塩酸に
て加水分解、単離精製して、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７＝（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−、ｔキ’／−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸塩酸塩を得る。

参考例２ 日本公開特許公報特開昭５７−７２９８１記載の６−（
４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−クロロ−５−
フルオロニコチン酸エチル６．６Ｆと２−シクロプロピ
ルアミノプロピオン酸エチル１８．８４Ｓ’の混合物を
１３０〜１４０℃に４時間加熱撹拌する。トルエン２０
０　ｍｅで希釈し、５％塩酸、水で順次洗浄し、有機層
を分取する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後トル
エンを留去し、粘ｆ周性液体の６−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（
２−エトキシカルボニルエチル）アミン］−５−フルオ
ロニコチン酸エチル４．０５１ｉＩを’４る。

特許出願人　大日本製薬株式会社 代理人弁理士　坪　井　有　四　部 手続補正書（自発） 昭和５８年９月２０日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１４１７０６号 ２発明の名称 １．８−ナフチリジン類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪市東区道修町３丁目２５番地名称　２９１　
大日本製薬株式会社 代表取締役　藤　涼　冨　男 ４、代理人　〒５６４ 住所　大阪府吹田市江の本町３３番９４号大日本製薬株
式会社　総合研究所内 ２３− ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　明細書の第６頁第１行目の構造式（ＩＶ）を次
の様に訂正する。

「 （２）　明細書の第１５頁第９行目における［スルホニ
ル）−１，４−Ｊとの記載をｒスルホニル）−６−フル
オロ−１，４−Ｊと訂正する。

（３）　明細書の第２０頁第９行目におけるｒ　ｍ、９
．１４８℃」との記載をｒ　ｍ、９．１８６〜１８７℃
Ｊと訂正する。

以上 手　続　補　正　書（自発） １、事件の表示 昭和５８年特許願第　１４１７０６号 ２、発明の名称 １．８−ナフチリジン類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府吹田市江の木町３３番９４号大日本製薬株
式会社　総合研究所内 氏名　弁理±　７６５２　坪井有四部厘歴司５、補正の
対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書の第４頁末行、第５頁第３行目、第５頁第４行目
および第５頁第１４行目における「原料化合物〔■〕」
との記載を「原料化合物（，１１）またはそのエステル
」と訂正する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中のＲは水素原子または低級アルキル基を意味する
   。） で表わされる１、８−ナフチリジン誘導体またはそのエ
   ステルまたはその塩 （２、特許請求の範囲第（１）項記載の７−（１−ピペ
   ラジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
   −カルボン酸またはその塩