NO149314B

NO149314B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner

Info

Publication number: NO149314B
Application number: NO782498A
Authority: NO
Inventors: Volkhard Austel; Eberhard Kutter; Joachim Heider; Wolfgang Eberlein; Walter Haarmann; Willi Diederen; Walter Kobinger; Christian Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-07-20
Publication date: 1983-12-19
Also published as: YU40340B; IT1107653B; NO149314C; AT366383B; DK323378A; ES476168A1; AU3821078A; US4176184A; CH642367A5; FR2398069A1; IL55168A; SE441746B; NO782498L; ES476167A1; SG185G; GR65025B; SU688129A3; YU174778A; PL208543A1; SE7808018L

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazo-isokinolin-dioner med den generelle formel

hvor

R betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert lavere alkylgruppe, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer eller en eventuelt med halogenatomer, hydroksy- eller metoksy-

grupper mono- eller disubstituert fenylgruppe, eller en av substituentene på fenylgruppen er en metyl-, merkapto-, metylsulfinyl- og/eller metylsulfonyl-gruppe, hvor begge substituentene kan være like eller forskjellige, og

A betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formelen

hvor er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,

R 3 er en eventuelt med en dimetoksyfenylgruppe substituert

lavere alkylgruppe, eller R0 og R, sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en piperidino-, morfolino- eller piperazino-

gruppe hvor piperazinogruppen er substituert i 4-stilling med en lavere alkylgruppe, og

n betyr tallet 2 eller 3,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.

Forbindelsene med den ovenstående generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av angst-dempende, særlig kardiovaskulære virkninger. Således oppviser forbindelsene med den generelle formel I hvor A betyr et hydrogenatom, særlig kardiotoniske, blodtrykksenkende og blodplate-aggregathemmende virkninger, og forbindelsene med den generelle formel I hvor A betyr gruppen

særlig oppviser antiarytmiske virkninger.

Med uttrykket "lavere alkylgruppe" som er anvendt ved definisjonen av restene R^, og R^, skal særlig forstås en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og med uttrykket "halogenatom" som er anvendt ved definisjonen av resten R^, skal særlig forstås et fluor-, klor- eller bromatom.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med den generelle formel I som følger: a) Omsetning av en dikarboksylsyre med den generelle formel hvor er som ovenfor angitt, eller derivater derav så som anhydrider, estere, amider, imider eller halogenider, med et amin med den generelle formel

hvor A er som ovenfor angitt.

Omsetningen foretas alt efter det anvendte derivat av dikarboksylsyren med den generelle formel II, ved temperaturer mellom 50 og 2 50°C, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som tetralin eller etylenglykol, fortrinnsvis i smelte. Hvis det anvendes en karboksylsyre med den generelle formel II, foretas omsetningen fortrinnsvis ved kokepunktet for etylenglykol. Omsetningen kan imidlertid også foretas med det tilsvarende ammoniumsalt av en karboksylsyre med den generelle formel II eller med det tilsvarende amid ved forhøyede temperaturer, eventuelt i nærvær av et vannavspaltende middel så som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller fosforoksyklorid. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A ikke betyr et hydrogenatom: Omsetning av et isokinolin-dion med den generelle formel hvor er som ovenfor angitt, eller et alkalisalt derav, med et amin med den generelle formel

hvor R2, R-j og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonyloksygruppe så som en p-toluensulfonyloksygruppe.

Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, i nærvær av en alkalibase så som natriumhydrid, natriumamid, kaliumkarbonat eller kalium-tert.butylat, og ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 160°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A ikke betyr et hydrogenatom:

Omsetning av et isokinolin-dion med den generelle

formel

hvor R^ og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonyloksygruppe så som en p-toluensulfonyloksygruppe, med et amin med den generelle formel

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt.

Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller tetralin, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, en tertiær organisk base så som trietylamin, pyridin eller kollidin eller et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel VII ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved 100-160°C. En tertiær organisk base og/eller et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel VII kan også samtidig tjene som oppløsningsmiddel. Omsetningen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr et hydrogenatom: Reduksjon av et 8-nitro-isokinolin-dion med den generelle formel og påfølgende ringslutning av det in situ dannede 8-amino-isokinolin-dion med den generelle formel

hvor R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel .

Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel VIII foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat, vann, vann/isopropanol, dimetylformamid eller iseddik med nascerende eller katalytisk aktivert hydrogen eller med tinn(II)klorid/saltsyre, hydrazin/Raney-nikkel, jern(II)-sulfat eller sink/iseddik ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Den påfølgende ringslutning av den in situ dannede forbindelse med den generelle formel IX, som hensiktsmessig ikke isoleres, foretas ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel så som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller fosforoksyklorid.

Reduksjonen med nascerende hydrogen foretas fortrinnsvis med sink/iseddik eller jern/saltsyre ved temperaturer mellom 20

og 80°C, og den katalytiske reduksjon med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull, foretas fortrinnsvis ved et hydrogentrykk på 3 til 7 atmosfærer og ved temperaturer mellom 20 og 80°C.

e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksyfenylrest, debenzyleres en forbindelse

med den generelle formel (X) (som formel I, bortsett fra at R^ er erstattet med R-^) hvor A er som ovenfor angitt og R^' betyr en benzyloksyfenylgruppe.

Debenzylering av en forbindelse med den generelle formel X foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol eller etylacetat, med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på

3-6 atmosfærer og ved en temperatur på 40-60°C.

Hvis man ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen får

en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en fenylgruppe som er substituert med en metylmerkaptogruppe, kan denne ved hjelp av én eller to ekvivalenter av et oksydasjonsmiddel overføres til den tilsvarende metylsulfinyl- eller metylsulfonyl-forbindelse med den generelle formel I,

og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en fenylgruppe som er substituert med en metylsulfinylgruppe,

kan denne ved hjelp av et oksydasjonsmiddel omdannes til den tilsvarende metylsulfonylforbindelse med den generelle formel I.

Den påfølgende oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel I foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som iseddik eller vann/iseddik med et oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd, eventuelt i nærvær av et alkaliacetat så som natriumacetat, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.

Da nye forbindelser med den generelle formel I kan dessuten overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer for dette er f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, fumarsyre eller maleinsyre.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med de generelle formler II til IX får man ved i og for seg kjente metoder. F.eks. får man en forbindelse med den generelle formel II eller IX ved kondensasjon av en tilsvarende acylamino-aminoforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel VI ved omsetning av et tilsvarende isokinolindion med en tilsvarende halogenforoindelse.

Som nevnt ovenfor oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk•forlikelige syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av angst-dempende, særlig kardiovaskulære virkninger. Således oppviser forbindelsene med den generelle formel I hvor A betyr et hydrogenatom, særlig kardiotoniske, blodtrykksenkende og blodplate-aggregasjonshemmende virkninger, og forbindelser med den generelle

formel I hvor A betyr gruppen

oppviser særlig

antiarytmiske virkninger. Dessuten representerer forbindelsene med den generelle formel I hvor A betyr et hydrogenatom, verdifulle mellomprodukter for fremstilling av imidazo-isokinlin-dioner som i 5-stilling er substituert med en aminoalkylrest.

Som eksempler ble forbindelsene

A = 7,7-dimetyl-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-5H,7H,-imidazo[4,5-h]-isokinolin-4,6-dion-hydroklorid,

B = 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion,

C = 7,7-dimetyl-2-fenyletyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion,

D = 7,7-dimetyl-2-oenzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion,

E = 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isokinolin-4,6-dion-nydroklorid,

F = 7,7-dimetyl-2-cykloheksyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion,

G = 7,7-dimetyl-2-(4-klor-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isokinolin-4,6-dion-hydroklorid,

H = 7,7-dimetyl-2-(4-metylmerkapto-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isokinolin-4,6-dion,

I = 7,7-dimetyl-2-(4-metoksy-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isokinolin-4,6-dion-hydroklorid,

J = 7,7-dimetyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isokinolin-4,6-dion-hydroklorid,

K = 7,7-dimety1-2-(2-metoksy-5-metylsulfonyl-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion,

L = 7,7-dimety1-2-(2-metoksy-5-metylsulfinyl-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid,

og

M = 7,7-dimetyl-2-cyklopropyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid

undersøkt med hensyn til sin kardiotoniske virkning og blodtrykkvirkning, og forbindelsene

N = 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(2-dietylamino-etyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid,

0 = 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-dietylamino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid,

P = 7,7-dimety1-2-feny1-5-(3-piperidino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-n]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid og

u = 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(2-dimetylamino-etyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid

med hensyn til sin antiarytmiske virkning, som følger:

1. Kardiotonisk virkning og blodtrykkvirkning:

Katter av begge kjønn med en kroppsvekt mellom 2 og 4 kg ole narkotisert ved intraperitoneal injeksjon av 30 mg/kg pentobarbital-natrium. Over et PVC-kateter i aorta abdominalis, som var innført fra høyre arteria femoralis, ble det arterielle blodtrykk målt med en Statham-trykkomvandler (P23 Dc). Med et kateterspiss-manometer (type Millar PC-350), som var innført over høyre arteria carotis i det venstre hjertekammer, ble ventrikkel-trykket bestemt, og med en differensiator-forsterker ble kontraktilitetsparameteren dp/dt . oppnådd. Arterielt blodtrykk og dp/dt , ble opptegnet fortløpende med direkteskrivere. Forbindelsene ble injisert intravenøst i en mengde på 2 mg/kg. Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:

2. Virkning på den effektive refrektærperiode hos isolert, elektrisk påvirket venstre marsvinforkammer

Metode:

Marsvin av begge kjønn ble bedøvet med nakkeslag. Efter åpning av toraks ble hjertet raskt fjernet og lagt i tyrode-oppløsning (37°C) og bearbeidet videre der. Langs annulus fibrosus ble forkammerene skilt fra ventriklene, og derefter ble bare venstre forkammer anvendt. Irritasjon ble frembragt med en Grass stimulator, S4G, 12 volt, 1 millisekund varighet,

impuls i høyre hjørne. Forkammerene befant seg i 37°C varm tyrodeoppløsning (pr. liter 136,8 mVal NaCl, 2,68 mVal KC1, 0,2625 mVal MgCl2, 0,417 mVal NaH2P04, 11,9 mVal NaHC03,

1,8 mVal CaCl2, 3 g glukose), som under hele forsøket ble gjennom-boblet med O^/ CO^ (9 8%/2%). Registrering av mekanogrammet skjedde isometrisk over en strekkmålestrimmel ved hjelp av en Grass polygraf P5. Antall kontraksjoner ble opptelt og sammenlignet

med den frekvens som er angitt på det irritasjonsfrembringende apparat.

Først ble forsøk foretatt gjennom alle frekvenser (stigning med 1 Hz hvert 10. sekund) fra 1 Hz til "maksimal følgefrekvens". På grunnlag av tre "forprøver" ble kontrollverdien bestemt for den "maksimale følgefrekvens" ved å fastslå middelverdien. Mellom de enkelte irritasjonspåvirkninger ble det innkoblet en "hvilepause" på 5 minutter, hvor påvirkning ble foretatt med 0,5 Hz.

Efter fastleggelse av kontrollverdien ble prøveforbindelsen satt til tyrodeoppløsningen, og påvirkningen med 0,5 Hz ble beholdt. I løpet av de første 5 minutter ble den inotrope virkning av forbindelsen iakttatt. 5 og 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen ble en irritasjonspåvirkning foretatt. Middelverdien av de to resultater (5 min. og 10 min. verdi) ble betegnet som maksimal følgefrekvens efter administrering av prøveforbindelsen. Først ble de små doser administrert, og efter bestemmelse av den maksimale følgefrekvens ble forsøket derefter utvidet kumulativt til den nest høyeste dose, og den maksimale følgefrekvens for denne dose ble bestemt.

Prinsipp:

Den såkalte "maksimale følgefrekvens" ble bestemt ved stimulering av hjertet med økende irritasjonsfrekvens. Når mellomrommet mellom to påhverandre følgende impulser blir kortere, vil ved en oestemt irritasjonsfrekvens hver annen frekvens falle i refrektærperioden for den forangående hjerteaksjon og således ikke besvares med en kontraksjon. Således er den "maksimale følgefrekvens" et mål for den effektive refrektærperiode. Forbindelser som reduserer den "maksimale følgefrekvens" forlenger således den effektive refrektærperiode:

Man bestemte grafisk den konsentrasjon som reduserer

den maksimale følgefrekvens til 50% av kontrollverdien:

3. Antiarytmisk virkning mot kloroform-frembragt kammerflimmer hos mus

Gjennomføring:

Hvis man anbringer en mus i et kloroform-mettet glasskår, er den narkotisert efter ca. 40 sekunder, åndedrettet opphører, og efter ytterligere 20 sekunder snapper den efter været.

Så snart snapping efter været opphører, tas dyret ut av karet, hjertet blottlegges raskt, og hjerteaksjonen iakttas. I løpet av en observasjonstid på 1 minutt inntrer hos nesten alle dyrene spontan kammerflimmer eller dette kan frembringes ved berøring av hjertet med en pinsett.

Ved forbehandling med antiarytmika kunne flimmergraden senkes avhengig av dosen. På grunnlag av dose-virknings-kurver ble ED50 og standardavvik beregnet [Miller, L.C. og Tainter, M.L., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944)].

Det ble anvendt hannmus med vekt 20-25 g. Pr. dose ble grupper på 10 dyr anvendt.

Man bestemte den dose ved hvilken efter i.v. og p.o. administrering 50% av dyrene ikke hadde kammerflimmer 1 minutt efter forsøkets begynnelse: 4. Akutt toksisitet;

Den akutte toksisitet ble bestemt på grupper av mus efter administrering av forskjellige doser. Man bestemte den dose ved hvilken 50% av dyrene døde:

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer kan for farmasøytisk anvendelse, eventuelt sammen med andre aktive stoffer, innføres i de vanlige galeniske preparat-former så som tabletter, dragéer, ampuller, oppløsninger, suspensjoner eller stikkpiller. Forbindelsene med den generelle formel I hvor A betyr et hydrogenatom, er egnet til behandling av hjertesvikt og høyt blodtrykk ved administrering av en enkeltdose på hensiktsmessig 50-300 mg, og forbindelsene med den generelle formel I hvor A ikke betyr et hydrogenatom, er egnet til behandling av hjerterytmeforstyrrelser, særlig i sammenheng med myokardinfarkt og angina pectoris, ved administrering av en enkeltdose på hensiktsmessig 20-50 mg.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-hydroklorid

a) 4, 4- dimetyl- 7- acetamino- 8- nitro- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion

Til 800 ml rykende salpetersyre ble ved -20°C satt

porsjonsvis 220 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-2H,4H-isokinolin-l,3-dion under omrøring, og omrøring ble fortsatt i 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet på is, det utfelte bunnfall ble avsuget, vasket nøytralt med vann, tørret i luft og utkokt med isopropanol. Efter avkjøling ble produktet avsuget og vasket med eter.

Utbytte: 222 g (85% av det teoretiske), sm.p.: 249°C (spaltn.).

b) 4, 4- dimetyl- 7- benzoylamino- 8- nitro- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion 43,8 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion ble blandet med 200 g xylen og 104 g benzoylklorid og kokt under omrøring i 10 timer. Efter avkjøling ble produktet avsuget og vasket med toluen og petroleter.

Utbytte: 36 g (68% av det teoretiske), sm.p.: over 270°C.

c) 7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-hydroklorid

17,6 g 4,4-dimetyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion ble hydrogenert i 1200 ml metanol i nærvær av 1,5 g 10%ig Pd/C ved 50°C under 5 atmosfærer hydrogen i 8 timer. Den derved dannede oppløsning av 4,4-dimetyl-7-benzoylamino-8-amino-2H,4H-isokinolin-l,3-dion ble tilsatt 300 ml mettet metanolisk saltsyre og kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet ble inndampet til 100 ml og tilsatt 100 ml eter. Det utfelte produkt ble avsuget og vasket med eter. Utbytte: 14,8 g (86,5% av det teoretiske), sm.p.: over 260°C.

Eksempel 2

7, 7- dimety1- 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- hydroklorid

a) 4, 4- dimetyl- 7-( 2, 4- dimetoksybenzoylamino)- 8- nitro- 2H, 4H-isokinolin- 1, 3- dion

2,7 g 4,4-dimetyl-7-amino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion ble tilsatt 50 ml kloroform og 2,5 ml trietylamin. Derefter

ble 2,2 g 2,4-dimetoksybenzoylklorid tilsatt, og det hele ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble oppløsningen inndampet og bunnfallet frafiltrert og behandlet med vann under oppvarmning.

Utbytte: 3,2 g (71,1% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

b) 7, 7- dimetyl- 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 3,1 g 4,4-dimetyl-7-(2,4-dimetoksybenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion. Utbytte: 2,1 g (74,7% av det teoretiske), sm.p.: 248-249°C.

Eksempel 3

7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fen yl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h]- isokinolin- 4, 6- dion- hydroklorid

a) 4, 4- dimetyl- 7-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- benzoylamino)-8- nitro- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion

Fremstilt analogt med eksempel 2a fra 5 g 4,4-dimetyl-7-amino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion og 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylklorid.

Utbytte: 7,1 g (82,6% av det teoretiske), sm.p.: over 270°C.

b) 7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 7,1 g 4,4-dimetyl-7-(2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion. Hydrokloridet ble først overført til den frie base,

og denne ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton 19:1), og derefter ble hydrokloridet utfelt fra aceton med eterisk saltsyre.

Utbytte: 5,6 g (80% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

Eksempel 4

7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

5,1 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble i 100 ml 70%ig eddiksyre tilsatt 1,7 g 30%ig hydrogenperoksyd, og blandingen fikk stå i totalt 50 timer ved romtemperatur (de første 3 timer under omrøring), og efter 18 og 26 timer ble hver gang ytterligere 1,3 g

30%ig hydrogenperoksyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, gjort ammoniakalsk, bunnfallet ble avsuget, og filtratet ble ekstrahert to ganger med kloroform. Kloroformfåsene ble inndampet, blandet med bunnfallet og renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton 19:1).

Utbytte: 3,5 g (66% av det teoretiske), sm.p.: over 260°C.

Eksempel 5

7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- 5H, 7H- imidazo-&, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

2,3 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble i 70 ml 70%ig eddiksyre oppvarmet til 40°C, og i løpet av 10 timer ble totalt 10 ml 30%ig hydrogenperoksyd tilsatt. Efter henstand natten over ble blandingen fortynnet med vann, gjort ammoniakalsk, mettet med koksalt og ekstrahert flere ganger med kloroform. Kloroformfåsene ble inndampet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton 19:1). Utbytte: 0,7 g (28% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

Eksempel 6

2, 7, 7- trimetyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- hydroklorid

Fremstilt fra 16 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion analogt med eksempel lc.

Utbytte: 14,3 g (93% av det teoretiske), sm.p.: over 260°C.

Eksempel 7

2- etyl- 7, 7- dimety1- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-nydroklorid a) 4, 4- dimetyl- 7- propionylamino- 8- nitro- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion 29,1 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion ble oppvarmet med 50 ml propionsyreanhydrid i 4 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, nøytralisert med natriumbikarbonat, og det utskilte bunnfall ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton 19:1) .

Utbytte: 21,8 g (71,5% av det teoretiske), sm.p.: 238-239°C.

b) 2- etyl- 7, 7- dimety1- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 6,1 g 4,4-dimetyl-7-propionylamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion.

Utbytte: 4,9 g (83,5% av det teoretiske), sm.p.: 206-207°C.

Eksempel 8

7, 7- dimety1- 2-( 4- metylmerkapto- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] - isokinolin- 4, 6- dion

a) 4, 4- dimetyl- 7-( 4- metylmerkapto- benzoylamino)- 8- nitro- 2H, 4H-isokinolin- 1, 3- dion

Fremstilt analogt med eksempel lb fra 14,6 g 4,4-dimetyl-7- acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion og 17 g 4-metylmerkapto-benzoylklorid (reaksjonstid: 23 timer).

Utbytte: 17 g (85,1% av det teoretiske), sm.p.: over 265°C.

b) 7, 7- dimety1- 2-( 4- metylmerkapto- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion

17 g 4,4-dimetyl-7-(4-metylmerkapto-benzoylamino)-8-nitro-2H, 4?I-isokinolin-l, 3-dion ble først behandlet analogt med

eksempel lc. Efter frafiltrering av katalysatoren ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, det gjenværende hydroklorid ble ved hjelp av metanolisk ammoniakk overført til den frie base, og denne ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton 19:1).

Utbytte: 5,8 g (39% av det teoretiske), sm.p.: 251-253°C.

Eksempel 9

7, 7- dimety1- 2-( 4- metoksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin-4, 6- dion- hydroklorid

Fremstilt fra 80,5 g 4,4-dimetyl-7-(4-metoksy-benzoylamino)-8- nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion analogt med eksempel lc, hvor saltsyregass ble innført under tilbakeløpskjøling.

Utbytte: 73,3 g (93,6% av det teoretiske), sm.p.: 282°C.

E ksempel 10

7, 7- dimety1- 2-( 4- hydroksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[4, 5- h] isokinolin-4. 6- dion

a) 7, 7- dimety1- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-4, 6- dion- hydroklorid

8,3 g 4,4-dimetyl-7-(4-benzyloksy-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion ble suspendert i en oppløsning av 3 ml hydrazinhydrat i 100 ml etanol og under omrøring ved romtemperatur i løpet av 1 time tilsatt 1,5 g Raney-nikkel. Efter ytterligere 1 time ble 100 ml metanolisk saltsyre tilsatt, og derefter ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til kokning. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, residuet ble utkokt flere ganger med etylenglykolmonometyleter, de flytende faser ble blandet med filtratet og inndampet til 100 ml i vakuum. Det utfelte produkt ble avsuget og omkrystallisert fra vann/etanol. Utbytte: 4 g (44,7% av det teoretiske), sm.p.: 244-246°C.

b) 7, 7- dimetyl- 2-( 4- hydroksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4,5-h]-isokinolin- 4, 6- dion

En blanding av 2,3 g 7,7-dimetyl-2-(4-benzyloksy-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion, 200 ml metanol og 0,5 g 10%ig palladium-kull ble hydrogenert ved 50°C i 4 timer ved 5 atmosfærers trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet ble inndampet til 50 ml, og de utfelte krystaller ble avsuget. Utbytte: 1,5 g (77,8% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

Eksempel 11

7. 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- 5- metylsulfonyl- fenyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

a) 4, 4- dimetyl- 7-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto- benzoylamino)- 8-nitro- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion

Fremstilt analogt med eksempel lb (varighet av opp-varmningen: 18 timer, produkt renset ved utkokning med n-propanol) fra 29,1 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion og 30 g 2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoylklorid.

Utbytte: 26,6 g (61,9% av det teoretiske), sm.p.: over 255°C.

b) 7, 7- dimetyl- 2-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto-fen yl)- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 25,7 g 4,4-dimetyl-7-(2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoy1-amino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion.

Utbytte: 16,2 g (64,6% av det teoretiske), sm.p.: sintret fra 210°C.

c) 7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- 5- metylsulfonyl-f enyl)- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

8,4 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble tilsatt 200 ml iseddik, 50 ml vann, 2 g natriumacetat og 10 ml 30%ig hydrogenperoksyd og oppvarmet under omrøring i totalt 10 dager til 50°C. Hver 2. dag ble ytterligere 5 ml 30%ig hydrogenperoksyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hellet på is, nøytralisert med pottaske, bunnfallet ble avsuget og omkrystallisert fra etylenglykol-mon orne ty le te r.

Utbytte: 2,7 g (32,6% av det teoretiske), sm.p.: over 255°C.

E ksempel 12

7, 7- dimety1- 2-( 4- klor- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6-dion- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 38,8 g 4,4-dimetyl-7-(4-klorbenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion.

Utbytte: 22,5 g (59,8% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C

(fra n-propanol).

Eksempel 13

7, 7- dimetyl- 2- benzyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 29 g 4,4-dimetyl-7-feny1-acetylamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion. Fra hydrokloridet ble basen frigjort med ammoniakk, og denne ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/ aceton 19:1) og omkrystallisert fra isopropanol.

Utbytte: 10 g (39,7% av det teoretiske), sm.p.: 224-225°C.

Eksempel 14

7, 7- dimetyl- 2- fenyletyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 29,1 g 4,4-dimetyl-7-(3-feny1-propionylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion. Utbytte: 6,3 g (18,3% av det teoretiske), sm.p.: 241-243°C.

Eksempel 15

7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- fenyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin-Fremstilt analogt med eksempel lc fra 37,3 g 4,4-dimetyl-7-(2-metoksy-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion. Utbytte: 12,2 g (33,8% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C

(fra metanol).

Eksempel 16

7, 7- dimetyl- 2- cykloheksyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 9,5 g 4,4-dimetyl-7- (cykloheksyl-karbonylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion. Hydrokloridet ble ved hjelp av ammoniakk overført til den frie base som ble omkrystallisert fra metanol.

Utbytte: 6,5 g (79,3% av det teoretiske), sm.p.: 284°C (spaltning).

Eksempel 17

7, 7- dimety1- 2- benzy1- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

9 g 2-benzyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benz-imidazol ble oppløst i 80 ml konsentrert ammoniakk. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppvarmet i 1 time til 180°C, og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte: 4,75 g (56% av det teoretiske), sm.p.: 224-225°C.

Eksempel 18

7, 7- dimetyl- 2- cyklopropyl- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-hydroklorid

a) 4, 4- dimetyl- 7-( cyklopropyl- karbonyl- amino)- 8- nitro- 2H, 4H-isokinolin- 1, 3- dion

Fremstilt analogt med eksempel lb fra 5,8 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion og 6,3 g cyklo-propankarboksylsyreklorid (oppvarmningsvarighet 30 timer).

Utbytte: 6 g (94% av det teoretiske)

(Råprodukt, som uten ytterligere rensning ble anvendt videre).

b) 7, 7- dimety1- 2- cyklopropy1-5 H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin-4, 6- dion- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 6 g 4,4-dimetyl-7-cyklopropyl-karbonyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion. Utbytte: 4,8 g (83% av det teoretiske),

sm.p.: sintret fra 208°C, spaltning ved 240°C.

Eksempel 19

7, 7- dimetyl- 2-( 2- metoksy- 5- metylsulfinyl- fenyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

3,0 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppløst i 60 ml iseddik og derefter tilsatt langsomt dråpevis ved romtemperatur 0,88 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter, reaksjonsblandingen ble nøytralisert med kaliumkarbonatoppløsning, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Råproduktet som var tilbake efter avdampning av kloroformen, ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform med stigende andeler av aceton).

Utbytte: 2,2 g (74% av det teoretiske), sm.p.: sintret fra 250°C.

Eksempel 20

2, 7, 7- trimetyl- 5-( 3- diety lamino- propyl)-5 H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

4,2 g 2,7,7-trimety1-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd, tilsatt porsjons-

vis 2,6 g av en 55%ig suspensjon av natriumhydrid i olje og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble 4,8 g 3-dietylaminopropylbromid-hydrobromid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og 4 timer ved 80°C. Efter av-kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformfåsene ble vasket med vann, inndampet,

og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1). Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton/ etanol med eterisk saltsyre.

Utbytte: 1,9 g (29,5% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

Eksempel 21

2, 7, 7- trimetyl- 5-( 2- dietylamino- etyl)- 5H, 7H- imi dazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

4,2 g 2,7,7-trimetyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og tilsatt 3,4 g dietylaminoetylklorid-hydroklorid og 4,1 g kaliumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløpskjøling, derefter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet ble tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble inndampet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1). Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton/metanol med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra aceton/metanol.

Utbytte: 1,2 g (19,3% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

Eksempel 22

7, 7- dimetyl- 2- fenyl- 5-( 3- dietylamino- propyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

4,9 g 2-fenyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol ble oppvarmet i 1 time til 180°C sammen med 2,6 g dietylamino-propylamin og 20 ml etylenglykol. Efter avkjøling ble fortynning foretatt med vann, blandingen ble ekstrahert to ganger med kloroform, kloroformfåsene ble inndampet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/ aceton = 19:1). Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton med eterisk saltsyre.

Utbytte: 5,6 g (76% av det teoretiske), sm.p.: 205-208°C.

Eksempel 2 3

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5-( 3- dietylamino- propyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-i sokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

5,1 g 7,7-dimetyl-2-fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid ble tilsatt 50 ml dimetylsulfoksyd og satt porsjonsvis til 2,6 g av en 55%ig suspensjon av natriumhydrid i olje. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 4,8 g 3-dietylaminopropylbromid-hydrobromid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 3 timer til 50°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert flere ganger med kloroform. Kloroformfåsene ble inndampet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne.

Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra metanol/aceton.

Utbytte: 3,7 g (50,5% av det teoretiske), sm.p.: 207-209°C.

Eksempel 2 4

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5-( 2- dietylamino- etyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 fra 5,1 g 7,7-dimetyl-2-fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid og 3,4g 2-dietylamino-etylklorid-hydroklorid.

Utbytte: 3,8 g (53,1% av det teoretiske), sm.p.: over 250°C.

Eksempel 25

7, 7- dimety1- 2- benzy1- 5-( 2- morfolino- etyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 1,6 g 7,7-dimetyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 1,2 g 2-morfolino-etylklorid-hydroklorid.

Utbytte: 0,5 g (19,7% av det teoretiske), sm.p.: 243-246°C.

Eksempel 2 6

7, 7- dimety1- 2- fenetyl- 5-[ 2-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etylamino)-etyl]- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

a) 7, 7- dimety1- 2- fenety l- 5-(2- klor- etyl)-5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 ved romtemperatur fra 4,3 g 7,7-dimety1-2-fenety1-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 2,2 g 2-brom-l-kloretan. Det viskøse, oljeaktige råprodukt ble anvendt direkte videre.

Utbytte: 5,3 g (100% av det teoretiske).

b) 7, 7- dimety1- 2- fenetyl- 5-[ 2-( 2-( 3, 4- di metoksy- fenyl)- etylamino)-ety1]- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

2,8 g 7,7-dimetyl-2-fenetyl-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppvarmet i 40 minutter til 150°C sammen med 5 ml 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen opptatt i eter og ekstrahert flere ganger med svakt eddiksurt vann. Den organiske fase ble inndampet, residuet ble opptatt i aceton, og dihydrokloridet ble

utfelt med eterisk saltsyre.

Utbytte: 0,8 g (18,4% av det teoretiske), sm.p.: 207-210°C (spaltn.).

Eksempel 2 7

7, 7- dimety1- 2- feny1- 5-( 3- piperidino- propy1)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analgot med eksempel 23 fra 3,4 g 7,7-dimetyl-2-fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid og 3,4 g 3-piperidino-propylklorid.

Utbytte: 3,2 g (63,6% av det teoretiske),

sm.p.: 234-238°C (sintret fra 227°C) .

Eksempel 2 8

7, 7- dimetyl- 2-( 2- metoksy- fenyl)- 5-[ 3-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)-etylamino)- propyl]- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-dihydroklorid

a) 7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- fenyl)-5-( 3- klor- l- propyl)- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 3,7 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoksy-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid og 1,9 g l-brom-3-klorpropan. Produktet ble utfelt ved å sette vann til reaksjonsoppløsningen. Det ble opptatt i metylenklorid, tørret og omkrystallisert fra isopropanol efter inndampning.

Utbytte: 3,5 g (85% av det teoretiske), sm.p.: 154-156°C.

b) 7, 7- dimety1- 2-( 2- metoksy- fenyl)- 5-[ 3-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)-etylamino)- propyl]- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-dihydroklorid

3,4 g 7,7-dimety1-2-(2-metoksy-fenyl)-5-(3-klor-l-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppvarmet sammen med 4,2 g 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamin i 30 minutter til 140°C. Reaksjonsblandingen ble separert kolonnekromatografisk (silikagel, elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1). Produktet ble opptatt i aceton, dihydrokloridet ble utfelt med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra isopropanol.

Utbytte: 3,7 g (71,7% av det teoretiske), sm.p.: 192-194°C (spaltn.).

Eksempel 29

7, 7- dimetyl- 2- cykloheksyl- 5-( 3- di- n- propylamino- propy1)- 5H, 7H-i midazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dih ydroklorid

a) 7, 7- dimetyl- 2- cykloheksyl- 5-( 3- klorpropyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel 26a fra 3,1 g 7,7-dimetyl-2-cykloheksyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 1,9 g 1- brom-3-klor-propan. Råproduktet ble forarbeidet direkte videre.

b) 7, 7- dimety1- 2- cykloheksy1- 5-( 3- di- n- propylamino- propy1)-5 H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinoli n- 4, 6- dion- dihydroklorid

Det under a) erholdte råprodukt ble oppvarmet med 15 ml di-n-propylamin i 5 timer til tilbakeløpstemperatur. Overskudd av amin ble avdestillert i vakuum, residuet ble opptatt i vann og ekstrahert med metylenklorid. De organiske faser ble inndampet,

og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1). Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton med eterisk saltsyre (meget langsom krystallisasjon), avsuget og vasket med aceton/eter.

Utbytte: 1,1 g (21% av det teoretiske, basert på 7,7-dimetyl-2- cykloheksyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion),

sm.p.: 156-158°C.

Eksempel 30

7, 7- dimetyl- 2- benzyl- 5-( 3- dietylamino- prop yl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 fra 3,2 g 7,7-dimety1-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 3,4 g dietylamino-propylbromid-hydrobromid.

Utbytte: 1,3 g (25,8% av det teoretiske), sm.p.: 150-153°C (sintret fra 130°C ) (fra aceton).

Eksempel 31

7, 7- dimety1- 2-( 4- klorfenyl- 5-[ 2-( N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-etyl)- amino)- etyl]- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-dihydroklorid

a) 7, 7- dimetyl- 2-( 4- klorfenyl)- 5-( 2- kloretyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 fra 7,5 g 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 6,9 g l-brom-2-kloretan.

Utbytte: 4,2 g (50,7% av det teoretiske), sm.p.: 176-177°C.

b) 7, 7- dimety1- 2-( 4- klorfenyl)- 5-[ 2-( N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- etyl)- amino)- etyl]- 5H, 7K- imidazo[ 4, 5- h]- isokinolin-4, 6- dion- dihydroklorid

1,5 g 7,7-dimety1-2-(4-klorfenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppvarmet med 1,7 g N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl(-amin i 3 timer til 150°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen opptatt i kloroform, vasket med vann, kloroformfasen ble inndampet, og residuet ble kromatografert over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1). Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra metylenklorid/aceton.

Utbytte: 0,8 g (35% av det teoretiske), sm.p.: 230-231°C (spaltn.).

Eksempel 32

7, 7- dimety1- 2-( 4- klorfenyl)- 5-( 3- dietylamino- propyl)- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 fra 3,8 g 7,7-dimety1-2- (4-klorfenyl)-5K,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 3,1 g 3- dietylamino-propylbromid-hydrobromid.

Utbytte: 1,5 g (28,5% av det teoretiske), sm.p.: 206-208°C.

Eksempel 33

7, 7- dimety1- 2-( 4- klorfenyl)- 5-[ 2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- etyl]-5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- trihydroklorid

2,1 g 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion ble oppvarmet med 10 ml N-metylpiperazin i 2 timer til 130°C. Overskudd av N-metylpiperazin ble avdestillert i vakuum, og residuet ble renset over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1). Trihydrokloridet ble utfelt fra aceton med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 1 g (34,7% av det teoretiske), sm.p: 263-266°C (spaltn.).

Eksempel 34

7, 7- dimetyl- 2-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- 5-( 2- dietylamino-etyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 fra 2,9 g 7,7-dimety1-2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4.6- dion-hydroklorid og 2 g 2-dietylamino-etylbromid-hydrobromid. Utbytte: 1,3 g (33,5% av det teoretiske), sm.p.: 235-238°C.

Eksempel 35

7. 7- dimety1- 2-( 4- metoksy- fenyl)- 5-[ 2-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)-etylamino)- etyl]- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-d ihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 26b fra 1 g 7,7-dimetyl-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4.6- dion og 3 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin.

Utbytte: 0,3 g ,(19,5% av det teoretiske), sm.p.: 210-212°C

(fra isopropanol).

Eksempel 36

7. 7- dimety1- 2- fenety1- 5-( 2- metylamino- etyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

3,0 g 2-fenetyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol, 2 ml metylamino-etylamin og 15 ml etylenglykol ble oppvarmet i 2 timer til 180°C. Efter avdestillering av etylen-glykolen i vakuum ble produktet opptatt i kloroform og vasket med koksaltoppløsning, kloroformen ble avdestillert, residuet ble opptatt i aceton, og dihydrokloridet ble utfelt med metanolisk saltsyre.

Utbytte: 3,2 g (81,2% av det teoretiske), sm.p. 181-184°C.

Eksempel 37

7, 7- dimety1- 2-( 4- metoksy- fenyl)- 5-( 2- metylamino- etyl)- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 3 g 2-(4-metoksy-fenyl) -4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol og 2 ml metylamino-etylamin. Før utfelning av dihydrokloridet ble kromatografering foretatt over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1).

Utbytte: 1,1 g (23,6% av det teoretiske), sm.p.: over 260 c.

Eksempel 38

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5-[ 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- propyl]- 5H, 7H-imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- trihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 1,6 g 2-fenyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol og 0,94 g '3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propylamin.

Utbytte: 2,5 g (90% av det teoretiske), sm.p.: 235°C (spaltn.).

Eksempel 39

7, 7- dimety1- 2- feny1- 5-( 2- dimetylamino- etyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion-d ihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 1,6 g 2-fenyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol og 0,53 g 2-dimetylamino-etylamin.

Utbytte: 1,5 g (66,8% av det teoretiske), sm.p-: 234-237°C.

Eksempel 40

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5-( 2- morfolino- etyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- hj-isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 1,6 g 2-fenyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol og 0,78 g 2-morfolino-etylamin.

Utbytte: 2 .g (81,4% av det teoretiske), sm.p.: 261-263°C

Eksempel 41

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5-( 3- dimetylamino- propy1)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 2 3 fra 3,4 g 7,7-dimety1-2-fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid og 1,7 g 3-dimetylamino-propyl-klorid-hydroklorid (temperatur 50-60°C, reaksjonstid 18 timer).

Utbytte: 1,5 g (32,4% av det teoretiske), sm.p.: 234-235°C.

Eksempel 42

7, 7- dimety1- 2- cyklopropy1- 5-( 3- dietylamino- propy1)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 2,45 g 7,7-dimetyl-2-cyklopropy1-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid og 2,3 g 3-dietylamino-propy1-bromid-hydrobromid. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: kloroform med stigende andeler aceton).

Utbytte: 1,3 g (36% av det teoretiske), sm.p.: 185-187°C (spaltn.)

Eksempel 4 3

2, 7, 7- trimetyl- 5-[ 3-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etylamino)- propyl]-5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- difumarat

Fremstilt analogt med eksempel 22, men imidlertid uten oppløsningsmiddel, fra 3,4 g 2-metyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol og 3,4 g 3- [2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]propylamin. Difumaratet ble utfelt fra aceton.

Utbytte: 5,5 g (61% av det teoretiske), sm.p.: 134-135°C (spaltn.).

Eksempel 44

7, 7- dimety1- 2- fenyl- 5-( 3- dietylamino- propyl)- 5H, 7H- imidazo-[ 4, 5- h] isokinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

En blanding av 1,06 g 5,7,7-trimetyl-2-fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion og 3 ml 3-dietylamino-propylamin ble oppvarmet i 30 timer til 170°C. Overskudd av amin ble avdestillert i vakuum, residuet ble tilsatt vann og derefter behandlet videre som i eksempel 22.

Utbytte: 0,29 g (20% av det teoretiske), sm.p.: 205-208°C.

Eksempel 45

7, 7- dimetyl- 2-f enyl- 5-( 3- etylamino- propyl)- 5H, 7H- imidazo[ 4, 5- h]-isoKinolin- 4, 6- dion- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 3,2 g 2-fenyl-4-karboksy-5-(2-karboksy-2-propyl)-benzimidazol og 3 ml 3-etylamino-propylamin, men uten oppløsningsmiddel og ved 130°C. Dihydrokloridet ble utfelt fra aceton med metanolisk saltsyre. Utbytte: 3,6 g (77,7% av det teoretiske), sm.p.: 226-230°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive imidazoisokinolindioner med den generelle formel

hvor

R betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert lavere alkyl

gruppe, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer eller en eventuelt med halogenatomer, hydroksy- eller metoksy-grupper mono- eller disubstituert fenylgruppe, eller en av substituentene på fenylgruppen er en metyl-, merkapto-, metylsulfinyl- og/eller metylsulfonyl-gruppe, hVor begge substituentene kan være like eller forskjellige, og

A betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formelen

hvor R2 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,

R3 er en eventuelt med en dimetoksyfenylgruppe substituert lavere alkylgruppe, eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en piperidino-, morfolino- eller piperazinogruppe, hvor piperazinogruppen er substituert i 4-stilling med en lavere alkylgruppe, og

n er tallet 2 eller 3,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at a) en dikarboksylsyre med den generelle formel hvor er som ovenfor angitt, eller derivater derav, omsettes med et amin med den generelle formel A - Nri2 (III) hvor A er som ovenfor angitt, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A ikke betyr et hydrogenatom, omsettes et isokinolindion med den generelle formel

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller et alkalisalt derav, med et amin med den generelle formel

hvor R2, R2 og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, eller en sulfonyloksygruppe så som en p-toluensulfonyloksygruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A ikke betyr et hydrogenatom, omsettes et isokinolin-dion med den generelle formel

hvor og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-,*brom- eller jodatom, eller en sulfonyloksygruppe så som en p-toluensulfonyloksygruppe, med et amin med den generelle formel

hvor & 2 0<3 R3 er som ovenfor angitt, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr et hydrogenatom, reduseres et 8-nitro-isokinolindion med den generelle formel

og det in situ dannede 8-amino-isokinolindion med den generelle formel

hvor er som ovenfor angitt, ringsluttes i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksyfenylrest, debenzyleres en

forbindelse med den generelle formel

hvor A er som ovenfor angitt og R^<1> betyr en benzyloksyfenylgruppe,

og eventuelt overføres en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R-^ betyr en fenylgruppe som er substituert med en metylmerkapto- og/eller metylsulfinylgruppe, ved oksydasjon til en tilsvarende metylsulfinyl- eller metylsulfonylforbindelse med den generelle formel I,

og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I over-føres til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.