NO165841B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165841B
NO165841B NO880068A NO880068A NO165841B NO 165841 B NO165841 B NO 165841B NO 880068 A NO880068 A NO 880068A NO 880068 A NO880068 A NO 880068A NO 165841 B NO165841 B NO 165841B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
NO880068A
Other languages
English (en)
Other versions
NO165841C (no
NO880068D0 (no
NO880068L (no
Inventor
Gianfederico Doria
Anna Maria Isetta
Mario Ferrari
Domenico Trizio
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878700477A external-priority patent/GB8700477D0/en
Priority claimed from GB878717282A external-priority patent/GB8717282D0/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of NO880068D0 publication Critical patent/NO880068D0/no
Publication of NO880068L publication Critical patent/NO880068L/no
Publication of NO165841B publication Critical patent/NO165841B/no
Publication of NO165841C publication Critical patent/NO165841C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye heteroaryl-3-okso-propanamid-derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel (I)
hvor
X representerer et oksygenatom eller en -S(0)n-gruppe hvori n er null, 1 eller 2;
er C1-C4~alkyl, benzyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med halogen, C]_-C4-alkyl og C1-C4-alkoksy;
R2 og R 3 er uavhengig hydrogen, halogen, C-^- C^-alkoksy eller amino;
R4 er hydrogen eller C1-C4-alkyl;
Q er hydrogen, CONH2, C^-Cs-alkoksykarbonyl, en
-CSNHRc-gruppe hvor Rc er fenyl, eller en -CONRaRk-gruppe hvor Ra er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og Rj-, er C1-C4-alkyl eller en -(CH2)m-Rs-gruppe hvor m er null eller 1, og R5 er cyklohexyl, pyridyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, -CF3, C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy og nitro
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av farma-søytisk akseptable salter. Det må bemerkes at forbindelsene med formel (I) også kan representeres ved en tautomer struktur, nemlig enolstrukturen med formel (Ia)
hvori
X, R1# R2, R3, R4 og Q er som definert ovenfor.
Dog beskrives forbindelsene med formel (Ia) i foreliggende beskrivelse som forbindelser med formel (I).
Et halogenatom er fortrinnsvis klor eller fluor.
Alkyl, alkanoyloksy, ålkoksy og alkanoylamino grupper kan være forgrenede eller rettkjedede grupper.
En C1-C4-alkylgruppe er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl, mer foretrukket metyl eller tert.butyl.
En C1-C4-alkoksygruppe er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller tert.butoksy, fortrinnsvis er den metoksy, etoksy eller propoksy.
En C2-C5 alkoksykarbonylgruppe er særlig en C2-C3-alkoksykarbonylgruppe.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er enten de med uorganiske baser såsom natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumhydroksyder eller med organiske baser såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di-(2-etyl-heksyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etyl-morfolin, P-fenetylamin, N-benzyl-e-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og andre akseptable organiske aminer samt saltene med uorganiske syrer f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og med organiske syrer, f.eks. sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre. Foretrukne salter av forbindelsene med formel (I) er natrium- og kaliumsaltene derav.
Forbindelsene med formel (I) og saltene derav kan fremstilles ved en fremgangsmåte bestående av:
a) å omsette en forbindelse med formel (II)
hvori
X, Rlf R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Y er karboksy eller et reaktivt derivat av en karboksygruppe, med en forbindelse med formel (III)
hvori
Q<1> er som Q definert ovenfor bortsett fra karboksy, for slik å erholde en forbindelse med formel (I), hvori Q er som definert ovenfor bortsett fra karboksy; eller
b) å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvori
X, Rlf R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (V) eller (Va)
hvori
Rfc er som definert ovenfor for slik å danne en forbindelse med formel (I) hvori Q er henholdsvis en -CONHRb eller en
-CSNHRb gruppe, hvori Rb er som definert ovenfor; eller
c) å omsette en forbindelse med formel (VI)
hvori
X, Rlf R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Z er et reaktivt derivat av en karboksygruppe med en forbindelse med formel (VII)
hvori
Ra og Rtø er som definert ovenfor for slik å danne forbindelser med formel (I) hvori
Q er en
gruppe, hvori Ra og Rj-, er som
definert ovenfor; og/eller hvis ønsket å omdanne en forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hvis ønsket å omdanne et salt i en fri forbindelse.
Når Y er et reaktivt derivat av en karboksygruppe er det f.eks. en halogenkarbonylgruppe, fortrinnsvis en klorkarbonylgruppe eller en C2-C5 alkoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en C2-C3 alkoksykarbonylgruppe.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (II) hvori Y er karboksy og en forbindelse med formel (III) kan utføres f.eks. i nærvær av et kondenseringsmiddel såsom dietyl-cyanofosfonat i nærvær av en base såsom trietylamin i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 50°C. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (II) hvori Y er et reaktivt derivat av en karboksygruppe og en forbindelse med formel (III) kan utføres f.eks. i nærvær av en sterk base såsom natriumhydrid, kalium-t.butoksyd, tallium(I)etoksyd, i et inert løsningsmiddel såsom 1,2-dimetoksyetan, dioxan, dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IV) og en forbindelse med formel (V) eller (Va) kan utføres f.eks. i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller trietylamin i et inert løsningsmiddel såsom toluen, dioxan, tetrahydrofuran, dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C. I forbindelsene med formel (VI) er Z f.eks. en halogenkarbonylgruppe, fortrinnsvis en klorkarbonylgruppe eller en C2-C7 alkoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en C2-C3 alkoksykarbonylgruppe.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (VI) hvori Z er en halogenkarbonylgruppe og en forbindelse med formel (VII) kan utføres f.eks. i et inert løsningsmiddel såsom di-kloretan, dioxan, dimetylformamid i nærvær av pyridin eller trietylamin som syreakseptor ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (VI) hvori Z er C1-C6-alkylester og en forbindelse med formel (VII) kan utføres f.eks. ved å oppvarme reaksjonsblandingen til koketemperatur med tilbakeløp i en aromatisk hydrokarbon såsom toluen eller xylen og fortrinnsvis å destillere av langsomt sammen med løsningsmiddelet den frie C^-Cg-alkylalkohol som dannes under omsetningen.
En forbindelse med formel (I) kan omdannes som nevnt ovenfor i en annen forbindelse med formel (I) ved kjente fremgangsmåter, f.eks. kan en nitrogruppe i en forbindelse med formel (I) omdannes til en aminogruppe ved behandling f.eks. med stannoklorid i konsentrert saltsyre under anvendelse hvis nødvendig av et organisk koløsningsmiddel såsom eddiksyre, dioxan, tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C. Videre kan f.eks. en aminogruppe omdannes til en formylamino eller en C2-C8-alkanoylaminogruppe, f.eks. ved omsetning med maursyre eller med det egnede C2-C8-alkanoylanhydrid uten løsnings-middel eller i et organisk løsningsmiddel såsom dioxan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, vanligvis i nærvær av en base såsom pyridin eller trietylamin ved en temperatur som varierer mellom 0°C og ca. 100°C.
Fremgangsmåtevarianter b) og c) som beskrevet ovenfor kan betraktes som eksempler på omdannelser av en forbindelse med formel (I) i andre forbindelser med formel (I) også.
Også den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) samt omdannelsen av et salt i den frie forbindelse utføres ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (II) hvori Y er en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (VIII)
hvori
X, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Rg er C^^-Cg-alkyl, fortrinnsvis C1-C2-alkyl, med en forbindelse med formel (IX)
hvori
Rj. er som definert ovenfor.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (VIII) og en forbindelse med formel (IX) kan utføres f.alis. i et. løsningsmiddel såsom C^-Cg-alkylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eddiksyre, ved en temperatur som varierer mellom ca. 0°C og 150°C.
Forbindelsene med formel (II) hvori Y er karboksy, kan fremstilles f.eks. ved hydrolyse av de tilsvarende forbindelser med formel (II) hvori Y er C2-C7-alkoksykarbonyl i henhold til standard-fremgangsmåter som er velkjent i faget, f.eks. hvor Y er C2-C7 alkoksykarbonyl, med acetonitril i nærvær av en sterk base f.eks. natriumhydrid, kalium-tert.butoksyd i et inert organisk løsningsmiddel såsom benzen, dioxan, tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C.
Forbindelse med formel (VI) hvori Z er C2_C7-alkoksykarbonyl er forbindelser med generell formel (I) hvori Q er C2-C7-alkoksykarbonyl og kan erholdes ved fremgangsmåte a) ovenfor, f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (X)
hvori
R7 er C-L-Cg-alkyl under anvendelse av de samme eksperimentelle betingelser beskrevet ovenfor for omsetningen mellom en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel
(III).
Forbindelsene med formel (VI) hvori Z er halogenkarbonyl, kan fremstilles f.eks. ved basisk hydrolyse av en forbindelse med formel (VI) hvori Z er C2-C7-alkoksykarbonyl, under anvendelse f.eks. av de samme eksperimentelle betingelser beskrevet ovenfor for hydrolysen av forbindelsene med formel (II) hvori Y er C2-C7-alkoksykarbonyl, for å fremstille de tilsvarende karboksyderivater som igjen kan omdannes til en forbindelse med formel (VI) hvori Z er halogenkarbonyl, fortrinnsvis klorkarbonyl, under anvendelse av f.eks. de samme eksperimentelle betingelser beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel (II) hvori Y er halogenkarbonyl.
Forbindelsene med formel (VIII) kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (XI)
hvori
X, B- 21 R3 0<3 R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (XII)
hvori
hver av R8 og R£ som kan være like eller forskjellige, er C^-Cg-alkyl fortrinnsvis metyl eller etyl.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (XI) og en forbindelse med formel (XII) kan utføres f.eks. i nærvær av en sterk base såsom natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, kalium-tert.butoksyd i et inert organisk løsningsmiddel såsom en C^-Cg-alkylalkohol, benzen, dioxan, dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C.
Forbindelse med formel (XI) kan fremstilles ved velkjente syntetiske metoder i faget, f.eks. i henhold til frem-gangsmåtene beskrevet i J.A.C.S. 7_6, 5065 (1954) og i "Advances in Heterocyclic Chemistry", 18, 59 (1975).
Forbindelsene med formel (V), (Va), (IX), (X) og (XII) er velkjente produkter og kan fremstilles ved konvensjonelle metoder; i noen tilfeller er de kommersielt tilgjengelige produkter.
Når det foreligger grupper i forbindelsene og i mellompro-dukter såsom NH2 og/eller OH som må beskyttes før de utsettes for de ovenfor illustrerte reaksjoner, kan de beskyttes før reaksjonen finner sted, og deretter kan beskyttelsesgruppene avspaltes i henhold til velkjente metoder innen organisk kjemi.
Forbindelsene med formel (I) er i besittelse av immunomodulerende aktivitet og kan anvendes særlig som immunostimulerende midler f.eks. i behandling av akutte og kroniske infeksjoner av både bakteriell og viral opprinnelse alene eller sammen med antibiotiske midler og i behandling av neoplastiske sykdommer alene eller sammen med antitumor-midler i pattedyr.
Den immunomodulerende aktivitet i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen vises f.eks. ved det faktum at de er effektive for å forsterke den cytotoksiske aktivitet hos makrofagene mot tumorceller in vitro.
Den eksperimentelle prosedyre for å evaluere denne aktivitet er som følger: Grupper på 4 mus behandles i.p. med forsøksforbindelsene og etter 7 dager samles peritoneale celler og utsås i 2 timer ved 37°C. Etter dette tidsrom vaskes veggene for å elimere ikke-vedhengende celler, tumor målcellene tilsettes deretter, og inkubasjonen forlenges med 48 timer. Mot slutten av dette tidsrom evalueres mål-cellenes dyktighet ved en kolorimetrisk metode og kvanti-fiseres ved 570 nm.
Følgende tabell A inneholder data for den immunostimulerende aktivitet overfor TU5 - tumorceller, i henhold til ovenfor beskrevne fremgangsmåte (Eur. J. Immunol., 1982, 12, 320), for en representativ gruppe forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Kodenummeret FCE 25477 som finnes i tabellen, er forbindelsen 1,4-dihydro-l-fenyl-[1]-ben-zotiopyrano-[4,3-c]pyrazol-3-karboksylsyre.
FCE 25477 er en tidligere kjent forbindelse med lignende struktur som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og er kjent fra Farmaco, Ed. Sei. 1978, 33(11), 855-65 (Chemical Abstracts 90:72105u).
I eksperimentet ovenfor er forholdet makrofager:TU5-tumorceller lik 5:1
Cytotoksisk aktivitet er beregnet som % av hindringen av TU5-tumorcellenes vekst i henhold til følgende formel
hvor O.D.A = optisk densitet for samdyrkede TU5 og vehicolbehandlede makrofager
O.D.B = optisk densitet for bare makrofager som er
behandlet med vehicol
O.C.C. = optisk densitet for samdyrkede TU5 og makrofager som er behandlet med FCE-forbindelser O.D.D. = optisk densitet for bare makrofager som er behandlet med FCE-forbindelser. På grunn av sin immunomodulerende aktivitet viste forbindelsene som var fremstilt i henhold til oppfinnelsen, seg å være aktive også i modeller med infeksjoner i mus. Forbindelsen fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse f.eks. 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-(l)-benzotio-pyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (kode FCE 24578) ble testet i henhold til prosedyren beskrevet av Cleeland R., Grunberg E. 1986, 825-876, "Antibiotics in Laobratory Medicine" Lorian V. Editor (Williams and Wilkins) i de følgende infeksjonsmodeller: L.monocytogenes;
D.pneumoniae; S.flexneri og P.aeruginosa; sistnevnte ble utført i cyklofosfamid immunoundertrykte mus i henhold til Cryz S.J., Fiirer E., Germanier R., 1983, Infect. Imm., 39, 1067-1071.
De følgende tabeller 1, 2 og 3 viser de erholdte resultater:
Infeksjon (3 x L<D>50) ble gitt i.p.
Behandlinger med FCE 24578 eller bærer ble utført på -3, -2,
-1 og 0 dag før infeksjon.
MST = Gjennomsnittlig overlevelsestid.
* = vesentlig for p< 0,01. ;;Behandlinger med FCE 24578 eller bærer ble utført på -3, -2, ;-1 og o dag før infeksjon (1 x LD50) gitt i.v. ;;Cyklofosfamid (200 mg/kg) ble administrert i.p. på fjerde dag før infeksjon. ;Behandling med FCE 24578 eller bærer ble utført på -3, -2, -1 og 0 dag før infeksjon (2 x LD50 og 1 x LD50) gitt i.v. ;Som foretrukne eksempler på forbindelser med formel (I) som har immunomodulerende aktivitet, kan de følgende nevnes: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyfa- " zol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (kode FCE 25158) og 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (kode FCE 24578). Deres høye terapeutiske indeks tatt i betraktning kan ;forbindelsene trygt anvendes på det medisinske område. ;For eksempel er den omtrentlige akutte toksisitet (LD50) i ;mus for forbindelsene 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;og 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid bestemt pr. os ved enkel administrering av økende doser og målt på syvende dag ;etter behandlingsdagen høyere enn 800 mg/kg. Analoge toksisitetdata har vært funnet for andre forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: ;EKSEMPEL 1 ;Tiokroman-4-on (5 g) omsettes med dietyl-oksalat (4,44 g) i vannfri etanol (25 ml) i nærvær av natriumetoksyd (2,07 g) under omrøring i 1 time ved ca. 10°C og deretter i 3 timer ved 25°C. Det utfelte filtreres og vaskes med kald etanol, deretter oppløses det i vann. Surgjøring med sitronsyre gir en oljeaktig utfelling som ekstraheres med etylacetat. Fordamping av løsningsmiddelet i vakuum til tørrhet gir 3-etoksalyl-tiokroman-4-on, olje (5,65 g) som omsettes med fenylhydrazin (2,54 g) i eddiksyre (35 ml) ved en temperatur som varierer mellom 25°C og ca. 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og nøytraliseres deretter med 3 0% ammoniumhydroksyd. Det utfelte filtreres, oppløses i etylacetat og vaskes med vann. Etter fordamping av løsningsmiddelet i vakuum krystalliseres resten fra diklormetanisopropyleter for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 139-141°C (4,2 g) som omsettes med acetonitril (16,5 ;g) i dioxan. (25 ml) i nærvær av 50% natriumhydrid (1,2 g) under omrøring ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling ;fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 4 med sitronsyre. Det utfelte filtreres og vaskes med vann og renses over en SI02-kolonne under anvendelse av hexan: etylacetat, 80:20, som elueringsmiddel. ;Krystallisering fra diklormetan/isopropyleter gir 3-(l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 151-153°C (3,45 g) som omsettes med fenylisocyanat (1,3 g) i nærvær trietylamin (1,15 g) i dimetylformamid (30 ml) under omrøring ved 25-30°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann, og det utfelte filtreres og vaskes med vann. Krystallisering fra diklormetan/metanol gir 4 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c;^yrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 228-230°C, NMR (DMSO d 6 S ppm: 4,20 (s) ;(2H,-CH2S-), 6,60 (s) (1H, OH), 6,50-7,80 (m) (14 H, fenyl protoner), 10,90 (s) (1H, CONH-). ;Ved å gå frem analogt kan de følgende forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-(1,4-dihydro-l-(4-metyl-fenyl)-(1)-benzotiopyrano-(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 262-265°C; ;3- (1-(4-klor-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 235-240°C spalt.; ;3-(1-(3-klor-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 224-226°C. ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(4-fluor-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano (4 ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 217-218°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(3-metyl-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano (4 ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N—fenyl—propanamid,sm.p. 223-225°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(4-metoksy-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano (4 ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 260°C spalt.; og ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(3-fluor-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano^ ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 227-270°C; ;EKSEMPEL 2 ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 under anvendelse av egnede substituerte hydraziner, kan følgende forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-(1,4-dihydro-l-metyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 240-242°C; og 3- (1-tert.butyl-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 211-212°C. ;EKSEMPEL 3 ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 og 2 under anvendelse av egnede isocyanater, kan følgende forbindelser fremstilles: N-(3-klor-fenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1) - benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p. 238-240°C; N-(4-klor-fenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p. 247-249°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(4-metoksy-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 219-220°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(4-metyl-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 217-219°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-(3-trifluormetyl-fenyl)-propanamid, sm.p. 273-277°C; ;2- cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(4-fluor-fenyl)-3-okso-propanamid sm.p. 260-263°C; ;3- (l-(4-fluor-fenyl)-1,4-aihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-N-(4-fluor-fenyl)-3-okso-propanamid; sm.p. 272°C, spalt.; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(3-metyl-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 198-200°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(3-nitro-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 258-261°C; ;2-cyano-N-(3-fluor-fenyl)-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyr..zol-3-y1)-3-okso-propanamid, sm.p. 215-217°C; ;N-butyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 208-209°C; ;N-benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 268-271°C; og ;2-cyano-N-cyklohexyl-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotio-pyrano (4 , 3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 212-214°C. ;EKSEMPEL 4 ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, 2 og 3 med utgangspunkt i egnede tiokroman-4-on-oksyder kan følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl 5,5-dioksyd)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 273-275°C; og ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl 5-oksyd)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 193-196°C. ;EKSEMPEL 5 ;1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyre-etylester (3,36 g) suspendert i dioxan (60 ml) behandles med N/l NaOH (30 ml) under omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og surgjøres til pH 3 med 37% HC1. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotio-pyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyre (2,8 g) som omsettes med oksalylklorid (17 g) under omrøring ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet i vakuum, og resten, 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karbonyl-klorid (2,9 g), oppløses i dimetylformamid (10 ml) og tilsettes under omrøring til en suspensjon erholdt ved behandling av 2-cyano-acetylamino-pyridin (1,62 g) med 50% natriumhydrid (0,5 g) i dimetylformamid (5 ml). Reaksjons- ;blandingen holdes ved romtemperatur i 20 timer. Den basiske vanndige oppløsning vaskes med etyleter og surgjøres deretter til pH 5 med 37% HC1. Det utfelte filtreres, vaskes med vann og krystalliseres deretter fra etanol for å gi 2,7 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano-(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-(2-pyridyl)-propanamid, sm.p. 258-260°C. ;Ved å gå frem på analog måte kan de følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 280-282°C; 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-mety1-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 183-184°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(2,6-dimetyl-fenyl)-3-okso-propanamid, sm.p. 215-216°C; ;N-benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 268-271°C; og ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 228-230°C. ;EKSEMPEL 6 ;Etylcyahoacetat (1,4 g) behandles med 50% natriumhydrid (0,58 g) i dimetylformamid (10 ml) under omrøring ved romtemperatur inntil brusingen stilner. Til denne oppløs-ning tilsettes under omrøring ved romtemperatur 1,4-dihydro-l-f enyl- (1) -benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karbonylklorid (3,26 g) fremstilt ifølge eksempel 5, oppløst i dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen får reagere i 20 timer, deretter blir den fortynnet med isvann og surgjort til pH 3 med 37% HC1. Utfellingen ekstraheres med etylacetat og den organiske oppløsning vaskes med vann og fordampes deretter til tørrhet i vakuum. Resten renses over en Si02-kolonne under anvendelse av hexan: etylacetat 80:20 som elueringsmiddel for å gi 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propansyre-etylester (2,4 g), sm.p. 176-178°C, som omsettes med anilin (1,7 g) i xylen (100 ml) ved koketemperatur med tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling filtreres og vaskes utfellingen med xylen og krystalliseres deretter fra diklormetan/metanol for å gi 1,5 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-ben-zotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 228-230°C. ;Ved å gå frem på analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: N-(3-klor-fenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 238-240°C. ;EKSEMPEL 7 ;Ved å gå frem ifølge eksempel 1 og 3 med utgangspunkt i de egnede substituerte tiokroman-4-oner kan følgende forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-(1,4-dihydro-8-metoksy-l-fenyl-(1)-benzotio-pyrano (4 , 3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 205-210°C, spalt.; ;3- (8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 235-236°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-8-metyl-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 224-226°C; ;N-benzyl-3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)-pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-propanamid, ;sm.p. 216-218°C. ;EKSEMPEL 8 ;2- cyano-3 - (1, 4-*dihydro-l- (3-nitro-fenyl) - (1) -benzotio-pyrano (4, 3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (4,95
g) omsettes med SnCl2.2H20 (22,5 g) i 37% HC1 (16 ml) og eddiksyre (144 ml) under omrøring ved 40°C i 5 timer. Etter
avkjøling filtreres og vaskes utfellingen med eddiksyre og oppløses deretter i dimetylformamid:2N NaOH, 1:1. Fortyn-ning med overskudd av vanndig NaH2P04 gir en utfelling som filtreres, vaskes med vann og krystalliseres fra kloroform/- etanol for å gi 3,45 g 3-(1-(3-amino-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid.
Ved å gå frem på analog måte kan følgende forbindelse erholdes: 3- (8-amino-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 125-128-C.
EKSEMPEL 9
En oppløsning av 4-kromanon (11,2 g) og dietyloxalat (13,3
g) i vannfri dioxan (75 ml) tilsettes under omrøring ved romtemperatur til en suspensjon av 50% natriumhydrid (4 g) i
vannfri dioxan (150 ml). Blandingen får omsettes under omrøring ved 80°C i 3,5 timer. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 4 med 40% sitronsyre i vanndig oppløsning. Den oljeaktige utfelling ekstraheres med etylacetat, deretter vaskes den organiske oppløsning med 4 0% sitronsyre og vann inntil den nøytral-iseres. Etter fordamping av løsningsmiddelet i vakuum renses resten over en Si02-kolonne under anvendelse av hexan/etyl acetat, 80:20, som elueringsmiddel. Krystallisering fra isopropyl alkohol gir 3-etoksalyl-kroman-4-on, sm.p. 73-75°C (7,7 g) som omsettes med fenylhydrazin (3,68
g) i eddiksyre (80 ml) ved en temperatur som varierer mellom
25°C og ca. 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og nøytraliseres deretter med 30% ammoniumhydroksyd. Det utfelte filtreres og vaskes med vann. Krystallisering fra isopropylalkohol gir 1,4-dihydro-l-f enyl- (1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyreetyl-ester, sm.p. 154-156°C (7,4 g) som omsettes med acetonitril (74 ml) i dioxan (45 ml) i nærvær av 50% natriumhydrid (2,2 g) under omrøring ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 4 med sitronsyre. Utfellingen filtreres og vaskes med vann og renses over en Si02-kolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Krystallisering fra diklormetan/isopropyleter gir 4,3 g 3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 155-158°C, NMR (CDC13) S ppm: 4,19 (s) (2H, -CH2CN), 5,54 (s) (2H, -OCH2-), 6,65-7,35 (m) (4H, benzopyran-protons), 7,58 (m) (5H, fenyl-protoner).
EKSEMPEL 10
Ved å gå frem ifølge eksempel 9 med utgangspunkt fra egnede tiokroman-4-oner kan de følgende forbindelser fremstilles: 3-(1,4-dihydro-l-(4-metyl-fenyl)-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 183-184°C; 3-(1-(4-klor-fenyl)-r, 4-dihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 194-198°C; 3-(1-(3-klor-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 187-188°C; 3-(1,4-dihydro-l-(4-fluor-fenyl)-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 190-192°C; 3-(1,4-dihydro-l-(4-metoksy-fenyl)-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 157-159°C, 3-(1,4-dihydro-l-metyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 188-190°C; 3-(1-tert.butyl-l,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)-pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 150-152°C; 3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 151-153°C; og 3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 151-153°C.
EKSEMPEL 11
3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4, 3-c)pyrazol-3-yl) - 3-okso-propanitril (2,1 g) omsettes med fenylisocyanat (0,8 g) i nærvær av trietylamin (0,75 g) i dimetylformamid (20 ml) under omrøring ved 25-30°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann, surgjøres til pH 2 med HC1 og utfellingen filteres og vaskes med vann. Krystallisering fra diklormetan/metanol gir 2,5 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 280-282°C, NMR (CDC13) S ppm: 5,54 (s) (2H, -CH20-), 6,7-7,7 (m) (14H, fenyl-protoner), 8,94 (s) (1H, CONH-), 16,4 (bs) (1H, enol).
Ved å gå frem på analog måte kan de følgende forbindelser fremstilles: 3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(l)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid,
sm.p. 270-273°C;
2-cyano-3-(1,4-dihydro-4-metyl-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid,
sm.p. 243-246°C;
EKSEMPEL 12
Ved å gå frem i samsvar med eksempel 11 under anvendelse av det egnede isocyanat kan følgende forbindelse fremstilles: N-benzyl-3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-propanamid,
sm.p. 281-284°C;
EKSEMPEL 13
3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril (1,66 g) omsettes med fenyliso-tiocyanat (lg) i nærvær av trietylamin (0,56 g) i dimetylformamid (15 ml) under omrøring ved 50°C i 1 time. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 1 med 2 N HC1.
Utfellingen ekstraheres med kloroform og den organiske oppløsning vaskes med IN HC1 og deretter med vann inntil den er nøytral. Etter fordamping av løsningsmiddelet i vakuum krystalliseres resten fra Cl^C^/isopropylalkohol for å gi 1,55 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano-(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-tiopropanamid, sm.p. 167-170°C.
EKSEMPEL 14
A.
1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyre, etylester (4,2 g) suspendert i dioxan (60 ml) oppvarmes med 1% KOH-oppløsning i etanol (124 ml) til koketemperatur med tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og surgjøres til pH 3 med 37% HC1. Det utfelte filteres, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-ben-zopyrano (4 , 3-c) pyrazol-3-karboksylsyre (3,5 g) som omsettes med tionylklorid (1,34 ml) i dioxan (70 ml) ved koketemperatur med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling fordampes oppløsningen til tørrhet i vakuum for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karbonylklorid som en krystallinsk rest. Råproduktet oppløses i vannfri dioxan (35 ml) og omsettes i 2 timer under omrøring ved romtemperatur med etylcyanoacetat (1,5 g) karbanion, fremstilt ved behandling med 50% natriumhydrid (0,8 g) i vannfri dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med isvann og surgjøres til pH 1 med IN HC1. Utfellingen filteres og oppløses i etylace-
tat, deretter vaskes den organiske oppløsning med IN HC1 og vann inntil den er nøytral. Fordamping til tørrhet gir en rest som renses over en Si02-kolonne under anvendelse av kloroform/metanol, 80:20, som elueringsmiddel. Krystallisering fra aceton gir 1,2 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propan-syreetylester.
Ved å gå frem på analog måte kan forbindelsen 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propansyre-etylester, sm.p. 176-178°C erholdes.
B.
2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-propansyre-etylester (1,2 g) omsettes med anilin (1,1 g) i xylen (100 ml) ved koketemperatur med tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling filteres og vaskes utfellingen med xylen, krystalliseres deretter fra diklor-metan/metanol for å gi 0,7 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 280-282°C.
EKSEMPEL 15
2-cyanoacetamid (1,85 g) behandles med 50% natriumhydrid (1,28 g) i dimetylformamid (35 ml) under omrøring ved romtemperatur inntil brusingen synker. Til denne oppløsning tilsettes under omrøring ved romtemperatur , 4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyarazol-3-karbonylklorid (6,53 g) fremstilt i samsvar med eksempel 14A, oppløst i dioxan (35 ml) . Reaksjonsblandingen får omsette, i 2 timer, fortynnes deretter med isvann og surgjøres til pH 1 med 37% HC1. Den gummiaktige utfelling ekstraheres med etylacetat, og den organiske oppløsning vaskes med IN HC1 og fordampes deretter til tørrhet i akuum. Resten renses over Si02-kolonne under anvendelse av kloroform/metanol, 80:20, som elueringsmiddel for å gi 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-(l)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p.
>300°C spalt., NMR (DMSO d6) S ppm: 4,10 (s) (2H, -S-CH2-), 6,00-7,00 (bs) (2H, CONH2), 6,60-7,80 (m) (9H, fenyl-protoner), 9,00 (bs) (1H, OH).
EKSEMPEL 16
2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)-pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid oppløses ved behandling med en tilsvarende mengde natriumetoksyd i etanol. Oppløsningen fordampes til tørrhet og resten behandles med isopropyleter og filteres deretter for å gi natriumsaltet 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-ben-zopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. >300°C.
Ved å gå frem på analog måte kan natriumsaltene til følgende forbindelser erholdes: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. >300°C; N-benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p. >290°C spalt.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav hvor X representerer et oksygenatom eller en -S(0)n-gruppe hvori n er null, 1 eller 2; er C^-C4-alkyl, benzyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med halogen, C^- C^-alkyl og C^- C^-alkoksy; R2 og R3 er uavhengig hydrogen, halogen, C^- C^~ alkoksy eller amino; R4 er hydrogen eller C^-C^-alkyl; Q er hydrogen, CONH2, C-L-Cs-alkoksyka.jbon^ l, en -CSNHRc-gruppe hvor Rc er fenyl, eller en -CONRgRj.,-gruppe hvor Ra er hydrogen eller C-^-C^i-alkyl, og Rb er C1-C4-alkyl eller en -(C<H>2)m-R5-gruppe hvor m er null eller 1, og R5 er cyklohexyl, pyridyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med en eller to substituenter valgt blant haloge.;, -CF3, Cj-C4-alkyl, C^-C4- ^.koksy og nitro karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formel (II) hvor X, R]_, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor og Y er karboksy eller et reaktivt derivat av en karboksygruppe, med en forbindelse med formel (III) hvor Q<1> er som Q definert ovenfor bortsett fra karboksy, for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Q er som definert ovenfor bortsett fra karboksy; eller b) å omsette en forbindelse med formel (IV) hvor X, R^, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (V) eller (Va) hvor Rb er som definert ovenfor, for slik å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Q er en -CONHRb- eller en -CSNHRD-gruppe hvor Rb er som definert ovenfor; eller c) å omsette en forbindelse med formel (VI) hvor X, R^, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Z er et reaktivt derivat av en karboksygruppe, med en forbindelse med formel (VII) hvor Ra og Rj-, er som definert ovenfor, for slik å erholde forbindelser med formel (I) Jivor Q er en gruppe hvor Ra og Rb er som definert ovenfor; og hvis ønsket redusere en forbindelse med formel (I) som inneholder en nitrogruppe, for å erholde den tilsvarende forbindelse med formel (I) som inneholder en aminogruppe, og/eller hvis ønsket omdanne en forbindelse med formel (I) til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-[1]-benzo-tiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid og farmasøytisk akseptable salter derav karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO880068A 1987-01-09 1988-01-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. NO165841C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878700477A GB8700477D0 (en) 1987-01-09 1987-01-09 Heteroaryl 2-cyano-3-oxo-propanamide derivatives
GB878717282A GB8717282D0 (en) 1987-07-22 1987-07-22 Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880068D0 NO880068D0 (no) 1988-01-08
NO880068L NO880068L (no) 1988-07-11
NO165841B true NO165841B (no) 1991-01-07
NO165841C NO165841C (no) 1991-04-17

Family

ID=26291768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880068A NO165841C (no) 1987-01-09 1988-01-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4816467A (no)
EP (1) EP0274443B1 (no)
JP (1) JP2672312B2 (no)
KR (1) KR960002852B1 (no)
CN (1) CN1025500C (no)
AU (1) AU598893B2 (no)
CA (1) CA1310647C (no)
CZ (1) CZ277972B6 (no)
DE (1) DE3862937D1 (no)
DK (1) DK8088A (no)
ES (1) ES2029003T3 (no)
FI (1) FI89489C (no)
GR (1) GR3002032T3 (no)
HU (1) HU198722B (no)
IE (1) IE60620B1 (no)
IL (1) IL85004A (no)
MY (1) MY103348A (no)
NO (1) NO165841C (no)
NZ (1) NZ223113A (no)
PH (1) PH27000A (no)
PT (1) PT86516B (no)
SU (1) SU1695826A3 (no)
YU (2) YU46787B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988007994A1 (en) * 1987-04-09 1988-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal substituted indazoles
GB8814586D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
GB2227741B (en) * 1989-02-06 1992-08-05 Erba Carlo Spa Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
US5260328A (en) * 1989-04-06 1993-11-09 Farmitalia Carlo Erba Srl Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis
GB8907799D0 (en) * 1989-04-06 1989-05-17 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases
GB8916290D0 (en) * 1989-07-17 1989-08-31 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis
HU222234B1 (hu) * 1990-05-18 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5886016A (en) * 1995-09-15 1999-03-23 G.D. Searle & Co. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
GB9720899D0 (en) * 1997-10-01 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
NZ521540A (en) * 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
EP1651276A4 (en) * 2003-08-08 2009-05-06 Barnes Jewish Hospital EMULSION PARTICLES FOR IMAGING AND THERAPY AND USE METHOD THEREFOR
US20060035242A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Michelitsch Melissa D Prion-specific peptide reagents
AU2007244705A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Barnes-Jewish Hospital Detection and imaging of target tissue
US9073940B2 (en) 2009-11-13 2015-07-07 Merck Serono Sa Tricyclic pyrazol amine derivatives
CN102086212B (zh) * 2009-12-03 2013-06-12 沈阳药科大学 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物
EP3525821A4 (en) 2016-10-17 2020-09-09 University of Maryland MULTI-SPECIFIC ANTIBODIES TARGETING THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND THEIR METHODS OF USE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
EP0022446A1 (de) * 1979-04-06 1981-01-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin
AU8029982A (en) * 1981-02-11 1982-08-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company 3,4-dihydro-(1,4-dihydro)-2 substituted-thio benzopyrano 3,4-d imidazoles
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL85004A0 (en) 1988-06-30
PH27000A (en) 1993-02-01
YU46787B (sh) 1994-06-10
GR3002032T3 (en) 1992-12-30
AU1003788A (en) 1988-07-14
CN1025500C (zh) 1994-07-20
FI880078A (fi) 1988-07-10
KR880008987A (ko) 1988-09-13
SU1695826A3 (ru) 1991-11-30
FI89489C (fi) 1993-10-11
FI89489B (fi) 1993-06-30
JPS63174988A (ja) 1988-07-19
YU79489A (en) 1989-10-31
CZ277972B6 (en) 1993-07-14
MY103348A (en) 1993-06-30
IE60620B1 (en) 1994-07-27
CA1310647C (en) 1992-11-24
PT86516B (pt) 1991-12-31
DK8088A (da) 1988-07-10
FI880078A0 (fi) 1988-01-08
EP0274443A1 (en) 1988-07-13
AU598893B2 (en) 1990-07-05
DK8088D0 (da) 1988-01-08
ES2029003T3 (es) 1992-07-16
NO165841C (no) 1991-04-17
HUT47113A (en) 1989-01-30
US4816467A (en) 1989-03-28
JP2672312B2 (ja) 1997-11-05
IE880002L (en) 1988-07-09
YU1088A (en) 1989-08-31
CZ17988A3 (en) 1993-02-17
PT86516A (en) 1988-02-01
NO880068D0 (no) 1988-01-08
NZ223113A (en) 1989-07-27
HU198722B (en) 1989-11-28
KR960002852B1 (ko) 1996-02-27
DE3862937D1 (de) 1991-07-04
CN88100153A (zh) 1988-07-27
EP0274443B1 (en) 1991-05-29
IL85004A (en) 1991-11-21
NO880068L (no) 1988-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165841B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater.
US5750531A (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
NO300845B1 (no) Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem
NO318203B1 (no) Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
NO158060B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser.
RU2109735C1 (ru) Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция
CA1309407C (en) Cinnoline-carboxamides and process for their preparation
CA1337937C (en) Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
CA2209422C (en) 4-amino-3-acylnaphthyridine derivatives
NO149737B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
US4400382A (en) Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy
EP0278603B1 (en) Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation
FI77869C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan.
EP0277625A2 (en) Tetrahydropyrido[3&#39;,4&#39;:4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents
SU1574598A1 (ru) Способ получени 4-диалкиламино-2-алкил(или фенил)нафто[2,3- @ ]хинолин-7,12-дионов
KR900008550B1 (ko) 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법
JP4420606B2 (ja) ６−アリール−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［３，４−ｃ］−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピンの調製方法
GB2024207A (en) New tricyclic ortho-fused heterocyclic compounds
NL8203954A (nl) Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.