PT86516B - Processo para a preparacao de derivados heteroarilicos de 3-oxo-propano-nitrilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROARΐLICOS DE 3-0X0-PROPANO-NITRILO É DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a um processo p_a ra a preparação de novos derivados heteroarílioos de3-oxo-propanamida e de composições farmacêuticas que os contêm.
Os compostos da presente invenção possuem a fórmu_ 1 a geral:
(1) na qual, o símbolo
X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral —S(0) na qual o símbolo n repre senta zero ou número inteiro 1 ou 2;
o símbolo R1 representa um grupo alquilo C^Cg, benzilo, piri
dilo ou fenilo tendo eventualmente,como substituinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^-Οθ, alcóxi C^-C^,nitro, amino, formilamino e alcanoil (C^-Cg)-amino ;
Os símbolos θ Rg representam,cada um, independentemente:
a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Οθ;
b) um grupo hidroxi ,alcoxi C^-C^ ou alceniloxi Cg-C^; ou
c) um grupo nitro,amino,formilamino ou alcanoil ^C2C8^amino; símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e símbolo Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxilo, -CONH2 ou alcoxi (C2-C7) — carboni lo ou um grupo de fórmula geral: — CON ZRa ou-CSN^ , Rb Rb em que 0 símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C2Q e 0 símbolo representa um grupo alquilo ϋ^-Ο2θ ou um grupo de fórmula geral - (CHO) - Rc, na qual 0 símboά m □ lo m representa zero ou 0 número inteiro 1 ou 2 e 0 símbolo R$ representa:
aJ )um grupo cicloalquilo C5-C ;
b1)um grupo piridilo comportando eventualmente,co
-3mo substituinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^-Cg ou alcoxi C^-C^jou c»)um grupo fenilo tendo eventualmente, como subs^ tituinte(s), um ou dois átomos de halogéneo ou grupos CF^alquilo C^Cg, alcóxi C1“C6> amino, nitro, formi1amino, alcanoil (C2~C8)-amino,di-alquil (C .-C_ )-amino, hidroxi, formiloxi e al o — canoiloxi
A presente invenção inclui no seu âmbito, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e também todos os isó meros possíveis, estereoisómeros e isómeros ópticos e suas misturas e os metabolitos e os precursores metabólicos ou bioprecursores dos compostos de fórmula geral (I).
Tem-se verificado que os compostos de fórmula ge ral (I) podem represenatr-se, também, por intermédio de uma estrutu ra tautomérica, nomeadamente a estrutura enólica de fórmula geral (Ia):
os símbolos X, R,|, R^, R^, R^ e Q têm os significados:definidos antes.
4V.........
ι
Porém, os compostos de fórmula geral (Ia) que cabem no âmbito da presente invenção,também estão descritos na prese_n te memória descritiva, sob a forma de compostos de fórmula geral (I).
Um átomo de halogéneo representa, de preferência, o cloro ou o flúor.
Os grupos alquilo, alcanoiloxi, alcoxi e alcanoH amino podem ser de cadeia simples ou ramificada.
Um grupo alquilo C^C θ representa,de preferência, um grupo alquilo C^-Cg.
Um grupo alquilo C^-Cg representa, por exemplo,um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo,butilo ou butilo terc., de preferência, metilo ou butilo terc.
Um grupo alceniloxi C3-C4 representa, de preferêr^ cia, um grupo aliloxi.
Um grupo alcoxi C^-Cg representa por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou butoxi terc., de preferência, um grupo metoxi, etoxi ou propoxi.
Um grupo cicloalquilo C-C representa, de prefe□ o rência, um grupo ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Um grupo alcanoí1amino Co-C representa, de prefe £ O “ rência, um grupo acetilamino ou propionilamino.
Um grupo alcanoiloxi C2-Cg representa, de preferência, um grupo acetoxi ou propioniloxi.
Um grupo alcoxicarbonilo C^-C^ representa, de pr£ ferência, um grupo alcoxicarbonilo em Par’tiCL*lar um grupo aj_ coxicarbonilo C2-C3w Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vi£ ta farmacêutico são aqueles com bases inorgânicas, tais como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e alumínio ou com bases orgânicas, tais como lisima, trieti1amina, trietanolamina, dibenzi1amina,metU benzilamina, di-(2-eti1-hexi1)-amina, piperidina, N-etilpiperidina, N,N-dieti1aminoeti1amina, N-etilmorfolina, -feneti1amina, N-benzil--feneti 1 amina, N-benzil-N,N-dimetilamina e outras aminas org_â nicas aceitáveis,tal como os sais com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e sulfúrico e com ácidos orgânicos, por exemplo, ácido cítrico, tartárico, maleico, málico, fumárico,me tano-sulfónico e etano-sulfónico. Sais dos compostos de fórmula geral (I), preferidos, são os seus sais de sódio e de potássio.
Como se referiu antes, a presente invenção inclui, também, no seu âmbito, bioprecursores aceitáveis sob o ponto de vis_ ta farmacêutico ( de outro modo, conhecidos como pre-medicamentos) ) dos compostos de fórmula geral (I), isto é, compostos que possuem uma fórmula geral diferente da anterior fórmula geral (I), mas que, todavia, após a administração aos seres humanos se convertem directa ou indirectamente in vivo num composto de fórmula geral (I).
Compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I),na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral: -S(0) -, na qual o símbolo p representa zero ou o número inteiro 1; o Símbolo repre
senta um grupo alquilo C^-Οθ; piridilo não substituído; ou fenilo eventualmente substituído por um ou dois substituínte(s) escolhido(s), independentemente, entre um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C^Cg, alcóxi C^-C , nitro, amino e alcanoil (C0-C0)-amino; os símbolos Ro e Ro representam,cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio.ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C ou alcoxi C^-C ; o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CONH^» alcoxicarbonilo C^-C^ ou um grupo de fórmula geral: - CONR^R*^ ou —CSNHR'^, na qual o sím bolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo a
C^Cg e o símbolo R1^ representa um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmual geral: ~~ (CH 2^m”RI 5’ em 0 s^mbol° 111 representa zero ou os números inteiros 1 ou 2 e o símbolo R1!- representa um grupo cicloalquilo Cg-Οθ, piridilo, não substituído ou fenilo even_ tualmente substituído por um ou dois substituinte(s) escolhido(s) independentemente, entre um átomo de halogéneo ou ou um grupo CF^ alquilo alcoxi hidroxi, nitro e di-alquil(C^-C^J-anu no; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos da presente invenção, mais preferidos, são os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo X represe_n ta um átomo de oxigénio ou de enxofre;
símbolo R1 representa um grupo alquilo C^-C^ ou fenilo eventualmente substituído por um ou dois susbstituinte(s) es_ colhido(s), independentemente, entre um átomo de halogéneo ou um
grupo nitro, CF^, alquilo C^-C^ e alcoxi C^-C^;
Os símbolos R^ θ representam, cada um, indepen. dentemente,um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquj_ lo 4-4 ou alcóxi C^C ;
símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4“4; símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarboni lo Cg-C^ ou um 9ruP° de fórmula geral:-CONR^ R b ou -CSNHR^, em que 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4-4 e 0 símbolo R”b representa um grupo alquilo C,-C. ou um grupo de fórmula geral: - (CH_) - R‘* , em que ά m b símbolo m tem 0 significado, definido antes, e 0 símbolo R5 representa um grupo cicloalquilo 4-4 ou um grupo fenilo eventualmen. te substituído por um ou dois substituinte(s) escolhido(s), indepen dentemente, entre um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, CF^,alquilo 4-4 e alcóxi 4-C4 e os seus sa*s aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos da presente invenção, partj_ cularmente preferidos são:
2-ciano-3-( 1,4-dihidro- 1-feni 1) - [.1J-benzo t i op ir ano £4,3-cj p i r azo 1 i 1 -3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1J -benzotiopirano L4,3-cjpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-Li]-benzotiopirano |4,3-c] pirazol i 1-
-3( 3-oxo-N-(3-trifluorometi1-feni1)-propanamida;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-L'l J-benzotiopirano C4,3-cJpirazolil-
-3)-N-(4-f1uoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1- L ÍJ-benzopirano L4,3-cjpirazolil-3)-2-ciano-N-(4-f1uoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
N- (3,5-dicloro-feni1)-2-ciano-3-(1, 4-d i h i dro-1 -f en i 1 -L1J-ben zot i opj^ rano L4,3-c’J pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
N-benzi 1-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1 J-benzotiopirano L4,3-cJ pi razoli1-3)-3-oxo-propanamida;
I 3-(8-cloro-1s4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzotiopirano L4,3-cZ] pirazolil-
-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida:
2-ciano-3-(1,4-diiiidro-8-metil-1-feniI-L.1 J -benzotiopiranoL4,3-cJpj_ razolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;
N-benzi 1-3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1- E TJ-benzotiopirano L4,3-cZl pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-metil-1-fenil- LiJ-benzotiopirano
E4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1-feni 1- ElJ -benzotiopirano L4,3-cJ
I pirazoli1-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-(3-cloro-feni1)-3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1- ΐ_1J-benzotiopirano Í4,3-cjpirazoli1-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1-feni1-L1J-benzotiopirano
Í4,3-cjpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1- CfJ benzotiopirano L4,3-ç] pirazolil-
3) - 2-c i ano-N-(4-fl uoro-fen i 1)-3-oxo-propanamida;
3-/^1 - 4-f 1 uoro-fen i 1)-1,4-dihidro-L1J-benzotiopiranoC4,3-clpirazoli1-37-2-ciano-N-(4-fluoro-fenili)-3-oxo-propanamida;
3- [l-(3,5-dicloro-fenil )-1,4-dihidro- D J-benzotiopirano[4,3-c] pirazol il-3j-2-ciano-3-oxo-N-feni 1-propanamida;
2- ciano-3-Cl,4-dihidro-1-(4-fluoro-fenil)-£lJ-benzotiopirano£4,3-cJ pirazolil-3]-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-benzi1-3-Í1-(3-c1oro-feni1)-1,4-dihidro)-ΙΊJ-benzotiopirano 14,3-cJ pi razolil-31-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-3-ri-(3,5-dicloro-fenil)-1}4-dihidro-í1j|-benzotiopirano £.4,3-cjpirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-propanamida;
I N-benzi 1-2-ciano-3-L.1-(4-f luoro-fenil )-1,4-dihidro-£ ij-benzotiopi- rano[4,3-cJpirazoIil-3j-3-oxo-propanamida;
N-benzi l-3-C8-cloro-1 -(4-fluoro-feni 1 )-1,4-dihidro- DJ-benzbtiopira^ no&,3-c]pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
3- £8-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-ClJ-benzotiopirano£4,3-cJ pirazoli1-3j-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil- [11 -benzopirano£4,3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-hl-feni 1-propanamida;
N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1 tlj-benzopirano
L4,3-cj pirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-ClJ-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-
N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-ElJ-benzopiranoL4,3-õ]pirazol i 1-3) -3-oxo-propanami da ;
2- cíano-3-(1,4-dihidro-1-feni l-Ell-benzotiopiranoC4,3-c] pirazol i 1-3) -N-(3-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
3- C.1-(3-cloro-fenil)-1,4-dihidro-ri3-benzopirano[4,3-cJpirazolil-3j-2-ci ano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-L 1,4-dihidro-1 - (4-f 1 uoro-feni 1)- MJ-benzopirano Í4,3-cJ pirazolil-31-3-oxo-N-fenil-propanamida;
N-benzi 1-3-Cl-(3-cloro-fenil)-1,4-dihidro-LlJ-benzopiranoL4,3-cJpirazolí1-31-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi l-2-ciano-3-lÍ1 - (4-f luoro-feni 1 )-1,4-dihidro-rH-benzopirano (.4,3-3 pi razol il-31-3-oxo-propanamida;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-4-meti1-1 -fenil-El3-benzopiranoL4,3-c]pirazolil-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
I N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-4-meti1-1-feni1-flJbenzopirano í.4,3-cjpirazol i l-3)-3-oxo-propanamida;
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1-fení I-ÍI1l-benzopiranoL4,3-cjpirazol i 1-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-benzil-3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-ílJ-benzopiranot4,3-cJpirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni 1- IU-benzo tio piranot4,3-cj pira zol i 1-3)-2-ciano-N-(3-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni 1-EíJ-benzopirano(4,3-c) pirazoli1-3) -2-ciano-N-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em par. ticular os sais de sódio e de potássio.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem preparar-se por meio de um processo que compreende:
a) Reacção de um composto de fórmula geral (II):
(II)
na qual, os símbolos X, RpRgjRg.e R^ têm os significados, definidos antes, e o símbolo Y representa um grupo carboxilo ou um de rivado reactivo deum grupo carboxilo, com um composto de fórmula geral (III):
(III) na qual, o símbolo Q1 tem o significado do símbolo Q, definido antes, excepto o grupo carboxilo, obtendo-se assim um composto de fór mula geral (I),na qual o símbolo Q tem o significado definido antes, excepto o grupo carboxilo; ou
b) reacção de um composto de fórmula geral (IV):
coch2cn (IV)
na qual os símbolos X.R^RgsRg θ R^ 'têm os significados definidos antes, como um composto de fórmula geral (V) ou (Va):
N =C=S (V) (Va)
I nos quais, o símbolo tem o significado definido antes,obtendo-se assim, um composto de fórmula geral (I), na qual, o símbolo Q representa um grupo-CONHR^ ou -CSNHR^, respectivamente, nos quais o símbolo Rb tem o significado, definido antes; ou
c) Reacção de um composto de fórmula geral (VI):
na
(VI) os símbolos X,
Rg, Rg e R^ têm os significados definidos antes, e o símbolo Z representa um derivado reactivo de um grupo carboxilo, com um composto de fórmula geral (VII):
(VII)
-13Çna qual, os símbolos R e R, têm os significados definidos antes, obtendo-se a d assim compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q represen_ Ra ta um grupo —CON \ R » no qual, so símbolos Ra e R& têm os signj^ ficados, definidos antes; ou
d) Conversão de um composto de fórmula geral (I), na qual, o símbolo Q representa um grupo alcoxi ^-C/l-carbonilo, no correspondente composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo carboxilo livre; e, eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I).noutro composto de fórmula geral (I) e/ou, eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I) num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou, eventualmente, conversão de um sal num composto livre.
Quando o símbolo Y representa um derivado reactivo de um grupo carboxilo, ele é por exemplo, um grupo halogenocarbonilo, de preferência um grupo clorocarbonilo, ou um grupo alcoxi (C^-C^)-carbon_i_ lo, de preferência um grupo alcoxi (C^-Cgl-carbonilo.
A reacção entre um composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxilo e um composto de fórmula ge ral (III) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de um agente condensante, tal como o cianofosfonato dietílico, na presença de uma base, tal como a trieti1amina, no seio de um dissolvente inerte, tal como a dimetilformamida, a uma temperatura variando entre cerca de
0°C e cerca de 50°C. A reacção entre um composto de fórmula geral
(II), na qual o símbolo Y representa um derivado reactivo de um grui po carboxilo, e um composto de fórmula geral (III) pode efectuar-se por exemplo, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, butóxido de potássio terc. e etóxido de tálio, no seio de um dissolvente inerte, tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano e dimetilfor mamida, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.
A reacção entre um composto de fórmula geral (IV) e um composto de fórmula geral (V) ou (Va) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou trietilamina, no seio de um dissolvente inerte, tal como tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano e dimetilformamida a uma temperatura varian do entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. Nos compostos de fórmula ge ral (VI), o símbolo 1 representa,por exemplo, um grupo halogenocarbonilo, de preferência um grupo clorocarbonilo, ou um grupo alcoxi (C2-C7)-carbonilo, de preferência um grupo alcoxi(C2“C3)-carbonilo.
A reacção entre um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo halogenocarbonilo, e um com posto de fórmula geral (VII) pode efectuar-se,por exemplo, no seio de um dissolvente inerte, tal como dicloroetano, dioxano e dimetilformamida, na presença de piridina ou trietilamina, como aceitante ácido, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C,
A reacção entre um composto de.-fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo alquilo (C^-Cg) éster, e um
composto de fórmula geral (VII) pode efectuar-se, por exemplo, por meio de aquecimento à temperatura de refluxo, no seio de um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou xileno, de preferência por destilação lenta, juntamente com o diluente, o álcool livre alquilo C^-C , produzido durante a reacção.
A conversão de um composto de fórmula geral (I),na qual o símbolo Q representa um grupo alcoxi (C^-C^J-carbonilo, no correspondente composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo carboxilo livre, pode efectuar-se por meio de uma hidrólise básica selectiva, uti1izando-se por exemplo, hidróxido aquoso de sódio ou potássio,no seio de um dissolvente, tal como dioxano ou dimetilformamida, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.
Um composto de fórmula geral (I) pode converter-se, conforme se referiu antes, noutro composto de fórmula geral (I) por meio de métodos conhecidos; por exemplo, num composto de fóir mula geral (I), um grupo nitro pode converter-se num grupo amino por meio de tratamento, por exemplo, com cloreto de estanho em ácido clorídrico concentrado, utilizando-se se for necessário, um co-dissolvente orgânico, tal como ácido acético, dioxano e tetra-hidrofurano, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e cer ca de 100°C.
Além disso,por exemplo, um grupo amino pode converter-se num grupo formi1amino ou num grupo alcanoíl (C^-C^-amino, por exemplo por meio de reacção com ácido fórmico ou com o ani-
drido de alcanoílo Co-C apropriado, sem qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente orgânico, tal como dioxano,dimetilformamida e tetrahidrofurano, geralmente na presença de uma base, tal como piridina ou trietilamina, a uma temperatura variando entre 0°C e cer ca de 100°C.
Os processos-variantes b) e c), descritos antes, podem considerar-se como exemplos de conversões de um composto de fórmula geral (I) noutro composto de fórmula geral (I), também.
Também a salificação opcional de um composto de fórmula geral (I), assim como a conversão de um sal no composto livre e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, podem efectuar-se por meio de métodos convencionais.
Os compostos de fórmula geral (II), na qual o sím bolo Y representa um grupo alcoxi (C -Cp-carbonilo, podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (VIII):
(VIII) na qual, os símbolos X,R,,,e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo Rr representa um grupo alquilo C,-Cc, de preferência um gru b 1b po alquilo C^-C2, com um composto de fórmula geral (IX):
R^NHNH (IX) na qual,o símbolo R^ tem o significado, definido antes.
A reacção entre um composto de fórmula geral (VIII) e um composto de fórmula geral (IX) pode efectuar-se por exemplo, no seio de um dissolvente, tal como álcool alquílico C^-C^, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida e ácido acético, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 150°C.
Os compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxilo, podem preparar-se por exemplo, por meio de hidrólise dos correspondentes compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi (Cg-cp-carbonilo, de acordo com métodos standard, bem conhecidos pelos entendidos na matéria, por exemplo, por meio de hidrólise básica, efectua. da por exemplo, por meio de tratamento com hidróxido de sódio ou de potássio, no seio de um dissolvente, tal como água, álcool alqu£ lico C.-C , dioxano, dimetilformamida e suas misturas, a uma tempe-
I o ratura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.
Os compostos de fórmula geral (II), na qual o sím bolo Y representa um grupo halogenocarbonilo, de preferência clorocarbonilo, podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção do correspondente composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxilo, com o halogeneto ácido apropriado, por
exemplo cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, PClg , PBr^, n0 seio de um dissolvente inerte tal como éter, benzeno, dicloroetano e dioxano ou sem qualquer dissolvente, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.
Os compostos de fórmula geral (III) são, em alguns casos, produtos disponíveis no comércio, ou podem preparar-se por meio de métodos bem conhecidos pelos entendidos na matéria.Por exemplo, um composto de fórmula geral (III), na qual o ZRa representa um grupo -CON \D , no qual os símbolos R Kb a os significados, definidos antes, pode preparar-se por símbolo Q e R. têm b meio de reac ção do ácido cianoacético com um composto de fórmula geral (VII),na presença de um agente de condensação, tal como diciclo-hexilcarbod/ imida, 1,1-carbonildiimidazol e similares, no seio de um dissolven te orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano e acetonitrilo,a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.
Os compostos de fórmula geral (IV) são compostos de fórmula geral (I),na qual o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio, e podem obter-se por meio do processo a) anterior, por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (II),na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi ((^-cp-carbonilo, com acetonitrilo, na presença de uma base forte, por exemplo, hidreto de sódio e butóxido de potássio terc., no seio de um dissolvente or gânico inerte, tal como benzeno, dioxano e tetra-hidrofurano, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.
i
Os compostos de fórmula geral (VI), na qual o sím bolo 1 representa um grupo alcoxi (C2-C7)-carbonilo, são compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo alcóxi (C2-C7)-carbonilo, e podem obter-se por meio do processo a) ante rior, por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula ge ral (II) com um composto de fórmula geral X:
CN
H2C (X)
C00R7 na qual, o símbolo R7 representa um grupo alquilo C -Οθ, utilizando-se as mesmas condições experimentais, descritas antes, para reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III).
Os compostos de fórmula geral (VI), na qual o sím boi Z representa um grupo halogenocarbonilo, podem preparar-se por exemplo, por meio de hidrólise básica de um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo alcoxi (C2-C7)-carbonilo, utilizando-se por exemplo, as mesmas condições experimentais, descritas antes, para a hidrólise dos compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi (C2-C7)-carbonilo, com a finalidade de se obter o derivado carboxilo correspondente que, por sua vez, se pode transformar num composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo carbonj^ lo halogenado, de preferância um grupo carbonilo clorado, utilizando-se por exemplo, as mesmas condições experimentais, descritas antes, para a preparação dos compostos de fórmula geral (II) ,na qual o símbolo
Y representa um grupo carbonilo halogenado.
rar-se por
Os compostos de fórmual geral (VIII) podem prepa_ exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (XI):
na os qual símbolos
os significados (XII):
(XI) um composto x,r2,r de fórmula geral definidos antes, com na qual os símbolos
COORg (XII)
COOR' Q
R e R1 , sendo idênticos O o grupo alquilo C^-Cc, de preferência o ou diferentes,representam o
6’ grupo metilo ou etilo.
A reacção entre um composto de fórmula geral (XI) e um composto de fórmula geral (XII) pode efectuar-se por exemplo, na presença de uma base forte,tal como metóxido de sódio, etóxido
-21Ϋ ,·#-*’ ί
de sódio, hidreto de sódio e butóxido de potássio terc. no seio de um dissolvente orgânico, tal como álcool alquílico -Οθ,benzeno, dioxano e dimetilformamida, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.
Os compostos de fórmula geral (XI) podem preparar-se por meio de métodos sintéticos, bem conhecidos pelos entendidos na matéria, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em J.A.C.S. 76, 5065 ( 1954) e Advances in Heterocyclic Chemistry, £8,59 (1975).
Os compostos de fórmula geral (V),(Va), (VII), (IX), (X) e (XII) são compostos conhecidos e podem preparar-se por meio ;e mé dos convencionais: em alguns casos, são produtos disponíveis no co mércio.
Quando nos compostos da presente invenção e nos seus compostos intermédios, estão presentes grupos, tal como NH^ θ/ /ou OH, que necessitam de ser protegidos antes de se submeterem às reacções ilustradas anteriormente, esses grupos podem ser protegidos antes das reacções terem lugar e depois, serem desprotegidos, de acordo com métodos bem conhecidos na química orgânica.
Os compostos de fórmula geral (I) possuem activ£ dade imunomoduladora e podem utilizar-se em particular, como agentes imuno-estimulantes, por exemplo, no tratamento de infecções agu das e crónicas de origem bacteriana e virai, isoladamente ou em associação com agentes antibióticos, e no tratamento de doenças neo-
plâsicas^.- isoladamente ou em associação com agentes anti-tumorais, nos mamíferos. A actividade imunomoduladora dos compostos da presein te invenção está provada, por exemplo, pelo facto de que são efica. zes na potenciação da actividade citotóxica dos macrófagos para com as células tumorais in vitro.
processo experimental para avaliar esta activ_i_ dade é o seguinte: tratam-se i.p. grupos de 4 murganhos, com os com postos testados e depois passados sete dias, recolhem-se as células peritoneais e colocam-se em placas, durante 2 horas, à temperatura de 37°C após este período, lavam-se as placas para eliminar as célúlas não aderentes, depois adicionam-se as células tumorais a ati_n gir e prolonga-se a incubação durante 48 horas. No final deste período, a viabilidade das células a atingir avalia-se por meio de um método colorimétrico e quantifica-se em 570 nm.
Em virtude da sua actividade imunomoduladora, os compostos da presente invenção provaram ser activos, também, em agentes de infecção nos murganhos.0 composto da presente invenção
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-/T lJ-benzotiopirano/4,3-cJpirãzol il-3) -3-oxo-N-feni1-propanamida (código interno FCE 24578), por exemplo, foi testado, de acordo com o processo descrito por Cleeland R., Gruii berg E. 1986, 825-876 Antibiotics in Laboratory Medicine Lorian V. Editor (Williams e Wilkins), nos seguintes agentes de infecção: L. monocytogenes; D.pneumaniae; S.flexneri e P. aeruginosa; este último teste foi efectuado em murganhos imunodeprimidos pela ciclofosfamida, de acordo com Cryz S.J. Fiirer E., Germanier R., 1983,
Infect. Imm, 39, 1067-1071.
Os seguintes Quadros 1,2 e 3 resumem os resultados obtidos:
Quadro 1: actividade de FCE 24578 em infecções por S. flexnieri e D. pneumoniae, em murganhos.
Tratamento i.p. | S.flexneri | D.pneumoniae |
% mortalidade | TMS (dias) | |
FCE 24578 50mg/Kg | 10 | 5,7 * |
10mg/Kg | 40 | 4 |
Controlo | 100 | 3,1 |
a infecção (3XDL5Q) foi inoculada i.p.
Os tratamentos com FCE 24578 ou com veículo, foram efectuados nos dias 0,1,2 e 3, antes da infecção.
TMS = Tempo médio de sobrevivência.
* = significativo para 4 0,01.
Quadro 2: actividade de FCE 24578 na infecção por L. monocytogenes, em murganhos.
Tratamento | % mortalidade |
1XDL50 | |
FCE 24578 50 mg/Kg i.p. | 0 |
10 mg/Kg i.p. | 12,5 |
Controlo | 75 |
FCE 24578 250 mg/Kg p.o | 25 |
50 mg/Kg p.o | 37,5 |
Controlo | 75 |
Os tratamentos com FCE 24578 ou com veículo,foram efetuados nos dias 0,1,2 e 3, antes da infecção (1XDL5Q),inoculados por via intravenosa.
Quadro 3. actividade de FCE 24578 na infecção por P.aeruginosa, em murganhos imunodeprimidos.
Tratamento i.p. | 2XDL50 | % mortalidade 1XDLS0 |
FCE 24578 50 mg/Kg | 0 | 0 |
10 mg/Kg | 0 | 0 |
Controlo | 90 | 80 |
A ciclofosfamida (200 mg)/Kg) foi administrada i. p., no 4e dia antes da infecção.
Os tratamentos com FCE 24578 ou ccmveículo, foram efectuados nos dias 0,1,2 e 3, antes da infecção (2XDLgQ e IXDLj-θ), inoculados por via intravenosa.
Como exemplos preferidos de compostos de fórmula geral (I), que possuem actividade imunomoduladora, podem mencionar-se os seguintes: 2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-feni 1 —fl-Jx-benzopirano [4,3-c] pirazolil-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida(código interno FCE 25158) e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzotiopirano L4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 24578). Em virtude do seu alto índice terapêutico, os compostos da presente invenção podem utilizar-se, sem perigo, em medicina.
Por exemplo, a toxicidade aguda aproximada (DLj-θ), nos murganhos, dos compostos: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1- L1J benzopirano Í4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil- LlJ-benzotiopirano L4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida, determinada per os como administração individual de doses crescentes e medida no 7S dia, após o dia de tratamento, é mais elevada do que 800 mg/Kg.
Dados análogos de toxicidade foram encontrados nos outros compostos da presente invenção.
regime terapêutico para as diferentes síndromas clínicas deve ser adaptado ao agente patológico, devendo ter-se em
consideração, como norma, também, a via de administração,a forma sob a qual se administra o composto, a idade, o peso e estado de saúde do doente a tratar.
A via oral utiliza-se, em geral, em todas as situações que requerem tais compostos. Dá-se a preferência à injecção intravenosa ou infusão para o tratamento de infecções agudas. Para regimes de manutenção, a via oral ou a via parentérica, por exemplo, a via intramuscular ou a via subcutânea, são preferidas,
Para estas finalidades, os compostos da presente invenção podem administrar-se por via oral, em doses que se situam, por exemplo, entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mg/ Kg de peso corporal, por dia a seres humanos adultos. Podem utilizar-se doses dos compostos activos situando-se, por exemplo, entre cerca de 0,2 a cerca de 5 mg/Kg de peso corporal, para a administração parentérica em seres humanos adultos. Naturalmente, estes regimes de dosagem podem ajustar-se para prepararem a resposta terapêutica óptima. A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção, em associação com veículos ou diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dependerá naturalmente, da via de administração desejada.
As composições podem formular-se, de modo convencional, com os ingredientes habituais. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem administrar-se sob a forma de soluções aquo sas ou oleosas ou suspensão, comprimidos,pílulas, cápsulas de gelatina, xaropes, gotas ou supositórios.
-27/
V
Assim, para administração oral, as composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção são, de preferência: comprimidos,pílulas ou cápsulas de gelatina, que contêm o ingrediente activo juntamente com diluentes, tais como lacto se, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e celulose; agentes lubri_ ficantes, por exemplo, sílica, talco,ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicois; ou podem conter, também, agentes de ligação, tais como amidos, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose, goma arábica, tragacanto e polivinilpirrolidona; agentes de sagregantes,tais como amidos,ácido algínico, a 1g£ natos e glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes; agentes correctivos do sabor; agentes molhantes, tais como le citina,polissorbatos e laurilsulfatos; e em geral substancias não-tóxicas, inactivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas em formulações farmacêuticas.
As citadas preparações farmacêuticas podem prepa_ rar-se, de modo conhecido,por exemplo por meio de mistura , granulação, compressão (comprimidos), revestimento de açúcar ou revestimento por película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser,por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
Os xaropes podem conter como veículo,por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose,
carboximetilcelulose ou álcool poliviní1ico.
As suspensões ou soluções para injecções intramus_ cu lares podem conter juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicois por exemplo, propilenoglicol, e eventualmente, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaina.
As soluções para injecções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas aquosas, isotónicas, esterilizadas.
Os supositórios podem conter juntamente com o com posto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol ,um agente tein sioactivo, éster de ácido gordo e sorbitano ou lecitina.
Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam a presente invenção:
EXEMPLO 1 g de tiocromanona-4 reagem com 4,44 g de oxalato dietílico em 25 ml de etanol anidro, na presença de 2,07g de et£) xido de sódio, sob agitação, durante 1 hora à temperatura de cerca de 10°C e depois, durante 3 horas à temperatura de 25°C. Filtra-se o precipitado e lava-se com etanol frio, então dissolvido em água.A acidificação com ácido cítrico origina um precipitado oleoso que se
extrai com acetato de etilo. A evaporação do dissolvente sob vácuo até à secura origina 5,65 g de 3-etoxalil-tiocromanona-4, sob a for. ma oleosa, que reagem com 2,54 g de feni 1-hidrazina em 35 ml de ácido acético,auma temperatura variando entre 25°C e cerca de 40°C, durante 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional comâgua gelada e depois, neutraliza-se com hidróxido de amónio a 30%. Filtra-se o precipitado, dissolve-se em acetato de etilo e lava-se com água. Após a evaporação do dissolvente sob vácuo, cristaliza-se o resíduo com diclo rometano/éter isopropílico para se obterem 4,2 g do éster etílico do ácido 1,4-di-hidro-1-feni l-LlJ-benzotiopiranoL4,3-cJ pirazol-3-carboxí 1 ico; p.f.: 139°-141°C, que reagem com 16,5 g de acetonitr/ lo em 25 ml de dioxano, na presença de 1,2 g de hidreto de sódio a 50% sob agitação, à temperatura de 60°C, durante 30 minutos. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidj. fica-se com ácido cítrico a um pH=4. Filtra-se o precipitado e lava-se com água e purifica-se sobre uma coluna de SiOg, utilizando-se hexano-acetato de etilo (80:20), como eluente. A cristalização com diclorometano/éter isopropílico origina 3,45 g de 3-(1,4-dihidro-1-fen i1 - til -benzotiopiranoL4,3-cJ pirazoli1-3)-3-0xo-propanon^ trilo; p.f.: 151°-153°C, que reagem com 1,3 g de isocianato de feni. lo, na presença de 1,15g de .trieti1amina em 30 ml de dimeti1 formam/ da, sob agitação â temperatura de 25°-30°C, durante 30 minutos.Dilui-se a mistura reaccional em água gelada,filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização com diclorometano/metanol orig/ na 4 g de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-1 -feni 1-L.1 J-benzotiopirano £.4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 228°-230°C,RMN (DMSO
d 6) () ppm: 4,20(s) (2H,-CH^S-), 6,60 (s) (1H,0H), 6,50-7,80 (m) 14H, fenil protões), 1090 (s) (1H,CONH-).
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
2-ciano-3Ll,4-dihidro-1 - (4-met i 1- fenil) - L.1 J-benzot iopi rano L.4,3-cJ pirazolil-3j-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 262-265°C;
) 3-fl-(4-cloro-feni1)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopirano (4,3-cJ pirazoli1-3j-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida, p.f. 235-240°C dec.;
2- ciano-3-Ll ,4-dihidro-1-(3-trifluorometi1-feni1)-[Jj-benzotiopira no B,3-cjpirazol il-3] -3-oxo-N-fenil-propanamida;
3- Cl-(3-cloro-fenil)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopiranoE4,3-ç}pirazolil-3„J-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida,p.f.; 224-226°C.
2- ciano-3-L1,4-dihidro-1-(4-fluoro-fenil )-ElJ-benzotiopirano£4,3-CL] pirazoli1 - 3-J-3-oxo-N-fen i 1-propanamida, p.f. 217-218°C;
3- £l-(2-cloro-fenil)-1,4-dihidro-DJ-benzotiopirano£4,3-c]pirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3- ti - (3,5-dicloro-feni 1 )-1,4-dih i dro - l1_1-benzo tiop ir ano £4,3-ç] pi razol il-3J-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;
3-ÍJ-(3-bronio-fenil )-1,4-dihidro-DJ-benzotiopiranol4,3-cJpirazol i 1-3J-2-CÍ ano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-Cl ,4-dihidro-1 -(3-meti 1-feni 1 )-Ú J-benzotiopiranoL.4, 3-cJ pirazoli1-3J-3-oxo-N-fenil-propanamida;
2-ciano-3-£l ,4-dihidro-1 -(3-nitro-feni 1 )-LlJ-benzotiopiranoiJ4,3-cJ pirazolil-31-3-oxo-N-fenil-propanamida;
2-ciano-3-|j,4-dihidro-1-(4-nitro-fenil)- L1J -benzotiopiranoL4,3-c] pi razoli1-31-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-Cl,4-dihidro-1-(4-metoxi-fenil)- Í1J -benzotiopiranoL4,3-çJ pirazolil-31-3-oxo-N-fenil-propanamida; p.f. 260°c dec.;
2-ciano-3-Cl ,4-dihidro-1-(3-fluoro-fenil)- L1J -benzotiopiranoL4,3-cl pirazoli1-31-3-oxo-N-feni1-propanamida; e
2-ciano-3-Cl,4-dihidro-1 - (3-metoxi-feni 1 )-ClJ-benzotiopirano[~4,3-ç] pi razol i 1 -3J-3-HOXO-N-feni 1-propanamida.
EXEMPLO 2
Por meio de processo de acordo com o Exemplo 1, utilizando-se hidrazinas apropriadas substituídas, podem preparar-se os seguintes compostos:
2- ciano-3-(1,4-dihidro-1-metil-t1j-benzotiopiranof4,3-ç]pirazoli1-
3)-3-oxo-N-feni1-propanamida,p.f. 240-242°C;
3- (1-buti1. terc.-1,4-dihidro-tlJ-benzotiopirano U,3-clpirazoli1-3) -2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 211-212°C;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-etil- Lil -benzotiopiranoL4,3-cJ pirazol i 1-3) -3-oxo-N-feni 1-propanamida;
2-ciano-3-í1,4-dihidro-1-(2-piridil )-LlJ-benzotiopiranoL4,3-çlpira-32-
zolil-3J-3-oxo-N-fenil-propanamida; e
2-cíano-3-£1 ,4-dihidro-1-(3-piridi1)- 0J-benzotiopiranoL4,3-c]pirazoli1-3J-3-oxo-N-fenil-propanamida.
EXEMPLO 3
Por meio de processo de acordo com os Exemplos 1 e 2, utilizando-se isocianatos apropriados, podem preparar-se os se guintes compostos:
N-(3-cloro-feni 1 )-2-ciano-3-( 1, 4-dihi d ro-1-fen i 1-/. 1_/-benzotiopirano
4,3-c pirazolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f. 238-240°C;
N-(4-cloro-feni1)-2-c iano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-/ 1_7-benzotiopira no 4,3-c pirazolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f. 247-249°C;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-/l_J-benzotiopirano/4,3-c7pirazolil3)-N-(4-metoxi-feni1)-3-oxo-propanamida. p.f. 219-220°C;
2-c i ano-3-(1,4-dihidro-1-feni l-/l _7-benzotiopirano/4,3-c/pirazolil-3)-N-(4-meti1-feni1)-3-oxo-propanam ida,p.f. 217-219°C;
2-ciano-3 -(1,4-dihidro-1 -fenil-/l_7-benzotiopirano£” 4,3-c/pirazo 1 i 1 -3)-3-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)-propanamida7 p.f. 273-277°C;
2-ciano-3-(1,4-dihidro- 1-feni l-/.1_7-benzotiopirano/ 4,3-c_/ pirazo1il-3)-N-(4-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida, p.f. 260-263°C;
N-(3-cloro-fenil)-2-ciano/ 1,4-dihidro-1 -(4-f luoro-feni 1)-/ Ij^-benzo^ oxo-propanamida;
3-/^1-(4-f luoro-feni 1) -1,4-dihidro-DJ-benzotiopirano L4,3-c3pirazo1 i 1 - 3^-2-ci ano-N-(4-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida,p.f. 272°C;
N-(4-cloro-feni1)-2-ciano-(1,4-dihidro-1-metil- L U-benzotiopirano L4,3-cjpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
3-L1-(3-cloro-fenil)-1, 4-dihidro-L.1J-benzotiopirano L4,3-cDpirazolil-3j-N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-L.1,4-di hidro-1-(3-metoxi-feni 1 )-L1J-benzotiopira-
I nol4,3-cJpirazoli 1 -3J -3-oxo-propanamida;
N-benzi1-2-ciano-Cl,4-dihidro-1-(3-meti1-feni 1)-0j-benzotiopirano
L4,3-cj pirazol i 1-3J -3-oxo-propanamida;
N-(2-cloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-UJ-benzotiopirano L4,3-clpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
N-(3-bromo-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-L1J-benzotiopirano E4s3-(£]pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LJJ-benzotiopiranoL4,3-cJ pi razoli1-3)-N-(3-metil-fenil)-3-oxo-propanamida, f.p.: 198-200°C;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzotiopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-N-(3-nitro-feni1)-3-oxo-propanamida, f.p.: 258-261°C;
3- Cl-(3-cloro-fenil)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopiranoL4,3-cJpirazo-
1i l-3j-2-ciano-N-(4-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
3- í1-(3,5-dicloro-feni1)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopirano£4,3-cJpira zoli1-3J-2-ciano-N-(4-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
-342-ciano-N-(4-fluoro-feni1)-3-l1,4-dihidro-1-(3-trifluorometi1-feni1 )-L1J -benzotiopirano £4,3-c3pirazolil-31-3-oxo-propanamida;
N-benzi 1-3- L1-(3-cloro-feni 1 )-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopiranoL4, 3-c3 pirazolil-3J-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi1-3-L1-(3,5-dicloro-feni1)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopirano t4,3-cj pirazolil-33-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi l-2-ciano-3-Ll - (4-f luoro-feni 1 )-1,4-dihidro-ClJ-benzotiopira_ no£.4,3-cJ pirazol i 1-31-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-Cl ,4-dihidro-1-(3-trufluorometi1-feni1)-LlJ-benzotiopiranoL4,3-cJpirazoli1-31-3-0xo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-L1>4-dihidro-1-(3-nitro-fenil )-El3-benzotiopirano Í4,3-cJpirazol i l-3_J-3-oxo-propanamida;
2-ciano-N-(3-fluoro-feni1)-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1J -benzotiopirano|_4,3-cJpirazol i l-3)-3-oxo-propanamida, p.f. 215-217 C;
N-butil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1 -feni 1-L1J-benzotiopirano L4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-propanamida, f.p. 208-209°C;
N-butil terc.-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-C0-benzotiopirano
£.4,3-cj pirazol i 1-3)-3-oxo-propanamida;
N-buti1-3Cl-(3-cloro-feni1)-1,4-dihidro-[XI-benzotiopiranoÍJ ,3-cJ pirazoli1-3J-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-butil tenc.-3- £1-(3-cloro-feni 1 )-1,4-dihidro-£U-benzotiopirano
L4,3-cJpirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-LIJ -benzotiopirano[4,3-cJ
pirazolil-SJ-S-oxo-propanamida^p.f. 268-271°C;
2-ciano-N-ciclohexi1-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1J -benzotiopirano £4,3-Opirazolil-3)-3-oxo-propanamida,p.f. 212-214oC;
e
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni l-ÚJ-benzotiopirano L4,3-cJpirazolil-3)-N-(3*-metoxi-feni 1 )-3-oxo-propanamida.
) EXEMPLO 4
Por meio do processo de acordo com os Exemplos 1, e 3, a partir de óxidos de tiocromanona-4 apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:
2-ciano-3- (1,4-dihidro-1 -feni l-LlZl-benzotiopiranoL4,3-cZJpirazol i 1-3 5,5»dioZxido)-3-oxo-N-fenil-propanamida; f.p. 273-275°C;
N-(4-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzotiopirano £4,3-cJpirazoli1-3 5,5-dioxido)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-feni1-L1J-benzotiopiranoL4,3-cjpirazoli1-3 5-óxido)-3-oxo-N-feni1-propanamida, e
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1 -feni 1-D3-benzotiopirano [4,3-clJ pirazoli1-3 5-óxido)-3-oxo-propanamida.
EXEMPLO 5
Suspendem-se 3,36 g do éster etílico do ácido 1,4
-di-hidro-1-fenil-LlJ-benzotiopiranoí4,3-cJpirazol-3-carboxí1ico em 60 ml de dioxano que se tratam com 30 ml de NaOH 1N, sob agit^a ção, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Dilui-se a mistura reaccional com âgua gelada e acidifica-se com HC1 a 37% a um pH=3. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se sob vácuo, à temperatura de 50°C, para se obterem 2,8 g de ácido 1,4-di-hidro-1 - fenil-L1J-benzotiopiranoÍ4,3-cJpirazol-3-carboxí1ico que reagem com 17 g de cloreto de oxalilo, sob agitação, à temperatura ambieri te, durante 8 horas. Evapora-se a mistura reaccional até à secura, sob vácuo, e dissolve-se o resíduo (2,9 g) de cloreto de 1,4-di-hj_ dro-1-fenil-£lJ-benzotiopirano£4,3-çJpirazol-3-carbonilo em 10 ml de dimetilformamida e adiciona-se, sob agitação, a uma suspensão obtida por meio de tratamento de 1,62 g de 2-ciano-acetilamino-piri_ dina com 0,5 g de hidreto de sódio a 50% em 5 ml de dimetilformamida. Conserva-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 20 horas. Lava-se a solução básica aquosa com éter etílico e depois ,acidifica-se com HC1 a 37% a um pH=5. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e depois, cristaliza-se com etanol para se obterem 2,7 g de 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni1-Cl3-benzotiopirano U,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-N-(2-piridil)-propanamida; p.f.:258°-260^.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
2-ciano-3-( 1,4-d i h i dro-1-fenil-~L 13-benzot i op i r ano£4 > 3-c3 p i r azo 1 i 1 -3) -3-oxo-N-(4-piridil)-propanam ida;
2-ciano-N-(4-fluoro-benzi 1)-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1 3-benzotiopira-37/ ζ f « no L4 s 3-cJp i razo1i 1 -3)-3-οχο-propanam i d a;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzopiranoL4,3-c]pirazoli1-3)-3-oxo-N-(2-piridi1)-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-Ll]-benzopiranoL.4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-N-(3-piridi1)-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzopiranoL4,3-cJpirazoli 1-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida, p.f. 280-282°C;
2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-fenil-tlJ-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-N-metil-N-(2-piridil)-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-£lJ-benzopiranoL4,3-c]pirazolil-3)-3-oxo-N-meti1-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzotiopiranoL.4,3-cjpirazolil3)-3-:-oxo-N-meti 1-N-feni 1-propanamida, p.f.: 183-184°C;
N-benzil-2-ciano-3-L1-(3-fluoro-feni1)-1,4-dihidro-LJJ-benzotiopir£ no£.4,3-cj pirazolil-3 J-3-οχο propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1 -feni l-L1J-benzotiopiranoL4,3-cJpirazol il-3)-N-fenetil-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-Cl J-benzotiopirano£4,3-cJpirazolil-3)-N-(4-dimetilamino-feni1)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-11J-benzotiopirano L4,3-cJpirazoli 1-3)-N-2,6-dimetil-fenil)-3-oxo-propanamida, p.f. 215-216°C;
N-(3,5-dicloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni 1-£1 j-benzotiop£ ranopl,3-cjpirazoli l-3)-3-oxo-propanamida;
X
-38/ •ί /
I
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni 1-^1 J-benzotiopirano[4,3-ç^pj_ razolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f. 268-271°C;
N-benzi 1-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-£1 J-benzopirano L4,3-c2|pirazol il-3)-3-oxo-propanamida;
N-(2-cloro-benzi1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-tljbenzotiopirano L4,3-ç]pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2-caino-3-(1,4-dihidro-1-feni 1-0.1-benzotiopir ano C4,3-cj pirazol il) -3)-3-oxo-N-feni1-propanamida p.f.: 228»230°C;
e
N-(3-hidroxi-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1 - fen i 1-[1 J-benzotiopira. noÍ4,3-c]pirazolil-3)-3-oxo-propanam ida; e
N-benzi1-3-Ϊ1-(2-cloro-feni1)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopirano L4,3-cJ pi razol il-3j-2-ci ano-3-oxo-propanamida;
EXEMPLO 6
I Tratam-se 1,4 g de cianoacetato de etilo com 0,58 g de hidreto de sódio a 50% em 10 ml de dimetilformamida, sob agita ção, à temperatura ambiente até cessar a efervescência.
A esta solução, adicionam-se 3,26g de cloreto de
1,4-di-hidro-1-feni1-LlJ-benzotiopirano ú4,3-cjpirazol-3-carboni lo, preparado de acordo com o Exemplo 5, dissolvidos em 10 ml de dimeti lformamida , sob agitação à temperatura ambiente. Faz-se reagir a mistura reaccional durante 20 horas, depois dilui-se com água gela-39-
L, da e acidifica-se com HC1 a 37% a um pH=3. Extrai-se o precipitado com acetato de etilo e lava-se a solução orgânica com água e,depois, evapora-se até à secura sob vácuo. Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de Si02, utilizando-se hexano-acetato de etilo (80:20) como eluente, para se obterem 2,4 g do éster etílico do ácido 2-ciano-3(1,4-di-hidro-1-feni l-/j_7-benzotiopirano/~4,3-c/pirazol i l-3)-3-oxopropanoico; p.f.: 176°-178°C, que reagem com 1,7 g de anilina em 100 ml de xileno, à temperatura de refluxo durante 48 horas.Após ar, refecimento, filtra-se o precipitado e lava-se com xileno, e depois, cristaliza-se com diclorometano/metanol para se obterem 1,5 g de 2-ciano-3-(1,4-di-h' idro-1 - feni 1-/ 1_J-benzotiopirano/j·,3-c/pirazol i 1-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida; p.f. 228°-230°C.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1 -L1Jbenzotiopirano
L4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f. 238-240°C; e
2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-feni 1-C.1 J-benzotiopirano j4,3-c^pirazo 1 i 1 -3 )-3-oxo-N-(3-piridi1)-propanamida.
EXEMPLO 7
Por meio de processo , de acordo com os Exemplos e 3, a partir das tiocromanonas-4 substituídas, apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:
f f' f
í
2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1-feni 1-L1J- benzotiopiranoL4,3-cZJ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f. 205-210°C;
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1—LlJ-benzotiopirano L4,3-cJpirazoli1-3 )-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida, p.f. 235-236°C;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-meti1-1-feni1-L1J-benzotiopiranoβ,3-cjpirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f. 224-226°C;
3- (7,8-dicloro-1,4-dihidro-1-fenil-L1J-benzotiopiranoL4,3-c3pirazo
1i1-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3- (8-bromo-1,4-dihidro-1-feni 1- CU-benzotiopirano C4,3-cJpirazol i 1-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-benzil-3-L8-cloro-1-(3-cloro-feni 1 )-1,4-dihidro-lU-benzotiopiranoL4,3-cJpirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi1-3-/8-cloro-1 -(4-fluoro-feni1)-1,4-dihidro-LlJbenzotiopira noL4,3-cJpirazoli1-37-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi 1-3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-’Ll J-benzotiopiranoL4,3-cJ-pirazo!il-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida, p.f.: 216-218°C;
N- (3-cloro-feni 1 )-3- (8-cl oro-1,4-dihidro-1-feni 1-Í.1 J-benzotiopirano
L4,3-cJ-pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi l-3-Í8-cloro-1- (3-f luoro-feni 1 )-1 ,4-dihidro-L.1J-benzotiopirei no[4,3-cjpirazoli 1 -3j-2-ci ano-3-oxo-propanamida;
N-benzi 1-3-/, 8-cl oro-1,4-dihidro-1- (3-meti 1-feni 1 )-LlJ-benzotiopirano t4,3-cJ pirazoli1-3J-2-CÍ ano-3-oxo-propanamida;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1-61j-benzotiopirano £4,3-c]-pirazoli141-
-3)-2-ci ano-3-oxo-N-(3-meti1-feni1)-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1-feni 1 -L1J-benzotiopirano U,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-meti 1-1-fenil — íjj-benzotiopirano E4,3-clpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
3-L8-cloro-1-(3-cloro-fenil )-1,4-dihidro-LU-benzotiopiranoL4,3-cJ pirazolil-33-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
I 3-Í8-cloro-1-(4-fluoro-feni1)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopiranoL4,3-c] pi razolil-31-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-(3-cloro-feni1 )-2-ciano-3-( 1,4-dihidro-8-metil-1-fenil-LU-benzotiopiranoL4,3-c]pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-CU-benzotiopiranoL4,3-c]pirazolil-3)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida; e
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1 -feni I-L.1J-benzotiopiranoL4,3-cJ pirazol i 1-3)-2-ciano-N-(3-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida.
EXEMPLO 8
4,95 g de 2-ciano-3-/J,4-di-hidro-1-(3-nitro-feni 1)-E1J-benzotiopir ano í.4,3-cjpirazol il-á/-3-oxo-N-fenil-p ropanamida reagem com 22,5 g de SnCl2, 21^0 em 16 ml de HC1 a 37% e 144 ml de ácido acético, sob agitação^ à temperatura de 40°C, durante 5 ho ras.
Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e
-42lava-se com ácido acético e depois, dissolve-se em dimetilformamida-NaOH 2N (1:1). A diluição com excesso de NaHgPO^ aquoso origina um precipitado que se filtra, se lava com água e cristaliza com clorofórmio/etanol para se obterem 3,45 g de 3-/.1-(3-amino-fenil)-1,4-di-hidro-LÚ-benzotiopirano £4,3-çJpirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
3-Cl- (4-amino-feni 1)-1,4-dihidro-LlJ-benzotiopiranoC4,3-cJpirazolil-3 - ’J-2-ciano-3-oxo-N-feni 1-propanamida;
3-(8-amino-1,4-dihidro-1-feni l-t.1 J-benzopirano £4,3-cJpirazol i 1-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida; e
N-(3-amino-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1_l-benzotiopirano £4,3-c3 pirazoli 1-3-3—oxo-pro panami da.
EXEMPLO 9
Dissolvem-se 1,9 g de 3-Zl-(3-amino-fenil)-1,4-di-hidro-/j_/-benzotiopirano£4,3-c/pirazoli1-3^-2-οί8ηο-3-οχο-Ν-ίθηΐ1-propanamida em 25 ml de dimetilformamida, que reagem com 5 ml de anidrido acético na presença de 5ml de piridina, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água ge lada, filtra-se o precipitado e lava-se com água; a cristalização com dimetilformamida-etanol origina 1,6 g de 3-/l-(3-acetilamino-.
feni 1 )-1,4-di-hidro-/^t7-benzotiopirano(/4,3-c/pirazolil-3_7-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
3-fl- (4-aceti lamino-feni 1 )-1,4-dihidro-£lJ-benzotiopirano/_4,3-cJpirazolil-3j-2-ci ano-3-oxo-N-fen i1-propanamida;
3-(8-acetilamino-1,4-dihidro-1-feni 1-/. lj-benzopirano£4,3-çjpirazo1i1-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida; e
N- (3-aceti lamino-feni 1 )-2-ciano-3 - (1,4-di-hidro-1-fenil-£ 1 J7-benzo, tiopirano /7 4,3-0^ pirazolil-3)-3-oxo-propanamida.
EXEMPLO 10
Adiciona-se uma solução de 11,2 g de 4-cromanona e 13,3 g de oxalato dietílico em 75 ml de dioxano anidro, sob agita ção, à temperatura ambiente,a uma suspensão de 4 g de hidreto de só dio a 50% em 150 ml de dioxano anidro. Faz-se reagir a mistura, sob agitação, à temperatura de 80°C, durante 3,5 horas. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 40% a um pH=4. Extrai-se o precipitado oleoso, obtido, com acetato de etilo, e depois lava-se a solução orgânica com ácido cítrico a 40% e água até à neutralização. Após evaporação do dissolvente sob vácuo, purifica-se o re síduo sobre uma coluna de SiO^,, utilizando-se hexano/acetato de etj_ lo (80:20), como eluente. A cristalização com álcool isopropílico
origina 7,7 g de 3-etoxalil-cromanona-4; p.f.: 73°-75°C que reagem com 3,68 g de feni1-hidrazina em 80 ml de ácido acético, a uma tem peratura variando entre 25°C e cerca de 40°C,durante 30 minutos.Dj_ lui-se a mistura reaccional com água gelada e depois, neutraliza-se com hidroxido de amónio a 30%. Filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização com álcool isopropílico origina 7,4 g do éster etílico do ácido 1,4-di-hidro-1-fenil-LlJ-benzopiranoL~4,3-cJ pirazo 1i1-3-carboxí1ico; p.f.: 154°-156°C que reagem com 74 ml de acetonitrilo em 45 ml de dioxano na presença de 2,2 g de hidreto de sódio a 50%, sob agitação, à temperatura de 60°C, durante 30 minutos. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água ge_ lada e acidifica-se com ácido cítrico a um pH=4. Filtra-se o preci_ pitado, lava-se com água e purifica-se sobre uma coluna de SiO^jUt/ lizando-se clorofórmio como eluente.
A cristalização com diclorometano/éter isopropílj_ co origina 4,3 g de 3-(1,4-di-hidro-1-fenil-LlJ-benzopiranoL4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo; p.f.:155°-158°C, RMN (CDClg) S ppm:4,19(s) (2H,-CH^CN)95,54(s) (2H,-0CH -),6,65-7,35(m) (4H,protões benzopirano),7,58(m) (5H,protões fenilo).
Por processo análogo,podem preparar-se os seguintes compostos:
3-L1-(4-cloro-feni1)-1,4-dihidro-Ll3-benzopirano Ul,3-cjpirazoli1-3
-3-oxo-propanonitrilo;
3-/j-(3-cloro-feni 1 )-1,4-dihidro-LlJ-benzopirano L4,3-cJpirazol i 1-3/-45-3-oxo-propanonitrilo;
3- D ,4-dihidro-1 -(3-trifluorometi1-feni1 )-LlJ-benzo-pirano U ,3-cJ pirazolil-3j-3-oxo-propanonitrilo;
3-Í1,4-dihidro-1-(3-nitro-feni 1 )-l1J-benzopirano Cl-,3-cJpirazol il-3/ -3-oxo-propanonitrilo;
3-Cl -(4-f1uoro-feni 1 )-1,4-dihidro-LlJ-benzopiranoL4,3-çJpirazolil-3j-3-oxo-propanonitrilo;
3- Cl ,4-dihidro-1-(4-metil-fenil )-L1J-benzopirano L4,3-cjpirazoli 1-3/ -3-oxo-propanonitrilo;
3-[_1 ,4-dihidro- 1-(4-metoxi-feni 1 )-L1J-benzopiranoL.4,3-cjpirazol i 1-32-3 -oxo-propanonitrilo;
3-(1,4-dihidro-4-meti1-1-feni1-C1J-benzopirano L4,3-cjpirazoli1-3)-3-oxo-propanonitrilo;
3-(1,4-di hidro-8-meti1 -1-feni1-L1J-benzopi rano14,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo;
- (1,4-dihidro-8-metoxi 1 -1 -feni l-l U-benzopirano 14,3-cJ pirazol i 1 - 3) -3-oxo-propanonitrilo;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1-L1J-benzopirano L4,3-cJpirazol i 1-3)-3-oxo-propanonitrilo;
3-(7,8-dicloro-1,4-dihidro-1-feni1-l1 J-benzopirano [4,3-gJpirazoli 1-3)-3-oxo-propanonitrilo; e
3-(6,8-dicloro-1,4-dihidro-1-fenil-LlJ-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo.
-46/ c / w
EXEMPLO 11
Por meio de processo, de acordo com o Exemplo 10 a partir de tiocromanonas-4-apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:
3- L1,4-dihidro-1 - (4-met i 1 -feni 1 )-LlJ-benzotiopirano 14,3-dpirazolil3J-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 183-184°C;
3-Ll-(4-cloro-fenil )-1,4-dihidro- ClJ— benzotiopiranoE4,3-c3pirazoli1-31-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 194-198°C;
3-'Ú ,4-dihidro-1-(3-trif luorometi 1-feni 1 )-E.tJ-benzotiopirano 14,3-(3 pirazolil-3J-3-oxo-propanonitrilo;
3-L1-(3-cloro-feni1)-154-dihidro-C1J- benzotiopiranoL4,3-cJpirazo1i1-31-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 187-188°C;
3- L1,4-dihidro-1-(4-f luoro-feni 1 )-íO-benzotiopirano 14,3-cJpirazo1i1-31-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 190-192°C;
3-Q ,4-dihidro-1-(4-nitrofeni 1 )-Ll3-benzotiopiranoC.4,3-c3pirazoli1-31-3 -oxo-propanonitrilo;
3-C1,4-dihidro-1-(4-metoxi-feni1)-LLl-benzotiopiranoL4,3-cJpirazo1il-3j-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 157-159°C,
3-fl,4-dihidro-1-metil-Lll-- benzotiopiranoL4,3-cjpirazol i l-3_J-3-oxo-propanonitrilo, p.f.; 188-190°C;
3-£l-buti 1 terc.-1,4-dihidro-£0-benzotiopiranolL4,3-c3pirazol i 1-3J-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 150-152°C;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-£/l J-benzotiopirano £4,3-c_] pi razol i 1-3)-3-oxo-propanonitrilo, p.f.: 151-153°C;
- (1,4-dihidro-8-metil-1-fenil-LlJl-benzotiopirano£4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo;
- (1,4-dihidro-8-metoxi-1 -feni 1- ítl-benzotiopirano Í4,3-cjpirazol i 1-3)-3-oxo-propanonitrilo; e
3-(1,4-dihidro-1-feni1-£1J-benzotiopirano £4,3-c! pirazoli1-3)-3-oxo| -propanonitrilo, p.f.: 151-153°C.
EXEMPLO 12
2,1 g de 3-(1,4-di-hidro-1-feni1-L1 3-benzopirano
L4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo reagem com 0,8 g de isocija nato de fenilo na presença de 0,75 g de trietilamina em 20 ml de dj_ metilformamida, sob agitação, à temperatura de 25°-30°C, durante 90 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada, acidifica-se com HC1 a um pH=2, filtra-se o precipitado e lava-se com água.A cristalização com diclorometano/metanol origina 2,5 g de 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni1- L1J-benzopi ranoL4,3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida; p.f.; 280°-282°C,RMN (CDClg) S ppm: 5,54 (s) (2H, -CH20~), 6,7-7,7 (m) (14H, protões fenilo), 8,94 (s) (1H,C0NH-)
16,4 (bs) (1H, enol).
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
2-ciano-3-/l ,4-dihidro-1-(3-nitrofeni1)£7lZ?benzopirano J4,3-c/pirazoli1-37-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-/J ,4-dihidro-1 -(3-metoxi-feni 1 )-Jl7-benzopirano74,3-c7pirazoli1-37-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2- ciano-3-/J ,4-dihidro-1 - (3-meti l-fenil)-7l./7benzopirang74,3-cZpirazoli1-37-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3- [λ - (3-f 1 uoro-f en i 1) -1,4-d i h i dro//l£-benzopirano74,3-cZpirazol i 1-37 -2-ci ano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-£l ,4-dihidro-1 - (3-trif luorometi 1-feni 1 )-_7ly7benzopirano /7.3-c7pirazoli1-3/-3-oxo-N-fenilpropanamida;
2- ciano-3-(1 s4-dihidro-8-nitro-1-fenil-/J/'-benzopirang74,3-ç7pirazo-
1i1-3)-3-oxo-N-fenilpropanamida;
3- (8-buti1 terc.-1,4-dihidro-1-feni1-ΖΊZ^benzopirano/4,3-c7pirazoli1 -3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-£í/?benzopiranoZ4,3-c7pirazoli1-3)-2ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida p.f.:270-273°C;
3-(8-cloro-1,4-dihidro-4-meti 1-1-feni1-/1 T^benzopirano/4,3-ç/pirazo- i1-3) -2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-(7-cloro-1,4-dicloro-1-fenil-Zt7-benzopiranoZ4,3-ç7pirazoli1-3)-2ci ano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-(6-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-Z17-benzopiranoZ4,3-c7p i razo 1i1 -3)-2ci ano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-(8-bromo-1,4-dihidro-1-fenil-/J7-benzopirano/4,3-ç7pirazoli 1-3)-2ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-6,8-dimeti 1-1 - feni 1 -Τ' 1 ,J-benzopirano.£ 4,3-ç7
pirazoli1-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-Í8-cloro-1-(3-cloro-feni1)-1,4-dihidro-'Ll.Zl-benzopiranoL4,3-ç]pirazolil-3J-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-u8-cloro-1-(4-f luoro-fenil )-1,4-dihidro-ClJ-benzopiranoL4,3-clpirazoli1-33-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3-ri-(3-cloro-fenil)-154-dihidro-Lll-benzopiranoL4 93-clpirazolil-3^· -2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-Cl ,4-dihidro-1-(4-f luoro-fenil )-Ll.J-benzopiranoL4,3-ç3pirazoli1-3J-3-οχο-N-feni1-propanamida;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1-feni l-L.lJ-benzopiranoL4,3-ç3pirazoli1-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil-Lin-benzopiranoL4,3-c.]pirazolil-3)-
2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-4-meti 1-1 -feni 1-Llfl-benzopirano L4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f. 243°-246°C;
2- ciano-3-(7,8-dicIoro-1,4-dihidro-1-feni1-L1J-benzopiranot4>3-c3 pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanam ida;
3- (6,8-dicloro-154-dihidro-1-fenil-L.1J-benzopiranoL4 53-çJpirazolil-
3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida; e
2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-meti 1-1 -feni I-l.1 .1-benzopirano t4,3-c]pirazol i 1-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
EXEMPLO 13
Por meio de processo, de acordo com o Exemplo 12, utilizando-se os isocianatos apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:
N-(3-cl oro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1- LlJ-benzopiranoL4, 3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
N-(3-f luoro-feni 1 )-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni I-DJ-benzopirano [4,3-cjpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2-c i ano-3-(1,4-dihidro-1 -feni 1-LlJ-benzopirano L4,3-clpirazoli1-3)-N-(3-metoxi-feni1)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni l-Lll-benzopiranoL4,3-cJpirazol i 1 -3) -N-(3-meti1-feni1)-3-oxo-propanamida;
2-c i ano-3- (1,4-dihidro-1 -feni l-LO-benzopiranoL4,3-cJpirazol i 1-3)-3-oxo-N-(3-trifluorometi1-feni1)-propanamida;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L11-benzopiranoL4,3-ç]pirazolil-3)-N-(4-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
3- /^1-(4-cl oro-fen i 1 )-1,4-dihidro-l1J-benzopirano 14,3 - cj p i r azo 1 i 1 -3/-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;
2-ci ano-3-(1,4-dihidro- 1-feni l-Ell-benzopir ano C4,3-cJpirazol i 1-3)-N-(3-meti 1-fenil)-3-oxo-propanamida;
N-benzi1-2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1-feni1 - Li 1-benzopirano &,3-cJpirazol i 1-3) -3-oxo -propanam ida;
-51/ ί
3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni 1-klJ-benzopirano L4,3-c3pirazolil-3)-2-ciano-N-(3-f1uoro-fenil)-3-oxo-propanam ida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-Cl3-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-N-ciclohexi1-3-(1,4-dihidro-1-feni1-í ΓΙ-benzopiranoi4,3-cJ pirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-( 1 > 4-dihidro-1 -feni 1-LlZl-benzopirano L4,3-cjpirazoli 1-3) -N-meti1-3-oxo-propanamida;
2-ci ano-N-et il-3-(1,4-dihidro-1 -f en i 1 -lí 1 J-benzop ir ano l4,3-cJpiraz£ lil-3)-3-oxo-propanamida;
N-butil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1 ]-benzopiranoL4,3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
N-buti 1 terc.-2-ciano-3- (1,4-dihidro-1 -feni l-£1>benzopirano lÃ,3-cJ pirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;
N-(3,5-dicloro-feni1 )-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-f eni 1-L1 B-benzopirai no [4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1 1-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-N-(3-nitro-feni1)-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-L1-(4-fluoro-feni1)-1,4-dihidro-£1J-benzopirano
C4,3-cj pirazol i 1 - 3 j[-3-oxo-propanamida;
N-benzi1-3-(8-buti1 terc.-1,4-dihidro-1-feni1-LlJ-benzopirano Í4,3-cJ pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi 1-3-(8-cloro-1,4-dihidro-1-feni1- £1J-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida, p.f.: 281-284°C;
-52/ “
N-benz il-3-Γ.δ-cl oro-1-(3-cloro-feni 1 )-1,4-dihidro-L1J-benzopirano
L4,3-cJpirazol i l-3j-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-3-L8-cloro-1-(4-fluoro-feni1)-1,4-dihidro-tíJ-benzopirano l_4,3-cJpirazolil-3 J-2-ci ano-3-oxo-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3(1,4-dihidro-8-meti1-1-feni1-L1J-benzopirano t4,3-cúpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
N- (3-cloro-feni 1 )-3-£l-(3-cloro-feni 1 )-1,4-dihi d ro-t'1 J-benzopirano
C4,3-cJpirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N- (3-cloro-feni 1 )-3-f8-cloro-1,4-dihidro-1-fenil—l1 J- benzopirano
E4,3-clpirazolil-3j-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-L1-(4-fluoro-feni1 )-1,4-d i h i dro-L1 J-beii zopiranoE4,3-cj pirazolil-3j-3-oxo-propanamida;
3-L1-(3-cloro-feni1)-1,4-dihidro-L1J-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-33-2-ciano-N-(4-fluoro-feni1)-3-oxo-propanamida;
2- ciano-3-Ll-(4-f luoro-feni1)-1,4-dihidro-L1J-benzopirano 14,3-qJ pirazol i 1-3 J-N-(4-f luoro-feni l)-3-oxo-p ropanam ida;
3- (8-cloro-1,4-d ihi dro-4-meti 1-1-feni l-LU-benzopiranoL4,3-cJ pirazol i l-3)-2-ciano-3-oxo-N-benzi 1-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-4-meti 1-1 -feni 1 - C.1 J- benzopirano
C-4,3-cJpirazol i 1-3 )-3-oxo-pro panam ida;
N-buti 1-3-//1-( 4-cloro-feni 1 )-1 ,4-dihidro-LÍ J-benzopirano 14,3-cJpirazolil-37-2-ciano-3-oxo-propanam ida;
N-butil terc.-3-Cl-(4-cloro-feni1)-1,4-dihidro-L1J-benzopiranol4,3-çJ
pirazolil-31-2-ciano-3-oxo-propanamida;
N-benzi 1-3 É|-(3-cloro-fenil)-1,4-dihidro-tlZI-benzopiranoL4,3-clpirazolil-3}-2-ciano-3-oxo-propanamida;
3-Cl-(4-cloro-feni 1 )-1,4-dihidro- L1 .J-benzopirano 64,3-c.Jpirazol i 1-31-2-01ano-N-ciclohexi1-3-oxo-propanamida;
3- (8-cl oro-1,4-dihidro-1-feni 1-LlJ-benzopirano L4,3-c]pirazolil-3)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;
►
2-ciano-N-(4-fluoro-fenil )-3-(1,4-dihidro-8-metoxi-1 -feni l-LlJ-ben_ zopiranoL4,3-cjpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;
EXEMPLO 14
1,66 g de 3-(1,4-di-hidro-1-feni 1-L1 J-benzotiopj_ ranoU4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo reagem com 1 g de iso tiocianato de fenilo na presença de 0,56 g de trietilamina em 15 ml de dimetilformamida, sob agitação, â temperatura de 50°C, durante 1 hora. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se com HC1 2N a um pH=1. Extrai-se o precipita do obtido, com clorofórmio e lava-se a solução orgânica com HC1 N e, depois, com água até à neutralização. Após evaporação do disso/ vente sob vácuo, cristaliza-se o resíduo com CH2 Cl /álcool isopropílico para se obterem 1,55 g de 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-£.l] -benzotiopirano $,3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-N-feni1-tiopropanamida;
p.f.: 167°-170°C.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
N-(4-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-D.]-benzotiopirano Í4,3-cjpirazoli1-3)-3-oxo-tiopropanamida;
N- (4-cloro-feni 1 )-2-ciano-3 - (1,4-dihidro-1-feni 1-CU-benzopirano t4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-tiopropanamida;
2- ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-E11-benzopirano i4,3-c]pirazoli1-3)-3-oxo-N-feni1-tiopropanamida; e
3- (8-cloro-1,4-dihidro-1 -fenil-C.1]-benzotiopiranoC4,3-c3pirazolil-3 )-2-ciano-3-oxo-N-feni1-tiopropanamida.
EXEMPLO 15
Suspendem-se 4,2 g de éster etílico do ácido 1,4di-hidro-1-fenil - Lll-benzopirano L4,3-c3pirazol-3-carboxí lico em 60 ml de dioxano, que se aquecem com uma solução de KOH a 1% em 124 ml de etanol, à temperatura de refluxo, durante 30 minutos.
Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se com HC1 a 37% a um pH=3.Filtra-se o precipitado,lava-se com água e seca-se sob vácuo, à temperatura de 50°C, para se obterem 3,5 g de ácido 1,4-di-hidro-1-feni 1-L.1 J-benzopirano'L4,3-c] pirazol-3-carboxílico que reagem com 1,34 ml de cloreto de tionilo
-55/
C_ f ' em 70 ml de dioxano, à temperatura de refluxo, durante 2 horas.Após arrefecimento, evapora-se a solução até à secura, sob vácuo, para se obter o cloreto de 1 ,4-di-hidro-1-fenil-/”l_/-benzopirano£4,3-c7~ pirazol-3-carbonilo, sob a forma de um resíduo cristalino.Dissolve-se o composto impuro em 35 ml de dioxano anidro e faz-se reagir durante 2 horas, sob agitação, à temperatura ambiente, com 1,5 g de carbanião de ciano acetato de etilo preparado por meio de tratamento com 0,8 g de hidreto de sódio a 50% em 20 ml de dimetiIformamida anidra, à temperatura ambiente. Depois dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se com HC1 N a ufti pH=1. Filtra-se o precipitado e dissolve-se em acetato de etilo; depois, lava-se a solução orgânica com HC1 N e água até à neutralização. A evaporação até à secura origina um resíduo que se purifica sobre uma coluna de Si02» utilizando-se clorofórmio/metanol (80:20), como eluente. A cristalização com acetona origina 1,2 g do éster etílico do ácido 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-LlJ-benzopiranoL4,3-clpirazoli1-3)-3-oxo-propanoico.
Por meio de processo análogo, pode obter-se o com posto éster etílico do ácido 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni1-£U-benzotiopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-propanoico; p.f.: 176°-178°C.
EXEMPLO 16
1,2 g do éster etílico do ácido 2-ciano-3-(1,4-di-
-hidro-1 - feni 1 - £lj-benzopirano L4,3-clpirazolil-3)-3-oxo-propanoico
reagem com 1,1 g de anilina em 100 ml de xileno, à temperatura de refluxo, durante 48 horas. Após arrefecimento, filtra-se o precip_i_ tado e lava-se com xileno; depois, cristaliza-se com diclorometano/metanol para se obterem 0,7 g de 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-Ll3-benzopiranoL4,3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-N-feni1-propanamida;
p.f.: 280°-282°C.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
I
N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1 J-benzopirano
L4,3-clpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida; e
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-LlJ-benzopirano L4,3-cJ pirazoli1-3)-3-oxo-N-(4-trifluorometi1-feni1)-propanam ida;
EXEMPLO 17
Tratam-se 1,85 g de 2-cianoacetamida com 1,28 g de hidreto de sódio a 50% em 35 ml de dimetiIformamida, sob agitação, à temperatura ambiente até cessar a efervescência. A esta solução adicionam-se, sob agitação e à temperatura ambiente, 6,53 g de cloreto de 1,4-di-hidro-1-fenil-LlJ-benzotiopiranoL4,3-clpirazo 1i1-3-carbonilo, preparado de acordo com o Exemplo 15 e dissolvido em 35 ml de dioxano. Faz-se reagir a mistura reaccional durante 2 horas, depois dilui-se com água gelada e acidifica-se com HC1 a 37% a um pH=1. Extrai-se o precipitado gomoso, obtido, com acetato de etilo e lava-se a solução orgânica com HC1 N e depois, evapora
JJBII?-··.·:
-se até à secura sob vácuo.Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de SiO^, utilizando-se clorofórmio/metanol (80:20), como eluente, para se obter a 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni 1-£ 1_7-benzotiopirano ^4,3-ç7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; p.f.: >300°C dec.,RMN (DMSO d6) S PPm: 4,10 (s) (2H,-S-CH2-), 6,00-7,00 (bs) (2H,C0NH2),6,60-7,80 (m) (9H, protões fenilo), 9,00 (bs) (1H,0H).
Por meio de processo análogo pode preparar-se o seguinte composto:
2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-Zlbenzo t iopirano/~4,3-cJ pirazoli1-3)-3-oxo-propanamida.
EXEMPLO 18
Dissolve-se a 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni 1-/Ί.7-benzopirano£4,3-c/pirazoli 1-3)-3-oxo-N-feni 1-propanamida por meio de tratamento com uma quantidade equivalente de etóxido de sódio em etanol. Evapora-se a solução até à secura e trata-se o resíduo com éter isopropílico e depois, filtra-se para se obter o sal de só dio da 2-ciano-3-/l,4-di-hidro-1 -feni 1 -£ 1_J-benzopirano/,4,Z-çJpirazol Í1-3/-3-OXO-N-feni1-propanamida; p.f.: )> 300°C.
Por meio de processo análogo, podem obter-se os sais de sódio dos seguintes compostos:
2-ciano-3-(1,4-dihidro-1 -feni l-£l_J-benzotiopirano^4,3-c/pirazol i 1-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: >300°C;
-58N-benzi 1 -2-ci ano-3- (1,4-dihidro-1 -feni 1 -L1 _J-benzotiopirano L4,3-cJ pirazolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f.; 290°C dec.
EXEMPLO 19
Os comprimidos, com o peso de 150 mg, cada um, e contendo 50 mg de substância activa,cada um, podem preparar-se do seguinte modo:
Composição (para 10.000 comprimidos):
2-cian0-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-L1 J-benzotiopirano
Í4,3-ç) pirazol i 1 -3)-3-oxo-N-feni 1 -propanamida 500g'
Lactose 710g
Amido de cereais 238g
Talco em pó 36g
Estearato de magnésio 16g
Misturam-se: 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-L1J-benzotiopirano L4,3-cJpirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, a lactose e metade do amido de cereais; depois força-se a mistura através de uma pene/ ra com orifícios de 0,5 mm. Suspendem-se 18 g de amido de cereais em 180 ml de água quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular 0 pó. Secam-se os grânulos, pulverizam-se sobre uma peneira com orifícios de 1,4 mm, e depois adiciona-se a quantidade remanescente de amido, talco e estearato de magnésio, cuidadosamente mistu
-59/ i
rhttar'·*' ι· í * rada e produzem-se os comprimidos, utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.
Por meio de processo análogo, podem preparar-se comprimidos que possuem a mesma composição, mas contendo por exemplo, como substância activa, um dos seguintes compostos:
2- ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-ClJ-benzopiranoL4,3-cJpirazolil-3)-
3- oxo-N-feni1-propanamida;
2- ciano-3-( 1,4-dihidro-1-feni1- CU-benzotiopirano £4,3-cH pirazol i 1-3)-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;
3- (8-cl oro-1,4-di hidro- 1-feni 1- £U-benzotiop ir ano L4,3-çJpirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanamida;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-ClJ-benzopiranou4,3-c3pi razol il-3)-3-oxo-propanamida:
N-benzi l-2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-feni 1 —L.1J-benzotiopirano £4,3-0 pi razoli1-3)-3-oxo-propanamida;
N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-feni1-L1J-benzotiopirano £4,3-cJpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida; e
N-benzi 1-3 -(8-cloro-1,4-dihidro-1 -feni 1-LU-benzotiopirano L’4,3-c3 pi razoli1-3)-2-ciano-3-oxo-propanamida.
Claims (4)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
CN
COCH / (I) na qual
X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -S(0)n~ na qual n ou 2;
representa zero ou o número inteiro 1 representa um grupo alquilo C^_g, benzilo, piridilo ou fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^_g, alcóxi 4-6' nitro' amino, formilamino e alcanoil(C2 θ)-amino;
R2 e Rg representam, cada um, independentemente:
(a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alqui- lo C1-6' (b) um grupo hidroxi, alcóxi 4-6 ou alceniloxi Cg 4; ou (c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoíl(C„ fi)-amino;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-6; e
Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxilo, -CONH2 ou alcoxi(c 2_^)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral
-CON
-CSN em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_20 e R^ representa um grupo alquilo C1_2Q ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-Rs na qual m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e representa: (a') um grupo cicloalquilo Cg_g;
(b1) um grupo piridilo comportando eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_g ou alcoxi C^_g,· ou (c') um grupo fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos CFg, alquilo g, alcoxi θ, amino, nitro, formilamino, alcanoíl(C2_g)-amino, di-alquil (C^g)-amino, hidroxi, formiloxi e alcanoiloxi C2_g, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto:
(a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
X/ -62/ na qual
X, , R?, Rg e R^ têm os significados definidos antes e
Y representa um grupo carboxilo, ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral (III) na qual
Q tem o significado definido antes mas não representa um grupo carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q tem o significado definido antes mas não representa um grupo carboxilo; ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
COCHgCN (IV) na qual
X, , Rg, Rg θ 4 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
R -N=C=O ou R,-N=C=S b b (V) (Va) em que
R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CONHR^ ou -CSNHR^, respectivamente, em que tem o significado definido antes; ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI) na qual
X, Rp R2, R3 e R^ têm os significados definidos antes e
Z representa um derivado reactivo de um grupo carboxilo, com um composto de fórmula geral (VII) na qual
Ra e R^ têm os significados definidos antes, para se obter compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de
Xa fórmula geral -COISk , na qual R_ \ a % definidos antes; ou (d) de se converter um composto e R^ têm os significados de fórmula geral I na qual
Q representa um grupo alcoxi(C2_^)-carbonilo em um composto correspondente de fórmula geral I na qual Q representa um grupo carboxilo livre; e, eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou, eventualmente, de se converter, um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou, eventualmente, de se converter, um sal em um composto livre.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara- ção de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -SÍO)^-, na qual p presenta zero ou o número inteiro 1; Rd representa um grupo realquilo g, piridilo insubstituído ou fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo g, alcoxi g, nitro, amino e alcanofl(C2_g)-amino; R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CONH2, alcoxi (C2_g)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CONR' ou
-CSNHR, em que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g e R'^ representa um grupo alquilo C^_g ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-R'g na qual m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e R'g representa um grupo cicloalquilo Cj-_g, piridilo insubstituído ou fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos CFg, alquilo alcoxi C^_^, hidroxi, nitro ou di-alquil(C^_^)-amino, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R^ representa um grupo alquilo C.j 4 ou fenilo tendo eventualmente, como substituinte (s) , um ou dois átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^, alquilo 4 ou alcoxi C-]_4; R2 e R3 rePresentam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_4 ou alcoxi C^_4; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4; Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi (C2 3)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CONRaRb ou -CSNHR^ em que Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 e R^ representa um grupo alquilo C<|_4 ou um grupo | de fórmula geral -(CH2)m-Rg na qual m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e R^ representa um grupo cicloalquilo C^_g ou fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^, alquilo C^_4 ou alcoxi C1_4' e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de alterações neoplásicas e infecções | agudas e crónicas de origem bacteriana e virai nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida entre 14 e 700 mg, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, e que apresenta uma acção imunomodeladora, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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GB8907799D0 (en) * | 1989-04-06 | 1989-05-17 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
EP1272647B1 (en) * | 2000-04-11 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
DE60220422T2 (de) * | 2001-09-19 | 2008-02-07 | Pharmacia Corp. | Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen |
CA2534426A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Barnes-Jewish Hospital | Emulsion particles for imaging and therapy and methods of use thereof |
US20060035242A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Michelitsch Melissa D | Prion-specific peptide reagents |
US20070258908A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Lanza Gregory M | Detection and imaging of target tissue |
US9073940B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-07-07 | Merck Serono Sa | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
CN102086212B (zh) * | 2009-12-03 | 2013-06-12 | 沈阳药科大学 | 抗真菌剂-2,3,4,5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 |
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US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
EP0022446A1 (de) * | 1979-04-06 | 1981-01-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin |
EP0057932A1 (en) * | 1981-02-11 | 1982-08-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-((substituted)thiol)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
PH21213A (en) * | 1984-10-26 | 1987-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
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