FI89489C - Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89489C FI89489C FI880078A FI880078A FI89489C FI 89489 C FI89489 C FI 89489C FI 880078 A FI880078 A FI 880078A FI 880078 A FI880078 A FI 880078A FI 89489 C FI89489 C FI 89489C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- oxo
- cyano
- pyrazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 131
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Chemical group 0.000 description 42
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- TYMYPMFDLZOFOT-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-N-phenyl-2-(1H-pyrazol-5-yl)propanamide Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=O)NC1=CC=CC=C1)C=O TYMYPMFDLZOFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZMMOYIXZGHJMNI-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanenitrile Chemical compound O=CCC#N ZMMOYIXZGHJMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NN1 MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HGLQKULDLOHNOW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-N-phenyl-2-(1H-pyrazol-5-yl)propanamide Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=O)NC1=CC=CC=C1)(C=O)C#N HGLQKULDLOHNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWHYAQYATLOMCA-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=C1)C(C#N)C=O Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C#N)C=O WWHYAQYATLOMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWWKXKQNHSMQCR-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCS(=O)C2=C1 YWWKXKQNHSMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIZZDCWMOGEGA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CNN=1 ZLIZZDCWMOGEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PLAWGBUYOMFEGY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2OC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PLAWGBUYOMFEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQBABUTAKURPS-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxopropanamide Chemical compound NC(=O)C(C=O)C#N SDQBABUTAKURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMZDQMAFIGULH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-N-(4-fluorophenyl)-3-oxo-2-(1H-pyrazol-5-yl)propanamide Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)F)(C=O)C#N ZFMZDQMAFIGULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMEKHNOMXFPLAK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound N#CCC(=O)NC1=CC=CC=N1 PMEKHNOMXFPLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CZSQUTFMNFGFTE-UHFFFAOYSA-N N1C=C(C=C1)C(C(=O)NC1=CC=CC=C1)(C=O)C#N Chemical compound N1C=C(C=C1)C(C(=O)NC1=CC=CC=C1)(C=O)C#N CZSQUTFMNFGFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWAVJSHKXNGHC-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=C1)C(C(=O)N)(C=O)C#N Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=O)N)(C=O)C#N RXWAVJSHKXNGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEYTDDNDDPXPV-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=C1)C(C(=S)NC1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=S)NC1=CC=CC=C1)C=O UNEYTDDNDDPXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAPGDZPCWYLBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(4-oxo-2,3-dihydrothiochromen-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CSC2=C1 QSAPGDZPCWYLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHCVNZWYGDXIZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ACHCVNZWYGDXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 89489
Menetelmä heteroaryyli-3-okso-propaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heteroaryyli-3-okso-propaaniamidijohdannaisten ja niitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.
10 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava (I) R1 -N1-N2
^CN
15 -C0CH X.
R2 3 20 jossa X tarkoittaa happiatomia tai -S(0)n-ryhmää, jossa n on nolla, 1 tai 2; R, tarkoittaa C,-Cfi-alkyyliä tai fenyyliä, fenyylin ollessa 25 substituoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka on halogeeni, C,-C6-alkyyli tai C^-Cj-alkoksi; R2 on vety ja R3 on a) vety, halogeeni tai Cj-Cj-alkyyli; b) c,-C6-alkoksi tai .. 3 0 c) amino, R< tarkoittaa vetyä tai C^-C^-alkyyliä; ja Q tarkoittaa vetyä, CONH2:ta, C2-C7-alkoksikarbonyyliä tai -CON - tai -CSN -ryhmää, joissa R, tarkoit- ·. 35 ^Rb taa vetyä tai Ci~C6-alkyyliä ja Rb tarkoittaa Cj-Q-alkyyliä tai -(CH2)m-R5-ryhmää, jossa m on nolla tai 1 ja R5 on 2 89489 a') Cs-Cg-sykloalkyyli; b’) substituoimaton pyridyyli, tai c') fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat toisis-5 taan riippumatta halogeeni, CF3, C,-C6-alkyyli, C,-C6-alkok-si tai nitro.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja myös 10 kaikki mahdolliset isomeerit, stereoisomeerit ja optiset isomeerit ja niiden seokset ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit tai bioprekursorit.
15 On havaittu, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös tautomeerisena rakenteena, eli kaavan (Ia) mukaisena enolirakenteena
R,-N -N
20 ^.CN
r2 —fYY" n 25 Ua) R3 4 jossa X, R,, R2, Rj, R4 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä.
30
Kuitenkin kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, jotka kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin, on kuvattu tässä hakemuk-sesa kaavan (I) mukaisina yhdisteinä.
35 Halogeeniatomi on mieluimmin kloori tai fluori.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla haarautuneita tai li : 3 89489 suoria hiiliketjuja.
C^-Ce-alkyyliryhmä on esim. metyyli, etyyli, propyyli, ( isopropyyli, butyyli tai tert.-butyyli, vielä mieluimmin 5 se on metyyli tai tert.-butyyli.
Cj-Ce-alkoksiryhmä on esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi tai tert.-butoksi, mieluimmin se on metoksi, etoksi tai propoksi.
10 C5-Cg-sykloalkyyliryhmä on mieluimmin syklopentyyli tai sykloheksyyli.
C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmä on mieluimmin C2-Cs-alkok-15 sikarbonyyliryhmä, erityisesti C2-C3-alkoksikarbonyyliryh-mä.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko suolat epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, 20 kalium-, kalsium- ja aluminiumhydroksidien kanssa tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, trietanoliamiinin, dibentsyyliamiinin, metyylibentsyyli-amiinin, di-(2-etyyliheksyyli)-amiinin, piperidiinin, N-etyylipiperidiinin, N-etyylipiperidiinin, N,N-dietyyli-25 aminoetyyliamiinin, N-etyylimorfoliinin, 0-fenetyyliamii-nin, N-bentsyyli-j8-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyliamiinin ja muiden hyväksyttävien, orgaanisten amiinien kanssa sekä suolat epäorgaanisten, esim. kloori-vety-, bromivety- ja rikkihappojen kanssa ja orgaanisten 30 happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, furaari-, metaanisulfoni- ja etaanisulfonihappojen kanssa. Edullisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat niiden natrium- ja kaliumsuolat.
35 Kuten edellä esitettiin keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioprekursorit (tunnetaan nimellä "pro-drugs"), 4 89489 t.s. yhdisteet, joilla on erilainen kaava kuin edellä esitetty kaava (I), mutta jotka siitä huolimatta ihmiselle annostamisen jälkeen muuttuvat suoraan tai epäsuorasti in vivo kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
5
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi tai rikki; R, tarkoittaa c,-c4-alkyyliä tai fenyyliä, joka on substituoima-ton tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka on 10 halogeeni, C,-C4-alkyyli tai C,-C4-alkoksi; R2 on vety ja R3 on vety, halogeeni, C,-C4-alkyyli tai C,-C4-alkoksi ; R4 tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä ; Q tarkoittaa vetyä, C2-C3-alkoksikarbonyyliä tai 15 -C0NR",R"b- tai -CSNHR”b-ryhmää, joissa R", on vety tai C,- C4-alkyyli ja R"b on Cj-C4-alkyyli tai - (CH2) m-R"5-ryhrnä, jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä ja R"5 on C5-C6-syk-loalkyyli tai se on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka 20 ovat toisistaan riippumatta nitro, halogeeni, CF3, C,-C4-alkyyli tai C,-C4-alkoksi, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
US-patentista 4,268,516 tunnetaan yhdisteitä, joilla on 25 sama trisyklinen kondensoitu kemiallinen rakenne kuin tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Yhdisteillämme on kuitenkin juuri päinvastainen biologinen aktiivisuus kuin viitejulkaisun mukaisilla yhdisteillä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat nimittäin immunostimuloivia aineita, kuten 30 käy ilmi biologisista testituloksista hakemuksen farmakologisessa osassa, kun taas viitejulkaisun mukaiset yhdisteet ovat immunosuppressoivia aineita. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten yllättäviä ja uusia arvokkaita ominaisuuksia.
35 I ! 5 89489
Esimerkkejä erityisen edullisista keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1 - fenyyl i-\j^[-bentsotiopyrano-^4,3-c|pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi; 5 N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--^1^-bentsotiopyrano^4, 3-c{pyratsol -3-yyl i)-3-okso-pro-paaniamidi; 2-syaani-3-(1,4-di hydro-1-fenyyli-^lj-bentsotiopyrano-^4,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(3-trif1uori metyy1i- fenyy-10 1i)-propaaniamidi; 2- syaani-3-(1,4-di hydro-1 -f enyyl i-^l][-bentsotiopyrano-^4,3-cJpyratsol-3-yyli)-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso-pro-paaniami di; 3- (8-kloori-1 ,4-dihydro-1 - f enyyl i - 3~bentsoti opyrano^4,3-cJ - 15 pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso-pro- p a a n i a m i d i; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--^1^-bentsotiopyrano[4,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaa-n i a m i d i; 20 N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -OI -bentsotio- pyrano^4,3-cT|pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli -jj ][-bentsotiopyrano^4, 3-cj-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-8-metyyli-1-fenyyli- jj J-bentsotio-25 pyranojjl, 3-cJ pyratsol- 3-yyl i )- 3-okso-N-fenyyl i-propaani - amidi; N-bentsyyli-3-(8-kloori-1,4-dihydro-1- fenyyli-^j|-bentso-tiopyrano^_4,3-cj pyratsol- 3-yyl i)- 2-syaani- 3-okso-propaani-amidi; • 30 N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-di hydro-8-metyy1i-1-fenyyli -bentsotiopyra no^4,3-c|pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani- amidi ; 2-syaani- 3-(1,4-dihydro-8-metoksi-1-fenyy 1ΐ-^_1 "j-bentsotio-. · pyrano^4 ,3-pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani - 35 amidi; 6 89489 N-(3-kloori-fenyyli)-3-(8-kloor1-1,4-dihydro-1-fenyyli -H- bentsot i opyra no^4,3-cJpyratsol -3-yyli)-2-syaani-3-okso--propaaniamidi ; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-8-metoksi-l-fenyyli -Ό1-5 -bentsotiopyrano[4,3-c^pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani - amidi; 3 - (8-kl oor i -1,4-di hydro-i -fenyyl i -\j^[-bentsotiopyrano[4,3-cJ -pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso-pro-paan i amidi; 10 3-^1-(4-fluori-fenyyli)-1 , 4-di hydro-^jj'J-bentsot i opyrano- ^4,3- cj pyratsol -3-yyl -2-syaani - N-(4-fl uori - fenyyl i )-3--okso-propaaniamidi; 3 -^1- (3,5-dik1oori-fenyyli)-1,4-dihydro-^jJ-bentsotiopyrano-^_4 ,3-c] pyratso 1-3-yyl - 2-syaani - 3-okso-N-fenyyl i - propaani -15 amidi; 2- syaani-3-,4-dihydro-1-(4-fluori-fenyyli)- -bentsotio-pyrano^4,3-cQpyratsol-3-yyl i^-S-okso-N-fenyyl i-propaani-amidi; N-bentsyyli-3 - ^1 - (3-kloori-fenyy1i) -1,4-dihydro-\j|-bentso-20 tiopyrano]^4,3-c3pyratsol-3-yyli^-2-syaani-3-okso-propaani- amidi; N-bentsyyli-3-^J-(3,5-di kloori-fenyyli)-1 ,4-dihydro -U--bentsotiopyrano^_4,3-c3pyratsol-3-yyliJ-2-syaani-3-okso--propaani ami di; 2 5 N-bentsyyli-2-syaani-3 - - (4-fluori-fenyyli)-1,4-di hydro- bl- -bentsotiopyrano^4,3-c|pyratsol-3-yyl i^-3-okso-propaani-amidi; N-bentsyyl i-3 - - kloori -1 - (4-fl uori - fenyyl i )-1 ,4 - di hydro-\_1 ^j- bentsotiopyrano^4,3- cJpyratsol-3-yyli"^ -2-syaani -3-okso-pro-30 paaniamidi; 3- ^8-kloori-1-(4-fluori-fenyyli)-1 ,4-dihydro-^1 bentsotio- pyrano ,3-c| pyra tso 1 - 3-yy 1 i^ -2-syaani-3-okso-N-fenyyli-pro-paaniamidi; 2-syaani- 3-( t,4-dihydro-1-fenyyli -\j"J-bentsopyrano^4,3-cJ -35 pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi; 7 89489 N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -ια--bentsopyrano\4,3-c"3pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 2-syaani -3 - (1 ,4-dihydro -1 -fenyyl i -\l3~bentsopyrano ^ , 3-cJ -pyratsol-3-yyli)-N-(4-f1uori-fenyyli)-3-okso-propaaniamidi; 5 N-bentsyyli-2-syaani-3-(l,4-dihydro-1-fenyyli -VI -bentsopy-rano|j4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaanianndi; 2- syaan i- 3-(1 ,4-dihydro-1-fenyyl i~Yl][-bentsotiopyrano^4,3-c] -pyratsol-3-yyli)-N-(3-fluori-fenyyli)-3-okso-propaaniamidi; 3- \j-(3-k1oor i- fen yyli )-1,4-dihydro-3-bentsopyrano|4>3-c]- 10 pyratsol-3-yyli3-2-syaani-3-okso-N-fenyy!i-propaani amidi; 2 - s ya a n i - 3 - ,4-di hydro -1 - (4-f 1 uori - f enyyl i) -\jl-bentsopy- ranojjl,3-cT[pyratsol - 3-yyl - 3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi ; N-bentsyyli-3-\j-(3-kloori- fenyyli)-1,4-dihydro- DI -bentso-pyrano^, 3-cQpyratsol -3-yyli"^-2-syaani-3-okso-propaani-15 amidi; t- N-bentsyyli-2-syaani-3-n-(4-fluori-fenyyli)-1,4-dihydro--1[l3-bentsopyrano^4,3-c3pyratsol-3-yylfJ-3-okso-propaani-amidi; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-4-metyyli-1-fenyyl i- VI -bentsopy-20 ran o^4,3-(T[ py rat sol -3-yy 1 i)-3-okso-N-fenyyli - propaani amidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-4-metyyli-1-fenyyl1-^1^-bentsopyrano \4.3-cl pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 3- (8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli -^J 3'bentsopyrano]^, 3-<TJ_-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propa ani amidi; 2:5 N-bentsyyl i-3-(8-kloori-1 ,4-dihydro-1 -fenyyl i -^1 3-bentso-pyrano ^4,3-4 pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-propaani -ami di; . . 3-(8-kloori- 1,4-dihydro-1-fenyyli- t<! -bentsotiopyrano- ^4,3-c3pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(3-fluori-fenyyl i)-3-'30 -okso-propaani amidi; 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli-^l3“l;>entsopyrano]i4,3-c[-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(3-fluori-fenyyli)-3-okso-pro-paani ami di, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityises-35 ti natrium- ja kaiiumsuolat.
8 89489
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa menetelmällä, jossa a) kaavan (II) mukainen yhdiste
R1 - N- N
R2-^l] Τ' «3^^ X ^R4 jossa X, R^ , R^ , R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja 5 Y on karboksi tai karboksiryhmän reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reaQoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa (III) ^ Q' jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä ta i 1 0 b) kaavan (IV)mukainen yhdiste R,- N-- n , -1 ΠΙ-ΙΙ.,ΓΝ ( ,v) R2--| R3 li 9 89489 jossa X, , R2> R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) tai (Va) mukaisen yhdisteen kanssa
Rb-N=C=0 Rb-N=C=S
5 (V) (Va) joissa Rfa tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on -C0NHRb tai vastaavasti -CSNHRb-rvhmä, joissa Rb tarkoittaa samaa kuin edellä; tai ^0 c) kaavan (VI) mukainen yhdiste
R1 - N--N
.CN
/N. ^—C0CH ^ ^ I (VI) R2-- R3 jossa X, R^, R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on karboksiryhmän reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa HN·^^ (VII)
Rb jossa Rg ja Rb tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) 15 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q on ίο 8 9 489 .r / a -CON. -ryhmä, jossa R ja R. tarkoittavat samaa kuin
X. a D
Rb edellä; 5 ja kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai kaavan (I) muka i-10 nen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhd i steeks i .
Kun Y on karboksiryhmän reaktiokykyinen johdannainen, se on esimerkiksi haiogeenikarbonyyliryhmä , mieluimmin kloori-15 karbonyyliryhmä tai C2"Cy-alkoksikarbonyyliryhmä, mieluimmin ^-Cg-alkoksikarbonyyli ryhmä.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y on karboksi, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kondensaatioaineen , kuten dietyylisyaani-20 fosfaatin läsnäollessa, emäksen, kuten trietyy1iamiinin läsnäollessa iriertissä 1 i uottimessa, kuten dimetyyl i formami-dissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 50°C:seen. Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y on karboksiryhmän reaktiokykyinen johdannainen, ja kaavan 25 (III) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, kalium-tert.-butoksidin, tallium(I)etoksidin läsnäollessa inertissä liuot-timessa, kuten 1,2-dimetoksietaanissa , dioksaanissa , dimetyyl i f o rmami d i s sa , lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta 30 noi n 100°C: seen .
Reaktio kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (V) tai (Va) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi emäksen, kuten natriumhydridin tai trietyyliamiinin läsnä- I: 11 89489 ollessa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, dioksaa-nissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 100°C:seen.
Kaavan (VI) mukaisissa yhdisteissä Z on esimerkiksi ha 1 ogee -5 nikarbonyyliryhmä, mieluimmin kloorikarbonyyliryhmä tai C^-C^-alkoksikarbonyyliryhmä , mieluimmin C^-C^-alkoksikarbonyyl i ryhmä .
Reaktio kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa Z on halogeeni karbonyyliryhmä , ja kaavan (VII) mukaisen yhdisteen välil-10 lä voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten dikloorietaanissa , dioksaanissa , dimetyyliformamidissa happoakseptorina toimivan pyridiinin tai trietyyliamii-ni n 1äsnäol1 essa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C.sta noin 100°C:seen.
15 Reaktio kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa Z on C^-Cg-alkyyli esteri , ja kaavan (VII) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla palautuslämpö-tilassa aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa tai ksyleenissä, mieluimmin tislaamalla hitaasti yhdessä 1 a i -20 mennusaineen kanssa reaktion kuluessa muodostunut C^-Cg-a1 kyy 1ia 1 koho 1i pois.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Q on C2-C^-alkoksikar-bonyyliryhmä, muuttaminen vastaavaksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on vapaa karboksyyliryhmä, voidaan 25 tehdä selektiivisellä emäshydrolyysillä, käyttäen esim. vesipitoista natrium- tai kaiiumhydroksidi a liuottimessa, kuten dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 50°C:seen.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa, kuten edellä .:.30 esitettiin toiseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä·, esimerkiksi kaavan (I) mukaisessa 12 89 489 yhdisteessä nitroryhmä voidaan muuttaa aminoryhmaksi käsittelemällä esimerkiksi tina(2)kloridi1 la konsentroidussa kloorivetyhapossa, käyttäen tarvittaessa orgaanista lisä-liuotinta, kuten etikkahappoa, dioksaania, tetrahydrofuraa-5 nia, lämpötilassa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen. Lisäksi esimerkiksi aminoryhmä voidaan muuttaa formyyliamino- tai C^-Cg-alkanoyyliaminoryhmäksi esimerkiksi saattamalla reagoimaan muurahaishapon tai sopivan C2-Cg-alkanoyylianhydridin kanssa ilman liuotinta tai orgaanises-10 sa 1iuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, tavallisesti emäksen, kuten pyridii-nin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, lämpötilassa, joka vaihtelee 0°C:sta noin 100°C:seen.
Menetelmävaihtoehtoja b) ja c), jotka edellä on kuvattu, 15 voidaan pitää myös esimerkkeinä kaavan (I) mukaisen yhdisteen muuttamisesta toiseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi .
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolanmuodos-tus sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomee-20 rien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan tehdä tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y on C2-C?-alkoksikar-bonyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste 0 c o c o o R 6 r9-- 2 / (VIII) 13 89489 jossa X, , R3 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg on -Cg-alkyyli, mieluimmin -C^-alkyyli , reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa r1-nhnh2 (IX) 5 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen ja kaavan (IX) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi liuot ti messa, kuten C^-Cg-alkyyli alkoholissa, di oksaanissa, tetrahydrofuraanis s a, dimetyyliformamidissa, etikkahapossa , 10 lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 150°C:seen.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y on karboksi, voidaan valmistaa esimerkiksi hydrolysoimalla vastaavat, kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y on C2-C7~alkoksikar-bonyyli, alalla tunnettujen vakiomenetelmien mukaisesti esi-15 merkiksi emäksisellä hydrolyysi11ä, joka suoritetaan esim.
käsittelemällä natrium- tai kaiiumhydroksidi 11 a liuottimes-sa, kuten vedessä, -C^-alkyylia 1koholissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa ja näiden seoksissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 50°C:seen.
20 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y on haiogeenikarbo-nyyli, mieluimmin kloorikarbonyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava, kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Y on karboksi, reagoimaan sopivan happohalogeni-din, esimerkiksi oksalyyliklori di n, tionyylikloridin , PCl3:n, 25 PBr3:n kanssa inertissä 1iuottimessa, kuten eetterissä, bent-seenissä, dikloorietaanissa, dioksaanissa tai ilman liuotinta, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 100° C: seen.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat eräissä tapauksissa 30 kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi 14 89489 ^Ra kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Q on -CON -ryhmä, "'Λ jossa Ra ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan va 1 -5 mistaa saattamalla syaanietikkahappo reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa kondensaatioaineen, kuten disyklo-heksyylikarbodi-imidin, 1,1-karbonyy1idi-imidatsolin ja vastaavien läsnäollessa, inertissä orgaanisessa 1iuottimessa , kuten bentseenissä, dioksaanissa , asetoni trii1issä, lämpö-10 tilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 50°C:seen.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Y on C^'C^-alkoksikarbonyyli, reagoimaan asetoni trii1in kanssa vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, kaiium-tert.-butok-15 sidin läsnäollessa inertissä, orgaanisessa liuotti messa, kuten bentseenissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa , lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 100°C:seen.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa Z on C^-C^-alkoksi-karbonyyli, ovat yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 20 joissa Q on C^-C^-a1koksikarbonyyli, ja ne voidaan saada edellä esitetyllä menetelmällä a) esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa
CN
25 H2C\^ (X) C00R? jossa Ry on Cj-Cg-alkyyli, käyttäen samoja kokeellisia olosuhteita kuin edellä esitettiin kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen väliselle reaktiolle.
30 Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa Z on haiogeenikarbonyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa Z on C2-C7-alkoksikarbonyyli, emäksisellä hydro 1yys i11ä käyttäen esimerkiksi samoja kokeellisia olo- I.
15 89489 suhteita kuin edellä on esitetty kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa Y on C2-Cy-alkoksikarbonyyli, hydrolyy-sille, vastaavan karboksijohdannaisen valmistamiseksi, joka puolestaan voidaan muuttaa kaavan (VI) mukaiseksi yh-5 disteeksi, jossa Z on haiogeenikarbonyy1i, mieluimmin kloori ka rbonyyl i , käyttäen esimerkiksi samoja kokeellisia olosuhteita, jotka edellä esitettiin kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa Y on halogeenikarbonyy!i, valmistamiseksi.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimer-10 kiksi saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste r2--- (XI) R3 jossa X, R2, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa C00Rq 8 (XI.) COOR'g 15 jossa kumpikin tähteistä Rg ja R'g, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, on C1-Cg-alkyyli, mieluimmin metyyli tai etyyli.
Reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen ja kaavan (XII) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi vah-20 van emäksen, kuten natriummetoksidin, natriumetoksidin, ie 89489 natriumhydridin, kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa orgaanisessa 1iuottimessa , kuten C1-Cg-alkyyliaikoholissa , bent-seenissä, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 100°C:seen.
5 Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen synteettisten menetelmien mukaisesti, esimerkiksi menetelmien, jotka kuvataan julkaisussa J.A.C.S., 76, 5065 (1954) ja julkaisussa "Advances in Heterocyclic Chemistry", J_8 , 59 ( 1 975 ).
10 Kaavojen (V), (Va); (VII), (IX), (X) ja (XII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tuotteita ja niitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä; eräissä tapauksissa ne ovat kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.
Kun tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä ja niiden väli-15 tuotteissa esiintyy ryhmiä, kuten NH£ ja/tai OH, joiden täytyy olla suojattuja ennen kuin ne saatetaan alttiiksi edellä kuvatuille reaktioille, ne voidaan suojata ennen reaktion suorittamista ja suojaryhmät poistaa lopuksi orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat immuunimodulatiivisen aktiivisuuden ja niitä voidaan käyttää erityisesti immuuni-stimulatteina, esim. hoidettaessa sekä bakteeri- että virusperäisiä akuutteja ja kroonisia infektioita, yksinään tai yhdessä antibioottisten aineiden kanssa ja hoidettaessa neo-25 plastisia sairauksia, yksinään tai yhdessä kasvaimia estävien aineiden kanssa imettäväisillä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden immuunimodulatiivinen aktiivisuus todetaan esimerkiksi siitä, että ne ovat tehokkaita tehostaen makrofaagien sytotoksista aktiivisuutta kasvain-30 soluja vastaan in vitro.
Kokeellinen menetelmä tämän aktiivisuuden toteamiseksi on seuraavanla i nen: 17 8 9 4 89 4 hiiren ryhmät käsitellään i.p. testattavilla yhdisteillä ja sen jälkeen seitsemän päivän kuluttua kerätään perito-neaaliset solut ja pidetään levyllä 2 tuntia 37°C:ssa.
Tämän ajanjakson jälkeen seinämät pestään kiinnittymättö-5 mien solujen eliminoimiseksi, sitten lisätään kohdesolut ja inkubointia jatketaan 48 tuntia. Tämän ajanjakson jälkeen kohdesolujen elinvoimaisuus arvioidaan kolorimetri-sellä menetelmällä ja mitataan aallonpituudella 570 nm.
Immuunimodulatiivisen aktiivisuuden vuoksi keksinnön mukai-10 set yhdisteet osoittautuivat aktiivisiksi myös tartuntamal-leissa hiirillä. Tämän keksinnön mukainen yhdiste 2-syaani--3- (1 ,4-dihydro-1 - fenyyl i-^l][-bentsotiopyrano^4,3-c3pyrat-sol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi (koodi FCE 24578) esimerkiksi testattiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvan-15 neet Cleeland R., Grunberg E. 1986, 825-876, "Antibiotics in Laboratory Medicine" Lorian V. Editor (Williams and Wilkins), seuraavissa tartuntama11eissa: L.monocytogenes; D.pneumoniae; S.flexneri ja P.aeruginosa; viimeinen testi suoritettiin syklofosfamidilla immuunisuppressoiduilla hii-20 rillä menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Cryz S.J., Fiirer E., Germanier R., 1983, Infect. Imm., 39 , 1 067-1 07 1.
Seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3 on esitetty saadut tulokset: TAULUKKO 1: Yhdisteen FCE 24578 aktiivisuus S.flexneri-2 5 ja D.pneumoniae-i nfekti oi ssa hiirillä i.p. käsittely S.f1exneri D.pneumoniae kuolleisuus-% MST (päivät) FCE 24578 50 mg/kg 10 5,7* 10 mg/kg 40 4 30 kontrollit - 100 3,1 ,8 89489
Tartunta (3 x LD^) annettiin i.p.
Käsittelyt yhdisteellä FCE 24578 tai kantoaineel1 a suoritettiin 3, 2, 1 ja 0 päivää ennen tartuntaa.
MST = keskimääräinen elinaika.
5 * = merkitsevä prlle <0,01.
TAULUKKO 2: Yhdisteen FCE 24578 aktiivisuus L.monocyto-genes-infektiossa hiirellä Käsittely kuolleisuus -% 1 x LD50 10 FCE24578 50 mg/kg i.p. 0 10mg/kgi.p. 12,5 j t
Kontrollit - 7 5 FCE 24578 250 mg/kg p.o. 25 50 mg/kg p.o. 37,5 15 Kontrollit - 75 Käsittelyt yhdisteellä FCE 24578 tai kantoaineel1 a suoritettiin 3, 2, 1 ja 0 päivää ennen tartuntaa (1 x LD^q), joka annettiin i.v.
TAULUKKO 3: Yhdisteen FCE 24578 aktiivisuus P .aeruginosa-infektiossa immuunisuppressoidui11 a hiirillä i.p. käsittely kuol1 eisuus-%
2 x LD50 1 x LD5Q
FCE 24578 50 mg/kg 0 0 10 mg/kg 0 0
Kontrollit - 90 80 li 19 89489
Syklofosfamidi (200 mg/kg) annostettiin i.p. neljä päivää ennen tartuntaa.
Käsittelyt yhdisteellä FCE 24578 tai kantoaineella suoritettiin 3, 2, t ja 0 päivää ennen tartuntaa (2xLD5q ja 5 IxLDj-g) ja annettiin i.v.
Edullisina esimerkkeinä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joilla on immuunimodulatiivinen aktiivisuus, voidaan mainita seuraavat: 2-syaani -3- (1,4-di hydro-1 -fenyyl i -^l^-bentsopyrano^ ,3-c\-10 pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi (koodi FCE 251 58) ja 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^j3i-bentso-tiopyrano^4,3- pyratsol - 3-yyl i)-3-okso-N-fenyyli-propääni -amidi (koodi FCE 24578). Koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä on korkea terapeuttinen indeksi, niitä voidaan käy t-15 tää turvallisesti lääkkeissä.
Esimerkiksi hiirellä likimääräinen akuutti myrkyllisyys (LDgg) yhdisteille 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-\j^--bentsopyrano^ ,3-cTJ pyratsol - 3-yyl i) - 3-okso-N-f enyyl i -pro-paaniamidi ja 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyliJ-bentso-20 tiopyrano ^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaan i-amidi määritettiin per os lisääntyvien annosten yksittäisellä annostuksella ja mitattiin seitsemän päivää käsittelyn jälkeen, tuloksena saatiin arvo, joka oli yli 800 mg/kg. Vastaavia myrkyl1isyysarvoja on todettu muilla, keksinnön 25 mukaisilla yhdisteillä.
Terapeuttiset hoito-ohjeet erilaisille kliinisille oireille on sovellettava ottaen huomioon patologinen tyyppi, ja kuten tavallista myös annostustapa, muoto, jossa yhdiste annostetaan ja hoidettavan potilaan ikä, paino ja olosuhteet.
30 Oraalista annostusta käytetään yleensä kaikissa olosuhteis sa, jotka vaativat tällaisia yhdisteitä. Akuuteissa infek- 20 89489 tioissa edullisena pidetään laskimonsisäistä injektiota tai infuusiota. Pääasiallisesti hoito-ohjeissa pidetään edullisena oraalista tai parenteraalista, esim. lihaksensisäistä tai subkutaanista annostusta.
5 Näitä tarkoituksia varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa oraalisesti annoksina, jotka vaihtelevat esim. noin 0,5 mg:sta noin 10 mg/ka päivää kohti aikaihmisillä. Aktiiviyhdisteiden annoksia, jotka vaihtelevat noin 0,2 mg:sta noin 5 mg/kg voidaan käyttää parenteraaliseen 10 annostukseen aikaihmisillä. Tietysti näitä annostusohjeita voidaan muuttaa optimaalisen terapeuttisen tuloksen saavuttamiseksi .
Farmaseuttiselle koostumuksille on luonteenomaista, että ne sisältävät tämän keksinnön mukaiset yhdisteet yhdessä far-15 maseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimennusai-neiden kanssa, jotka tietysti riippuvat halutusta annostus-tavasta .
Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan käyttäen tavallisia ainesosia. Esimerkiksi keksinnön mukaiset yhdis-Z0 teet voidaan annostaa vesipitoisten tai öljymäisten liuoksien tai suspensioiden, tablettien, pillereiden, liivatekap-seleiden, siirappien, tippojen tai suppositorioiden muodossa.
Täten oraaliseen annostukseen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät koostumukset ovat mieluimmin tabletteja, 25 pillereitä, liivatekapseleita, jotka sisältävät aktiiviai- neen yhdessä laimennusaineiden, kuten laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan; voiteluaineiden, esimerkiksi piidioksidin, talkin, steariinihapon, magnesium- tai kaisiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolien 30 kanssa; tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten tärk kelyksiä, liivatetta, metyyli selluloosaa, karboksi metyy1i-selluloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia; li , 21 89489 hajottavia aineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa, a 1 -ginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia; kuohuseoksia, väriaineita, makeutusaineita, kostuttavia aineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, 1auryylisulfaatteja ja yleensä myr-5 ky t tönii ä ja farmakol ogisesti inaktiivisia aineita, joita käy tetään farmaseuttisiin valmisteisiin.
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, rakeistamis-, table-tointi-, sokeripäällystys- tai fiImipääl1ystysmenetelmi 11ä .
10 Nestemäiset valmisteet oralliseen annostukseen voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita.
Siirapit voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi sakkaroosia tai sakkaroosia yhdessä glyseriinin ja/tai mannitolin ja/tai sorbitolin kanssa. Suspensiot ja emulsiot voivat si-15 säItää kantoaineena esimerkiksi luonnollista kumia, agaria, natriuma1 ginaattia, pektiiniä, metyy1isei 1u1oosaa , karboksi-metyylisei 1 uioosaa tai polyvinyylialkoholia.
Suspensiot tai liuokset lihaksensisäisiin injektioihin voivat sisältää yhdessä aktiiviyhdisteen kanssa farmaseuttises-20 ti hyväksyttävän kantoaineen, esim. steriiliä vettä, oliivi öljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan määrän 1idokaiinihydrokloridia.
Liuokset laskimonsisäisiin injektioihin tai infuusioihin voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä tai 25 mieluimmin ne voivat olla steriileinä, vesipitoisina, iso tonisina suolaliuoksina.
Suppositoriot voivat sisältää yhdessä aktiiviyhdisteen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. kaakaovoita, polyetyleeniglykolia, po1 yöksi-etyleeni sorb itääni-rasvahappoko esteriä pinta-aktiivisena aineena tai lesitiiniä.
22 89489
Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita, keksintöä.
ESIMERKKI 1
Tiokroman-4-oni (5 g) saatetaan reagoimaan dietyylioksalaa-5 tin (4,44 g) kanssa vedettömässä etanolissa (25 ml) natrium-etoksidin (2,07 g) läsnäollessa, sekoittaen 1 tunti noin 10°C:ssa, jonka jälkeen 3 tuntia 25°C:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään kylmällä etanolilla, jonka jälkeen liuotetaan veteen. Hapottamalla sitruunahapolla saadaan öljysakka, 10 joka uutetaan etyyliasetaatilla. Haihduttamalla liuotin tyhjössä kuiviin saadaan 3-etoksalyyli-tiokroman-4-oni, öljy (5,65 g), joka saatetaan reagoimaan fenyylihydratsiinin kanssa (2,54 g) etikkahapossa (35 ml) lämpötilassa, joka vaihtelee 25°C:sta - noin 40°C:seen, 30 minuutin ajan.
15 Reaktioseos laimennetaan jäävedellä, jonka jälkeen neutra loidaan 30 %:isella ammoniumhydroksidi11 a. Sakka suodatetaan, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen jäännös kiteytetään dikloorimetaani/isopropyylieetteristä, saadaan 1,4-20 -dihydro-1 - fenyyl i-\j^-bentsotiopyrano\4,3-cT]pyratsoli-3--karboksyylihapon etyyliesteri, sul.p. 139-141°C (4,2 g), joka saatetaan reagoimaan asetoni trii1in (16,5 g) kanssa dioksaanissa (25 ml) 50 %:isen natriumhydridin (1,2 g) läsnäollessa, sekoittaen 60°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos 25 jäähdytetään, jonka jälkeen se laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan pH-arvoon 4 sitruunahapolla. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä ja puhdistetaan Sif^-pylväässä, käyttäen eluointi aineena heksaanin ja etyyliasetaatin 80 :20-seosta . Kiteyttämällä dikloorimetaani/isopropyylieetteristä saadaan 3 0 3 - ( 1 ,4-dihydro -1 - f enyyl i -\jl-bentsotiopyrano jjl ,3-c] pyratsol - -3-yyli)-3-okso-propaaninitrii1i, sul.p. 151-153°C (3,45 g), joka saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin (1,3 g) kanssa trietyyliamiinin (1,15 g) läsnäollessa dimetyyliform- li 23 8 9 4 89 amidissa (30 ml), sekoittaen samalla 25-30°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä dikloorimetääni/me-tanolista saadaan 4 g 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyy1i-5 -^l"J-bentsotiopyrano]|4,3-c[pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyy- 1i-propaaniamidia, sul.p. 228-230°C, NMR (DMSO d 6) £> ppm: 4,20 (s) (2H,-CH2S-), 6,60 (s) (1H,0H), 6,50-7,80 (m) (14H, fenyyli protonit), 10,90 (s) (t H , CONH-) .
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 10 2-syaani-3-^1 ,4-dihydro-1-(4-metyyl i - fenyyl i )-^J^|-bentsotio- pyrano ^4,3-c^pyratsol- 3-yyli"^- 3-okso-N-fenyyli- propaani-amidi, sul.p. 262-265°C; 3 - Y) - (4-kloori-fenyyl i )-1 , 4-di hydro-\j^-bent soti opyr ano-,3-c^[ pyratsol -3-yyl fj -2-syaani - 3-okso-N-fenyyl i - propaani -15 amidi, sul.p. 235-240°C ( h a j .) ; 2- syaani-3-^1,4-dihydro-1-(3-trifluorimetyyli-fenyyli )-W--bentsotiopyrano^jS-c^pynatsol- 3-yyl i]\ - 3-okso-N-f enyy 1 i --propaan iamid i; 3- \j-(3-kloori-fenyy1i)-1 ,4-d i hydro-^1 ] -bentsotiopyrano- 20 14,3-c^ pyratsol-3-yyl a -2-syaani-3-o k so-N-fenyyli-propaani- amidi, sul.p. 224-226°C; 2- syaani - 3-,4-dihydro-1 -(4-f 1 uori - fenyyl i) -\j^J-bentsotio-py ra no \4,3-cf] pyratsol- 3-yyl Q -3-okso-N-fenyyl i -propaani -amidi, sul.p. 217-218°C; 25 3 - {j-(2-kloori - fenyyl i) -1 »4-di hydro- ta -bentsotiopyrano- ^4,3-cTj pyratsol - 3-yyl i] -2-syaani-3-okso-N-fenyyl i-propaani - amidi; 3- \j-(3,5-dikloori-fenyyli)-1,4-dihydro- tl] -bentsotiopyrano-[4,3-cJ pyratsol-3-yylβ*2-syaani-3-okso-N-fenyyl i-propaaniko amidi; 3-\] -(3-bromi -fenyyl i M ,4-dihydro-1j^-bentsotiopyrano-\j\ ,3-cl pyratsol-3-yyl {[ -2-syaani-3-okso-N-fenyy1i-propaani- amidi; 24 89489 2-syaani-3-^1 ,4-dihydro-1-(3-metyyli-fenyyli ) - W -bentso-tiopyrano 1^4,3-c~|pyratso.l- 3-yyli3- 3-okso-N-fenyyli- propaani-amidi, sul.p. 223-225°C; 2-syaani-3-|j,4-di hydro-1 - (3-ni tro-fenyyl i) - W -bentsotio-5 pyrano^4,3-(^pyratsol-3-yylfJ-3-okso-N-fenyyli-propaani- amidi; 2-syaani -3-^1,4-dihydro-1 -(4-nitro-fenyyli)-\j3-bentsotio-pyrano\_4,3-c^pyratsol-3-yyl ί^-3-okso-N-fenyyl i-propaani- amidi; 10 2-syaani-3-^J ,4-dihydro-1-(4-metoksi-fenyyli)- W -bentso- tiopyrano^4,3-c]pyratsol-3-yyli^-3-okso-N-fenyyli-propaani-amidi, sul.p. 260°C (ha j . ); 2-syaani-3-^1,4-dihydro-1-(3-fluori-fenyyli)-^j3“bentsotio-pyrano^4,3-cT[pyratsol - 3- yyl -3-okso-N-fenyyli - propaani -15 amidi, sul.p. 227-228°C, j a 2-syaani-3-l[l,4-dihydro-1-(3-metoksi-fenyyli) -]j J-bentso-tiopyrano ^4,3-c^ py rat sol -3-yyl fj -3-okso-N-fenyyl i-propaani -amidi .
ESIMERKKI 2 20 Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttäen sopi via, substituoituja hydratsiineja, voidaan valmistaa seuraa -vat yhdisteet: 2- syaani-3-(1,4-dihydro-1-metyyli-^l^-bentsotiopyrano-'[4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi, 25 sul.p. 240-242°C; 3- (1-tert.butyyli-1,4-di hydro-\jl-bentsoti opyrano^4,3-c]-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-o k so-N-fenyyli-propaaniamidi, sul.p. 21 1-212°C ; 2-syaani- 3-(1,4-dihydro-1-etyyli-^l^-bentsotiopyrano- 30 ^_4 ,3-cJpyratsol - 3-yyl i)- 3-okso-N-fenyyl i- propaani- amidi; 2-syaani-3-^J,3-dihydro-1-(2-pyridyyli)- l’l -bentsotiopyrano-[4,3-c]pyratsol-3-yylij-3-o k so-N-fenyyli-propaaniamidi, ja 25 89489 2-syaani-3-\^1,4-dihydro-1 - (3-pyridyyl i)-\j^-bentsotio-pyrano|~4,3-c3 pyratsol - 3-yyl i3“3-okso-N-fenyyli-propaani -amidi .
ESIMERKKI 3 5 Noudattamalla esimerkkien 1 ja 2 menetelmää ja käyttäen sopivia isosyanaatteja voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani - 3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-jj3" -bentsotiopyrano\4,3-c3pyratsol -3-yyl i )-3-okso-p ro pääni-amidi, sul.p. 238-240°C; 10 N-(4-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1 ,4-dihydro-1-fenyyli -\j3_ -bentsot iopyrano\4,3-c^pyratsol- 3-yyl i)-3-okso-p ro pääni-amidi, sul.p. 247-249°C; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^l^-bentsotiopyrano-,3-c3 pyratsol-3-yyli)-N-(4-metoksi-fenyyli)-3-okso-pro -15 paaniamidi, sul.p. 219-220°C; 2-syaan i-3-(1 ,4-dihyd ro-1 - f enyyl i -\_l3-bentsoti opyrano\4,3-<3 -pyratsol-3-yyli)-N-(4-metyyli-fenyyli)-3-okso-pro pääni amidi, sul .p. 217-2190C; 2-syaani-3-(1 ,4-dihydro-1 - fenyyl i -^l3"bentsotiopyrano\j4,3-<3 -2 0 pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(3-tri f1uorimetyyli-fenyyli)-pro-paaniamidi, sul.p. 273-277°C; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^l^-bentsotiopyrano^4,3-0^-pyratsol-3-yyli)-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso-propaaniamidi, sul.p. 260-263°C; 25 N- (3 - k 1 oo ri -f enyyl i )-2-syaani-3-(ji, 4-dihyd ro -1 - (4-fluori-fenyy- 1 i)-tl]-bentsotiopyrano\4 , 3- pyratsol - 3-yyl i^-S-okso-p ro -paaniamidi -, 3- \j-(4-fluori-fenyyli)-1,4-dihydro-\.l]-bentsotiopyrano-]^4,3-cjpyratsol -3-yyl fj-2-syaani -N- (4-f 1 uor i - f enyy 1 i)-3- 30 -okso-propaaniamidi, sul.p. 272°C (h a j .) ; N-(4-kloori-fenyyl i )-2-syaani-3-jj ,4 - dihydro-1 -metyyl i -li]--bentsotiopyrano|4,3-<3 pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani-amidi; 26 8 9 489 3-^1-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro-jj][-bentsotiopyrano-^4,3-c|pyratsol-3-yyli3-N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3--okso-propaaniamidi; N-bentsyyl i-2-syaani-3- ,4-d ihydro- 1 - (3 -me toks i - fenyyl i -5 -[_l][-bentsotiopyrano|4,3-c|pyratsol-3-yylf^-3-okso-pro- paaniamidi; N-bentsyyl i-2-syaani-3- jj ,4-dihydro-1-(3-metyyl i -fenyyl i) --\jl"bentsotiopyrano^4,3-cJ pyratsol -3-yyl fj -3-okso-pro-p a a n i a m i d i ; 10 N-(2-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyy1 i - “I13-bentsotiopyrano^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-pro-paani amiidi ; N-(3-bromi-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -^1^ --bentsoti opyrano^4,3- cj pyratsol - 3-yyl i)-3-okso-pro paani-15 amidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -ΙΊ -bentsotiopyrano-^4,3-c3pyratsol-3-yyli)-N-(3-metyyli-fenyyli)-3-okso-pro-paaniamidi, sul.p. 198-200°C; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-fenyyl i-|_l][-bentsotiopyrano^4,3-c3~ pyratsol-3-yyli)-N-(3-nitro-fenyyli)-3-okso-propaani-amidi, sul.p. 258-261°C; 3- \j - (3-kloori-fenyyl i )-1,4-di hydro-\j] -bentsotiopyrano-^_4,3-0^ pyra tsol - 3- yyl i3-2 -syaani -N -(4-f 1 uori - fenyyl i) - 3--okso-propaaniamidi ; 25 3-^1-(3,5-dikloori-fenyyli) -1,4-dihydro- t'l -bentsotiopyrano- \^4,3- <3 pyratsol - 3-yyl i3-2-syaani-N-(4-fluori - fenyyl i) - 3--okso-propaaniamidi; 2-syaani-N-(4-fluori-fenyyli)-3-^1,4-dihydro-1-(3-trifluori-metyy li- fenyyl i)-^3-bentsoti opyra no \4,3-cJ pyratsol- 3-yyl ij-30 -3-okso-propaaniamidi; N-bentsyyl i-3 -- (3-kloori - fenyyl i )-1 ,4-dihydro-\_1^-bentso-tiopyrano^4,3-0^ pyratsol - 3-yyl -2-syaani-3-okso-propaani-amidi ; N-bentsyyli-3-]j- (3,5-dikloori-fenyyli)-1 ,4-d i hydro-^1 j[ -35 -bentsotiopyrano^4,3-pyratsol-3-yyl i^- 2- syaani-3-okso- -propaaniamidi; I; 27 3 9 489 N-bentsyyli-2-syaani-3-\j-(4-f1uori-fenyyli) -1,4-dihydro--il3-bentsotiopyrano£4,3-c^pyratsol -3-yyl fj-3-okso-propaani -amidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-^1,4-dihydro-1-(3-trifluori me tyyli -5 -fenyyl i) -^l]J-bentsotiopyrano[4,3-cj pyratsol -3-yyl ij -3- -okso-propaaniamidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-^1 ,4-dihydro-1-(3-ni tro-fenyyli)- DI--bentsotiopyrano^4,3-cJpyratsol-3-yylfJ-3-okso-propaani- amidi; 10 2-syaani-N-(3-fluori-fenyyli)-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- -jj^-bentsoti opyrano^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-pro-pääni amidi, sul.p. 21 5 - 21 7 0 C ; N-butyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -^_1^|-bentsotio-pyrano^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi, sul .p.
1 5 208-209°C; N-tert.butyy 1 i-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- 10 -bent-sotiopyrano ^4,3-c$pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani-amidi; N-butyyl i-3-^1-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro- Dl -bentso -20 tiopyrano^jl·,3-cJpyratsol-3-yyliJ|- 2- syaan i-3-okso-p ro paani-amidi ; N-tert.butyyli-3-\j-(3-kloori-fenyyli)-1,4-di hydro ~\^\ --bentsotiopyrano|jl,3-c\ pyratsol-3-yyl i] -2-syaani-3-okso--propaaniamidi; 25 N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-Yl^-bentsotio- pyranoHjl,3-cTjpyratsol-3-yyl i)-3-okso-propaani ami di, sul .p.
268-271°C; 2-syaani-N-sykloheksyyli- 3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- to--bentsotiopyrano\4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani-30 amidi, sul.p. 212-214°C, ja 2-syaani-3-(1,4-di hydro-1-fenyyli- 10 -bentsotiopyrano-^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-N-(3-metoksi-fenyy li)-3-okso-pro -paaniamidi.
ESIMERKKI 4 28 89489
Noudattamalla esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaista menetelmää ja lähtemällä sopivista tiokroman-4-onioksideista voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 5 2-syaani- 3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-\jJ-bentsotiopyrano- |[4,3-c^pyratsol-3-yyli 5,5-dioksi)-3-okso-N-fenyyl i --propaaniamidi, sul.p. 273-275°C; N-(4-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--\j^-bentsotiopyrano\4,3-c]pyratsol-3-yyli 5,5-dioksidi)-10 -3-okso-propaaniamidi ; 2-syaani-3-(1 ,4-dihydro-1 -fenyyl i-^I^J-bentsotiopyrano-^4,3-cj pyratsol-3-yyli 5-oksidi)-3-okso-N-fenyyli-propaa-niamidi, sul.p. 193-196°C, ja N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^1^-bentso -15 tiopyrano^4,3-cj pyratso1-3-yy1i 5-oksidi)-3-okso-propaani-amidi.
ESIMERKKI 5 1 ,4-di hydro-1-fenyyli-\j^-bentsotiopyrano ^4,3-pyratsoli--3-karboksyylihapon etyyliesteri (3,36 g), joka on suspen-20 doitu dioksaaniin (60 ml), käsitellään N/1 NaOH:lla (30 ml), sekoittaen samalla huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktio-seos laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan 37 %: i s e 11 a HC1 :11ä pH-arvoon 3. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, saadaan 1,4-dihydro-1-fenyyli-25 -\j3-bentsotiopyrano[4,3-c3pyratsoli-3-karboksyylihappo (2,8 g), joka saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin (17 g) kanssa, sekoittaen samalla huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Reak-tioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös 1,4-dihyd-ro-1 -fenyyl i-^1^J-bentsotiopyranol[4,3-c[pyratsoli-3-karbo-30 nyylikloridi (2,9 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (10 ml) ja lisätään, samalla sekoittaen, suspensioon, joka saadaan käsittelemällä 2-syaaniasetyy1iamino-pyridiini (1,62 g) li : 29 89489 50 %:isella natriumhydridillä (0,5 g) dimetyyliformamidissa (5 ml). Reaktioseosta pidetään huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Emäksinen, vesipitoinen liuos pestään etyyli eetterillä, jonka jälkeen hapotetaan 37 %:isella HC1:11ä pH-arvoon 5.
5 Sakka suodatetaan, pestään vedellä, jonka jälkeen kiteytetään etanolista, saadaan 2,7 g 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1--fenyyl i-lj^-bentsopyrano^4,3-c]pyratsol - 3-yyl i )-3-okso--N-(2-pyridyyli)-pro pääni amid ia, sul.p. 258-260°C.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 10 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyy1i-^l3~bentsotiopyrano- ^4,3-c3pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(4-pyridyyli)-propaani- amidi; 2-syaani-N-(4-fluori-bentsyyli)-3-(1,4-di hydro-1-fenyyli--^l3-bentsotiopyrano^_4,3-cJ pyratsol - 3-yyl i )-3-okso-propaa-15 niamidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -\_l3~bentsopyrano-^4,3-c[pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(2-pyridyyli)-propaani-amidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-jj ^-bentsopyra no -2 G ^_4,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(3-pyridyyli)-propaani- ami d i; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-|j^-bentsopyrano-\_4,3-c]pyratsol-3-yyl i )-3-okso-N-fenyyl i-propaaniamidi, sul.p. 280-282°C; 25 2-syaan i- 3-(1,4-d ihyd ro-1-fenyy li -^1^] - bentsopyrano- ^_4,3-<^ pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-metyyl i - N-(2-pyri dyyli)--propaaniamidi; 2-syaani-3-(1 ,4-dihydro-1-fenyyli-^_1^-bentsopyrano-^4 , 3- c][pyratsol - 3-yyl i)-3-okso-N- me tyyli - N-fenyyli - pro paa-30 n i amid i ; 2-syaani-3 - (1,4-dihydro-1-fenyyli-Yl^-bentsotiopyrano-\^4,3-c][ pyratsol - 3-yyl i) - 3-okso-N-metyyl i - N-fenyyl i-propaaniamidi, sul.p. 183-184 ; 30 89 4 89 N-bentsyyli-2-syaani-3-^J-(3-fluori-fenyyli)-1,4-dihydro--^1^-bents°tiopyran°^4,3-c]ipyratsol-3-yylf]-3-oks0--propaani ami di; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- til -bentsotiopyrano-5 [4,3-<5pyratsol-3-yyli)-N-fenetyyli-3-okso-propaani- amidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-[l bentsotiopyra no-[4,3-cJ pyrat sol-3-yy1i ) - N-(4-dimetyy1iamino-fenyy1i)-3--okso-propaaniamidi; 10 2-syaan i-3-(1,4-dihydro-1-fenyy Ή- ΪΊ -bentsotiopyrano- [4,3-5 pyratsol-3-yyli)-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-3-okso--propaaniamidi, sul.p. 215-216°C; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--[l]-bentsoti opyrano[4,3-5 pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani-15 amidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-0l~bentso" t iopyrano[4,3-c~\ pyratsol - 3-yyli)-3-okso-propaaniamidi , sul.p. 268-271 °C ; N-bentsyyli-2-syaani -3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- W -bentso-?0 pyrano[4,3~5 pyratsol -3-yyl i) -3-okso-propaani - amidi; N-(2-kloori-bentsyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--[5-bentsotiopyrano[4,3-c5 pyratsol - 3-yyl i) -3-okso-propaani amidi ; 2 5 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- ΙΊ -bentsotiopyrano- [4,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi , sul.p. 228-230°C; N-(3-hydroksi-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--[5-bentsotiopyrano[4,3-<5 pyratsol -3-yyl i) - 3-ok so-pro-30 paaniamidi, ja N-bentsyyli-3- 1' - (2-kl00ri-fenyyli)-1,4-dihydro- -bentso- tiopyrano[4,3-cjpyratsol - 3-yyl -2 - syaani-3-ok so-propaani-amidi.
li .
ESIMERKKI 6 31 89489
Etyylisyaaniasetaatti (1,4 g) käsitellään 50 Piisellä nat-riumhydridi11ä (0,58 g) dimetyyliformami dissa (10 ml), sekoittaen samanaikaisesti huoneen lämpötilassa, kunnes kuo-5 huminen lakkaa. Tähän liuokseen lisätään, samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 1 ,4-dihydro-1-fenyyli- ta -bentso-tiopyrano^4,3-cJpyratsoli-3-karbonyylikloridi (3,26 g), joka on valmistettu esimerkin 5 mukaisesti, liuotettuna dimetyyliformamidiin (10 ml). Reaktioseoksen annetaan rea-10 goida 20 tuntia, sen jälkeen laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan 37 %:isella HC1:11ä pH-arvoon 3. Sakka uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos pestään vedellä, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan SiO^-pylväässä, käyttäen eluointi aineena heksaanin ja etyy-15 liasetaatin 80:20-seosta, saadaan 2-syaani-3-(1,4-dihydro--1-fenyyli-^1^-bentsotiopyrano^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3--okso-propaanihapon etyyliesteri (2,4 g), sul.p. 1 76-1 78°C , joka saatetaan reagoimaan aniliinin (1,7 g) kanssa ksylee-nissä (100 ml), keittäen pa 1autusjäähdyttäen 48 tuntia.
20 Jäähdytetään, jonka jälkeen sakka suodatetaan ja pestään ksyleenillä, sen jälkeen kiteytetään dikloorimetaani/meta-nolista, saadaan 1,5 g 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--^l"I-bentsotiopyrano][4,3-c^pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fe-nyyli-propaaniamidia, sul.p. 228-230°C.
25 Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--\jl-bentsotiopyrano\4,3-cT[pyratsol-3-yyli)-3-okso-pro-paaniamidi, sul.p. 238-240°C, ja 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -ta -bentsotiopyrano-3 0 ^4,3-^pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(3-pyridyyli)-propaani- amid i .
32 89489 ESIMERKKI 7
Noudattamalla esimerkkien 1 ja 3 menetelmää ja lähtemällä sopivista, substituoiduista tiokroman-4-oneista, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 5 2-syaani-3-(1,4-dihydro-8-metoksi-1-fenyyli -H -bentsotio- pyrano^4,3-cTJ pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyy li-pro pääni-amidi, sul.p. 205-21 0°C (h a j .) ; 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli- ta -bentsotiopyrano-^_4,3-cJpyratsol- 3-yyl i)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli- propaa-10 niamidi, sul.p. 235-236°C; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-8-metyyli-1-fenyyli -jj][-bentsotio-py rano^4,3-cJ pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani-amidi, sul.p. 224-226°C; 3- (7,8-dikloori-1,4-dihydro-1-fenyyliJ-bentsotiopyrano-15 ^4,3-cj pyra tsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani - amidi ; 3-(8-bromi-1,4-dihydro-1-fenyyli -ta -bentsotiopyrano-jji,3-c]pyratsol-3-yyli) - 2-syaani - 3-okso-N-fenyyl i - propaan i -amidi; 20 N-bent$yyli-3-^8-kloori-1-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro- -^-bents0tiopyrano]4,3-c]] pyratsol-3-yyl i]-2-syaani-3--okso-propaaniamidi; N-bentsyyli-3-^8-kloori-1-(4-fluori-fenyyl i)-1,4-dihydro--[l l-bentsotiopyranoff, 3-c] pyratsol-3-yyl i]-2-syaani-3-25 -okso-propaaniamidi; N-bentsyyl i-3-(8-kloori-1,4-di hydro-1-fenyyli-|j*1[-bentso-t i opyrano^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-propaani-amidi, sul.p. 216-218°C; N-(3-kloori-fenyyli)-3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyl i-3 0 -\j][-bentsotiopyrano^4,3-cJpyratsol-3-yyli)-2-syaani-3- -okso-propaaniamidi; N-bentsyyli-3-^8-kloori-1-(3-fluori-fenyyli)-1,4-dihydro--^l][-bentsotiopyrano^4,3-<T^pyratsol-3-yylij[-2-syaani-3--okso-propaani amidi; I; i 33 89489 N-bents yy li- 3-^*8-kloori-1,4-dihydro-1-(3-me tyyli- fenyyl i )--^1^-bentsot i opyrano^4,3-cQpyratsol-3-yylf1|-2-syaani-3--okso-propaaniamidi; 3-(8-kloori-1 ,4-dihydro-1-fenyyl i-^jQ-bentsotiopyrano-5 fr.S-c] pyratso1-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-(3-metyyl i-fenyy-1i)-propaaniamidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-8-metoksi-1-fenyyli--jj^]-bentsotiopyrano^4,3-cj pyratsol - 3-yyl i)-3-okso-pro-paam'amid i ; 10 N-bentsyyli-2-syaani-3-(1, 4-dihydro-8-metyyli-1-fenyyli - -£l]-bentsoti opyrano^4,3-(TJpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaa-ni ami di; 3-[e-kloori-1-(3-k1oori-fenyyli)-1,4-dihydro-\j3-bentso-tiopyrano^4,3-c[pyratsol - 3-yyl f]-2-syaani-3-okso-N-fenyy-15 1i-propaani amidi ; 3-|Vkloori-1 -(4-fluori-fenyyl i )-1 ,4-dihydro-^l -bentso-t i opy ran o]^4,3-c][ pyratsol - 3-yyl f|-2-sya ani- 3-okso-N-fe-nyy1i-propaaniamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaan i-3-(1,4-d i hyd ro-8-metyy1i -1 -20 -fenyyli-^1^-bentsotiopyrano ^4,3-cTJ pyratsol -3-yyli)-3 --okso-propaaniamidi ; 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli -til -bentsotiopyrano-]jl,3-c]pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(4-fluori-fenyyli)-3--okso-propaaniamidi, ja 25 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli-\lJ-bentsotiopyrano- ]j},3-c]pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(3-fluori - fenyyl i) - 3--okso-propaaniamidi.
ESIMERKKI 8 2-syaani-3-\i,4-dihydro-l-(3-nitrofenyyli)- ΙΊ -bentsotio-30 pyrano^4,3-cJpyratsol-3-yyl -3-okso-N-fenyyli-propaani - amidi (4,95 g) saatetaan reagoimaan SnC^^H^Oin (22,5 g) kanssa 37 %:isessa H C1:s s ä (16 ml) ja etikkahapossa (144 ml), samalla sekoittaen 40°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytetään, jonka 34 89489 jälkeen sakka suodatetaan ja pestään etikkahapolla ja sen jälkeen liuotetaan dimetyyliformamidin ja 2 N NaOH:n seokseen (1:1). Laimennetaan käyttäen ylimäärin vesipitoista NaH^PO^iää, saadaan sakka, joka suodatetaan, pes-5 tään vedellä ja kiteytetään kloroformi/etanolista, saadaan 3,45 g 3-jj-(3-aminofenyyl i)-1,4-dihydro-|j^-bentso-t i opy ranoj^4,3-cTjpyratsol-3-yyli]-2-syaani -3-okso-N-fenyy-1i-propaani amidi.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 10 3- [l-(4 -amino-fenyyli)-1,4-dihydro- tl] -bentsotiopyrano- [^4,3-c]pyratsol-3-yyliJ-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani- amidi; 3-(8-amino-1,4-dihydro-1-fenyyli-^1^-bentsopyrano L<.3-cl-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propääni-15 amidi, sul.p. 125-128°C, ja N-(3-amino-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydrO“1-fenyyli--jj]j-bentsotiopyrano^_4,3-c^pyratsol - 3-yyl i ) - 3-okso-pro-paa n i ami d i.
ESIMERKKI 9 20 3 - Yl - ( 3 -aminofenyyli)-1,4-dihydro- tl -bentsoti opyrano- ^4,3-c^pyratsol-3-yyli^-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaa-niamidi (1,9 g), joka on liuotettu dimetyy1iformamidiin (25 ml), saatetaan reagoimaan asetanhydridi n (5 ml) kanssa pyridiinin (5 ml) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 20 25 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä; kiteytetään dimetyyliform-amidi/etanolista, saadaan 1,6 g 3-^1-(3-asetyyliamino--fenyyl i) -1 ,4-di hydro -\^1^ - bentsoti opy ra no ^4,3-cJpyratsol--3-yyliJ-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi.
30 Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: I i 35 89489 3-jj-(4-asetyyliamino-fenyyli)-1,4-dihydro-jjJ-bentsotio-pyranoj]4,3-c]pyratsol-3-yylij[-2-syaani-3-okso-N-fenyyli--propaani ami di; 3 - (8-asetyyl i ami no -1,4 -d i hyd ro-1 - f enyy 1 i -\j ][-bent sopy rano -5 jj),3-cj pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyl i-propaa- niamidi, ja N-(3-asetyyli amino-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1 -- fenyyli- j^1^-bentsotiopy rano |jl,3-cjpy ratsol-3-yyli )-3--okso-propaaniamidi.
10 ESIMERKKI 10
Liuos, jossa on 4-kromanonia (11,2 g) ja dietyylioksalaat-tia (13,3 g) vedettömässä dioksaanissa (75 ml), lisätään samalla huoneen lämpötilassa sekoittaen suspensioon, jossa on 50 %:ista natriumhydridiä (4 g) vedettömässä dioksaanis-15 sa (150 ml). Seoksen annetaan reagoida sitä samalla sekoittaen 80°C:ssa 3,5 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reak-tioseos laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan 40 %:isella sitruunahapon vesipitoisella liuoksella pH-arvoon 4. Oljy-mäinen sakka uutetaan etyyliasetaatilla, sen jälkeen orgaa-20 ninen liuos pestään 40 %:isella sitruunahapolla ja vedellä neutraaliksi. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen jäännös puhdistetaan Si02~pylväässä käyttäen eluointiai-neena heksaanin ja etyyliasetaatin 80 :20-seosta. Kiteyttämällä isopropyylialkoholista saadaan 3-etoksalyylikroman-25 -4-oni, sul.p. 73-75°C (7,7 g), joka saatetaan reagoimaan fenyylihydratsiinin (3,8 g) kanssa etikkahapossa (80 ml) lämpötilassa, joka vaihtelee 25°C:sta noin 40°C:seen 30 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan jäävedellä, jonka jälkeen neutraloidaan 30 %:isella ammoniumhydroksidi11 a.
30 Sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä isopropyyl ial kohol i sta saadaan 1 ,4-dihydro-1-fenyyli- til--ben t sopyranojjl, 3-cJ pyra tsol i-3-karboksyy 1 i ha pon etyylies-teri, sul.p. 154-156°C (7,4 g), joka saatetaan reagoimaan 36 89 4 89 asetoni trii1in (74 ml) kanssa dioksaanissa (45 ml) 50 $:isen natriumhydridin (2,2 g) läsnäollessa, sekoittaen samalla 60°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan sitruu-5 nahapolla pH-arvoon 4. Sakka suodatetaan ja pestään vedel lä ja puhdistetaan Si02-pylväässä käyttäen eluointiaineena kloroformi a.
Kiteyttämällä dikloorimetaani/isopropyylieetteristä, saadaan 4,3 g 3-(1 ,4-dihydro-1 -fenyyl i -\j|-bentsopyrano ^4,3-cJ-10 pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitrii1iä, sul.p. 155-158°C, NMR (CDC13) Sppm: 4,19 (s) (2H, -CH2CN), 5,54 (s) (2H, -0CH2"), 6,65-7,35 (m) (4H, bentsopyraaniprotonit), 7,58 (m) (5H, fenyyliprotonit).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 15 3-^>1-(4-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro-^l'][-bentsopyrano|4,3-cJ- pyratsol-3-yyl{]-3-okso-propaaninitriili; 3-|j-(3-kloori-fenyyli)-1,4-di hydro-\j "J-bentsopyrano^4,3-cj-pyratsol-3-yyl{j-3-okso-propaaninitriili; 3-,4-dihydro-1-(3-trifluori metyy1i-fenyyli)-^j3~bentso-20 pyrano^4,3-c\pyratsol-3-yylfj-3-okso-propaaninitriili; S-jj^-dihydro-l-iS-nitro-fenyylii-^l^-bentsopyrano^.S-cJ-pyratsol-3-yyl{\-3-okso-propaaninitriili; 3-^1 - (4 - f 1 uori -fenyyl iJ-l^-dihydro-^l^-bentsopyrano^jl.S-cJ-pyratsol-3-yyl -3-okso-propaanini tri ili; 25 3-jj ,4-di hydro- 1-(4-metyyl i-fenyyl i)-^_1^-bentsopyrano\4,3-c|- pyratsol-3-yyliJ-3-okso-propaaninitriili; 3-jj ,4-dihydro-1 - (4-metoksi -fenyyl i)-\_ll-bents0pyrano\4,3-cj -pyratsol-3-yylijj-3-okso-propaaninitriili; 3 - (1 ,4-di hydro-4-metyy 1 i - 1 - fenyyl i -^l^-bentsopyrano^jl, 3-cj-30 pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili; 3-(1,4-dihydro-8-metyyli-1-fenyyli - jjl-bentsopyrano^j ,3-cj-pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili; li 3? 89489 3-(1,4-dihydro-8-metoksi-1 - fenyyl i -\_l3-bentsopyrano\jl,3-cJ-pyratsol-3-yy1i)-3-okso-propaaninitriili; 3-(8-kloori-1,4-di hydro-1-fenyyli-Yl~^-bentsopyrano\4,3-0^-pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili; 5 3-(7,8-dikloori-1,4-dihydro-1-fenyyli-jj^[-bentsopyrano-|jl,3-c~{pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili, ja 3-(6,8-dikloori-1»4-dihydro-1-fenyyli-^j][-bentsopyrano-|^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaam'nitriili.
ESIMERKKI 11 10 Noudattamalla esimerkin 10 menetelmää ja lähtemällä sopi vista tiokroman-4-oneista voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 3- , 4-di hydro-1 - (4-metyyl i - fenyyl i)-\j^|-bentsotiopyrano- ^4,3-cJpyratsol-3-yyl i]-3-okso-propaaninitri i1i, s ui . p.
15 183-184°C; 3- [l-(4-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro-\l3-be ntsotiopyrano-^4,3-0] pyratsol-3-yyl 3 -3-okso-propaaninitriili, sul .p.
1 94-1 9 8° C; 3- ,4-di hydro- - ( 3-tri f 1 uorimetyyl i-fenyyl i )-\_1J-bentso- 29 tiopyrano t-3 -c3Jpyratsol-3-yyli3-3-okso-propaaninitriili ; 3-[l-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro-t.ll· bentsotiopyrano-f,3-cl pyratsol-3-yyl ϋ -3-okso-propaaninitriili, sul . p. 187-188°C; 3-]}, 4-di hydro-1 - (4 - f 1 u o r i-f enyyl i)-\jl -bentsotiopyrano-25 |4,3-^pyratsol-3-yylil-3-okso-ProPaaninitrii1i. sul.p.
1 90 - 192°C; 3-^1 ,4-di hydro-1 - (4 - n i tr of enyyl i)-\^1^-bentsotiopyrano-|^4,3"3 pyratsol-3-yyi a -3-okso-propaaninitriili; 3-jj ,4-dihydro-1 - (4-metoksi-fenyyl i)-jj^-bentsotiopyrano- 30 ^4,3-^jpyratS0T_3-yylΓ^-3-okso-propaaninitrii1i, sul.p. 157-159°C; 38 89489 3-(1,4-dihydro- 1 -metyyl i- [^1^-bentsotiopyrano^4,3-cjpyrat-sol-3-yyli)-3-okso-propaaninitrii1i, sul.p. 188-190°C; 3-(1 -tert.butyyl i -1 ,4-dihydro-\_l3-bentsotiopyrano\4,3-c] -pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili, sul.p.
5 150-152°C; 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli- ΙΊ -bentsotiopyrano-^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili , sul .p. 151-153°C; 3-(1 ,4-d i hyd ro-8-metyyli-1-fenyyli- ill -bentsoti opyrano-O M pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili; 3-(1 ,4-dihydro-8-metoksi-1-fenyyl i- D3 -bentsotiopyrano-jjl,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili, ja 3-(1 ,4-dihydro-1 -f enyyl i -]^1^-bentsotiopyrano^4,3-c(pyrat-sol-3-yyli)-3-okso-propaani nitrii1i , sul.p. 151-153°C.
15 ESIMERKKI 12 3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-\j'5-bentsopyrano[4,3-cjpyratsol--3-yyli)-3-okso-propaaninitrii1i (2,1 g) saatetaan reagoimaan fenyy1i-isosyanaatin (0,8 g) kanssa trietyyliamiinin (0,75 g) läsnäollessa dimetyyliformamidissa (20 ml), se-20 koittaen samalla 25-30°C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseos lai
mennetaan jäävedellä ja hapotetaan HC1:11ä pH-arvoon 2 ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä di-kloorimetaani/metanolista saadaan 2,5 g 2-syaani-3-(1 ,4--dihydro-1-fenyyli - jj^\-bentsopyrano^4,3-c^pyratsol-3-yyli)-25 -3-okso-N-fenyyli-propaaniamidia, sul.p. 280-282°C, NMR
(CDC13) Sppm: 5,54 (s) (2H, -CH20-), 6,7-7,7 (m) (14H, fenyyli protoni t), 7,94 (s) (1H, C0NH-), 16,4 (bs) (1H, e n o 1 i).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 30 2-syaani-3-^1,4-dihydro-1-(3-nitrofenyyli)-^1^J-bentsopy- rano|j1,3-cjpyratsol-3-yyl iQ-3-okso-N-f enyyl i- propaani- am i d i ; I: 39 89 4 8 9 2-syaani-3-^1,4-dihydro-1-(3-metoksi-fenyyli)-\j]-bentso-pyrano^4,3- (TJpyratsol-3-yylfj-3-okso-N-fenyyli-propaani -amidi; 2- syaani-3-]j,4-dihydro-1- (3-metyyl i - fenyy 1 i) -Ijl-bentso- 5 pyrano^4,3-cT[pyratsol-3-yyli\J-3-okso-N-fenyyli-propaani- amidi; 3- ^1-(3-fluori-fenyyli)-1,4-dihydro-^1^-bentsopyrano]ji,3-<rj-pyratsol-3-yylilI-2-syaani-3-okso-N-fenyy1i-propaaniamidi; 2-syaani-3-][i,4-dihydro-1-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)- 1 0 -Ij'J-bentsopyrano\jl ,3-c5pyratsol-3-yyli*l-3-okso-N-fenyyli- propaan iamidi; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-8-nitro-1-fenyyl i-jj~][-bentsopyrano-^4,3-c^pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi; 3- (8-tert.butyyli-1,4-dihydro-1-fenyyli-\l1[-bentsopyrano- 15 |ji,3-c|pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani- ami d i; 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1 -fenyyl i-]jl'bentsopyrano\4,3-cJ-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi, sul.p. 270-273°C; 20 3-(8-kloori-1,4-dihydro-4-metyyli-1-fenyyli-\l1-bentsopy- rano^4,3-c|pyi,'atsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli--propaan i ami d i; 3-(7-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli -\l 1^-bents opyrano^4,3-cJ -pyratso1-3 -yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi; 25 3 - (6 - k 1 oori -1,4-di hydro -1 - f enyyl i -\j"[-bentsopyrano\_4,3-c[ - pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi; 3-(8-bromi -1 ,4-di hydro-1-f enyyl i-^1*}-bentsopyrano^4,3-0^-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi; 2- syaani-3-(1 ,4-di hydro-6,8-d imetyyl i -1 - f enyyl i -\j*][-bentso- 30 pyrano^4,3-c^pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani- amidi ; 3- ^8-kloori-1-(3-kloori-fenyyli)-1,4-di hyd ro-\_1*\-bentso -pyrano^4,3-cj pyratso1-3-yyl-2-syaani-3-okso-N-fenyyli--propaaniamidi ; 40 89489 3-^8- kl oo ri -1 -(4-fluori -fenyyl i)-1,4-dihydro-]^fJ-bentso-pyrano|4,3-cJ pyratsol - 3-yyl ij - 2-syaani - 3-okso-N-f enyyl i --propaani amidi; 3- jj - (3-kl oor i - f enyy 1 i) -1,4-di hydro-^l^-bentsopyrano^ , 3-cTJ -5 pyratsol-3-yyl{l-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidi; 2-syaani-3-]j,4-dihydro-1-(4-f1uori-fenyyli) - ^l"][-bentso-pyrano^4,3-cj pyratsol-3-yyl{]-3 -okso-N-fenyyl i-propaani-amidi; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-8-metoksi-1 - fenyyl i -ία -bentsopyra- 10 no^4,3-<f[pyratsol-3-yyli) - 3-okso-N-f enyyl i - propaani amidi ; 3- (8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli-^1 J-bentsopyrano^4,3-cj-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi; 2-syaani-3-(1,4-di hydro-4-metyy1i- 1-fenyyli- ΙΊ -bentsopy-rano|^4,3-c| pyratsol-3-yyli) - 3-okso-N-f enyy 1 i- propaani- 15 amidi, sul.p. 243-246°C; 2- syaani-3-(7,8-dikloori-1,4-dihydro-1-fenyy1i-^1j[-bentso-pyrano^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani-amidi; 3- (6,8-dikloori-1,4-dihydro-1-fenyyli- t>] -bentsopyrano- 20 ^4,3-cJpyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani- ami d i , j a 2-syaani-3-(1 ,4-di hydro-8-metyy 1 i -1 - fenyyl i -\_1^-bentsopyra -no^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaan iami d i.
ESIMERKKI 13 25 Noudattamalla esimerkin 12 menetelmää ja käyttämällä sopi via isosyanaatteja voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(3-kloori -fenyyl i) - 2-syaani - 3-(1,4-dihydro-1 - fenyyl i -^1*1--bentsopyrano^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-3-okso-propääni amidi; N-(3-fluori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1 -fenyyl i l"l -30 -bentsopyrano^4,3-c^pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^1^-bentsopyrano^4,3-cj-pyratsol-3-yyli)-N-(3-metoksi-fenyyli)-3-okso-propaani-ami d i; li * 41 89489 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-\jl-bentsopyrano\j1, 3-<fJ -pyratsol-3-yyli)-N-(3-metyyli-fenyyli)-3-okso-propaani-amidi ; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- til -bentsopyrano [4,3-^-^ pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(3-trifluorimetyyli- fenyy1i) - -propaaniamidi ·, 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-[lJ-bentsopyrano\4,3-<Q-pyratsol-3-yyli)-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso-propaani-amidi ; 10 -kloori - fenyyl i )-1 ,4-di hydro - [l^-bentsopy rano[4,3-c][- pyratsol-3-yyl3-2-syaani-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso--propaaniamidi ; 2- syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -\_1~\-bentsopy rano ^4,3-c] -pyratsol-3-yyli)-N-(3-metyyli-fenyyli)-3-okso-propaani- 15 amidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-di hydro-8-metoks i-1-fenyyli--'[I'j-bentsopyrano ^4,3-3 py rat sol -3-yyl i)-3-okso-propaani-amidi; 3- (8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli-[l^-bentsopyrano[4,3-c[- 20 pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(3-fluori-fenyyli)-3-okso- -propaaniamidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli)-[l^-bentso-pyrano (4,3-cl pyratsol- 3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 2-syaani-N-sykloheksyyli-3-(1,4-di hydro-1-fenyyli- W-25 -bentsopyrano^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi ; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-[l^-bentsopyrano^4,3-cJ-pyratsol-3-yy1i)-N-metyyli-3-okso-propaaniamidi; 2-syaani-N-etyyli-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^l^-bentsopyrano-M pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi ; 30 N-butyyl i-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-jj^-bentsopyrano- pyratsol-3-yyl i)-3-okso-propaaniamidi; N-tert.butyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-[l^[--bentsopyranoj*4,3-c]pyratsol-3-yy1i)-3-okso-propaaniamidi; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -35 -[3"bentsopyrano^4,3-3pyratsol- 3-yyl i)- 3-okso-propaani- amidi; 42 8 9 4 89 2- syaani-3- (1 ,4-di hydro-1-fenyyl i-\j~[-bentsopyrano]~4,3-c]-pyrat sol-3-yyli)-N-(3-ni tro-fenyyli)-3-okso-propaani amidi ; N-bentsyy1i-2-syaani-3-^1 - (4-f1uori-fenyy1i) - 1,4-dihydro--t'l -bentsopyrano^4,3-<Qpyratso1-3-yyirj-3-okso-propaani- 5 amidi; N-bent syy 1i-3-(8-tert.butyyli-1,4-dihydro-1-fenyyli-\j]--bentsopyra noj^4,3-cjpyratsol - 3- yyl i )-2-syaani -3-okso--propaan i ami d i ; N-bentsyy1i-3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli- ΙΊ -bentso-10 pyrano I». 3-c] pyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-propaani- amidi, sul.p. 281-284°C; N-bentsyyli-3-^8-kloori-1-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro--^l)-bentsopyrano\4,3-c\ pyratsol-3-yyl f]-2-syaani-3-okso--propaaniamidi; 15 N-bentsyyli-3-^8-kloori-1-(4-fluori-fenyy1i)-1 ,4-dihydro- bentsopyra no ^4,3-c| pyratsol- 3-yyl i^-2-syaani- 3-0 kso-propaaniamidi; N-bentsyyli-2-syaani - 3-(1,4-di hydro-8-metyyli-1-fenyyli- t'l--bentsopyrano^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 0 N-(3-kloori-fenyyli)-3-^1-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro- -IjJ“bentsopyrano\4,3-c] pyratsol-3-yyliQ-2-syaani-3-okso--propaaniami di; N-(3-kloori-fenyyli)-3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli--j^l^-bentsopyrano^ ,3-cj pyratsol - 3-yyl i^-2-syaani -3-okso--propaaniamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-\j-(4-fluori-fenyyli)-1,4-di hydro - ^I'j-bentsopyrano^ , 3-cjpyratsol - 3-yyl i^J - 3-okso--propaani ami di; 3- ^1-(3-kloori-fenyyli )-1 ,4-d i hydro-\j^-bent so pyrano\j4,3-c] -pyratsol - 3-yyl ^3.-2- syaan i -N - (4- f 1 uor i -fenyyli)-3-okso--propaaniamidi; 2-syaani-3-\j-(4-fluori-fenyyli)-1 ,4-dihydro-\l"l~bentso- pyrano|4,3-c}pyratsol-3-yyl-Q-N-(4-dluori-fenyyli)-3-okso- -propaaniamidi; I , 43 89489 3-(8-kloori-1,4-dihydro-4-me tyyli-1-fenyyli-^1 ^[-bentso-pyrano^4,3-c] pyrat sol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-bentsyyli- - propaani amidi; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-4-metyyli-1-fenyyli-5 -j_1^j-bentsopyrano[4,3-<f{pyratsol-3-yyl i )-3-okso-propaani- amidi ; N-butyyli-3 - \j - (4 - kl oor i -fenyyl i) - 1 , 4 - d i hydro -]j "]-bentso-pyrano^4,3-cjpyratsol-3-yyli^-2-syaani-3-okso-propaani-amidi ; 10 N-tert.butyyli-3-jj-(4-kloori-fenyyli)-1 ,4-di hydro -\_1^- -bentsopyrano^4,3-cj pyratsol-3-yyl{j-2-syaani-3-okso-pro-p a a n i a m i d i; N-bentsyyli-3-^J-(3-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro-\.l"]-bentso-pyrano\4,3-c]pyratsol-3-yylil-2-syaani-3-okso-propaaniamidi; 15 3-[j-(4-kloori-fenyyli)-1,4-dihydro-^1^-bentsopyrano[4,3-c^- pyratsol-3-yylill-2-syaani-N-sykloheksyyli-3-okso-propaani- amidi ; 3-(8-kloori-1 ,4-di hydro-1 - fenyyl i-^j3-bentsopyrano|jl,3-c][-pyratsol-3-yyli)-2-syaani-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso-2 0 -propaaniamidi, ja 2-syaani-N-(4-f1uori-fenyyli)-3-(1,4-di hydro-8-metoks i-1 --fenyyli-[jj-bentsopyra no^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-3-okso- - propaani ami di .
ESIMERKKI 14 25 3-( 1 ,4-dihydro-1 - fenyy1i -M -bentsotiopyrano|4,3-c]pyrat- sol-3-yyli)-3-okso-propaaninitriili (1,66 g) saatetaan reagoimaan fenyyli-isotiosyanaatin (1 g) kanssa trietyyli-amiinin (0,56 g) läsnäollessa dimetyyliformamidissa (15 ml), sekoittaen samalla 50°C:ssa 1 tunti. Jäähdytetään, jonka 30 jälkeen reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan 2 N HCltllä pH-arvoon 1. Sakka uutetaan kloroformilla ja orgaaninen liuos pestään N HClrllä, jonka jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen 44 89 489 jäännös kiteytetään CH 2 C12/isopropyylialkoho!is ta, saadaan 1,55 g 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-Yl3"bentsotiopy-ranoj4,3-cfjpyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-tiopropaani-amidia, sul.p. 167-170°C.
5 Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(4-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-- [l^-bentsot iopyrano^ ,3-^ pyratsol-3-yyli )-3-okso-tio-propaani ami d i; N-(4-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-di hydro-1-fenyyli-10 -jjJ-bentsopyrano|[4,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-tio- propaaniamidi; 2- syaani-3-( 1 ,4-dihydro-1-fenyyl i-[jJ-bentsopyrano^4,3-c][-pyra tsol-3-yy1i)-3-o k s o-N-fenyyli-tiopropaaniamidi, ja 3- (8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli -M -bentsori opyrano- '5 ^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyy1i-tio- propaaniamidi.
ESIMERKKI 15 1,4-dihydro-1-fenyyli-^j]-bentsopyrano\4,3-c]pyratsoli-3--karboksyylihapon etyyliesteriä (4,2 g), joka on suspen-20 doitu dioksaaniin (60 ml), kuumennetaan yhdessä 1 %:isen KOH-liuoksen kanssa etanolissa (124 ml) palautuslämpöti-lassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan jää vedellä ja hapotetaan 37 %:isella HCl:llä pH-arvoon 3. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, s a a -25 daan 1,4-dihydro-1-fenyyli-]^l'3-bentsopyranoY4,3-c^|pyratsoli- -3-karboksyylihappo (3,5 g), joka saatetaan reagoimaan tio-nyy1ikloridin (1,34 ml) kanssa dioksaanissa (70 ml) palautus 1 ämpöt i 1 a ssa 2 tunnin ajan. Jäähdytetään, jonka jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, saadaan 1,4-30 -dihydro-1-fenyyl i-^l^-bentsopyrano^jl^-cj pyratsoli-3- -karbonyylikloridi kiteisenä jäännöksenä. Raakatuote liuotetaan vedettömään dioksaaniin (35 ml) ja annetaan reagoida I : 45 8 9489 2 tuntia, sekoittaen huoneen lämpötilassa etyylisyaani -asetaatin (1,5 g) karbanionin kanssa, joka valmistetaan käsittelemällä 50 %:isella natriumhydridi11ä (0,8 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (20 ml) huoneen lämpöti-5 lassa. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan N HC1:11 ä pH-arvoon 1. Sakka suodatetaan ja liuotetaan etyyliasetaattiin, jonka jälkeen orgaaninen liuos pestään N HC1 :11ä ja vedellä neutraaliksi. Haihduttamalla kuiviin, saadaan jäännös, joka puhdistetaan Si0^_pylväässä, 10 käyttäen eluointi aineena kloroformin ja metanolin 80:20- seosta. Kiteyttämällä asetonista saadaan 1,2 g 2-syaani--3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^1J-bentsopyra no \4,3-c] pyratsol--3-yyli)-3-okso-propaanihapon etyyliesteriä.
Samalla tavalla voidaan saada yhdiste, joka on 2-syaani-15 -3-(1 ,4-dihydro-1-fenyyli-^1*J-bentsotiopyrano^4,3-c|[pyrat- sol-3-yyli)-3-okso-propaanihapon etyyliesteri, sul.p.
1 76- 1 78°C.
ESIMERKKI 16 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyl i"IlI-bentsopyrano\4,3-c^- 2.0 pyratsol-3-yyl i)-3-okso-propaani hapon etyyliesteri (1,2 g) saatetaan reagoimaan aniliinin (1,1 g) kanssa ksyleenissä (100 ml) palautus!ämpötilassa 48 tunnin ajan. Jäähdytetään, jonka jälkeen sakka suodatetaan ja pestään ksyleenillä, sen jälkeen kiteytetään dikloorimetaani/metano1is ta, saadaan 25 0,7 g 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -W -bentsopyrano- [4,3-0-] pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaaniamidia, sul.p. 280-282°C.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-30 - [j ^[-bentsopyrano ^4,3-c| pyratsol-3-yyl i)-3-okso-propaani - amidi, ja 46 89489 2-syaani-3-(1,4-d i hydro-1-fenyyli-^1^-bentsopyrano[4,3-c]-pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-(4-trifluorimetyyli-fenyyli) --propaani ami di.
ESIMERKKI 17 5 2-syaaniasetamidi (1,85 g) käsitellään 50 %:isella nat-riumhydridi11ä (1,28 g) dimetyyliformamidissa (35 ml), sekoittaen huoneen lämpötilassa, kunnes kuohuminen lakkaa. Tähän liuokseen lisätään, samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,4-dihydro-1-fenyyli-tl3-bentsotiopyrano\4,3-c^-10 pyratsoli-3-karbonyy1ikloridi a (6,53 g), joka valmistetaan esimerkin 15 mukaisesti, liuotettuna dioksaaniin (35 ml). Rea ktioseok sen annetaan reagoida 2 tuntia, sen jälkeen laimennetaan jäävedellä ja hapotetaan 37 %:isella HC1:Πä pH-arvoon 1. Kumimainen sakka uutetaan etyyliasetaatilla ja 15 orgaaninen liuos pestään N HC1:11ä ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan Si02-py1 -väässä, käyttäen eluointi aineena kloroformin ja metanolin 80 : 20-seosta , saadaan 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli--\j*]-bentsotiopyrano\4,3-c[pyratsol- 3-yyl i)-3-okso-propaa-20 niamidi, sul.p. >300°C (haj.), NMR (DMSO dg) Sppm: 4,10 (s) (2H, -S-CH2-). 6,00-7,00 (bs) (2H, CONH2), 6,60-7,80 (m) (9H, fenyyliprotonit), 9,00 (bs) (1H, OH).
Samalla tavalla voidaan valmistaa: 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyl i-^1^J-bentsooyrano-25 ]^4,3-cJpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi.
ESIMERKKI 18 2-syaani-3-(1 ,4-dihydro-1 -fenyyl i -^1^J-bentsopy rano^jl ,3-cJ-pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propääni amidi liuotetaan käsittelemällä ekvivaienttisei 1 a määrällä natriumetoksidi a 20 etanolissa. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös käsitel- li 47 89489 Tään isopropyylieetteri!1ä, jonka jälkeen suodatetaan 2-syaani-3 - \1 ,4-dihydro-1 - fenyyl i -^1 J-bentsopy ra no jjl, 3-cJ -pyratsol-3-yyl -f]-3-okso-N-fenyyl i-propaaniamidin natrium-suola, sul . p . >300°C.
5 Samalla tavalla voidaan saada seuraavien yhdisteiden nat-riumsuolat: 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli -\j J-bentsotiopyrano-t4.3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi, sul.p. >300°C; 10 N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-|_l"j-bentso- tiopyrano][4,3-c|pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaani amidi, sul .p. >290°C (haj.).
ESIMERKKI 19
Tabletit, joista jokainen painaa 150 mg ja sisältää 50 mg 15 aktiiviainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: KOOSTUMUS (10 000 tablettia varten) 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- ia- bentsotiopyrano|4,3-cJpyratsol-3-yyli)- -3-okso-N-fenyyli-propaaniamidia 500 g 20 laktoosia 710 g maissitärkkelystä 238 g taikkijauhetta 36 g magnesiumstearaattia 16 g 2-syaani-3-(1 ,4-dihydro-1-fenyyli -ia -bentsotiopyrano-25 ^4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyl i-propaaniamidi, laktoosia ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitetaan, sen jälkeen seos puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Maissitärkkelys (18 g) suspendoidaan lämpimään ve- 48 b 9 4 S 9 teen (180 ml). Muodostunutta tahnaa käytetään jauheen granuloi mi seks i . Granulaatit kuivataan, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,4 mm, sen jälkeen jäljellä oleva tärkkelys, talkki ja magnesiumstearaatti lisätään, seko i -5 tetaan varovasti ja valmistetaan tableteiksi käyttäen läpimitaltaan 8 mm:n meistintä.
Samalla tavalla voidaan valmistaa tabletit, joilla on sama koostumus, mutta jotka sisältävät aktiiviaineena esimerkiksi jonkin seuraavista yhdisteistä: 10 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-bentsopyrano[4,3-c] - pyratsol-3-yyli)-3-okso-N-fenyyli-propaani amidi; 2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- -bentsotiopyrano-^4,3-cJpyratsol-3-yyli)-N-(4-fluori-fenyyli)-3-okso--propaaniamidi; 15 3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli- ia -bentsotiopyrano- ^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-N-fenyyli-propaani-amidi ; N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli- ia -bentso-pyrano^4 ,3-c|pyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; 20 N-bentsyyli-2-syaani-3-(1,4-dihydro-1-fenyyli-^J^-bentso- tiopyrano^4,3-cjpyratsol-3-yyli)-3-okso-propaaniamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-2-syaani-3-(1,4-di hydro-1-fenyyli--^l3-bentsotiopyrano[4,3-c]pyratsol-3-yyli)-3-okso-pro-paaniamidi , ja 25 N-bentsyyli-3-(8-kloori-1,4-dihydro-1-fenyyli-T1 ]-bent so- T" tiopyranoL4,3-clpyratsol-3-yyli)-2-syaani-3-okso-pro pääni-amidi.
I:
Claims (10)
- 49 b 9 4 8 9
- 1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi R|-N1-N2 ^ CN
- 10 -COCH R2-- Q (I) 15 »3 6 4 jossa X tarkoittaa happiatomia tai -S (0) n-ryhmää, jossa n on nolla, 1 tai 2;
- 20 Rj tarkoittaa C^-C^-alkyyliä tai fenyyliä, fenyylin ollessa substituoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka on halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, R2 on vety ja R3 on a) vety, halogeeni tai Cj-C6-alkyyli; 25 b) C^-Co-alkoksi tai c) amino, R4 tarkoittaa vetyä tai Ci-C6-alkyyliä, ja Q tarkoittaa vetyä, CONH2:ta, C2-C7-alkoksikarbo- R. 30 nyyliä tai -CON^ - tai -CSN -ryhmää, joissa R, tarkoittaa vetyä tai Ci~C6-alkyyliä ja Rb tarkoittaa C,-Cft-alkyy liä tai -(CH2)in-Rs-ryhmää, jossa m on nolla tai 3 5 1 ja Rs on a') C5-C8-sykloalkyyli; b') substituoimaton pyridyyli tai so 89489 c') fenyyli, joka on substituoixnaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat, toisistaan riippumatta, halogeeni, CF3, C,-C6-alkyyli, C,-C6-al-koksi tai nitro, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jonka kaava (II) on Rj- N- N r2--j 15 jossa X, R,, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on karboksi tai karboksiryhmän reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa
- 2. CN CH2 (III) jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 25 b) yhdiste, jonka kaava (IV) on R1 N -N 3° ^ J-COCHIN r2-- X
- 35 D ' K3 jossa X, R,, R,, R, ja R., tarkoittavat samaa kuin edellä, li si 89489 saatetaan reagoimaan kaavan (V) tai (Va) mukaisen yhdisteen kanssa Rb-N=C=0 Rb-N=C—S 5 (V) (Va) joissa Rb tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q tarkoittaa -CONHRh tai vastaavasti -CSNHRb-ryhmää, joissa Rb tarkoittaa samaa 10 kuin edellä; tai c) kaavan (VI) mukainen yhdiste Rt -N -N
- 15 CN —C0CH I (VI) R2“-- R3 jossa X, R,, R2, Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 25 Z on karboksiryhmän reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa (VII) 30 ^ ’ Rb jossa R, ja Rb tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Q on R. *5 -CON -ryhmä, jossa R, ja Rb tarkoittavat samaa Rb kuin edellä; 52 89489 ja kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja/tai suola muutetaan 5 haluttaessa vapaaksi yhdisteeksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on happi 10 tai -S(0)p-ryhmä, jossa p on nolla tai 1; R, tarkoittaa C,-C6-alkyyliä, tai fenyyliä, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka on, halogeeni, C,-C6-alkyyli tai C,-C6-alkoksi; R2 on vety ja R3 on vety, halogeeni, C1-C4-alkyyli tai 15 C^-Qj-alkoksi ; R4 tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä; Q tarkoittaa vetyä, -C0NH2:ta, C2-C5-alkoksikarbonyyliä tai -C0NR',R'b tai -CSNHR'b-ryhmää, joissa R', on vety tai C[-Cb-alkyyli ja R’b on C,-C6-alkyyli tai -(CH2)m-R'5-20 ryhmä, jossa m on nolla, tai 1 ja R’5 on C5-Cg-syklo- alkyyli, substituoimaton pyridyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat, toisistaan riippumatta, halogeeni, CFj, Cj-C^-alkyyli, C,-C4-alkoksi tai nitro; 25 ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (1) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 30 suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa X on happi tai rikki; Ri tarkoittaa C,-C4-alkyyliä tai fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka on halogeeni, C,-C4-alkyyli tai C,-C4-alkoksi;
- 35 R2 on vety ja R3 on vety, halogeeni, C,-C4-alkyyli tai C,-C4-alkoksi ; r4 tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä; l! 53 89489 Q tarkoittaa vetyä, C2-C3-alkoksikarbonyyliä tai -CONR",R"b-tai -CSNHR"b-ryhmää, joissa R"4 on vety tai C,-C4-alkyyli ja R"b on C,-C4-alkyyli tai - (CH2) m-R"5-ryhmä, jossa m on nolla, tai 1 ja R"s on C5-C6-sykloalkyyli tai se 5 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat, toisistaan riippumatta, nitro, halogeeni, CF3, C,-C.,-alkyyli tai C,-C4-alkoksi. 54 89489
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8700477 | 1987-01-09 | ||
| GB878700477A GB8700477D0 (en) | 1987-01-09 | 1987-01-09 | Heteroaryl 2-cyano-3-oxo-propanamide derivatives |
| GB8717282 | 1987-07-22 | ||
| GB878717282A GB8717282D0 (en) | 1987-07-22 | 1987-07-22 | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880078A0 FI880078A0 (fi) | 1988-01-08 |
| FI880078A FI880078A (fi) | 1988-07-10 |
| FI89489B FI89489B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89489C true FI89489C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=26291768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880078A FI89489C (fi) | 1987-01-09 | 1988-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816467A (fi) |
| EP (1) | EP0274443B1 (fi) |
| JP (1) | JP2672312B2 (fi) |
| KR (1) | KR960002852B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025500C (fi) |
| AU (1) | AU598893B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310647C (fi) |
| CZ (1) | CZ277972B6 (fi) |
| DE (1) | DE3862937D1 (fi) |
| DK (1) | DK8088A (fi) |
| ES (1) | ES2029003T3 (fi) |
| FI (1) | FI89489C (fi) |
| GR (1) | GR3002032T3 (fi) |
| HU (1) | HU198722B (fi) |
| IE (1) | IE60620B1 (fi) |
| IL (1) | IL85004A (fi) |
| MY (1) | MY103348A (fi) |
| NO (1) | NO165841C (fi) |
| NZ (1) | NZ223113A (fi) |
| PH (1) | PH27000A (fi) |
| PT (1) | PT86516B (fi) |
| SU (1) | SU1695826A3 (fi) |
| YU (2) | YU46787B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0286346B1 (en) * | 1987-04-09 | 1994-04-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal substituted indazoles |
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB2227741B (en) * | 1989-02-06 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation |
| US5260328A (en) * | 1989-04-06 | 1993-11-09 | Farmitalia Carlo Erba Srl | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis |
| GB8907799D0 (en) * | 1989-04-06 | 1989-05-17 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| AU2001247616B2 (en) * | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| MXPA04002682A (es) * | 2001-09-19 | 2004-06-18 | Pharmacia Corp | Compuestos pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion. |
| EP1651276A4 (en) * | 2003-08-08 | 2009-05-06 | Barnes Jewish Hospital | EMULSION PARTICLES FOR IMAGING AND THERAPY AND USE METHOD THEREFOR |
| US20060035242A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Michelitsch Melissa D | Prion-specific peptide reagents |
| CA2650574A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Barnes-Jewish Hospital | Detection and imaging of target tissue |
| EP2499146B1 (en) * | 2009-11-13 | 2016-09-21 | Merck Serono S.A. | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
| CN102086212B (zh) * | 2009-12-03 | 2013-06-12 | 沈阳药科大学 | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 |
| WO2018075564A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | University Of Maryland, College Park | Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
| EP0022446A1 (de) * | 1979-04-06 | 1981-01-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin |
| EP0057932A1 (en) * | 1981-02-11 | 1982-08-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-((substituted)thiol)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| PH21213A (en) * | 1984-10-26 | 1987-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1987
- 1987-12-31 US US07/140,221 patent/US4816467A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-01 IL IL85004A patent/IL85004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-04 PH PH36319A patent/PH27000A/en unknown
- 1988-01-04 IE IE288A patent/IE60620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-05 AU AU10037/88A patent/AU598893B2/en not_active Ceased
- 1988-01-06 YU YU1088A patent/YU46787B/sh unknown
- 1988-01-07 CZ CS88179A patent/CZ277972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 CA CA000556010A patent/CA1310647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-07 CN CN88100153A patent/CN1025500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-07 NZ NZ223113A patent/NZ223113A/xx unknown
- 1988-01-08 FI FI880078A patent/FI89489C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 SU SU884355070A patent/SU1695826A3/ru active
- 1988-01-08 KR KR1019880000056A patent/KR960002852B1/ko active IP Right Grant
- 1988-01-08 DE DE8888300115T patent/DE3862937D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-08 DK DK008088A patent/DK8088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-08 NO NO880068A patent/NO165841C/no unknown
- 1988-01-08 JP JP63002374A patent/JP2672312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 MY MYPI88000014A patent/MY103348A/en unknown
- 1988-01-08 ES ES198888300115T patent/ES2029003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 EP EP88300115A patent/EP0274443B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 HU HU8858A patent/HU198722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 PT PT86516A patent/PT86516B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-18 YU YU00794/89A patent/YU79489A/xx unknown
-
1991
- 1991-05-30 GR GR91400684T patent/GR3002032T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89489C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat | |
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
| RU2109735C1 (ru) | Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция | |
| FI79319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. | |
| EP0183994B1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
| IE42737B1 (en) | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno -/2,3e/ -1,4-diazepines and acid addition salts thereof | |
| AU2001287568B2 (en) | Thienopyrrolidinones | |
| EP0278603B1 (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| US6166034A (en) | Spiro piperidine derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
| JPH04234889A (ja) | ４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンの新規誘導体およびその製造方法 | |
| US5216020A (en) | Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof | |
| NL8203954A (nl) | Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| NO844126L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |