SU1695826A3 - Способ получени производных гетероариальных 3-оксопропан-нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных гетероариальных 3-оксопропан-нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1695826A3 SU1695826A3 SU884355070A SU4355070A SU1695826A3 SU 1695826 A3 SU1695826 A3 SU 1695826A3 SU 884355070 A SU884355070 A SU 884355070A SU 4355070 A SU4355070 A SU 4355070A SU 1695826 A3 SU1695826 A3 SU 1695826A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- dihydro
- oxo
- group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 241001302806 Helogenes Species 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- -1 nitro, amino, formylamino Chemical group 0.000 abstract description 8
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- ZMMOYIXZGHJMNI-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanenitrile Chemical compound O=CCC#N ZMMOYIXZGHJMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VTFAIZFAYPWJHO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VTFAIZFAYPWJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAMTQVHJKHFIZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound O=CC(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 FDAMTQVHJKHFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XXLQLFRPIXPFHL-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound O=CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 XXLQLFRPIXPFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJRUJCYNHPSGN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC(CC=O)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC(CC=O)=O MSJRUJCYNHPSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NN1 MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAPGDZPCWYLBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(4-oxo-2,3-dihydrothiochromen-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CSC2=C1 QSAPGDZPCWYLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- KGKSEVKVINAPRZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-3-oxopropanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)CC=O)=C1 KGKSEVKVINAPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHMMAVKNXSZIH-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanethioamide Chemical compound CCC(=S)NC1=CC=CC=C1 MUHMMAVKNXSZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени соединений общей ф-эты I C(0)-CHQ где X :0 или :S(0)n при или 2; К, - С,-С -алкил, не- или замещенный мо но- или ди-группами; (-Ц- ал- кил, галоген, С -С4-алкоксигруппа; R и К (независимы) Н, галоген, С -С4-алкил, С -С4 алкоксигруппа; Q - К, С2 С5 алкоксикаР онил или -C(0)-NRaKb, или -C(S)-NKRb при Rg, С -С -алкил; R -Cg-алкил, /-(, где тоанулю при 2; R,. - пиридил или фенил (возможно замещенные моно- или ди-группой: галоген CFg, -Сф-алкил, С,-С4-алкоксигруп- па, N02) или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих иммуномоду- лирующей активностью, что может быть использовано в медицине при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождени „ Цель изобретени - создание новых более активных веществ - указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени ф-лы II с соединением ф-лы III: RI-N-N R2- НГ Y Cm) Ч-OV-CSN I где Y-реакционноспособное производное карбоксила, X, Q - см, выше, в среде инертного растворител в присутствии основного агента при 0-100&deg;С. При необходимости можно вести реакцию полученного соединени (с ) с соединением V или Vd: (V), (Va) с получением соединений, которые обрабатывают при необходимости соединением ф-лы VII: NHRflKjj, с . получением со- отвествующего амида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые вещества малотокснчны (ЛДО 800 мг/кг) и более активны, чем известные 4 табл. СО с о о ел 00 ю Ov ы
Description
Изобретение относитс к способу олучени новых производных гетеро- рильных 3-оксопропан-нитрилов, облаающих иммуномодулирующей активно- с стью, что позвол ет их использовать ри лечении острых и хронических инекций как бактериального, так и ирусного происхождени .
Цель изобретени - синтез новых ю роизводных гетероарильных 3-оксопро- ан-нитрилов, по активности превосхо щих структурный аналог, обладающий тем же видом активности.
Способ осуществл ют следующим об- J5 азом.
Пример 1. Тиохроман-4-он (5 г) подвергали взаимодействию с триэтиловым эфиром щавелевой кислоты (4,44 г) в безводном этаноле (25 мл) IQ в присутствии этилата натри (2,07 г) при перемешивании один час при температуре 10°С и затем 4 ч при 35еС. Преципитат отфильтровывали и промыва- и холодным этанолом, затем раствор ли 5 в воде. Подкисление лимонной кислотой давало масл ный осадок, который экстрагировали этилацетатрм. Выпариванием растворител в вакууме получали 3- этоксалилтиохроман-4-он в виде масла 0 (5,65 г), который подвергали взаимодействию с фенилгидразином (2,54 г) в уксусной кислоте (35 мл) в интервале температур,измен ющемс от 25 до 40°С за 30 мин. Реакционную смесь разбавл ли водой со льдом и затем нейтрализовали 30%-ной гидроокисью аммони . Осадок отфильтровывали, раствор ли в этилацетате и промывали водой . После выпаривани растворител ,,-, в вакууме остаток кристаллизовали из смеси дихрометан-изопропиловый эфир и получали этиловый эфир 1,4-дигидро- 1-фенил-Јl -бензотиопирано-(4,3-cj- пиразол-3-карбоновой кислоты (т.пл. 139-141°С (4,2 г)), который подвергали взаимодействию с ацетонитрилом (16,5 г) в диоксане (25 мл) в присутствии 50%-ного гидрида натри (1,2 г) при перемешивании при 60°С 30 мин0 После охлаждени реакционную смесь разбавл ли водой со льдом и подкисл ли до рН 4,0 лимонной кислотой. Преципитат отфильтровывали, промывали водой и очищали на колонке кремнезема , использу в качестве элюента смесь гексан - этилацетат в отношении 80:20,, Кристаллизацией из смеси ди- хлорметан-изопропиловый эфир получали
35
50
55
0 ,-,
5
0
5
3-(1,4 дигидро-1-фенил-р -бензотио - пирано- 4,3-е -пиразол-3-ил)-3-оксо- пропаннитрил, т.пл. 151-153 С(3,45 г), который подвергали реакции с фенило- вым эфиром изоциановой кислоты (1,3 г) в присутствии триэтиламина (1,15 г) в диметилформамиде (30 мл) при перемешивании в течение 30 мин при температуре 25-30° ;. Реакционную смесь разбавл ли водой со льдом, преципитат отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из смеси дихлорметан- , метанол получали 4 г 2-циано-3-(1,4 дигидро-1-фенил- 1 -бензотиопирано- 4,3-cl пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенил- пропанамида, . /128-230 С.
ЯКР (ЛМСО-dg) § м.д, 6,50-7,80 (м,14Н, фенильн.протоны), 10,90 (с, Ш, CON1I-) .
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединени :
2-циано-3-(1,4-дигидро-1(4 метил- фенил)- У -бензотиопирано-, 3-cl - пиразол-3 ил)3-оксо-м-фенилпропан- амид:, т„пл. 262-265 С;
3-(1-(4-хлорфенил)1,4-дигидро- ГЛ-бензотиопирано 4,3-е -пиразол-3- ил;2-циано-3-оксо- -фенилпропанамид; т.пл. 235-240°С с разложением;
3-(1-(3-хлорфенил)-1,4 дигидро- ЈЛ -бензотиопирано- , 3-е -пиразол- 3-ил)-2-циако-З-оксо- - фенилпропан- амид; т.пл. 224-226°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-(4-фтор- фенил)- {j -бензотиопирано- А, 3-cj - пиразол-3-ил)-3-оксо-к-фенилпропан- амид; т.пло 217-218сС;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-(3-ме- тилфенил)-1- 11 -бензотиопирано- 4,3-cj - пиразол-3-ил)-3-оксо-№ фенилпропан- f амид;
2-циано-З-(1,4-дигидро-1-(4-метоксифенил )СО йензотиопиГ1ано сЗ-пиразол-3-ил)-3-оксо-№-фенилпропанам д; т.пл. 2600(1 с разложением;
2 циано-(3-1,4-дигидро-1(3-фтор- фенил)-рЗ беизотиопирано- 4, пиразол-3-ил)-3-оксб-N-фекилпропан- амид.
Пример 2. Способом, описанным в примере 1, использу подход щие замещенные гидразины, можно получить следующие соединени :
2-циа но-3-(1,4-дигидр о-1-метил- flj- бензотиопирано- 4,3-cj -пиразол- 3-ил)-3-оксо-К-фенилпропанамид; т.пл. 240-242°С;
3-(1-трет-бутил-1,4-дигидро- (j J- бензотиопирано- 4, 3-е -пиразол-3 ил) 2-циано-3-оксо-N-фенилпропанамид; т.пл. «211-212°С.5
П р и м е р 30 Способами по примерам и 2, использу подход щие изоци- анаты, можно получить следующие соединени :
М-(3-хлорфенил)-2-циано 3(1,4- 10 дигидро-1-фенил- Л -бензотиопирано- Г4,3-с -пиразол-3-ил) -3-оксо-пропан- амид; т.пл. 238-240°С;
№(4-хлорфенил)-2-циано-3-(1,4- дигидр о-1-фенил-ИJ-б енз отиопир ано- 15 4,З-cJ-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропан- амид; т.пл. 247-249°С;
.-циано-3- (1,4-дигидро- 1-фенил- LЛ -бензотиопирано- 4,3-сj-пиразол-3- ил)-К-(4-метоксифенил)-3-оксо-пропан- 20 амид; т.пл. 219-220°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил)- LI -бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-3- ил)-N-(4-метилфенил)-3-оксо-пропан- амид; т.пл,. 217-219°С,25
2-циано-3- (1,4-дигидро-.1-фенил- Ll j-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол- )-3 оксо-№-(3-трифторметилфенил)- пропанамид; т.пл. 273-277°0,
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- 30
Ш -бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-3- -N-(4- фторфенил)-3-оксо-пропанамид; т.пл. 260-263°С;
3-И-(4-фторфенил)-1,4-дигидро- ЈГ -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол- э,- 3-ил1-2-циано-N-(4-фторфенил)-3-оксо- пропанамид; т.пл. 272°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-. р -бензотиопирано- з, 4-с -пиразол-3- ил)-N-(3-метилфенил)-3-оксо-пропан- 40 амид; т.пл. 198-200°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- У -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол- )-М-(3-нитрофенил)-3-оксо-пропан- амид; т.пл. 258-2(1°С;45
2-циано-К-(3-фторфенил)-3-(1,4- дигидро- 1-фенил- ij -бензотиопирано- 4,3-cj-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропан- амид; ТоГШо 215-217°С; .
К-бутил-2-циано-3-(1,4 дигидро-1- 0 фенил- р -бензотиопирано-,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропан мид, т.пл. 208-20У°с;
N-бензил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1- фенил- -бензотиопирано-р, 3-е - ,-,- пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид т.пл. 268-Z71°C.
П р и м е р 4. Способами по примерам 1, 2 и 3, использу в качестве
исходных соединений подход щие оксиды тиохроман-4-она, можно получить следующие соединени :
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- ГЛ -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ,5-диокси)-3-оксо-М-фенилпропан- амид, То пл. 273-275°С.
П р и м е р 5. Этиловый эфир 1,4-дигидро-1-фенил- /Г бензотиопира- HO-J4,3-с -пиразол-3-карбоновой кислоты (3,36 г) суспендировали в диоксаке (60 мл) и обрабатывали 1 н. гидроокисью натри (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре 5ч, реакционную смесь разбавл ли лед ной водок и подкисл ли до рН 3,0 37%-ной хлористоводородной кислотой, Преципитат фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме при 50 С и получали 1,4-дигидро-1-фенил-ЈГ бензотиопира- ,3-cl- пиразол 3-карбоновук кислоту (2,8 г), которую подвергали реакции с хлористым оксалилом (17 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 8 ч.
Реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха, остаток 1,4-дигидро- 1-фенил- Јlj бензотиопирано- 4,3-cj- пиразол-3-карбонилхлорида (2,9 г) раствор ли в диметилформамиде (Ю мл) и добавл ли при перемешивании к суспензии , полученной обработкой но-ацетиламинопиридина (1,62 г) 50- ным гидридом натри (0,5 г) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 20 ч. Основной водный раствор промывали этиловым эфиром и затем подкисл ли до рН 5,0 37%-ной хлористоводородной кислотой. Преципитат отфильтровывали, промывали водой, затем кристаллизовали из этанола и по- - лучали 2,7 г 2-циано-3-(1,4-дигидро- 1- фенил- pl-бензотиопирано- 4,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-(2-пкридил)- пропанамида, т.пл. 258 260°С.
Способом, аналогичным описанному выше, можно получать следующие соединени :
2-циако-З-(1,4-дигидро-1-фенил- L1J-бензотиопирано- 4,3-с -пиразол-З- ил)-З-оксо-К-фенилпропан мид, т.пл. 280-282°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил Г бензотиопирано- 4,3-е -пирачол- 3-ил)- 3-оксо-N-метил-феншшропанамид, т.пл„ 183-184°С;
10
2-циано-3-(1,4-дигидро 1-фенил- jj -бенчотиопирано- 4,3-cj-пиразол- )-N-(1,б-диметилфенил -З-оксо- пропанамид, т.пл. 215-21Ь С;
N-бензил-2-циано-3-(1,4 дигидро 1 фенил- jjQ -бензотиопирано 4, - пиЬазол-3-ил)-3-оксопропанамид, т.гш. 2Ь8-271°С;
2-циано-3-(1,4-дигидро 1-фенил- jjn-б ензотиопирано- 4,3 -с -пиразол- )3 оксо-N-фенилпропанамид, Т.ш. 228-230°С.
II р и м е р 6, Этиловый эфир циан- уксусной кислоты (1,4 г) обрабатывали гидридом натри (0,58 г) в циметилформамиде (Ю мл) при пере- меЬивании при комнатной температуре до| прекращени бурного выделени газа . К этому раствору при перемешива- .,„ нии при комнатной температуре добав- 1,4-дигидро 1-фенил- бензо- тирпирано- 4,3-с -пиразол-3-карбонил- хлорид (3,2b г), приготовленный способом , описанным в примере 5, и раст- 25 воренный в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь оставл ли дл взаимодействи на 20 ч, затем разбавл ли ведой со льдом и подкисл ли до рИ 3,0 37 %-ной хлористоводородной кислотой. Преципитат экстрагировали этилацета- том, органический раствор промывали водой и затем выпаривали досуха в вакууме . Остаток очищали на колонке с кремнеземом, использу смесь гексан- этилацетат в отношении 80:20 в качестве элюента, и получали 2-циано-3- (1 ,4-дигидро-1-фенил- TJ-бензотиопи- рано- 4,3-е -пиразол-3-ил)-3-оксопро- Пановой кислоты этиловый эфир (2,4 г), .« т.пл. 176-178°С.
Этиловый эфир 2-циано-3-(1,4-ди- гидро-1-фенил-Јl J-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3-ил)-3-оксопропано- вой кислоты подвергали реакции с анилином (1,7 г) в ксилоле (100 MIL) при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждени осадок отфильтровывали и промывали кси-
30
35
45
лолом, затем кристаллизовали из смеси дихлорметан-метанол и получали 1,5 г 2 циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил- ЈП --бензотиопирано- JJ4,3-е -пиразол-ЗилО-З-оксо-Ы-фенилпроланамида ,, т. пл„ 228 230°С.
Способом, аналогичным описанному выше, получали следующие соединени :
К-(З-хлорфенил)-2-циано 3-(1,4
16458268
Г4,3-гЛ-пиразол-3-йл)-3-оксо-пропан- амид, т.пл. 238-240 С.
Пример 7. Способами по примерам 1 и 3, использу в качестве исходных -соединений соответственно замещенные тиохроман-4-оны, можно получить следующие соединени :
2-циано-3-(1,4-дигидро-8-метокси- 1 фенил- Т -бензотиопирано 4,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенилпропан- амид, т.пл, 205-210°С;
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-ЈЛ- бензотиопирано- 4,3-cJ-пиразол-3-ил,- 2-циано-3-оксо-N-тренилпропанамид, т.пл. 235-236°,
2-циано-3-(1,4 дигидро-8-метил 1- фенил- {jj-бензотиопирано-, пиразол-3-ил)-3-оксо-М-фенилпропан- амид, Топл. 224-22Ь°С;
N-6eH3im-3-(8-Tcnop-1,4-дигидро-1- фенил- ЈЛ--бензотиопирано-Г4,3-е -пиразол-3-ил )-2-циано-3-оксопропанамид, т.пл. 216-218°С
П р и м е р 8. Раствор 4-хлормано- на (11,2 г) и диэтилового эфира щавелевой кислоты (13,3 г) в безводном диоксане (75 мл) добавл ли при перемешивании при комнатной температуре к суспензии 50%-ного гидрида натри (4 г) в безводном диоксане (150 мл). Смесь оставл ли при протекании реакции на 3,5 ч при перемешивании при 80°С. После охлаждени реакционную смесь разбавл ли водой со льдом и подкисл ли до рН 4,0 40%-ной лимонной кислотой (водным раствором). Масл нистый осадок экстрагировали этилаце- татом, затем органический промывали 40%-ной лимонной кислотой и водой до нейтрализации. После выпаривани растворител в вакууме остаток очищали на колонке кремнезема с использованием смеси гексан-этил- ацетат в отношении 80:20 в качестве олюента. Кристаллизацией из изопропи- лового спирта получали 3-этоксилил- хроман-4-ом, т.пл 73-75°С (7,7 г), который подвергали реакции с фенилгид- разином (3,68 г) в уксусной кислоте (80 мл) в интервале температур, варьирующих от 2Ь до 40°(; в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавл ют водой со льдом и затем нейтрализовали 30%-ной гидроокисью аммони . Преципитат отфильтровывали и промывали водой . Кристаллизацией из и опропилово- го спирта получали 1,4-дигидро-1-
50
55
дигидро-1-фенил- jjQ-бензотиопирано- фенил- р З-бензотиопирано- 4,3-с
пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир, т.пл. 154-156°С (7,4 г), кото- ;рый подвергали взаимодействию с аце- тонитрилом (74 мл) в диоксане (45 мл) - в присутствии 50%-ного гидрида натри (2,2 г) при перемешивании при Ы)°С в течение 30 мин. После охлазедени (реакционную смесь разбавл ли водой со льдом и подкисл ли до рН 4,0 ли- }о монной кислотой. Преципитат отфильт-, ровьшали и промывали водой, затем очищали на колонке кремнезема, использу хлороформ в качестве элюента.
Кристаллизацией из смеси дихлор- J5 метан-изопропиловый эфир получали 4,3-3-(1,4-дигидро-1-фенил- (VI-бен- зопирано- 4,3-е -пиразол 3-ил)-3- оксо-пропаннитркла, т.пл. 155-158 С).
ЯКР (С1)С13),§ м. д„: 4,19 (с, 20 2Н, -СНгСМ); 5,54 (с, 2Н ОСН2-); 6,65-7,35 (м,: протоны бензопирана);, 7,58 (м, 5Н, протоны фенила).
Способом, аналогичным описанному выше, можно получить следующие сое- 25 динени :
3-(1,4-дигидро-4-метил-1-фенил- рJ-бейзопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т0пл. 162- .164°С;- 30
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1 -фенил- ( бензопирано- 4,3-е -пиразол 3 ил)-3- оксо-пропаннитрил, т0пл. 1бЗ-1б5°С.
Пример 9. Следу процессу, описанному в примере 10, и использу в качестве исходных соединений подход щие тиохроман-4-оны, можно получить следующие соединени :
3- (1,4-дигидро-1-(4-метилфенил)- 40 Ј Л-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3 оксо-пропаннитрил, т.пл. 183- 184°С;
3-(1-(4-хлорфенил)-1,4-дкгидро-
35
3- (1,4-дигидро- 1 -метил ) - j j -бенз тиопирано-Г4, -пиразол-3-ил)-3-и оксо-пропаннитрил, т.ти 188-190°С;
3-(1-трет-бутил-1,4-дигидро- jQ- бензотиопирано- %,3-е -пиразол-3- ил-3-оксо-пропаннитрил, т.пл, 150-
152°С;
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-Јl бензотиопкрано-j 4,3-с -пира ол-3-ил 3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 151-153°C
3-(1,4-дигидро-1-1фенил- Q-бензо- тиопирано-,3-е -пиразол-3-ил)-3- оксо-пропакнитрил, т.пл. 151-153°С.
Пример 10. 3-(1,4-Дигидро-1- фенил-рЗ бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-пропанкитрнл (2,1 г подвергали взаимодействию с фениловы эфиром изоциановой кислоты (0,8 г) в присутствии триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (20 мл) при перемешивании в течение 30 мин при темпе ратуре 25-30 С . Реакционную смесь разбавл ли -водой со льдом, подкисл л до рН 2,0 хлористоводородной кислото осадок отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из смеси ди- хлорметан-метанол получали 2,5 г 2-циано-3-( 1,4-дигкдр о- 1-фенил- б е к з опир а но- 4,3-е -пира з ол-3-ил)-3- оксо-№-фенилпропанамида, т.пл. 280- 282°С.
ЯМР (CDC13) & м.д.: 5,54 (с, 2Н, ); 6,7-7,7 (м, 14Н, протоны фенила), 8,94 (с, 1Н, CONH-), 16,4 (шир.с., 1Н, фенол).
Способом, аналогичным описанному можно получить следующие соединени
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил- l3 бензопирано- 4,3-е -пиразод-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенилпропанамид, т.пл 270-273°С;
2-циано-3-(7,Н-дихлорид 1,4-ди- гкд р о-1-ф енил-L1J-б енэ опира ,3-
03 бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- 45 с -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-фенилпро-
ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 194- 1У«°С;
3-(1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидро- бензотиопирано- 4, Зтс -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 187- JQ 188е С;
3-(1,4-дигидро-1-(4-фторфенил)- t lj-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 190- 192°С;.
3-(1,4-д гидро-1-(4-метоксифенил)- fl -бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропаннитрил, т„пл. 157- 159 С;.
панамид;
2-циако-З-(1,4 дигидро-3 метил-1- фенил- Q -бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенилпропанамид.
Пример 11. Способом по приме ру 12, использу подход щие изоциана ты, можно получить следующие соедине ни :
N-бекзил-3-(8-хлор-1,4-дигидро-1- ,г фенил- р -бензопирано- 4,3-cTj-nHpa-r зол-3-ил)-2-циано-3-оксопропакамид, т.пл. 281-284°С.
Пример 12. 3-(2,4 Дигидро-1- фенил- (33 -бензотиопирано- 4,3-cj-
- о
5
0
5
0
0
5
3- (1,4-дигидро- 1 -метил ) - j j -бенз о- тиопирано-Г4, -пиразол-3-ил)-3-ил- оксо-пропаннитрил, т.ти 188-190°С;
3-(1-трет-бутил-1,4-дигидро- jQ- бензотиопирано- %,3-е -пиразол-3- ил-3-оксо-пропаннитрил, т.пл, 150-
152°С;
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-Јl бензотиопкрано-j 4,3-с -пира ол-3-ил) - 3-оксо-пропаннитрил, т.пл. 151-153°Cj
3-(1,4-дигидро-1-1фенил- Q-бензо- тиопирано-,3-е -пиразол-3-ил)-3- оксо-пропакнитрил, т.пл. 151-153°С.
Пример 10. 3-(1,4-Дигидро-1- фенил-рЗ бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-пропанкитрнл (2,1 г) подвергали взаимодействию с фениловым эфиром изоциановой кислоты (0,8 г) в присутствии триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (20 мл) при перемешивании в течение 30 мин при темпе- ратуре 25-30 С . Реакционную смесь разбавл ли -водой со льдом, подкисл ли до рН 2,0 хлористоводородной кислотой, осадок отфильтровывали и промывали водой. Кристаллизацией из смеси ди- хлорметан-метанол получали 2,5 г 2-циано-3-( 1,4-дигкдр о- 1-фенил- б е к з опир а но- 4,3-е -пира з ол-3-ил)-3- оксо-№-фенилпропанамида, т.пл. 280- 282°С.
ЯМР (CDC13) & м.д.: 5,54 (с, 2Н, ); 6,7-7,7 (м, 14Н, протоны фенила), 8,94 (с, 1Н, CONH-), 16,4 (шир.с., 1Н, фенол).
Способом, аналогичным описанному, можно получить следующие соединени :
3-(8-хлор-1,4-дигидро-1-фенил- l3 бензопирано- 4,3-е -пиразод-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенилпропанамид, т.пл 270-273°С;
2-циано-3-(7,Н-дихлорид 1,4-ди- гкд р о-1-ф енил-L1J-б енэ опира ,3-
5 с -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-фенилпро-
Q
панамид;
2-циако-З-(1,4 дигидро-3 метил-1- фенил- Q -бензопирано- 4,3-е -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенилпропанамид.
Пример 11. Способом по примеру 12, использу подход щие изоциана- ты, можно получить следующие соединени :
N-бекзил-3-(8-хлор-1,4-дигидро-1- г фенил- р -бензопирано- 4,3-cTj-nHpa-r зол-3-ил)-2-циано-3-оксопропакамид, т.пл. 281-284°С.
Пример 12. 3-(2,4 Дигидро-1- фенил- (33 -бензотиопирано- 4,3-cj-
пиразол-3 ил)3-оксо пропаннитрил (1,6b г) подвергали реакции с фени- довым эфиром изотиоциановон кислоты (1,0 г) в присутствии триэтиламина (0,56 г) в диметилформамиде (15 мл) при перемешивании в течение одного часа при 50°С. После охлаждени реакционную смесь разбавл ли водой со jibflOM и подкисл ли до рН 2,0 хлорис- |говодородной кислотой. Преципитат (экстрагировали хлороформом, органический раствор промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, затем водой до нейтрализации раствора. После выпаривани растворител в вакууме эстаток кристаллизовали из смеси ди- хлорметан-изопропиловый спирт и получали 1,55 г 2-циано-3(1,4-дигидро- (1 фенил- jjj-бензотиопирано- 4,3-cj- |шразол 3-ил)-3-оксо-М фенил тиопро- панамида, т.пл. 167-170°С.
II р и м е р 13. Этиловый эфир 2- 2-циано-3-(1 ,4-дигидро-1-фенил- Л эензопирано- 4,3-cj -пиразол-3-ил)- 3-оксо-пропановой кислоты (1,2 г) Подвергали взаимодействию с анили- йом (1,1 г) в ксилоле (100 мл) при Нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч„ После охлаждени рриципитат отфильтровывали и промывали ксилолом, затем кристаллизовали из смеси дихлорметан-метанол и получали 0,7 г 2-циано-3-(1,4-дигидро 1фенил 3 бензопиРанс {/ 3-cj-пира- зол-3-ил)-3-OKCO-N-фенилпропанамида, г.пл. 280 282°С.
Пример 14. 2 Циано 3-(1,4- t Дигидро-1 -фенил- { Л-бензопирано- 4 s 3-е -пиразол-3-ил)-3-оксо-№-фенил пропанамид раствор ли обработкой эквивалентным количеством этилата чатри в этаноле. Раствор выпаривали досуха, остаток обрабатывали изопро- лиловым эфиром, затем фильтровали и получали натриевую соль 2-циано-З- С1,4-дигидро-1-фенил Vj-бенэопирано 4,3-cj -пиразол-3 ил)-3-оксо фенил пропанамида, т.пл. около .
- .
Способом, аналогичным описанному,
получали натриевую соль следующих соединений:
2-цнано-3-(1,4-дигидро-1 фенил- и -бензотиопирано- 4,3 с { пиразол 3 1ш;-3 оксо-Ы-тЬенилпропакамида, т.пл, около 300°С;
N-бензил-2-циано-3-( 154-дигидтро- I фенил- 13-бензотиопирано- 4,3-с
5
Q 5 0
Q
0
0
5
45
пиразол-3-ил)-3-оксопропанамид, а т.пл. 290°(; (разложение).
Соединени формулы (I) обладают иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы, в частности, как иммуностимулирующие средства, например, при лечении острых и хронических инфекций как бактериального, так и вирусного происхождени отдельно или в сочетании с антибиотическими агентами, и при лечении новообразований отдельно или в сочетании с противоопухолевыми средствами у млекопитающих .
Иммуномодулирующа активность соединений согласно изобретению подтверждаетс , например, тем, что они эффективны в поддержании цитотоксичес- кой активности макрофагов против опухолевых клеток in vitro .
Экспериментальный метод оценки этой активности следующий: группы мышей по 4 зверька в каждой обрабатывали внутриперитонеально испытываемыми соединени ми и затем, через 7 дней собирали перитонеальнне клетки и выращивали в течение двух часов при 37°С. После этого стенки промывали дл удалени клеток, прилипших к стенкам чашки, и добавл ли опухолевые клетки-мишени, продолжа выращивание еще 48 ч„ К концу этого периода времени оценивали жизнеспособность клеток-мишеней колориметрическим методом и количественно определ ли при 570 нм.
В табл.1 представлены данные иммуностимулирующей активности репрезентативной группы соединений изобретени в соответствии с вышеописанной процедурой по отношению к опухолевым
клеткам.
i
Кодовый номер FCE 25477 определ ет соединение 1,4-дигидро-1-фенил- V|- бензотиопирано- 4,3-гЛ-пиразол-3-кар- бокова кислота,,
FCE 25477 - известное соединение, имеющее аналогичную химическую струк-, туру.
В вышеприведенном эксперименте соотношение макрофаги:опухолевые клетки TU5 составл ет 5:1.
Цитотоксическа активность вычисл етс как % подавлени роста опухолевых клеток TU5, использу следующую формулу:
% гТпПа,пдц„,-ХО.тД..А.-).Д.В.)-.(.С.-).Д.Л.)
(О.Д.А.-Ч).Д.В.)
де О,Д.А. О .Д.В. - О.Д.С. О .Д.Д. CE 42578 CE 25158 CE 25159
30
CE 25160 CE 25177 CE 25178 CE 25242 CE 25247 CE 25318 оптическа плотность из с совместно выращенных TUS и обработанных вихи- лолом макрофагов; оптическа плотность из одних обработанных вехи- ю лолом макрофагов; оптическа плотность из совместно выращенных TU5 и обработанных сое- динением FCE макрофагов; 15 оптическа плотность из одних обработанных соединением FCE макрофагов; 2-циано-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- ЈГ|-бензотиопи- 20 рано- 4,3-е -пиразол-Зил )-3-окco-N-фенилпро- панамид;
2-циано-3(1,4-дигидро- 1-фенил-(jQ-бензопирано- 25 4, 3-е -пиразол-3-ил)-3- OKCo-N-фенилпропанамид; 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-метил- и -бензотиопи- рано- 4 , 3-е -пиразол-3- ил)-3-оксо-К-фенилпро- панамид;;
3-(1,4-дигидро-1-фeнил- E13-бeкзoтиoпиpaнo- 4,3-е -пиразол-3-ил)- 3-оксо пропаннитрил; 2-циано-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- tO-бензотиопи- рано- А , 3-е -пиразол-Зил )-3-оксо-К-(2-пиридил) 40 лропанамид;
2-и;иано-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- (33 бензотиопи- рано- f, 3-е -пиразол-3- ил)-N-(4-метилфенил)-3- дс оксо-пропанамид; 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-фенил-рЗ-бензотиопи- рано- J4,3-сЗ -пиразол-3- ил)3 оксо-К- (3-трифтор- ,-0 метил-фенил)-пропанамид; N-бутил-2-циано-3-(1,4- дигидро-1-фенил- J - бензотиопирано- 4,3-с - пиразол-3-ил-3-оксо- пропанамид;
2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-фенил-р -бензотиопи- рано- Qt,3-е -пиразол-335
55
30
с ю 15 20
25
40
дс ,-0
35
5
ил)-3-оксо-N-фенилтиопро- панамид;
FCE 25320 - 2-циано-3(1,4-дигидро- 1-(Ъенил- П1-бензотиопи-
рано- 4,3-cJ-пиразол-3- ил)N-(4-метокси-фенил)- 3-оксо-пропанамид;
FCE 25321 - Ьт-(3-хлор-фенил)-2- .
1щано-3-(1,4-дигидро-1- фенил-И-бензотиопирано- 4,3-е -пиразол-3-ил) - 3-оксо-лропанамид;
FCE 25323 - 3-(8 хлор-1,4-дигидро-1- фенил- LiJ-бензотиопирано- ,3-е -пиразол-3-ил) - 2-циано-З-оксо-N-фенил- пропанамид;
FCE 25324 - К-бензил-2-циано 3-(1,4- дигидро-1-фенил- И-бен- з о ти опирало- ft, 3-cJ - пиразол-3-ил)-3-оксо- пропанамид;
FCE 25432 - 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-фенил- ЈQ-бензотиопи- рано- 4, jj-cj -пиразол-3- ил)-Ь,3-диоксид)-3-оксо- N-фенил-пропанамид;
FCE 25433 - 2-циако-3-(1,4-дигидро- 1-фенил- pj -Ьензотиопи- рано- 0, 3-е -пиразол-3- ил)-N-(4-фтор-фенил)-3- оксо-пропанашщ;
FCE 25438 - 2 циано-3-(1,4-дигидро- 1-4-метокси-фенил- П0 бензотиопирано- 4,3-с - пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенил-пропанамид;
FCE 25478 - 2-циано-З-(1,4-дигидро- 1-(4-фтор-чЪенил) бензотиопирано- 4,3-е - пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенилпропанамид;
FCE 25483 - 3-(1-(3-хлор фенил)-1,4- дигидро- 1 J-бензотиопи- рано- 4,3-rj-пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-Ленил- пропанамид;
FCE 25564 - 2-циано-3-(1,4-дигидро- 8-метокси-1-чЪеннл pj- бензотиопирано- %,3-cj- пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенилпропанамид;
FCE 25609 - 2-циано-3(1,4 дигидро)- 1-фенил- З-бензотиопи- ра , аз ол-3-
ил)-№(3-нитро-фенил) 3-оксо-пропанамид;k FCE 25611 - 3-(1-(4-фтор фенил)-1,4дигидро Т --бензотиопи- рано- 4, 3-сГ -пиразол-Зил )-3-циано-N-(4 фтор- фенил)-3-окео-пропан- амид;
FCE 25612 - 2 циано 3-(1,4 дигидро- 1-(3-метил-фенил)-- бензотиопирано- 4,3-cJ- пиразол-3-ил)-3-oKco N- фенилпропанамид;
FCE 25614 - №-бензил-3-(8-хлор 1,4- дигидро-1-фенил {TJ- бензотиопирано- 4,3-ф) - пиразол-3-ил)-2-циано- 3-оксо-пропанамид.
| В силу их иммуномодулирующей ак- тивности соединени изобретени оказались активными также в модул х рнфекций у мышейо Соединение изобретени 2-циансКЗ-(1,4-дигидро-1-1фенюг -бензотиопирано-{4,3-с -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-феншг-пропанамид (внутренний код FCE 24578), например было испытано в соответствии с известной методикой.
В табл. 2, 3 и 4 представлены Полученные результаты:
Инфекци (ЗхЛД) была введена Внутрибрюшинноо
Лечени с использованием FCE 2457 или носител осуществл ли за 3,2,1 и 0 день перед заражением.
Лечени с применением FCE или но- Сител осуществл ли за 3, 2, 1 и О день перед заражением ОзсЩО, проводимым внутривенно.
Циклофосфамид (200 мг/кг) вводили Энутрибрюгаинно за 4 дн перед заражением
Лечение с применением FCE 24578 Или носител осуществл ли на 3,2,1 и 0 день перед заражением (2хЛД5о И 1хЛД, проводимым внутривенно.
Предпочтительными соединени ми 1юрмулы (I), обладающими иммуномоду- л1ирующей активностью, вл ютс следующие соединени :
2-циано-3-( 1,4-здигидро-1- енил- PQ-бензопирано- 4,3-с -пиразол-3- 1щ)-3-оксо-№ фенилпропанамид (внутренний код FCE 25158);
2-циано 3- (1,4-дигидро-1-фенил- | Л- бензотиопирано- 4,3-сГ -пиразолi-ил-З-оксо-N-фенилпропанамид (внутренний код FCE 24578).
Ввиду их высокого терапевтического индекса они могут быть безопасно использованы в медицине. Например, приближенна остра токсичность (50%) - летальна доза (ЛД«3 У мышей, вызванна соединени ми 2-циано-3- (1,4-дигидро-1 фенил- Ј fj-бенэопирано- Ј4,3-е -пиразол-3-ил )-3-окс o-N-фенил- пропанамидом и 2-циано-3-(1,4-дигид- ро-1-фенил- Ј1 -бензотиопирано-Ј4 , пиразол-3-ил)-З-оксо-М-фенилпропан- амидом, определенна разовыми перо- ральными введени ми увеличивающихс доз и измеренна на седьмой день обработки была выше 800 мг/кг. Аналогичные данные по токсичности были найдены и дл других соединений по изобретению, например соединений, описанных в табл.1.
Терапевтический режим дл различных клинических синдромов может быть выбран в зависимости от типа принимаемой во внимание патологии, а также от пути введени ,формы, в которой соединени ввод тс , возраста, веса и общегр состо ни здоровь больного, вовлеченного в инфекцию
Claims (1)
1. Способ получени производных гетероарильных 3-оксопропан-нитрилов общей формулы I
к4-и1-ы7
I
сосн:
XN
ъ
де X кислород или группа -S(0)-n (п О или 2);
R. - С -С алкил или фенил, при этом фенил незамещенный или замещенный одним или двум заместител ми, выбранными среды галогена, С -О алкила и С -С4 алкокси;
и каждый независимо друг от друга водород, галоген, С -С -алкил или С4 - лк- окси;
(J - водород, (-Cg--алкилоксикар- бонил или группа
,RQ . .
сон
ь
или
CSN
ь
где Кд водород или С,-С -алкил; I (-6 или группа -( где , 1 или 2;
RS - незамещенной пиридил или
фенил или замещенный одним или двум заместител ми, независимо выбранными среди гелогена, CF, С -СЦ- пкил, С -С алкокси или нитро или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что осуществл ют взаимодействие соединени формулы II
Rt-N
R3
имеют указанные
где X, R(, значени
Y - реакционноспособное производное карбоксигруппы, с соединением формулы III
/CN
CH2CQ
где Q имеет указанные значени , в инертном растворителе в присутствии основного агента при 0-100 С и, если необходимо, осуществл ют взаимодействие полученного соединени формулы .1, где (I - водород, с соединением формулы V или Va . ,
де KL имеет указанные значени , получением таким образом соединени ормулы И, где Q - группа -CONKR ли группа - CSNHR,, соответственно, где R, имеет указанные значени , или взаимодействие таким образом полученного соединени формулы I, где ()
С2 Сс--алкоксикарбонилгруппа, г соединением формулы VII
/Rn
Hl a
рь
где Ra и R имеют указанные значени с получением соединени формулы , где Q - группа
Ra TRb
5
0
5
0
5
где RQ и Ri имеют указанные значени , с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам:
09.01.87 при X - группа - S(0)h, где или 2; К - Ц -С.-алкил или фенил, при этом фенил, незамещенный или замещенный одним или двум заместител ми , выбранными среди галогена, Cj|-Сц,-алкил и Ц-С -алкокси.
.Ј и R - каждый независимо друг от друга водород, галоген, .- алкил или (-Сф-алкокги; Q - (ХЖКЛ,, где R - С, -С,- алкил или группа -( ,где ,1 или 2; Rr- незамещенный пиридилом или фенилом или замещенный одним или двум заместител ми , независимо выбранными среди галогена, CFj, С -Ч -алкил, (-Ч - алкокси или китро.
22.07.87 при X - кислород; О - водород, С -Сг--алкоксикарбонил или группа
CON;
,RQ
или CSN:
,Н
45
где R0 - С -Сл-алкил. Остальные зка- , чени радикалов имеют указанные выше значени .-,
Таблица 1
19
1695826Ю
Продолжение табл.1
Таблица2
t
Активность FCE против заражений SJflexheri и D . pneumoniae у мышей
I Т а, б л и ц а 3
Активность FCE 24578 против заражени L. raonocytogenes у мышей
FCE 24578
50 мг/кг
(в нутрибрюшинно)
10 мг/кг
(внутрибрюшинно) Контрольное FCE 24578
250 мг/кг (перорально)
50 мг/кг
f.
Таблица
Активность FCE 24578 против заражени P.aeruginosa у иммунодепрессирован- ных мышей
FCE 24578 50 мг/кг 10 мг/кг
Контрольное
169382622
Продолжение табл.3
О О
О О
90 80
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878700477A GB8700477D0 (en) | 1987-01-09 | 1987-01-09 | Heteroaryl 2-cyano-3-oxo-propanamide derivatives |
| GB878717282A GB8717282D0 (en) | 1987-07-22 | 1987-07-22 | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1695826A3 true SU1695826A3 (ru) | 1991-11-30 |
Family
ID=26291768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884355070A SU1695826A3 (ru) | 1987-01-09 | 1988-01-08 | Способ получени производных гетероариальных 3-оксопропан-нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816467A (ru) |
| EP (1) | EP0274443B1 (ru) |
| JP (1) | JP2672312B2 (ru) |
| KR (1) | KR960002852B1 (ru) |
| CN (1) | CN1025500C (ru) |
| AU (1) | AU598893B2 (ru) |
| CA (1) | CA1310647C (ru) |
| CZ (1) | CZ277972B6 (ru) |
| DE (1) | DE3862937D1 (ru) |
| DK (1) | DK8088A (ru) |
| ES (1) | ES2029003T3 (ru) |
| FI (1) | FI89489C (ru) |
| GR (1) | GR3002032T3 (ru) |
| HU (1) | HU198722B (ru) |
| IE (1) | IE60620B1 (ru) |
| IL (1) | IL85004A (ru) |
| MY (1) | MY103348A (ru) |
| NO (1) | NO165841C (ru) |
| NZ (1) | NZ223113A (ru) |
| PH (1) | PH27000A (ru) |
| PT (1) | PT86516B (ru) |
| SU (1) | SU1695826A3 (ru) |
| YU (2) | YU46787B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0286346B1 (en) * | 1987-04-09 | 1994-04-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal substituted indazoles |
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB2227741B (en) * | 1989-02-06 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation |
| US5260328A (en) * | 1989-04-06 | 1993-11-09 | Farmitalia Carlo Erba Srl | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis |
| GB8907799D0 (en) * | 1989-04-06 | 1989-05-17 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| AU2001247616B2 (en) * | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| MXPA04002682A (es) * | 2001-09-19 | 2004-06-18 | Pharmacia Corp | Compuestos pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion. |
| EP1651276A4 (en) * | 2003-08-08 | 2009-05-06 | Barnes Jewish Hospital | EMULSION PARTICLES FOR IMAGING AND THERAPY AND USE METHOD THEREFOR |
| US20060035242A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Michelitsch Melissa D | Prion-specific peptide reagents |
| CA2650574A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Barnes-Jewish Hospital | Detection and imaging of target tissue |
| EP2499146B1 (en) * | 2009-11-13 | 2016-09-21 | Merck Serono S.A. | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
| CN102086212B (zh) * | 2009-12-03 | 2013-06-12 | 沈阳药科大学 | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 |
| WO2018075564A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | University Of Maryland, College Park | Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
| EP0022446A1 (de) * | 1979-04-06 | 1981-01-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin |
| EP0057932A1 (en) * | 1981-02-11 | 1982-08-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-((substituted)thiol)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| PH21213A (en) * | 1984-10-26 | 1987-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1987
- 1987-12-31 US US07/140,221 patent/US4816467A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-01 IL IL85004A patent/IL85004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-04 PH PH36319A patent/PH27000A/en unknown
- 1988-01-04 IE IE288A patent/IE60620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-05 AU AU10037/88A patent/AU598893B2/en not_active Ceased
- 1988-01-06 YU YU1088A patent/YU46787B/sh unknown
- 1988-01-07 CZ CS88179A patent/CZ277972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 CA CA000556010A patent/CA1310647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-07 CN CN88100153A patent/CN1025500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-07 NZ NZ223113A patent/NZ223113A/xx unknown
- 1988-01-08 FI FI880078A patent/FI89489C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 SU SU884355070A patent/SU1695826A3/ru active
- 1988-01-08 KR KR1019880000056A patent/KR960002852B1/ko active IP Right Grant
- 1988-01-08 DE DE8888300115T patent/DE3862937D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-08 DK DK008088A patent/DK8088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-08 NO NO880068A patent/NO165841C/no unknown
- 1988-01-08 JP JP63002374A patent/JP2672312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 MY MYPI88000014A patent/MY103348A/en unknown
- 1988-01-08 ES ES198888300115T patent/ES2029003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 EP EP88300115A patent/EP0274443B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 HU HU8858A patent/HU198722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 PT PT86516A patent/PT86516B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-18 YU YU00794/89A patent/YU79489A/xx unknown
-
1991
- 1991-05-30 GR GR91400684T patent/GR3002032T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Вейнанд-Хильгетаг Методы эксперимента и органической химии, М.: Хими , 19Ь8, с. 823. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1695826A3 (ru) | Способ получени производных гетероариальных 3-оксопропан-нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5977118A (en) | 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US4855292A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0674624B1 (en) | Pyrazoles having crf antagonist activity | |
| AU708979B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| KR910005857B1 (ko) | 피리돈 카르복실산과 항균제 | |
| MXPA99004826A (es) | Nuevos derivados de pirazol substituido para eltratamiento de enfermedades cardiocirculatorias. | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| RU2109735C1 (ru) | Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция | |
| JPH0517470A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JPH0686434B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| CA2053626A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| KR20020041423A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| AU616608B2 (en) | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones | |
| CA2012655A1 (en) | Preparation and use of n-¬(heterocycle)alkyl|-1h-pyrazole-1 -alkanamides as antiarrhythmic agents | |
| HUT65938A (en) | Process for the production of 4-cynnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU192999B (en) | Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones |