HU198722B - Process for producing 3-(benzopyrano- and thiopyranopyrazolyl)-3-oxopropionitriles and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 3-(benzopyrano- and thiopyranopyrazolyl)-3-oxopropionitriles and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198722B
HU198722B HU8858A HU5888A HU198722B HU 198722 B HU198722 B HU 198722B HU 8858 A HU8858 A HU 8858A HU 5888 A HU5888 A HU 5888A HU 198722 B HU198722 B HU 198722B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
dihydro
compound
pyrazol
Prior art date
Application number
HU8858A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47113A (en
Inventor
Gianfederico Doria
Anna Maria Isetta
Mario Ferrari
Domenico Trizio
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878700477A external-priority patent/GB8700477D0/en
Priority claimed from GB878717282A external-priority patent/GB8717282D0/en
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT47113A publication Critical patent/HUT47113A/hu
Publication of HU198722B publication Critical patent/HU198722B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új heteroaril-3-oxopropionitril származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek (1) általános képletűek, amelyekben
X oxigénatomot vagy -S(O)B általános képletű csoportot jelent, ahol n “ 0 vagy 2;
Ri CrC6-alkil- vagy fenilcsoportot jelent, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy egy halogénatom, CrC6-alkil- vagy Ci-C4-alkoxi-csoport helyettesíti;
R2 8-as helyzetű hidrogén-, vagy halogénatomot, CrC4-alkilcsoportot, C]-C4-alkoxi-csoportot, vagy aminocsoportot jelent;
R3 hidrogénatom;
R4 hidrogénatomot vagy Ci-C4-alkilcsoportot ét
Q hidrogénatomot, -CONH2, (C2-C5)alkoxikarbonil-csoportot vagy a vagy b általános képletű csoportot jelent, ahol
R, jelentése C1-C4-alkilcsoport és Ré fenilcso' port, vagy
Ra hidrogénatom és
Rb jelentése CrC6 alkilcsoport, benzilcsoport vagy R$ csoport, ahol
R5 jelentése Cj-Cg-cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan piridilcsoport; vagy szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 Cj-C4-alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal, trifluormetil-, Ci-C4-alkoxi-, amino- vagy nitro-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, összes lehetséges izomrjei, sztereoizomerjei, optikai izomerjei és ezek keverékei.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek tautomer szerkezettel, azaz (la) általános képletű enol-szerkezcttel is leírhatók, ahol X, Rb R2, R3, R4 és Q jelentése a fenti. A találmány részét képező (la) általános képletű vegyületeket e lírásban (1) általános képletű vegyületekként adjuk meg.
A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom.
Az alkil- és alkoxiesoportok elágazóak vagy egyenes láncúak lehetnek.
Az alkilcsoportok például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butilcsoportok. előnyösen metil- vagy terc-butilcsoport lehet.
A CrC4-alkoxicsoport például metoxi·, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy tcrc-butoxi-. előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propilcsoport.
A Cj-Cg-cikloalkilcsoport előnyösen ciklo, pentil- vagy ciklohexilcsoport.
A (C2-Cj)alkoxi-karbonil-csoport előnyösen (C2-C3)alkoxi-karbonil-csoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható sókra példa a szervetlen bázisokkal, mint nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumínium-hidroxiddal, vagy szerves bázisokkal, mint lizinnel, trietil-aminnal trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzilaminnal, di(2-etil-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-morfolinnal, béta-fenetil-aminnal, N-bcnzil-béta-denetil-aminnal, N-benzil-N,N-dimetilaminnal és más elfogadható szerves aminokkal, valamint szervetlen savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, és kénsawal, és szerves savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, és kénsavwal, és szerves savakkal, például citromsawal, bprkősawal, maié insawal, almasawal, fumársawal, metánszulfonsawal és etánszulfonsawal képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyben részesítjük a nátrium- és káliumsót.
Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
X oxigénatomot vagy -S(O)„ általános képletű csoportot jelent, amelyben n = 0;
Ry Cj-C6-alkilcsoportot, szubsztituálatlan, vagy 1 halogénatommal, Ci-C6-alkil- vagy Cj-C4alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent;
R2 jelentése 8-as kelyzetű hidrogén- vagy halogénatom, Ci-C4-alkil- vagy Cj-C4-alkoxicsoport;
R3 hidrogénatom;
R4 hidrogénatomot vagy Cj-C4-alkilcsoportot;
Q hidrogénatomot, CONH2-, (C2-Cj)alkoxikarboníl-csoportot, vagy -CONR’aR’b vagy CSNHR’g általános képletű csoportot jelent, ahol
R'a jelentése Ci*C4-alkilcsoport és R*& fenilcsoport, vagy R*a hidrogénatom és
R’b jelentése C|-Cb-alkilcsoport benzilcsoport vagy R’j csoport, ahol
R’j Cj-Cg-cikloalkilcsoportot, szubsztituálatlan piridilcsoportot, vagy szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1 — 2 -alkil-csoporttal vagy egy halogénatommal, -trifluor-metil-, vagy Cp C4-alkoxí- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent;
és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
X oxigén- vagy kénatomot;
Ri Ci-C4-alkilcsoportot, vagy szubsztituálatlan vagy halogéntommal, CpC4-alkil- vagy Cj-Gr alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent;
R2 8-as helyzetű hidrogén- vagy halogénatomot, Ci-C4-alkil- vagy C]-C4-alkoxicsoportot;
R3 hidrogénatomot;
R4 hidrogénatomot vagy Ci-C4-alkilcsoportot;
Q hidrogénatomot, (C2-C3)alkoxi-karbonilcsoportot vagy -CONRb vagy -CSNHRb általános képletű csoportot jelent, ahol Ra jelentése Ci-C4-alkilcsoport és Rb fenilcsoport, vagy Ra hidrogénatom és
Rb jelentése Ci-C4-alkilcsoport benzilcsoport vagy R$ csoport, ahol
Rj Cj-Cft-cikloalkilcsoportot, vagy szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül 1-2 Cj-c^alkilcsoporttal vagy egy nitrocsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, vagy Ci-C4-alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent;
és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek a következők:
2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-íl]-bcnzoliopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fcnil-propionamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihiúro-l-fenil[lJ-bcnzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo- 5 propionamid;
2-ciano-3-(l,4-díhidro-l-fenil/[l]-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il(3-oxo-N-)3-trifluormetilfcnil)-propionamid;
2- ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]bcnzotiopi- 10 rano[4,3-c]-pirazol-3-il(-N-)4-fluor-feniI)-3-oxopropionamid;
3- (8-klór- 1,4-dihidro- l-fcnil-[ l]-benzopirano|4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-N-(4-fluor-fenil)2- oxo-propionamid; 15
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]benzotiopirano(4,3-c]pirazol3-il)-3-oxo-propionamid;
3- (8-klór- 1,4-dihidro- l-fenil-[l]-be nzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fentl- 20 propionamid;
2.ciano-3-(l,4-dihidro-8-metíl-l-fenil)[l]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-Nfenil-propionamid;
2-ciano-3-(l,4-dihidro-8-metil-l-fenil-[l]-ben- 25 zotiopirano[4,3-cJpirazol-3-iI)-3-oxo-N-fenilpropionamid;
N-benzil-3-(8-kl6r- 1,4-dihidro- l-fenil-[l]benzotiopirano|4,3-cJpirazol-3-il)-2-cÍano-3oxo-propionamid; 30
N-benzil-2-ciano-3-( l,4-dihidro-8-metil- 1-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid;
2- ciano-3-(l,4-dihidro-8-metoxi-l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil- 35 propionamid;
N-(3-kIór-fenil)-3-(8-klór-l,4-díhidro-l-feml11 ]-benzotipirano| 4,3-c Jpirazol-3-il)-2-ciano-3oxo-propionamid;
N-benzil-2-cíano-3-(l,4-dihidro-8-metoxi-l- 40 fenil-[l]-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3oxo-propionamid;
3- (8-klór-1,4-dihidro-l-feníl-[l]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-2-cíano-N-(4-fluor-fenil)3- oxo-propionamid; 45
3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-(l]-benzotiopírano[4,3-c]-pirazoI-3-iI)-2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-oco-propionamid;
2-ciano-3-( 1,4-dihidro- l-(4-fI: jor-fenil)-( 1 ]benzotiopirano|4,3-c)pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenil- 50 propionamid;
N-benzil-3-[i-(3-klór-fenil)-l,4-dihidro-[l]benzoliopirano|4,3-cjpirazoI-3-il]-2-ciano-3-oxopropionamid;
N-benzil-2-ciano-3-[l-(3-fluor-fenil)-l,4-di- 55 bidro-[ 1 ]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3oxo-propionamid;
N-benzil-3-J 8-klór-1-(4- fluor-fenil)-l, 4-dihidro-[l]-bcnzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-proptonamid; 60 ’ 3-|8-klór-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro(lJ-benzotiopirano(4,3-c|pirazol-3-il]-2-ciano-3-oxo-Nfenil-propionamid;
2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1 - fenil-[ 1 J-benzopirano[4,3-c]-pirazol-3-il»-2-ciano-3-oxo-fenil-pro- 65 pionamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid;
2-ciaono-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-N-(4-fluor-fenil)-3-oxopropionamid;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l*fenil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid;
2-ciano-3- (1,4-dihidro- l-fenil-[ 1 ]-benzotiopirano{4,3-c]-pirazol-3-il)-N-(3-fluor-fenil)-3-oxopropionamid;
, 3-[l-(3-klór-fenil)-l,4-dihidro-[lJ-benzopirano[4,3-c]-pirazol-3-il]-2-ciano-3-oxo-N-fenilpropionamid;
2-ciano-3-{l,4-dihidro-l-(4-fluor-fcnil)-|l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenilpropionamid;
N-benzil-3-[l-(3-kl6r-fenil)-l,4-dihidro-ll]benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-2-ciano- 3-oxopropionamid;
N-benzil-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxopropionamid;
2- ciano-3-(l,4-dihidro-4-metil-l-fenil-[l]-benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro--4-metil-l-fenil-[l|-benzopirano]4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid;
3- (8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-feniI-propionamid;
N-benzil-3-(8-kIór-l,4-dihidro-l-fenil-[lJbenzopirano-[4,3-c]pirazol-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-oxo-propionamid;
3-(8-klór-l,4-dihidro- t-fcnil-[l J-benzopirano^4,3-c]pϊrazol-3-il)-l-ciano-N-(3-fluoΓ-fenΐl)3-oxo-propionamid;
valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, különösen a nátrium- és káliumsók.
Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol
X,Ri,R2,R3 és R4 jelentése a fenti és
Y jelentése karboxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka — egy (III) általános képlettel — ahol
Q a fentebb megadott jelentésű — reagáltatunk;
majd kívánt esetben egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletú vegyületet - ahol
X, Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (V) vagy (Va) általános képletű vegyülettel — ahol
Rb jelentése a fenti reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Q -CONHRb, illetve -CSNHRb általános képletű csoportot jelent, ahol Rb jelentése a fenti;
vagy egy kapott, az (I) általános képletű ve-31
HU 198722 Β gyülctek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületet - ahol
X, Rlt R2, R3 í, R4 jelentése a fenti és
Z 2 - 5 általános karbalkoxicsoportot jelent egy (Vll) általános képletű vegyülettel — ahol Ra és Rb jelentése a fenti reagáltatunk, és fgy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Q jelentése a általános képletű csoport, ahol
Ra és Rb a fentebb megadott jelentésű;
és — kívánt esetben - az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át.
Ha Y a karboxilcsoport reakcióképes származékát jelenti, úgy például halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoport, vagy (C2C7)alkoxi-karbonilcsoport, előnyösen (C2C3)alkoxi-karbonil-csoport lehet.
A (II) általános képletű vegyületet - ahol
Y karboxilcsoportot jelent a (Ul) általános képletű vegyülettel például kondenzálószer, mint dietil-ciano-foszfonát, valamint bázis, mint trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint dimetilformamidban, mintegy 0 ’C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület — ahol
Y a karboxilcsoport reakcióképes származékát jelenti (III) általános képletű vegyülettel való reakcióját például erős bázis, mint nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, tallium-etoxid jelenlétében hajtjuk végre, közömbös oldószerben, mint 1,2dimetoxi-etánban, dioxánban, dimetil-formamidban, mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyület reakcióját (V) vagy (Va) általános képletű vegyülettel például bázis, mint nátrium-hidrid vagy trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben, mint toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban hajtjuk végre, mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
A (VI) áltaános képletű vegyületekben Z jelentése (C2-Cj)alkoxi-karbonil-, előnyösen (C2C3)alkoxi-karbonil-csoport.
A (VI) általános képletű vegyületet - ahol
Z jelentése karbonsavészter-csoport - a (Vll) általános képletű vegyülettel például visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatjuk aromás szénhidrogénben, mint toluolban vagy xilolban, és a reakció során képződő szabad alkanolt előnyösen lassan pároljuk le az oldószerrel együtt.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben sóvá, valamint a sóknak szabad vegyületekké történő átalakítása, és izomerkeverékeik egyedi izomerekre való szétválasztása szokványos eljárásokkal hajtható végre.
A (II) általános képletű vegyületeket - ahol
Y jelentése (C2-C?)alkoxikarbonil-csoport Eéldául úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános épletű vegyületet — ahol
X, R2, R3 és R^ jelentése a fenti és
Re Ci-C6-alkil-, előnyösen Cj-C2-alkilcsopor>
I tót jelent egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj jelentése megadott.
A (Vili) általános és a (IX) általános képletű vegyületet például oldószerben, mint Ci-C6-alkanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, ecetsavban reagáltatjuk, mintegy 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületeket — ahol
Y karboxilcsoportot jelent például a megfelelő (liy általános képletű vegyületek — ahol
Y (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoportot jelent — hidrolizisével állítjuk elő jól ismert eljárások segítségével, például lúgos hidrolízissel nátriumvagy kálium-hidrolizissel való kezelés útján, oldószerben, mint vízben, C^-C^-alkanolban, dioxánban, dimetil-formamidban és keverékeikben, mintegy 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten. '
A (II) általános képletű vegyületeket — ahol
Y halogén-karbonil-, előnyösen klór-karbonilcsoportot jelent például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyület — ahol
Y karboxilcsoportot jelent — az alkalmas savhalogenlddel, például oxalilkloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint éterben, benzolban, diklór-etánban, diklór-etánban, dioxánban, vagy oldószer nélkül, mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
Egyes esetekben a (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban levő termékek, vagy jól ismert eljárásokkal előállíthatók. Például az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol
Q jelentése a általános képletű csoport, amelyben
Ra és Rb jelentése a megadott, úgy állíthatók elő, hogy ciano-ecetsavat (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid, 1,1karbonil-diimidazol vagy hasonló jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, dioxánban, acetonitrilben, mintegy 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, ahol Q hidrogénatomot jelent; e vegyületeket a fenti alap eljárással állíthatjuk elő, például egy (II) általános képletű vegyületet — ahol
Y (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoportot jelent acetonitrillel reagáitatva erős bázis, például nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőrmésékleten.
A (VI) általános képletű vegyületek, - ahol
Z jelentése (C2-C3)alkoxí-karbonil-csoport olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben Q jelentése (C2-Cj)alkoxikarbonil-csoport; e vegyületek ugyancsak a fenti alap eljárásváltozattal állíthatók elő, például egy (II) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel - ahol
R7 C]-C4*alkilcsoportot jelent reagáltatva, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójára leírt kísérleti körülmények között.
A (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületet - ahol
X, R2, R3 és R4 jelentése megadott — egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rg és R’g azonos vagy különböző és jelentésük C]-C4-alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A (XI) általános képletű vegyületet a (XII) általános képletű vegyülettel például erős bázis, mint nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátriumhidrid, kálium-terc-butoxid. jelenlétében reagáltatjuk, szerves oldószerben, mint C]-C4-alkanolban, benzolban, dioxánban, dimetil-formamidban, mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
A (XI) általános képletű vegyületek jól ismert szintézisek útján állíthatók elő, például a J.AM.Chem.Soc. 76, 5065 (1954) és az Advánces in Heterocyclic Chemistry 18, 59 (1975) közleményekben leírt eljárások segítségével.
Az (V), (Va), (VII), (IX), (X) és (XII) általános képletű vegyületek ismert termékek és szokványos módszerekkel állíthatók elő, egyes esetekben pedig kereskedelmi forgalomban levő termékek.
Ha a találmány szerinti vegyületekben és közbenső termékeikben olyan csoportok - például amino- vagy hidroxilcsoport — fordulnak elő, amelyeket a fenti reakciók végrehajtása előtt meg kell védeni, úgy e csoportokat megvédjük, majd a reakciók elvégzése után a védőcsoportokat a szerves kémiában ismert eljárások segítségévéi eltávolítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek immunmoduláló hatással rendelkeznek és emlősöknél magukban vagy antibiotikumokkal együtt különösen immunstimulátorokként használhatók, például heveny és idült baktériumos vagy vírus eredetű fertőzések esetében, valamint magukban vagy daganatgátló szerekkel együtt daganatos betegségek kezelésre alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek immunmoduláló aktivitását például az a tény igazolja, hogy hatásosan potencírozzák a markofágok daganatsejtekkel szembeni citotoxikus hatását in vitro körülmények között.
Ezt az aktivitást a következő kísérleti eljárással mutatjuk ki: 4 egérből álló csoportokat a vizsgálandó vegyületekkel ip. úton kezelünk, majd 7 nap múlva a hasűri sejteket összegyűjtjük és 2 órán át 37 ‘C-on szélesztjük. Ezután az edények falát lemossuk a ie nem tapadt sejtek eltávolítása céljából, majd hozzáadjuk a tumoros célsejteket és az inkubálást 48 óráig folytatjuk. Ezután kolorimetriás módszerrel 570 nm-nél meghatározzuk az életképes célsejtek mennyiségét.
Immunmoduláló hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek egérfertőzési modellnél is akHU 198722 B tívak. A találmány szerinti 2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)3-oxo-N-fenil-propionamÍd (belső kód FCE 24578) vegyületet például Cleeland R. és Grun5 berg E. leírása szerint (Antibiotics in Laboratory Medícine, Lorian V. szerk., Williams and Wilins) a következő fertőzési modelleken teszteltük: L.monocytogenes; D.pneumoniae, S.flexneri és P.aeruginosa; az utóbbi próbát ciklo10 foszfamiddal immunszuppresszált egereken hajtottuk végre Chry SJ., Fürer E., Germanier R. szerinti [Infect. Imm. 39.1067-1071 (1983)].
A következő 1., 2. és 3. táblázatok összefoglalják a kapott eredményeket:
15
1. táblázat
PCE 2478 hatása egér S.flexneri és
D.pneumoniae fertőzésére ip. kezelésS.flexerni D.penumoniae mortalitás% MST (nap)
FCE 2478 50 mg/kg 10 5,7«
10 mg/kg 40 4,0
Kontrollok - 100 3,1
A fertőző anyagot (3 x LD50) ip. úton adtuk be.
Az FCE 24578 vegyülettel vagy a hordozóval 30 való kezeléseket a fertőzés előtti 3., 2., 1. és 0.
napon hajtottuk végre.
MST = átlagos túlélési idő * = a kontrolitól való eltérés szignifikanciája p < 0,01.
2. táblázat
FCE 24578 hatása egér L.monocytogenes fertőzésére kezelés mortalitási% x ld50
FCE 24578 50 mg/kg ip. 10 mg/kg 12,5 Kontrollok - 75,0 0,0
FCE 24578 250 mg/kg p.o. 25,0
50 mg/kg p.o. 37,5
Kontrollok — 75,0
Az FCE 24578 vegyülettel vagy a hordozóval való kezeléseket a fertőzés előtti 3., 2., 1. és 0. napon hajtottuk végre.
A fertőző anyagot (1 x LDjq) ív. úton adtuk be.
3. táblázat
FCE 24578 hatása immunszuppresszált egér 60 P.aeruginosa fertőzésére ip. kezelés mortalitás% x LDjq 1 x LD50
FCE 24578 50 mg/kg 0 0
10 mg/kg 0 0
HU 19«/22 ti
Kontrollok — 90 80
A ciklofoszfamidot (200 mg per kg) ip. alkalmaztuk a fertőzés előtti 4. napon.
Az FCE 24578 vegyülettel vagy a hordozóval való kezelést a fertőzés előtti 3., 2., 1. és 0. napon hajtottuk végre.
A fertőző anyagot (2 x LD50 és 1 x LDjo) iv. úton adtuk be. 10
Az immunmoduláló hatással rendelkező, előnyös (1) általános képletű vegyületekre példaként megemlíthetők a következők:
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)'[l)-benzopira- 15 no|4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid (belső kód FCE 25158) és
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lJ-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid (belső kód FCE 24578). Magas terápiás in 2Q dexük alapján a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban.
Egérnél például a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-] 1 J-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-Nfenil-propionamid megközelítő akut toxicitás^ 25 (LD50) (növekvő egyszeri dózisokat alkalmazva és a p.o. kezelés utáni 7. napon meghatározva) magasabb 800 mg/kg-nál. Hasonló toxieitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyülettel is. 30
A különböző klinikai tünetcsoportok kezelési menetrendjének a betegség típusához kell alkalmazkodnia, szokásos módon tekintetbe véve az alkalmazás útját, az alkalmazott vegyület formáját és a beteg korát, testsúlyát és állapotát. 35
Általában az orális utat alkalmazzuk az ilyen kezelésre szoruló betegeknél. Heveny fertőzések kezeléséhez előnyben részesítjük az intravénás injekciói vagy infúziót. Fenntartó kezeléshez előnyös az orális vagy parenterális, például intra- 40 muszkuláris vagy szubkután utat választani.
Ilyen célokra a találmány szerinti vegyületeket .felnőtteknek orálisan mintegy 0,5—10 mg/kg/nap dózistartományban alkalmazzuk. Parenterálisan körülbelül 0,2—5 mg/kg hatóanyagot ada- 45 gólunk. Természetesen ezeket az adagolási menetrendeket úgy állítjuk be, hogy optimális terápiás választ kapjunk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal és hígítókká] 50 együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények termék szele ismert móujn függ az alkalmazás kívánt útjától.
A készítményeket szokásos módon hagyományos segédanyagokkal állítjuk elő. Például a ta- 55 lálmány szerinti vegyületeket vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatin kapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok formájában alkalmazhatjuk.
így orális alkalmazáshoz a találmány szerinti 60 vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában tabletták; pirulák vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítókkal, mint laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szerbinai, cellulózzal; sfkosító szerekkel, például ko- 65 vasawal, talkummal, sztearinsawal, magnéziumvagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilénglikolokkal tartalmazzák: kötőanyagokat is tartalmazhatnak, mint keményítők, zselatint, metil-cellu5 lózt, karboxi-metil-cellulózt, arabmézgát, tragakantot, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; efferveszcens keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesílőszerekcl, mint lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerformulálásoknál használatos nemmérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat.
E gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, például keverő, granuláló, tablettázó, cukor- vagy filmbevonó eljárásokkal.
Az orálisan használandó folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok vivőanyagként például szacharózt, vagy szacharózt glicerinnel, és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak.
Á szuszpenziók és emulziók hordozóként például természetes mézgát, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivínilalkoholt tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciókhoz haszálatos szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz használt oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában állítjuk őket elő.
A végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitánzsírsavészter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák bemutatják a találmányt anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.
1. példa
Tiokromán-4-ont (5 g) dietil-oxaláttal (4,44 g) reagáltatunk vízmentes etanolban (25 ml) nátrium-etoxid (2,07 g) jelenlétében; a reakcióelegyet 1 óráig mintegy 10 ’C-on, majd 3 óráig 25 ’C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, hideg etanollal mossuk, majd vízben oldjuk. Citromsawal megsavanyítva olajos csapadék képződik, amelyet etil-acetáttal extrahálunk. Az oldószert vákuumban lepárolva olajalakú 3-etoxalil-tiokromán-4-ont (5,65 g) kapunk, amelyet ecetsavban (35 ml) fenil-hidrazinnal (2,54 g) 30 percig reagáltatunk mintegy 25 - 40 ’C hőmérsékleten. A <
reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, majd 30% | ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A csapa- .5?
dékot leszűrjük, etil-acetátban oldjuk és vízzel ϊ.
mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A 1 maradékot diklór-metán/izopropil-éterből kris- Ϊ tályosítva 1,4-dihidro-l-fenil-JlJ-benzotiopirano- # ]4,3-c]pirazol-3-karbonsav-ctil-észtert kapunk 1
-6HU 198722 Β 1 (4,2 g), olvadáspont 139-141 ’C. E vegyületet ’ acetonitrillcl (16,5 g) reagáltatjuk dioxárt (25 ml) és 50% nátrium-hidrid (1,2 g) jelenlétében, 60 ’C-on 30 percig keverve. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és pH 4-ig citromsavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd szilikagéloszlopon tisztítjuk hexán/etil-acetát 80 — 20 eluenst használva. Diklór-metán/izopropil-éter elegyből kristályosítva 3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionitrilt (3,45 g) kapunk (olvadáspont 151-153 ’C), melyet 25 — 30 ’C-on 30 percig keverve fenil-izocianáttal (1,3 g) reagáltatunk trietil-amin (1,15 g) és dimetil-formamid (30 ml) jelenlétében. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 4 g 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l]-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot kapunk; olvadáspont 228 - 230’C.
NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (DMSO-d6) delta ppm: 4,20 (s, 2H, -CH2S-),
6,60 (s, IH, -OH), 6,50-7,80 (m, 14H, fenil-protonok), 10,90 (s, IH, -CONH-).
Hasonló módon állítjuk elő a következő veT>. gyületeket:
| 2-ciano-3*I 1,4-dihidro- l-(4-metil-fenil)-{ 1 j* benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il|-2-ciano-3-oxoN-fenil-propionamid, o.p. 262 - 265 ’C;
’iú 3-J l-(4-klór-fenil)- l,4-dihidro-[ lj-benzotiopiranol4,3-c]pirazol-3-il]-2-ciano-3-oxo-N-fenil« propionamid,
o.p. 235 - 240’C (bomlás);
3-jl-(3-kl6r-fenil)-l,4-dihidro-[lú-benzotÍopirano(4,3/c]pirazol-3-il]-2-ciano-3-oxo-N-fenil· propionamid,
o.p. 224-226’C;
, 2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(4-fluor-fenil-(ljbenzotiopirano(4,3-cJpÍrazol-3-il]-3-oxo-N-fenil· propionamid,
o.p. 217-218’C;
2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(3-metiI-fenil)-[lJbenzotiopiranof 4,3-c) pirazol-3-il J-3-οχο-N-fe nilpropionamid,
o.p. 223 - 225’C;
2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-JlJbenzotiopirano[4,3/c]pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenilpropionamid,
o.p. 260’C (bomlás);
2. példa
Az 1. példában leírt eljárással, megfelelően szubsztituált hidrazinokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
2- ciano-3-(l,4-dihidro-l-metil-[l]-benzotiopirano[4,3-cJ-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid,
o.p. 240-242’C;
3- [l-(terc-butil)-l,4-dihidro-(l]-benzotiopirano|4,3-cJpirazol-3-ilJ-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamid,
o.p. 211-212’C.
3. példa
Az 1. és 2. példa eljárását követve és a megfelelő izocianátokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
N- (3- klór-fe nil)-2-ciano-4-( 1,4-dihidro- 1-fe5 nil)-[l]-benzotiopÍrano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid, o.p. 238-240 ’C;
N-(4- klór-fe nil)-2-ciano-3- (1,4-dihidro- 1-fenil-[lj-benzotiopirano[4,3-clpirazol-3-il)-3-oxopropionamid, o.p. 247 - 249 ’C;
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano(4,3-cl-pirazol-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-3oxo-propionamid, o.p. 219 - 220 ’C;
2-ciano-34-(1,4-dihidro-l-fenil)-(l]-benzotiopirano[4,3-cJ-pirazol-3-il)-N-(4-melil-fenil)-315 oxo-propionamid, o.p. 217 — 219 ’C;
2-ciano-3-( 1,4-dihidro- 1-fenil-flJ-benzotiopirano(4,3-cj-pirazol-3-il)-3-oxo-N-(3-trifluor-me(il-fenil)-propionamid, o.p. 273 — 277 ‘C;
2- ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-[l]-benzotio20 pirano[4,3-cJpirazol-3-il)-N-(4-fluor-fenil)-3oxo-propionamid, o.p. 260—263 “C;
3- [l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-cjpirazol-3-il|-2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propionamid, o.p. 272 ’C (bomlás);
2.ciano-3-( 1,4-dihidro-l-fenil-(l]-benzotioptrano[4,3-c|pirazol-3-il)-N-(3-metil-fenil)-3-oxopropionamid; o.p. 198 — 200 ’C;
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-[l]-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-N-(3-nitro-fenil)-330 oxo-propionamid; o.p. 258 - 260 ’C;
2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid; o.p. 215 — 217 ’C;
N-butil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil[lJ35 benzotiopirano[4,3/cJpirazol-3-il)-3-oxo-propionamid, o.p. 208 - 209 ’C;
N-benzil-2-xiano-3-(l,4-dihÍdro-l-fcnil-[ljbenzotiopiranoJ4,3-c]pirazol-3-iI)-3-oxo-propionamid; o.p. 268 — 271 ’C;
2-ciano-N-ciklohexil-3-( 1,4-dihidro- 1-fenil[l]-benzotiopirano{4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-propionamid; o.p. 212 - 214 ’C.
4. példa
Az 1., 2. és 3. példa eljárását követve, a megfelelő tiokromán-4-on-oxidból kiindulva a következő vegyület állítható elő:
2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il-5,5-dioxid)-3-oxo-N-fenil50 propionamid, o.p. 273 - 275 ’C.
5. példa l,4-Dihidro-l-fenil-(l]-benzotiopirano-[4,3cJpirazol-3-karbonsav-etilésztert (3,36 g dioxán55 bán (60 ml) szuszpendálunk és a szuszpenziót 5 órán át szobahőmérsékleten keverve In nátriumhidroxid-oldattal (30 ml) kezeljük. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal * pH 3-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrve, vízzel mosva és vákuumban 50 ’C-on megszárítva
1,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiapirano{4,3-cJpirazol-3-karbonsavat (2,8 g) kapunk, amelyet szobahőmérsékleten 8 óráig keverve oxalil-kloriddal (17g) reagáltatunk. A reakciókeveréket vákuum65 bán szárazra pároljuk és az 1,4-dihidro-1-fenil-71
HU 198722 Β [l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazo!-3-karbonil-klorid-maradékot (2,9 g) dimetil-formamidban (10 ml) feloldjuk, és keverés közben 2-(ciano-acetilamino)-piridin (1,62 g), 50% nátrium-hidrod (0,5 g) és dimetil-formamid (5 ml) szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A lúgos vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 37%-os sósavoldattal pH 5-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrve, vízzel mosva, majd etanolból kristályosítva 2,7 g
2- ciano-3-( 1,4-dihidro- l-fenil-J l]-benzotiopirano[4,3-cJ-pirazol-3-il)-3-oxo-N-(2-piridil)-propionamidot kapunk; olvadáspont 258 — 260 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3/cj-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 280 — 282 ’C;
2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(lj-benzotiopiranoJ4,3-cj-pirazol-3-il)-3-oxo-N-metil-N-fenilpropionamid, o.p. 183-184 ’C;
2.ciano-3- (1,4-dihidro- l-fen»l-( l]-benzotiopirano{4,3-c|-pirazol-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-3oxo-propionamid, o.p. 215—216 ’C;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l|benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid, o.p. 268—271 ’C;
2-ciano-3-(l,4-dihidro-fenil-(lJ-benzotiopirano[4,3-c|pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 228 — 230 ’C.
6. példa
Etil-ciano-acetátot (1,4 g) 50% nátrium-hidriddel (0,58 g) dimetil-formamidban (10 ml) szobahőmérsékleten a pezsgés megszűnéséig keverünk. Ehhez az oldathoz 1,4-dihidro-1-fenil11 ]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3- karbonil-kloridot (3,26 g, előállítva az 5. példa szerint) adunk dimetil-formamidban (10 ml) oldva, miközben a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. A keveréket 20 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. A csapadékot etilacetáttal extraháljuk és a szerves oldatot vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot SiO2 oszlopon tisztítjuk hexán-etilacetát 80:20 eluenst használva. 2-Ciano-3-(l,4dibidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol3- il)-3-oxo-propionsav-etil-észtert (2,4 g) olvadáspont 176-178 ’C) kapunk, amelyet xilolban (100 ml) anilinnal (1,7 g) 48 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és xilollal mossuk, majd diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 1,5 g 2-ciano-3(l,4-dihidro-l-feníl-[l]benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-proppionamidot kapunk; olvadáspont 228 - 230 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
N-(3-kl6r-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil) - [ 1 |-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid, o.p. 238 - 240 ’C.
7. példa
Az 1. és 3. példa eljárása szerint és megfelelően helyettesítve tiokromán-4-on-származékokból kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek:
2- ciano-3-( l,4-dihidro-8- metoxi-1- fenil- [ 1 ]benzotiopirano-|4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p.: 205 — 210 ’C (bomlás);
3- (8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano{4,3-cjpirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 235—236 ’C;
2- ciano-3-(l,4-dihidro-8-metil-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenÍlpropionamid, o.p. 224-226 ’C;
N-benzi-3-(8-klór-1,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano-(4,3-cJ-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxopropionamid, o.p. 216—218 ’C;
3- (8-amino-l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-cj-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 125 —128 ’C.
8. példa
4- Kromanont (11,2 g) és dietil-oxalátot (13,3 g) vízmentes dioxánban (75 ml) oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben 50% nátrium-hidrid (4 g) és vízmentes dioxán (150 ml) szuszpenziójához adjuk. A keveréket keverés közben, 80 ’C-on, 3-5 órán át reagálni hagyjuk. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk és 40% vizes citromsavoldattal pH 4-ig megsavanyítjuk. Az olajos csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot 40%-os citromsawal, végül vízzel semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban lepárolva a kapott maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk hexán/etilacetát 80:20 eluenst használva. lzopropanolból kristályosítva 3-etoxalil-kromán-4-ont kapunk (7,7 g, olvadáspont 73-75 ’C), melyet ecetsavban (80 ml) 30 percig fenil-hidrazinnal (3,68 g) reagáltatunk 25 - 40 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 30% ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. lzopropanolból kristályosítva l,4-dihidro-l-fenil-(lj-benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk (7,4 g, olvadáspont 154-156 ’C), melyet dioxánban (45) ml acetonitrillel (74 ml) reagáltatunk 50% nátrium-hidrid (2,2 g) jelenlétében keverés közben 30 percig 60 ’C-on. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk és citromsawal pH 4-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és szilikagéloszlopon tisztítjuk eluensként kloroformot használva.
Diklór-metán (izopropil-éterből krtisályosítva
4,3 g 3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3cjpirazol-3-il)-3-oxo-propionitrilt kapunk: olvadáspont 155 -158 ‘C.
NMR (CDCI3): delta ppm: 4,19 (S, 2H, CH2CH), 5,54 (s) (2H, -OCH2-), 6,65-7,35 (4H, benzopirán-protonok), 7,58 (m, 5H, fenil-protonok).
9. példa
A 8. példa eljárása szerint alkalmas tiokromán-4-on-származékokból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő:
3-[l,4-dihidro-l-(4-metil-fenil)-(‘]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il]-3-oxo-propionitril, o.p.
HU 198722 Β
183 —184’C;
3-|l-(4-klór-fenil)-l,4-dihidro-{l]-benzotlopiranoj4,3-c)-pirazol-3-ilJ-3-oxo-propionitril, o.p. 194-198’C;
3-|l-(3-klór-fenil)-l,4-dihidro-(lJ-benzotiopirano|4,3-cJ-pirazol-3-ilJ-3-oxo-propionitril, o.p.
187-188’C;
3-(l,4-dihidro-l-(4-fluor-fenil)-{lJ-benzotiopirano|4,3-cJ-pirazol-3-ilJ-3-oxo-propíonitril, o.p. 190-193’C;
3-{l,4-dihidro-l-(4-metoxi-feníl)-[lj-benzotiopirano[4,3-cJ-pirazol-3-ilJ-3-oxo-propionitril, o.p. 157-159 ’C;
3-( 1,4-dihidro- l-metil-( l)-benzotiopirano(4,3c]pirazoI-3-ilJ-3-oxo-propionitril, o.p. 188 — 190 •C;
3-11-( terc-buitil)-1.4-dihidro-| 1 |-benzotiopirano}4,3-c]-pirazol-3-il]-3-oxo-propionitril, o.p. 150-152’C;
3-( 1,4-dihidro-l-fenil-(l]-benzotiopirano[4,3clpirazoI-3-iI)-3-oxo-propionitnl, o.p. 151-153 ’C.
10. példa
3-(l,4-Dihidro-l-fenil-(lJ-benzopirano(4,3c]pirazol-3-il)-3-oxo-propioniirilt (2,1 g) 25 — 30 ’C-on 90 percig keverve fenil-izocianáttal (0,8 g) reagáltatunk trietil-amin (0,75 g) jelenlétében. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, sósavval pH 2-ig megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán/metanol elegyből leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 2,5 g 2-ciano-3-( 1,4dihidro- 1 -fenil-f l]-benzopirano(4,3-cjpirazol-3il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot kapunk; olvadáspont 280 — 282 ’C.
NMR (CDC13) delta ppm: 5,54 (s, 2H, CHjO), 6,7-7,7 (m, 14H, fenil-protonok), 8,94 (s, IH, -CONH-), 16,4 (széles s, IH, enol).
Hasonló módon állitjuk elő a következő vegyületeket:
3-(8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[lJ-benzopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamid; o.p. 270 — 273 ’C;
2.ciano-3-(l,4-dihidro-4-metil-l-fenil-[l]-benzopirano|4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid; o.p. 243 — 246 ’C.
11. példa
A 10. példában leírt módon és megfelelő izocianálot használva a következő vegyületet állítjuk elő:
N-benzil-3-(8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-(l)benzotiopirano[l,4-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3oxo-propionamid; o.p. 281 -184 ’C.
12. példa
3-(l,4-Dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopiranol4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionílrilt (1,66 g) keverés közben, 50 ’C-on, 1 órán át fenil-izocianáttal (lg) reagáltatunk trietil-amin (0,56 g) jelenlétében. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot In sósavoldattal, majd vízze( semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot diklór-metán/izopropanol elegyből kristályosítjuk. 1,55 g 2-ciano-3-( 1,4-dihidro-l-fenil-[l j-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-tiopropiona5 midot kapunk; olvadáspont 167—170 ’C.
13. példa l,4-Dihidro-l-fenil-(l]-benzopirano-(4,3-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert (4,2 g) dioxánban (60 ml) szuszpendálunk és a szuszpenziót etanolos 1% kálium-hidroxid-oldattal (124 ml) visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. A csapadékot le15 szűrjük, vízzel mossuk, majd 50 ’C-on vákuumban megszárítjuk. A kapott 1,4-dihidro-l-fenil(lj-benzopirano-[4,3-c|pirazol-3-karbonsavat (3,5 g) dioxánban (70 ml) tionil-kloriddal (1,34 ml) reagáltatjuk visszafolyatást hőmérsékleten, 2 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra párolva l,4-dihidro-l-fenil-(lj-benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk kristályos maradék formájában. A nyersterméket vízmentes dioxánban (35 ml) oldjuk és 2 órán át, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,5 etil-ciano-acetát karbanionjával reagáltatjuk, melynek előállítása 50%-os nátrium-hidridet (0,8 g) és vízmentes dimetil-formamidot (20 ml) alkalmaztunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel hígít30 juk és ín sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, etil-acetátban oldjuk és a szerves oldatot először In sósavoldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. A szárazra párolt maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroform/35 metanol 80-20 eluenst használva. Acetonból kristályosítva 1,2 g 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l|-benzopirano(4,3-cJpirazoI-3-il)-3-oxopropionsav-etil-észtert kapunk.
Hasonló módon állítunk elő 2-ciano-3-(l,4-di40 hidro-l-fenil-|l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3il)-3-oxo-propionsav-etil-észtert; olvadáspontja 176-178’C.
14. példa
2-Ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionsav-etil-észtert (1,2 g) visszafolyatást hőmérsékleten, 48 6rán át xilolban (100 ml) anilinnal (1,1 g) reagáltatunk. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, xi50 tollal mossuk, majd diklór-metánZ-metanol elegyből kristályosítjuk. 0,7 g 2-ciano-3-( 1,4-dihidro- l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3il)-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamídot kapunk, olvadáspont 280 - 282 ’C.
15. példa
2-Ciano-acetamidot (1,85 g) dimetil-formamidban (35 ml) szobahőmérsékleten, keverés közben' 50%-os nátrium-hidriddel (1,28 g) a pezsgés megszűnéséig reagáltatunk. Az oldathoz szobahőmérsékelten, keverés közben dioxánban (35 ml) oldott l,4-dihidro-l-fenil-{l}-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-karbonil-kloridot (6,53 g) (előállítva a 13. példa szerint) adunk. A reakció65 keveréket 2 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges
HU 198722 Β vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítjuk. A gumiszerű csapadékot- etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot In sósavoldattal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroform/metanol 80:20 eluenst használva. 2Ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-fl]-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamidot kapunk; olvadáspont > 300 ’C (bomlás).
NMR (DMSO-de): delta ppm 4,10 (s, 2H, -SCH2-), 6,00-7,00 (széles s, 2H, -CONHJ, 6,607,80 (m, 9H, fenil-protoronok), 9,00 (széles s, IH, -OH).
16. példa
2-Ciano-2-l,4-dihidro-l-fenil-|l]-benzopirano{4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot ekvivalens mennyiségű etanolos nátrium-etoxidban oldunk. Az oldatot szárazra pároljuk, izopropil-éterrel kezeljük, majd átszűrjük. 2Ciano-3-[ 1,4-dihidro- l-fenil-{ 1 J-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenil-propionamidnátriumsót kapunk; olvadáspont > 300 °C.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek nátriumsói:
2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. >300’C;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l]benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-propionamid, o.p. > 290 ’C (bomlás).
17. példa
Egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták állíthatók elő a következőképpen:
Összetétel (10 000 tablettához)
2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-fe n il-[ 1 J-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid 500 g
Laktóz 710 g
Kukoricakeményítő 238 g
Talkum por 36 g
Magnézium-sztearát 16 g
A 2-ciano-3-( 1,4-dihidro-1-fenil-jl]-benzoliopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítőt (18 g) melegvízben (180 ml) szuszpendálunk. A kapott pépet a por szemcsésítésére használjuk fel. A szemcséket megszárítjuk és 1,4 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk; ezután hozzáadjuk a keményítő fennmaradt részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
Hasonó módon állíthatók elő azonos összetételű tabletták, amelyek azonban hatóanyagként például a következő vegyületeket tartalmazzák:
2-ciano-3-( l,4-dihidro-l-fcnil-[ 1 J-benzopirano(4,3-cjpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid;
2-ciano-3- (1,4-dihidro-1 -fenil- j 1 j-benzotiopirano(4,3-c|-pirazol-3-il)-N-(4-fluor-fenil)-3-oxopropionamid;
3-(8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano(4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-3Í-oxo-N-enil-propionamid;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-díhidro-l-fenil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid;
N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-propionamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-e]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid; és
N-benzil-3-(8-klór-1,4-dihidro-l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3oxo-propionamid.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol
    X oxigénatom vagy -S(O)n általános képletű csoportot jelent, ahol n = 0 vagy 2;
    Rj Cj-C6-alkilcsoportot, vagy szubsztituálatlan vagy 1 halogénatommal, C]-Cd alkil- vagy Cj-C4alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot,
    R2 8-as helyzetű hidrogén- vagy halogénatomot, CrC4-alkilcsoportot, Cj-C4-alkoxi- vagy amino-csoportot jelent;
    R3 hidrogénatom,
    R4 hidrogénatomot vagy Cj-C4-alkilcsoportot és
    Q hidrogénatomot, -CONH2, 2—5 szénatomos karbonil-csoportot vagy a vagy b általános képletű csoportot jelent, ahol
    R, Cj-C4-alkilcsoport és Rb feniicsoport, vagy Ra hidrogénatom és
    Rb Cj-Cg-alkilcsoportot (benzilcsoportot), vagy R3 csoportot jelent, ahol
    R5 jelentése
    Cj-Ce-cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan piridilcsoportot; vagy szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 C1-C4-alkil-csoporttal vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-, Cr C4-alkoxi-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített feniicsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol
    X, R|, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és
    Y jelentése karboxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka — egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol
    Q jelentése a fentebb megadott jelentésű — reagáltatunk;
    majd kívánt esetben egy kapott, az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet — ahol
    X, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — egy (V) vagy (va) általános képletű vegyülettel ahol
    Rb jelentése a fenti — reagáltatunk;
    vagy egy kapott, az (I) általános képletű ve10
    -101
    HU 198722 Β gyületek körébe tartózd (VI) általános képletű vegyületet — ahol
    X, Rj, R2, Rj és R4 jelentése a fenti és
    Z2-5C atomos karbalkoxicsoportot jelent egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol
    Ra és Rb jelentése a fenti — reagáltatunk, és (gy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben
    Q jelentése a általános képletű csoport, ahol
    Ra és Rb jelentése a fenti;
    és - kívánt esetben - egy, bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1988.01.08.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol
    X -S(O)n általános képletű csoportot jelent, melyben n - 0 vagy 2;
    Q -CONR„Rb általános képletű csoportot jelent, ahol
    Ra jelentése hidrogénatom és
    Rb jelentése az 1. igénypont szerinti, és
    Rj, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkamazzuk. (Elsőbbsége: 1987.01.09.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol X, Rj, R2, Rj, R4 és Q jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése S(O)n csoport, ahol n jelentése az 1. igénypontban már megadott, Q jelentése eltér a -CONHTb általános képletű csoporttól, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.07.22.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj, R2, Rj, R4 és Q az 1. igénypontban megadott jelentésű — vagy f&6gyszerészetileg elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozókkal és/vagy hígítókkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.08.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Rj, R2, R3, R4 és Q jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.01.09.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj, R2, Rj, R4 és O jelentése a 3. igénypontban megadott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.07.22.)
HU8858A 1987-01-09 1988-01-08 Process for producing 3-(benzopyrano- and thiopyranopyrazolyl)-3-oxopropionitriles and pharmaceutical compositions comprising same HU198722B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878700477A GB8700477D0 (en) 1987-01-09 1987-01-09 Heteroaryl 2-cyano-3-oxo-propanamide derivatives
GB878717282A GB8717282D0 (en) 1987-07-22 1987-07-22 Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47113A HUT47113A (en) 1989-01-30
HU198722B true HU198722B (en) 1989-11-28

Family

ID=26291768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8858A HU198722B (en) 1987-01-09 1988-01-08 Process for producing 3-(benzopyrano- and thiopyranopyrazolyl)-3-oxopropionitriles and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4816467A (hu)
EP (1) EP0274443B1 (hu)
JP (1) JP2672312B2 (hu)
KR (1) KR960002852B1 (hu)
CN (1) CN1025500C (hu)
AU (1) AU598893B2 (hu)
CA (1) CA1310647C (hu)
CZ (1) CZ277972B6 (hu)
DE (1) DE3862937D1 (hu)
DK (1) DK8088A (hu)
ES (1) ES2029003T3 (hu)
FI (1) FI89489C (hu)
GR (1) GR3002032T3 (hu)
HU (1) HU198722B (hu)
IE (1) IE60620B1 (hu)
IL (1) IL85004A (hu)
MY (1) MY103348A (hu)
NO (1) NO165841C (hu)
NZ (1) NZ223113A (hu)
PH (1) PH27000A (hu)
PT (1) PT86516B (hu)
SU (1) SU1695826A3 (hu)
YU (2) YU46787B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0286346B1 (en) * 1987-04-09 1994-04-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal substituted indazoles
GB8814586D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
GB2227741B (en) * 1989-02-06 1992-08-05 Erba Carlo Spa Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
GB8907799D0 (en) * 1989-04-06 1989-05-17 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases
US5260328A (en) * 1989-04-06 1993-11-09 Farmitalia Carlo Erba Srl Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis
GB8916290D0 (en) * 1989-07-17 1989-08-31 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis
DK0527736T3 (da) * 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5886016A (en) * 1995-09-15 1999-03-23 G.D. Searle & Co. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
GB9720899D0 (en) * 1997-10-01 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
DK2857516T3 (en) * 2000-04-11 2017-08-07 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses thereof
ES2286275T3 (es) * 2001-09-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Compuestos de pirazolo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
CA2534426A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Barnes-Jewish Hospital Emulsion particles for imaging and therapy and methods of use thereof
US20060035242A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Michelitsch Melissa D Prion-specific peptide reagents
CA2650574A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Barnes-Jewish Hospital Detection and imaging of target tissue
CA2778174C (en) * 2009-11-13 2018-02-20 Merck Serono S.A. Tricyclic pyrazol amine derivatives as pi3k inhibitors
CN102086212B (zh) * 2009-12-03 2013-06-12 沈阳药科大学 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物
WO2018075564A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 University Of Maryland, College Park Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
EP0022446A1 (de) * 1979-04-06 1981-01-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin
EP0057932A1 (en) * 1981-02-11 1982-08-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-((substituted)thiol)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
NZ223113A (en) 1989-07-27
JP2672312B2 (ja) 1997-11-05
IL85004A (en) 1991-11-21
CZ17988A3 (en) 1993-02-17
FI880078A (fi) 1988-07-10
AU1003788A (en) 1988-07-14
SU1695826A3 (ru) 1991-11-30
IL85004A0 (en) 1988-06-30
MY103348A (en) 1993-06-30
IE60620B1 (en) 1994-07-27
PT86516B (pt) 1991-12-31
KR880008987A (ko) 1988-09-13
IE880002L (en) 1988-07-09
NO880068D0 (no) 1988-01-08
NO880068L (no) 1988-07-11
PT86516A (en) 1988-02-01
HUT47113A (en) 1989-01-30
DK8088A (da) 1988-07-10
DE3862937D1 (de) 1991-07-04
YU79489A (en) 1989-10-31
PH27000A (en) 1993-02-01
FI880078A0 (fi) 1988-01-08
EP0274443A1 (en) 1988-07-13
KR960002852B1 (ko) 1996-02-27
NO165841C (no) 1991-04-17
YU46787B (sh) 1994-06-10
FI89489C (fi) 1993-10-11
YU1088A (en) 1989-08-31
CA1310647C (en) 1992-11-24
AU598893B2 (en) 1990-07-05
GR3002032T3 (en) 1992-12-30
FI89489B (fi) 1993-06-30
NO165841B (no) 1991-01-07
CZ277972B6 (en) 1993-07-14
US4816467A (en) 1989-03-28
EP0274443B1 (en) 1991-05-29
ES2029003T3 (es) 1992-07-16
CN88100153A (zh) 1988-07-27
JPS63174988A (ja) 1988-07-19
DK8088D0 (da) 1988-01-08
CN1025500C (zh) 1994-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198722B (en) Process for producing 3-(benzopyrano- and thiopyranopyrazolyl)-3-oxopropionitriles and pharmaceutical compositions comprising same
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
PL192109B1 (pl) Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy
RU2109735C1 (ru) Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
US5166152A (en) Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
HU207053B (en) Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds
EP0278603B1 (en) Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
US4316904A (en) Indolopyrone tetrazoles and carboxamidotetrazoles having antiallergic activity
US5041440A (en) Dithiolane derivatives
US5194442A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
NL8203954A (nl) Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee