NO832356L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.

Info

Publication number
NO832356L
NO832356L NO832356A NO832356A NO832356L NO 832356 L NO832356 L NO 832356L NO 832356 A NO832356 A NO 832356A NO 832356 A NO832356 A NO 832356A NO 832356 L NO832356 L NO 832356L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methoxy
general formula
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO832356A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Joachi Heider
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO832356L publication Critical patent/NO832356L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I US-A-3.985.891, EP-A-0.024.290 og EP-A-0.022.495 er det beskrevet imidazolderivater som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det er nu funnet at de nye imidazolderivater med den generelle formel,
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som adskiller seg fra de tidligere kjente imidazolderivater ved substituenten , har overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på hjerte-muskelens kontraktilitet.
I den ovenstående generelle formel I betyr
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer en gruppe med formelen
hvor R^er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, trifluormetyl-, cyano-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, hydroksyalkyl-, nitro-, amino-, alkanoylamino-, alkoksy-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, alkansulfonylamino- eller N-alkyl-alkansulfonylaminogruppe,
R^ er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, hydroksy-
eller alkoksygruppe, og
Rg er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe, idet de ovennevnte alkyldeler hver kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
R.j en alkansulfonyloksy-, trif luormetansulf onyloksy-, alkansulfonylamino-, N-alkyl-alkansulfonylamino-, trifluor-metansulf onylamino- , N-alkyl-trifluormetansulfonylamino-, alkylsulfenylmetyl-, alkylsulfinylmetyl- eller alkylsulfonyl-metylgruppe, en med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe substituert karbonylgruppe, hvor alkyldelen i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en med en amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller cyklisk iminogruppe substituert sulfonylgruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle inneholder 1 til 5 karbonatomer og iminogruppen 4 til 7 karbonatomer, og samtidig kan en metylengruppe i 4-stilling i den cykliske iminogruppe være erstattet med et svovel- eller oksygenatom; en nitro-eller cyangruppe,
R2 en alkyl-, alkoksy- eller dialkylaminogruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, og
R^ et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer .
Ifølge oppfinnelsen fremstilles således nye benzimidazoler, imidazo[4,5-b]pyridiner, imidazo[4,5-cIpyridiner og puriner med den ovenstående generelle formel I, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Blant de betydninger som er nevnt innledningsvis ved definisjonen av restene, kommer for eksempel i betraktning for R^ betydningen en metansulfonyloksy-, etansulfonyloksy-, n-propansulfonyloksy-, isopropansulfonyloksy-, trifluormetan-sulf onyloksy- , metylsulfenylmetyl-, etylsulfenylmetyl-, n-propylsulfenylmetyl-, metylsulfinylmetyl-, etylsulfinylmetyl-, isopropylsulfinylmetyl-, metylsulfonylmetyl-, etylsulfonyl-metyl-, n-propylsulfonylmetyl-, metansulfonylamino-, etan-sulf onylamino- , n-propansulfonylamino-, trifluormetansulfonylamino- , N-metyl-metansulfonylamino-, N-etyl-metansulfonylamino-, N-metyl-etansulfonylamino-, N-etyl-etansulfonylamino-, N-isopropyl-etansulfonylamino-, N-metyl-n-propansulfonylamino-, N-n-propyl-n-propansulfonylamino-, N-metyl-trifluormetan-sulf onylamino- , N-etyl-trifluormetansulfonylamino-. N-isopropyl-trifluormetansulfonylamino-, nitro-, cyan-, karboksy-, metoksy-, karbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, di-n-propylaminokarbonyl-, N-metyl-etylaminokarbonyl-, pyrrolidinosulfonyl-, piperidin-sulfonyl-, heksametyleniminosulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-, n-propylaminosulfonyl-, n-butylaminosulfonyl-, n-pentylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, dietylaminosulfonyl-, di-n-propylaminosulfonyl-, N-metyl-isopropylaminosulfonyl- eller morfolinosulfonylgruppe,
for R2et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, dimetylamino-, dietylamino-
eller N-mety1-n-propylaminogruppe,
for R.j betydningen et hydrogenatom-, en metoksy-, etoksy-, propoksy- eller isopropoksygruppe,
for R^betydningen et hydrogen-, fluor-, klor eller bromatom,
en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, cyano-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, propylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylamino-karbonyl-, dipropylaminokarbonyl-, metyl-etylaminokarbonyl-, mety 1-isopropylaminokarbonyl-, etyl-:propylaminokarbonyl-, hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, 2-hydroksyetyl-, 1-hydroksypropyl-, 2-hydroksypropyl-, 3-hydroksypropyl-, nitro-,
amino-, formylamino-, acetamino-, propionylamino-, metoksy-karbonylamino-, etoksykarbonylamino-, propoksykarbonylamino-, isopropoksykarbonylamino-, aminokarbonylamino-, metylamino-karbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, propylaminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, dietylamino-karbonylamino-, diisopropylaminokarbonylamino-, metyl-etylaminokarbonylamino-, etyl-propylaminokarbonylamino-, metansulf onylamino- , etansulfonylamino-, propansulfonylamino-, isopropansulfonylamino-, N-metyl-metansulfonylamino-,
N-etyl-metansulfonylamino-, N-propyl-metansulfonylamino-eller N-etyl-etans.ulfonylaminogruppe,
for R 5 betydningen et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy- eller isopropoksygruppe, og for Rg betydningen et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en gruppe med formelen
R4er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetyl-, cyan-, metyl-, hydroksy-, metoksy-, hydroksymetyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metoksykarbonyl-amino-, metansulfonylamino-, aminokarbonylamino- eller metyl-aminokarbonylaralnpgruppe,
R,, er et hydrogenatom, en metyl- eller metoksygruppe, og
Rg er en metylgruppe, et hydrogen- eller kloratom,
R^betyr en alkansulfonyloksy-, trifluormetansulfonyloksy-, alkylsulfenylmetyl-, alkylsulfinylmetyl-, alkylsulfonylmetyl-, alkansulfonylamino-, N-alkyl-alkansulfonylamino-, trifluor-metansulf onylamino- eller N-alkyl-trifluormetansulfonylamino-gruppe, en med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe substituert karbonylgruppe eller en med en amino-, dialkylamino- eller morfolinogruppe substituert sulfonylgruppe, for hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 eller 2 karbonatomer; en nitro-, cyan- eller alkyl-aminosulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, 1*2betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksy- eller dialkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i hver alkyldel, og
R_ betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Spesielt foretrukne forbindelser er imidlertid forbindelsene med den generelle formel
hvor
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en gruppe med formelen
hvor
R^er et hydrogen- eller fluoratom, en metyl-, hydroksy-, metoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, amino-, acetylamino- eller cyangruppe,
R^betyr en metansulfonyloksy-, trifluormetansulfonyloksy-, metansulfonylamino-, trifluormetansulfonylamino-, metansulf onylmetylamino- , trifluormetansulfonyl-metylamino-, metylsulf enylmetyl-, metylsulfinylmetyl-, metylsulfonylmetyl-, cyan-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-eller dimetylaminosulfonylgruppe, og
1*2 betyr en metoksy- eller dimetylaminogruppe,
særlig slike forbindelser med den ovenstående generelle formel Ia, hvor
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en gruppe med formelen
er et hydrogenatom, en hydroksy-, cyan-, aminokarbonyl-eller acetylaminogruppe,
R^ betyr en metansulfonyloksy-, metansulfonylamino-, N-metyl-metansulfonylamino- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, og R2 betyr en metoksygruppe,
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter: a) Cyklisering av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstillet forbindelse med den generelle formel
hvor
A og B er som ovenfor angitt,
en av restene X eller Y er et hydrogenatom og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y er en gruppe med formelen
R til R^er som ovenfor angitt, og
Z.j og Z^ r som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z1og % 2 betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer.
Cykliseringen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding så som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av acylerings-midlet som anvendes for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II, for eksempel i det passende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base så som kaliumetylat eller kalium-tert.-butylat. Cykliseringen kan imidlertid også utføres uten opp-løsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor betyr en alkylsulfinylmetyl- eller alkyl-sulf onylmetylgruppe :
Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, R2og R3er som ovenfor angitt, og R1' er en alkyl-sulfenyl- eller alkylsulfinylmetylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen.
Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, for eksempel i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en alkylsulfinylmetylforbindelse med den generelle formel I, utføres oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, eller med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 6 0°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-brom-succinimid i etanol, med tert.-butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzodi-klorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 2 0°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C, og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, og det derved dannede tioeter-klor-kompleks hydrolyseres hensiktsmessig med vandig etanol.
For fremstilling av en alkylsulfonylmetylforbindelse med den generelle formel I, utføres oksydasjonen hensiktsmessig med en resp. to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 2 0°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R1betyr en alkansulfonyloksy-, trifluormetansulfonyloksy-, alkansulfonylamino-, N-alkylalkansulfonylamino-, trifluor-metansulf onylamino- eller N-alkyltrifluormetansulfonylamino-gruppe og/eller R. betyr en alkansulfonylamino- eller N-alkyl-alkansulf onylaminogruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R^, A og B er som ovenfor angitt, og
R^" er en hydroksy-, amino- eller N-alkylaminogruppe med
1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en sulfonsyre med den generelle formel
hvor
R^betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe, i nærvær av et vanntiltrekkende og/eller syre- eller amin-aktiverende middel, eller med reaktive derivater derav.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet begge de sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, i nærvær av et syreaktiverende eller vanntiltrekkende middel så som tionylklorid eller fosfor-pentaklorid, fortrinnsvis med et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel V, for eksempel med dets anhydrid eller halogenid så som metansulfonsyreklorid eller etansulfonsyreklorid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R 1 betyr en med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert karbonyl- eller sulfonylgruppe og/ellerR^en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R^, A og B er som ovenfor angitt, og
R^'<1>' betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med den generelle formel
hvor
Rg og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 5 karbonatomer, eller med et reaktivt derivat derav, hvis R^''' betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe og/eller R^en
karboksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktivérende middel eller et vanntiltrekkende middel, for eksempel i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodi-imid/N-hydroksysuccinimid, N,N<1->karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid, eller et middel som aktiverer aminogruppen, for eksempel fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Dessuten kan vann dannet under omsetningen, fjernes ved azotrop destillasjon, for eksempel ved oppvarming med toluen på en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel så som magnesiumsulfat eller molekylsikt.
Særlig fordelaktig utføres imidlertid omsetningen i et passende halogenid, for eksempel et karboksylsyre- eller sulfonsyreklorid, og et passende amin, idet dette samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, og ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Hvis R. i en forbindelse med den generelle formel VI betyr en karboksygruppe, overføres denne samtidig til den tilsvarende aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe.
Hvis man får en forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller R^betyr en cyangruppe, kan denne ved alkoholyse og/eller hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse hvor R1betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 5 karbonatomer, en aminokarbonyl- eller karboksylgruppe og/eller R^betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 4 karbonatomer, en aminokarbonyl- eller karboksylgruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller R^betyr en karboksygruppe, kan ved forestring overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 5 karbonatomer og/eller R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 4 karbonatomer, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkanoylaminogruppe, kan ved hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en aminogruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^betyr en nitrogruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en aminogruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, kan ved overføring til et diazoniumsalt og på-følgende oppvarming omdannes til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en hydroksygruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, kan ved karbamoylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en aminokarbonylamino- eller alkylaminokarbonylaminogruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe, kan ved amidering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R4betyr en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en hydroksymetylgruppe.
Den påfølgende alkoholyse og/eller hydrolyse utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende forestring utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i en passende alkohol, pyridin, toluen, metylenklorid,.tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel så som tionylklorid, klormaursyreetylester, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller isourinstoffetere derav, eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som kobberklorid, eller ved omestring, for eksempel med en passende karbonsyreester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og oppløsningsmidlets koketemperatur.
Den påfølgende reduksjon av nitrogruppen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller så som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, med salter så som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, natriumsulfid, natrium-hydrogensulfid eller natriumditionit, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende oppvarming av et diazoniumsalt, fortrinnsvis hydrokloridet eller hydrosulfatet, foretas fortrinnsvis i et vandig oppløsningsmiddel så som vann/etanol, vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan ved forhøyet temperatur, for eksempel ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det nød-vendige diazoniumsalt fremstilles hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i vann/saltsyre, metanol/saltsyre, etanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, ved diazotering av en tilsvarende forbindelse med et nitritt, for eksempel natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, ved lavere temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
Den påfølgende karbamoylering utføres i et inert oppløsnings-middel så som vann, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, med et passende isocyanat så som metylisocyanat eller kaliumisocyanat i nærvær av en syre så som eddiksyre, ved
temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den påfølgende amidering utføres med et passende amin, eventuelt i et trykk-kar, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom 50 og 150°C.
Den påfølgende reduksjon av alkoksykarbonylgruppen foretas fortrinnsvis med et metallhydrid, for eksempel med et komplekst metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid, i et egnet opp-løsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C.
Videre kan de fremstilte forbindelser med den generelle formel I derefter eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfon-syre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de
generelle formler II til VII er delvis kjent fra litteraturen eller oppnåes ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
Således oppnår man for eksempel den som utgangsmateriale anvendte forbindelse med den generelle formel II ved acylering av de tilsvarende 4,5-diaminoforbindelser, og forbindelsene med de generelle formler III, IV og VI ved påfølgende kondensasjon med et passende benzosyrederivat og eventuelt påfølgende oksydas jon og/eller acylering (se BE-PS 810.545 og EP-A-0 . 024 . 290).
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med
den generelle formel I, deres 1H-tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, overlegne farmakologiske egenskaper ved en lang virkningsvarighet, særlig en blodtrykk-senkende og/eller positiv inotrop virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-(2'-metoksy-4<1->cyan-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin,
B = 2-(2'-metoksy-4'-aminokarbonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin,
C = 8-(2<1->metoksy-4'-cyan-fenyl)-purin,
D = 8-(2'-metoksy-4'-aminokarbonyl-fenyl)-purin,
E = 2-(2'-metoksy-4'-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin,
F = 8-(2'-metoksy-4<*->metylaminosulfonyl-fenyl)-purin,
G = 2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin,
H = 2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol,
I = 8-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-purin,
K = 8-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-purin,
L = 2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[4,5-b]pyridin,
M = 8-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-
purin,
N = 2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol,
0 = 2-(2'-metoksy-4'-metyltiometyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin,
P = 5-cyano-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol,
Q = 5-acetylamino-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol,
R = 5-amino-2-(4'-metansulfonylamino-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol,
S = 8-(2'-metoksy-4'-trifluormetansulfonyloksy-fenyl)-purin,
T=2-(4'-metansulfonylamino-2'-metoksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin,
U = 2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin og
V = 5-hydroksy-2-(4<1->metansulfonylamino-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: 1 .) Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og den positivt inotrope virkning på narkotiserte katter.
Undersøkelsene ble foretatt på katter, som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 23 Dc). For å fastlegge den positivt inotrope virkning ble trykket i det venstre hjerte-kammer målt med et katetertip-manometer (Millar PC-350 A).
På grunnlag av dette fant man kontraktilitetsparameteren
dp/dt ved hjelp av en analog-differensiator. Prøve-
max
forbindelsene ble injisert i en vena femoralis. Som opp-løsningsmiddel tjente en fysiologisk koksaltoppløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse ble prøvet på minst 3 katter, dose 2 mg/kg i.v.
Den følgende tabell inneholder middelverdiene:
2. Akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble under-søkt orienterende på grupper på hver 10 mus efter oral administrering av en enkeltdose på 300 mg/kg (observasjonstid:
14 dager):
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således
kunne ved undersøkelsene av forbindelsene A til V ingen hjerte-toksiske virkninger eller kretsløpsskader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjertelidelser av forskjellig opprinnelse, da de øker hjertets kontraksjonskraft og letter tømmingen av hjertet ved blodtrykksenkning.
For disse formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som tabletter, drasjeer, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen utgjør her 1-4 ganger daglig 0,3 - 2,2 n\g/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,7 - 1,5 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel A
2-( 2'- metoksy- 4'- benzyloksy- fenyl)- benzimidazol
5.2 g (20 mmol) 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoesyre og 2,2 g (20 mmol) o-fenylendiamin utgnis sammen, tilsettes 50 ml fosforoksyklorid, og blandingen oppvarmes i 1,5 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling settes oppløsningen til 300 g is og gjøres alkalisk med 30% natronlut. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørkes i et luftsirkulasjon-tørkeskap ved 50°C.
Utbytte: 3,5 g (53% av det teoretiske),
Rp-verdi: 0,8 (silikagel, utviklingsmiddel: metylenklorid/etanol = 19/1).
Eksempel B
2-( 2'- metoksy- 4'- hydroksy- fenyl)- benzimidazol
3.3 g (10 mmol) 2-(2<1->metoksy-4'-benzyloksy-fenyl)-benzimidazol oppløses i 4 00 ml etanol, og efter tilsetning av 0,5 g palladium-på-kull (20%) behandles oppløsningen med hydrogen
(5 bar) i et Parr-apparat ved 50°C. Efter fullstendig hydrogen-opptagelse frasuges katalysatoren, og filtratet inndampes. Den faste rest utgnis med eter, avsuges og tørkes. Utbytte: 2,3 g (95,8% av det teoretiske),
Rp-verdi: 0,36 (silikagel, utviklingsmiddel:
metylenklorid/etanol = 19/1).
Eksempel C
2-(2'-metoksy-4'-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid
5 g 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre (fremstillet av 4-amino-2-metoksy-benzoesyre over den tilsvarende diazonium-forbindelse) oppløses i 400 ml fosforoksyklorid og oppvarmes i 30 minutter til 80°C. Derefter tilsettes 3,6 g 2,3-diamino-pyridin, og derefter oppvarmes i 4 timer til tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, efter-
dampes med toluen, og den faste rest viderebearbeides uten ytterligere rensing.
Eksempel D
2-( 2'- metoksy- 4'- klorsulfonyl- fenyl)- purin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel C av 2,5 g 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre og 2,4 g 4,5-diamino-pyrimidin
(krystallisat av dihydroklorid og 1 mol koksalt) ved 8 timers
koking under tilbakeløpskjøling. Det faste råprodukt viderebearbeides uten ytterligere rensing.
Eksempel E
2-(2'-dimetylamino-4'-amino-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydroklorid
2,83 g 2-(2'-dimetylamino-4<1->nitro-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin hydrogeneres i en blanding av 100 ml metanol, 10 ml konsentrert metanolisk saltsyre og 1 g palladium/kull i 4,5 timer med hydrogengass på 5 bar ved romtemperatur.
Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes, residuet
utgnis til krystallinsk form med aceton, filtreres og vaskes med en eter-aceton-blanding.
Utbytte: 2,3 g (70% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 208-210°C.
Eksempel F
2-(2<1->dimetylamino-4'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydroklorid
1,15 g 2-(2'-dimetylamino-4'-amino-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin suspenderes i 25 ml isvann, tilsettes 2,5 ml konsentrert svovelsyre og avkjøles til -5°C. Derefter tilsettes langsomt dråpevis en oppløsning av 0,35 g natriumnitritt i 5 ml vann, og efterrøring foretas i 15 minutter ved 0°C. Den dannede orangegule suspensjon settes langsomt dråpevis til en 9 0°C varm oppløsning av 6 ml konsentrert svovelsyre og 12 ml vann. Derefter inndampes til kvart volum, og nøytralisering foretas med vandig ammoniakk. Det utfelte bunnfall avsuges, og efter tørking.opptas det i metanol, hvorfra dihydrokloridet felles med eterisk saltsyre.
Utbytte: 0,63 g (42% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 212-214°C.
Eksempel 1
2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
2,2 g (9 mmol) 2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)benzimidazol suspenderes i 40 ml pyridin, og under omrøring tilsettes dråpevis 2 ml metansulfonsyreklorid ved romtemperatur. Derefter oppvarmes i 1 time til 50°C, derefter tilsettes 10 ml vann, og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Den faste rest utgnis med vann, avsuges og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 1,2 g (41,9% av det teoretiske),
Rp-verdi: 0,67 (silikagel, utviklingsmiddel:
metylenklorid/etanol = 19/1).
Smeltepunkt: 197-198°C.
<C>15<H>14<N>2°4S <318'34)
Eksempel 2
2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 67,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 208-209°C.
<C>14<H>13<N>3°4<S><<>319'3>
Eksempel 3
2-(2',4'-dimetoksy-3'-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-b] - pyridin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(2',4'-dimetoksy-3'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 58,4% av det teoretiske,
smeltepunkt: 202-206°C (dekomponering).
<C>15<H>16C1N305S (385,83)
Eksempel 4
8-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 8-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-purin og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 46,9% av det teoretiske,
smeltepunkt: 225-227°C.
<C>13H12N4°4S <320'3>
Eksempel 5
8-( 2'- metoksy- 4'- etansulfonyloksy- fenyl) purin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 8-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-purin og etansulfonsyreklorid. Utbytte: 12% av det teoretiske,
smeltepunkt: 195-196°C.
C14H14<N>4°4<S><<>334'4>
Eksempel 6
2-( 2'- metoksy- 4'- etansulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og etansulfonsyreklorid. Utbytte: 2 0,1% av det teoretiske,
smeltepunkt: 206-209°C.
<C>15H15N3°4S <333'4>
Eksempel 7
2-( 2'- metoksy- 3'- metansulfonyloksy- fenyl) imidazo[ 4, 5- b3pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(2'-metoksy-3* - hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 70,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: 153-155°C.
<C>l4<H>13<N>304<S>(319,3)
Eksempel 8
8-( 2'- metoksy- 3'- metansulfonyloksy- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 8-(2'-metoksy-3<1->hydroksy-fenyl)-purin og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 46,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 187-188°C.
<C>13<H>1<2N4>°4S<320'3)
Eksempel 9 2-( 3'- metoksy- 5'- metansulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyridin.
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(3'-metoksy-5'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 15% av det teoretiske,
smeltepunkt: 225-227°C.
C 4H N 0 S (319,35)
Eksempel 10
2-( 3'- metoksy- 41- metansulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(3'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)imidazo[4,5-b]pyridin og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 4 3,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 235-237°C.
C4H3N304S (319,3)
Eksempel 11
5-trif luormetyl-2- (2 '-metoksy-4 ' -metansulf onyloksy-f enyl) - benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-trifluormetyl-2-(2'-metoksy-4 '-hydroksy-f enyl)-benzimidazol og metansulf onsyre-klorid .
Utbytte: 50,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 138-14 0°C.
<C>16<H>13<F>3N2°4<S><386'36)
Eksempel 12
5- metoksy- 2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-metoksy-2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 88,2% av det teoretiske,
smeltepunkt: 152-154°C.
C16H16N2°5S <348'39)
Eksempel 13
5- cyano- 2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-cyano-2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 23,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 225-227°C.
<C>16<H>13<N>3°4S <343'37)-
Eksempel 14
2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-c]-pyridin
5,45 g (50 mmol) 3,4-diaminopyridin og 12,25 g (50 mmol) 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre utgnis sammen og oppvarmes i 300 ml fosforoksyklorid i 4 timer under tilbake-løpskjøling. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres derefter, residuet tilsettes 500 ml vann og innstilles på
pH 8 med konsentrert ammoniakk. Uoppløselige bestanddeler frafiltreres, filtratet mettes med natriumklorid, hvorved rå-produktet utfelles. Efter kromatografisk rensing (800 g aluminiumoksyd, elueringsmiddel: diklormetan med 5 til 10% etanol) får man 4,8 g (25,2% av det teoretiske).
Smeltepunkt: > 250°C,
<C>14<H>14<N>4°3<S>(<3>18,4)
<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6/CD3OD):
6 = 3,2 (s, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H); 7,5-7,8 (m, 1H);
8,2-8,5 (m, 2H); 8,9-9,0 (bred s, 1H) ppm.
Analogt ble følgende forbindelser fremstillet: 2-(2 *-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4, 5- c] pyridin
Fremstillet fra 3,4-diaminopyridin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 19,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>15<H>16<N>4°3<S><<3>32'4>
H-NMR-spektrum (DMSO-dg/CD-jOD) :
6 = 3,1 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H);
7,5-7,8 (m, 1H); 8,2-8,5 (m, 2H); 8,9-9,0 (bred s, 1H)ppm.
2-(2'-metoksy-4'-N-etyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4, 5- c3pyridin
Fremstillet fra 3,4-diaminopyridin og 2-metoksy-4-N-etyl-metansulfonyloksy-benzoesyre.
Utbytte: 16,9% av det teoretiske,
<C>16<H>18<N>4°3S <346'40>
<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6/CD3OD):
6 = 1,0-1,3 (t, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6-4,0 (q, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H) ; 7,5-7,8 (m, 1H); 8,2-8,5 (m, '2H); 8,9-9,0 (bred s, 1H) ppm.
Eksempel 15
2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 57,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 236-238°C.
R F-verdi: 0,50 (silikagel, utviklingsmiddel:
metylenklorid/etanol = 19/1).
Eksempel 16
8-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonylamino- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-diamino-pyrimidin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 4 0,75% av det teoretiske,
smeltepunkt: 237-238°C.
<C>13<H>13<N>5°3<S>
Eksempel 17
2-(2'-metoksy-4<1->N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 57,2% av det teoretiske,
smeltepunkt: 238-240°C.
<C>15<H>1<6N40>3S(332,4)
Eksempel 18
8-( 2'- metoksy- 4'- N- metyl- metansulfonylamino- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-diaminopyrimidin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 4 5,5% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>14<H>15<N>5°3S (333'4>
Eksempel 19
2-(3<1->metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-b]-PYridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diaminopyridin og 3-metoksy-4-métansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 21,4% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>14<H>14N4°3<S><318'4)
Eksempel 20
8-( 3'- metoksy- 4'- metansulfonylamino- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-diamino-pyrimidin og 3-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 11,2% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
C13H13N5°3S (319,35)
Eksempel 21
2-(3<1->metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diaminopyridin og 3-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzosyre. Utbytte: 38,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>15<H>16<N>4°3<S><332'39)
Eksempel 22
8-( 3'- metoksy- 4'- N- metyl- metansulfonylamino- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-diaminopyridin og 3-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 9,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>14<H>15<N>5°3S <333'38)
Eksempel 23
2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonylamino- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av o-fenyléndiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 23,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>15<H>15N3°3S <317'38)
Eksempel 24
2-( 2'- metoksy- 4'- N- metyl- metansulfonylamino- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av o-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 21,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>16<H>17<N>3°3<S><331'4°)
Eksempel 25
8-( 2'- metoksy- 4'- N- etyl- metansulfonylamino- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-diamino-pyrimidin og 2-metoksy-4-N-etyl-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 13,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-248°C.
C15H17N503S (347,41)
1H-NMR- spek trum (DMSO-dg/CD-jOD) :
6 = 1,0-1,3 (t, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6-4,0 (q, 2H); 4,1 (s, 3H); 7,1-7,3 (m, 2H); 8,2-8,4 (d, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,0
(s, 1H) ppm.
Eksempel 26
5-metoksy-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-metoksy-o-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre•
Utbytte: 28,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 195-198°C.
<C>16H17N3°4S (347'40>
Eksempel 27
5- klor- 2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonylamino- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-klor-o-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 43,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 230-232°C.
<C>15<H>14C1N303S (351,82)
Eksempel 28
5-klor-2-(2'-metoksy-4<1->N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-klor-o-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 28,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 191-192°C.
C16H16C1N303S (365,85)
Eksempel 29
2- ( 2 ' - metoksy- 4'- metyltiometyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diamino-
pyridin og 2-metoksy-4-metyltiometyl-benzoesyre.
Utbytte: 35,1% av det teoretiske,
smeltepunkt: 148-149°C. ,C15H15N3OS<285'35)
Eksempel 30
8- ( 2 ' - metoksy- 4 ' - metyltiometyl- f enyl) - pur- ir\
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-diaminjo-pyrimidin og 2-metoksy-4-metyltiometyl-befrzcresyreT" Utbytte: 31,4% av det teoretiske,
smeltepunkt: 194-196°C.
C14H14N4OS <286'36>
Eksempel 31
2-(2'-metoksy-4 *-metylsulfonylmetyl-fenyl)-imidazo[4,5-b] - pyridin
1,4 g (4,9 mmol) 2-(2'-metoksy-4'-metyltiometyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin oppløses i 30 ml iseddik og tilsettes 3 ml 30% hydrogenperoksyd. Efter 48 timer ved romtemperatur fortynnes oppløsningen med 200 ml vann, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning, mettes med natriumklorid og ekstraheres 3 ganger med 30 ml metylenklorid hver gang. De organiske ekstrakter inndampes, og det faste residuum renses ved kolonnekromatografi (200 g silikagel, elueringsmiddel: metylenklorid med 1-3% etanol).
Utbytte: 18,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 224-225°C.
C15H N 0 S (317,38)
Eksempel 32
8-( 2'- metoksy- 4'- metylsulfonylmetyl- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 31 av 8-(2'-metoksy-4'-metyltiometyl-fenyl)-purin og pereddiksyre.
Utbytte: 4 3,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 235-237°C.
<C>14<H>14<N>4°3S <318'36>
Eksempel 33 2-(2<1->metoksy-4'-metylsulfinylmetyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin 1,4 g (4,9 mmol) 2-(2'-metoksy-4'-metyltiometyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin oppløses i 30 ml iseddik og tilsettes 3 ml 30% hydrogenperoksyd. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur fortynnes oppløsningen med 200 ml vann, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning, mettes med natriumklorid og ekstraheres 3 ganger med 30 ml metylenklorid hver gang. De organiske ekstrakter inndampes, og det faste residuum renses ved kolonnekromatografi (200 g silikagel, elueringsmiddel: metylenklorid med 2 til 10% etanol). Utbytte: 21,7% av det teoretiske, Cl5H15N302S: (301,38)
<1>H-NMR-spektrum (CDC13/CD30D):
6 = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 6,9-7,4 (m, 3H); 7,8-8,0 (m, 1H);
8,2-8,4 (m, 2H) ppm.
Eksempel 34
8-( 2'- metoksy- 4'- metylsulfinylmetyl- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 33 av 8-(2'-metoksy-4'-metyltiometyl-fenyl)-purin og pereddiksyre.
Utbytte: 53,7% av det teoretiske,
Rp-verdi: 0,18 (silikagel, utviklingsmiddel: metylenklorid/etanol = 9/1') •
<1>H-NMR-spektrum (CDC13/CD30D):
6 = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 7,0-7,3 (m, 2H); 8,3-8,6 (m, 1H);
8,8-9,1 (m, 2H) ppm.
Eksempel 35
2-( 2'- metoksy- 4'- cyan- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
3,1 g 2,3-diaminopyridin og 5,0 g 2-metoksy-4-cyan-benzoesyre oppvarmes i 50 ml fosforoksyklorid i 2,5 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling behandles reaksjonsblandingen med isvann. Det utfelte bunnfall vaskes med vann og tørkes i sirkulasjonstørkeskap ved 60°C, hvorefter produktet inneholder knapt et halvt mol saltsyre og et halvt mol vann. Utbytte: 6,3 g (80% av det teoretiske),
smeltepunkt: 214-216°C (dekomponering).
Beregnet (for 0,5 mol HC1 og 0,5 mol HO):
Eksempel 36
2-( 2'- metoksy- 4'- karboksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
3,9 g 2-(2'-metoksy-4'-cyan-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin oppvarmes i 70 ml 2N vandig natronlut i 10 minutter under omrøring ved tilbakeløpstemperatur, hvorved utgangsmaterialet går i oppløsning. Oppløsningen avkjøles til ca 50°C og filtreres over aktivt kull. Efter avkjøling til romtemperatur foretas surgjøring med iseddik, og det oppnådde bunnfall avsuges og vaskes med vann. Endelig omkrystalliserer man fra etylenglykol under tilsetning av aktivt kull og vasker de utfelte krystaller med etanol og aceton.
Utbytte: 2,3 g (55% av det teoretiske),
smeltepunkt: 309-310°C.
Eksempel 37
2-(2'-metoksy-4'-metoksykarbonyl-fenyl)-imidazo[4, 5-b]-pyridin- hydroklorid
3,0 g 2-(2'-metoksy-4'-karboksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin oppvarmes med 4 0 ml tionylklorid i 3 timer til tilbakeløps-temperatur og inndampes derefter til tørrhet i vakuum.
Residuet kokes i 200 ml metanol, og oppløsningen filtreres over aktivt kull, og bunnfallet som utfelles efter avkjøling, avsuges og vaskes med metanol og eter.
Utbytte: 2,4 g (68% av det teoretiske),;
smeltepunkt: 238-239°C (dekomponering) .'■
Eksempel 38
2-(2'-metoksy-4'-aminokarbonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid
3,0 g av syreklorid-hydrokloridet som utvinnes av 2-(2'-metoksy-4'-karboksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og tionylklorid ved 1,5 timers koking og inndamping til tørrhet, suspenderes i 70 ml dioksan, og derefter tilsettes langsomt dråpevis 10 ml av en konsentrert, vandig ammoniakkoppløsning. Man efterrører i 30 minutter ved 80°C, avdestillerer dioksan i vesentlig grad, utrører residuet med vann og avsuger det utfelte produkt. Omkrystallisering foretas fra en blanding av 120 ml etanol og 120 ml 2N saltsyre.
Utbytte: 1,7 g (6 0% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 280°C.
Eksempel 39
2-(2'-metoksy-4 *-metylaminokarbonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 38 fra det tilsvarende syreklorid-hydroklorid og metylamin.
Utbytte: 54% av det teoretiske,
smeltepunkt: 263-265°C (fra etanol).
Eksempel 4 0
2-(2 *-metoksy-4'-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-imidazo[4,S-bj-pyridin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 38 av det tilsvarende syreklorid-hydroklorid og dimetylamin. Hydrokloridet utfelles fra aceton med eterisk saltsyre og omkrystalliseres fra etanol/etylacetat. ,
Utbytte: 52% av det teoretiske,
smeltepunkt: 232°C (dekomponering).
Eksempel 41
8-( 2'- metoksy- 4'- cyan- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 35 av 4,5-diamino-pyrimidin (krystallisat av dihydroklorid med 1 mol koksalt) og 2-metoksy-4-cyan-benzoesyre.
Utbytte: 0,7 g (20% av det teoretiske),
smeltepunkt: 271-272°C (fra metanol).
Eksempel 42
8-( 2'- metoksy- 4'- karboksy- fenyl)- purin
Fremstillet ved 4 timers koking under tilbakeløpskjøling av en oppløsning av 1,45 g 8-(2<1->metoksy-4<1->cyan-fenyl)-purin i 100 ml 25% natronlut. Opparbeidelsen skjedde analogt med eksempel 36, men uten omkrystallisering.
Utbytte: 1,3 g (96% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 250°C.
Eksempel 43
8-( 2'- metoksy- 4'- aminokarbonyl- fenyl) purin
2,0 g 8-(2'-metoksy-4'-karboksy-fenyl)-purin oppvarmes med 100 ml tionylklorid i 3 timer til tilbakeløpstemperatur. Overskudd av tionylklorid avdestilleres. Derefter efterdampes 3 ganger med metylenklorid. Det gjenværende syreklorid-hydroklorid suspenderes i 125 ml dioksan, og under omrøring tilsettes dråpevis 10 ml konsentrert vandig ammoniakkopp-løsning. Suspensjonen oppvarmes i 1 time på dampbad, hvorved det dannes en klar oppløsning. Oppløsningsmidlet avdampes,. det krystallinske residuum utgnis med vann, avsuges, behandles med varm, vandig natriumkarbonatoppløsning og vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 0,53 g (26% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 250°C.
Eksempel 44
8-( 2'- metoksy- 4'- metylaminokarbonyl- fenyl)- purin
Til 0,42 g 8-(2'-metoksy-4'-klorkarbonyl-fenyl)-purin-hydroklorid (se eksempel 43) settes under avkjøling 40 ml etanolisk metylaminoppløsning, og derefter oppvarmes blandingen i 30 minutter til tilbakeløpstemperatur. Derefter foretas inndamping, og produktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 8:2). Utbytte: 0,19 g (45% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 250°C.
Eksempel 4 5
8-( 2'- metoksy- 4'- etoksykarbonyl- fenyl) purin
0,42 g 8-(2'-metoksy-4'-klorkarbonyl-fenyl)-purin-hydroklorid (se eksempel 43) oppvarmes i 40 ml etanol i 45 minutter til tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet renses over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 50:1 til 19:1).
Utbytte: 0,18 g (40% av det teoretiske),
smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 46
8-( 2'- metoksy- 4'- aminokarbonyl- fenyl)- purin
1,0 g 8-(2'-metoksy-4<1->cyan-fenyl)-purin oppløses i 75 ml 2N natronlut og oppvarmes i 15 minutter til tilbakeløps-temperatur. Derefter foretas surgjøring med saltsyre, og den derved dannede blanding separeres i komponentene over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid:etanol = 7:3 til 1:1). Utbytte: 0,1 g (10% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 250°C
Dessuten oppnås 0,4 g (39% av det teoretiske) av den tilsvarende karboksylsyre.
Eksempel 4 7
2-(2 *-metoksy-4'-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin- hydroklorid
Det av 2,5 g 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre ifølge eksempel C fremstilte rå 2-(2'-metoksy-4'-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid innføres ved 10°C under omrøring i 150 ml av en mettet, vandig dimetylaminoppløsning, hvorved et lyst bunnfall utfelles langsomt. Efter 20 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes 200 ml isvann. Bunnfallet opptas i 60 ml metanol efter tørking og tilsettes 10 ml metanolisk saltsyre. Efter filtrering over aktivt kull avdrives oppløsningsmidlet, og det gjenværende residuum oppsluttes med aceton og eter, avsuges og vaskes med eter.
Utbytte: 0,55 g (15% av det teoretiske),
smeltepunkt: 205-210°C
Eksempel 48
2-(2'-metoksy-4'-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 4 7 av 2-(2'-metoksy-4'-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid og 40% vandig metylaminoppløsning. Efter tilsetning av isvann foretas ekstraksjon med etylacetat, produktet inndampes, og residuet viderebearbeides som beskrevet i eksempel 47, hvorved man får et halvhydrat.
Utbytte: 19% av det teoretiske,
smeltepunkt: 205-207°C (dekomponering).
Fra den vandige fase fra vasking av etylacetatfasen, ble det ved henstand natten over, utfelt en ytterligere mengde av produktet som fri base.
Utbytte: 10% av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-247°C (dekomponering).
Eksempel 4 9
2-(2<1->metoksy-4'-aminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 4 7 ved å gå ut fra 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre, ammoniakk og 2,3-diamino-pyridin .
Utbytte: 16,4% av det teoretiske,
smeltepunkt: 225°C.
Eksempel 50
8-( 2'- metoksy- 4'- aminosulfonyl- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 47 av 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre, ammoniakk og 4,5-diaminopyrimidin (krystallisat av dihydrokloridet med et mol koksalt). Efter omsetningen med vandig ammoniakk inndampes reaksjonsopp-løsningen til ca. en tredjedel, hvorefter den fri base utfelles i krystallinsk form.
Utbytte: 65% av det teoretiske,
smeltepunkt: 270°C (dekomp).
Eksempel 51
8-( 2'- metoksy- 4'- metylaminosulfonyl- fenyl)- purin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 50 av 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre, vandig metylaminoppløsning og 4,5-diaminopyrimidin. Den rå, frie base overføres til hydrokloridet med 2N saltsyre, og dette renses ved oppkoking med metanol. Utbytte: 15% av det teoretiske,
smeltepunkt: 24 3°C (dekomp).
Eksempel 52
8-( 2'- metoksy- 4'- dimetylaminosulfonyl- fenyl)- purin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 51 av 2-metoksy-4-klorsulfonyl-benzoesyre, vandig dimetylaminoppløsning og 4,5-diaminopyrimidin. Hydrokloridet omkrystalliseres fra etanol/vann =4:1.
Utbytte: 27% av det teoretiske,
smeltepunkt: 230-234°C.
Eksempel 53
8-[ 2'- metoksy- 4'-( 4- morfolinyl- sulfonyl)- fenyl]- purin
0,8 ml morfolin oppløses i en to-fase-blanding av 4 0 ml etylacetat og 4 0 ml vann. Derefter tilsettes porsjonsvis 1 g rått 8-(2 *-metoksy-4'-klorsulfonyl-fenyl)-purin-hydroklorid under kraftig omrøring, og derefter oppvarmes reaksjonsblandingen i 2 timer til 80°C. Reaksjonsblandingen inndampes til en tredjedels volum, og de utfelte krystaller avsuges og vaskes med vann.
Utbytte: 0,3 g (30% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 250°C.
Eksempel 54
8-( 2'- metoksy- 4'- n- butylaminosulfonyl- fenyl)- purin Fremstillet analogt med eksempel 51 av n-butylamin og 8-(2'-metoksy-4<1->klorsulfonyl-fenyl)-purin-hydroklorid. Efter avsluttet reaksjon ekstraheres den vandige fase med etylacetat. Residuet som er tilbake efter inndamping av etylacetatfasen, oppsluttes med etanol, avsuges og vaskes med eter.
Utbytte: 0,27 g (28% av det teoretiske),
smeltepunkt: 212-214°C (dekomp).
Eksempel 55
2-( 2'- dimetylamino- 4'- nitro- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b3pyridin
6,3 g 2-dimetylamino-4-nitro-benzoesyre utgnis fint
sammen med 5,4 3 g 2,3-diamino-pyridin-dihydroklorid, tilsettes 125 ml fosforoksyklorid og oppvarmes i 2 timer til tilbakeløps-temperatur. Derefter avdestilleres overskudd av fosforoksyklorid hovedsaklig i vakuum, og residuet tilsettes isvann og nøytraliseres tilslutt med ammoniakk. Det utfelte, faste produkt renses ved kplonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: først metylenklorid, derefter metylenklorid/etanol = 50:1 til 25:1).
Utbytte: 2,2 g (26% av det teoretiske),
smeltepunkt: 208-120°C.
Eksempel 56
2-(2'-dimetylamino-4 *-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin
0,49 g 2-(2'-dimetylamino-4<*->amino-fenyl)-imidazo[4,5-b] pyridin-dihydroklorid oppløses i 10 ml pyridin, derefter tilsettes 0,38 g metansulfonylklorid, og reaksjonsblandingen omrøres i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann, og den oppnådde oppløsning ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med koksaltoppløsning og inndampes. Residuet utgnis med 2N eddiksyre, avsuges og vaskes med vann.
Utbytte: 0,32 g (65% av det teoretiske),
smeltepunkt: 26 5-267°C.
Eksempel 57
2-(2'-dimetylamino-4<1->metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 56 av 2-(2'-dimetylamino-4<1->hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydroklorid og metansulfonylklorid. Produktet renses over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: først metylenklorid, senere metylenklorid/etanol = 50:1).
Utbytte: 56% av det teoretiske,
smeltepunkt: 197-199°C.
Eksempel 58
5-acetamino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-acetamino-2-(2 ' - Jf metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 46% av det teoretiske,
smeltepunkt; 220-222°C.
C H N303S (375,41)
Eksempel 59
5,6-dimetyl-2-(2<1->metoksy-4<1->metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5,6-dimetyl-2-(2' - metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 39% av det teoretiske,
smeltepunkt: 175-176°C.
<C>17H18N2°4S * H2° <364'43>
Eksempel 6 0
2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c3- pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(2<1->metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 66,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 208-210°C.
<C>14H13N3°4S <319'35>
Eksempel 61
5-metoksykarbonyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-metoksykarbonyl-2-(2<*->metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulf onsyreklorid .
Utbytte: 35% av det teoretiske,
smeltepunkt: 121-123°C.
C H1gN CvS x H O (394,42)
Eksempel 62
5-metansulfonylamino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-amino-2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 240°C (dekomponering).
<C>16H17N3°6S2<411'47>
Eksempel 63
5-metoksykarbonylamino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-metoksykarbonyl-amino-2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulf onsyreklorid .
Utbytte: 37,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 14 0°C (dekomponering).
<C>1?<H>l7<N>3<0>6<S>x H20 (409,42)
Eksempel 64
5- metyl- 2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-metyl-2-(2 * - metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol.
Utbytte: 30,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 130-133°C.
<C>16<H>16<N>204S (332,4)
Eksempel 65
5- fluor- 2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 5-fluor-2-(2'-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonsyreklorid.
Utbytte: 71% av det teoretiske,
smeltepunkt: 203-204°C.
C15H13FN204S (336,35)
Eksempel 66 2-( 2'- metoksy- 4'- trifluormetansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(21-metoksy-4* - hydroksy-fenyl)-benzimidazol og trifluormetansulfonsyreanhydrid. Utbytte: 44,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 191-193°C.
C1_H11F3N204S (372,3)
Eksempel 6 7
2-(2'-metoksy-4'-trifluormetansulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 2-(2<1->metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og trifluormetansulfon-
syreanhydrid.
Utbytte: 53,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: 205-207°C.
C,_HinF,N,0_S (373,3)
Eksempel 68
8-( 2'- n- propyl- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 8-(2'-n-propyl-4'-hydroksy-fenyl)-purin og metansulfonsyreklorid. Utbytte:64,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 214-216°C.
<C>15<H>16<N>4°3<S><332'4)
Eksempel 69 8-( 2'- metoksy- 4'- trifluormetansulfonyloksy- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 8-(2 *-metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-purin og trifluormetansulfonsyreanhydrid. Utbytte: 37,4% av det'teoretiske,
smeltepunkt: 228-229°C.
<C>13<H>9<F>3N4°4<S>(374'3)
Eksempel 70
8-( 2'- etyl- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- purin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 8-(2'-etyl-4* - hydroksy-fenyl)-purin og metansulfonsyreklorid. Utbytte: 6 9,2% av det teoretiske,
smeltepunkt: 237-238°C.
<C>14<H>14<N>4°3<S>(318'4)
Eksempel 71
6-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 1 av 6-metyl-2-(2 * - metoksy-4'-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin og metansulf onsyreklorid .
Utbytte: 38,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 185-187°C.
<C>15<H>15N3°4<S><333'4>
Eksempel 72
5-nitro-2-(2<1->metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-nitro-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 52,1% av det teoretiske,
smeltepunkt: 241-24 3°C.
C^H^N.CvS x HC1 (412,87)
16 16 4d
Eksempel 73
5-metoksy-2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-metoksy-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 33,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: 194-196°C.
C17<H>19N3°4S <361'43>
Eksempel 74
5-trifluormetyl-2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-trifluormetyl-1 ,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 6,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: 222-225°C.
<C>17<H>16<F>3N3°3S (399'41)
Eksempel 75
5-trifluormetyl-2-(21-metoksy-4 *-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-trifluormetyl-1 ,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 24,9% av det teoretiske,
smeltepunkt: 115-118°C.
C H F N 0 S (385,33)
Eksempel 76
5-nitro-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol-dihydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-nitro-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 14,0% av det teoretiske,
smeltepunkt: 240-243°C.
<C>15H14N4°5<S>XH2°<453'33>
Eksempel 77
5,6-dimetyl-2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-dimetyl-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 52,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 235-238°C.
<C>18<H>21<N>3°3<S><<>359'46>
Eksempel 78
5,6-dimetyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol- semihydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-dimetyl-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 25,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 148-151°C.
<C>17<H>19<N>3°3S x 1/2 HC1 <363'67)
Eksempel 79
5,6-dimetoksy-2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-dimetoksy-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 21% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>18<H>21N3°5<S>X HC1<427'93>
Eksempel 80
5,6-dimetoksy-2-(2'-metoksy-4•-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4,5-dimetoksy-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 27,8% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
C17H19<N>3°5S (377'49)
Eksempel 81
5-metoksykarbonyl-2-(2 *-metoksy-41-metansulfonylamino-fenyl) - benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-metoksykarbonyl-1 , 2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 46,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-248°C.
C H _N305S (375,41)
Eksempel 82
5- f luor- 2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonylamino- fenyl)- benzimidazol
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 4-fluor-1,2-fenylendiamin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 67,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: 254-256°C.
<C>15<H>14FN3°3S (335,37)
Eksempel 83
6-klor-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 5-klor-2,3-diamino-pyridin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 28,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
C14H13C1N403S x HC1 (389,3)
Eksempel 84
6-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 5-metyl-2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 42,2% av det teoretiske,
smeltepunkt: 253-256°C.
<C>15<H>16N4°3S<332'4)
<1>H-NMR-spektrum (DMSO-dg/CD3OD): .
6 = 2,5 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,2 (m, 2H);
7,8 (bred s, 1H); 8,2-8,4 (m, 2H) pp,.
Analogt ble følgende forbindelser fremstillet: 6-metyl-2-(2'-metoksy-4'-N-etyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet av 5-metyl-2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-N-etyl-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 37,8% av det teoretiske,
C H N403S (360,4)
<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6/CD3OD):
6 = 1,0-1,3 (t, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6-4,0 (q, 2H);
4,1 (s, 3H); 7,1-7,4 (m, 2H) ; 7,8-7,9 (bred s, 1H);
8,2-8,5 (m, 2H) ppm.
Eksempel 85
6-metyl-2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[ 4 , 5- b] pyridin1
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 5-metyl-2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-N-metyl-metansulfonylamino-benzoesyre .
Utbytte: 46,2% av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-248°C.
<C>16H18N4°3S (346'4)
Eksempel 86
2-( 2'- metoksy- 5'- metansulfonylamino- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diamino-pyridin og 2-metoksy-5-metansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 14,2% av det teoretiske,
smeltepunkt > 250°C.
<C>l4<H>14N403S (318,4)
Eksempel 87
5-amino-2-( 2'- metoksy- 4'- metansulfonyloksy- fenyl)- benzimidazol
5,0 g (13,3 mmol) 5-acetamino-2-(2'-metoksy-4'-metansulf onyloksy-f enyl) -benzimidazol suspenderes i 150 ml konsentrert saltsyre og omrøres i 2 timer ved 80°C. Efter avkjøling avsuges det utfelte råprodukt og kromatograferes over 500 g aluminiumoksyd (nøytralt) (elueringsmiddel: metylenklorid med 2,5% etanol).
Utbytte: 80,5% av det teoretiske,
<C>15<H>15<N>3°4<S><333'38>
Massespektrum: M+ = 333 (mol-topp)
Eksempel 88
5-hydroksy-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol
3,2 g (9,6 mmol) 5-amino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-f enyl) -benzimidazol oppløses i 509 ml iseddik, og derefter tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 1,38 g
(20 mmol) natriumnitritt i 5,0 ml vann. Efter 1 time foretas fortynning med 100 ml vann, og oppløsningen oppvarmes 1,5 time under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling innstilles pH-verdien på 5 med konsentrert ammoniakk, reaksjonsblandingen ekstraheres 3 ganger med 4 0 ml metyletylketon hver gang, ekstraktene tørkes og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuum kromatograferes over 500 g aluminiumoksyd (nøytralt)
(elueringsmiddel: metylenklorid med 8% etanol).
Utbytte: 19,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 158-16 0°C.
<C>15<H>14<N>2°5S <334'36)
Eksempel 89
5-metylaminokarbonylamino-2-(2'-metoksy-4<1->metansulfonyloksy-f enyl) - benzimidazol
1,0 g (3,0 mmol) 5-amino-2-(2 *-metoksy-4 ' ^-metansulf onyloksy-f enyl)-benzimidazol oppløses i 30 ml rent tetrahydrofuran, tilsettes 2,0 ml metylisocyanat og oppvarmes til tilbakeløps-temperatur. Efter 15 minutter avdamper man oppløsningsmidlet og overskudd av metylisocyanat i vakuum, og det erholdte residuum kromatograferes over 250 g aluminiumoksyd (nøytralt)
(elueringsmiddel: metylenklorid med 4% etanol).
Utbytte: 61,5% av det teoretiske,
C17H18N405S (390,43).
Eksempel 90
5-aminokarboriylamino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-f enyl) - benzimidazol
1,0 g (3,0 mmol) 5-amino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-f enyl) -benzimidazol oppløses i 20 ml rent tetrahydrofuran og tilsettes derefter i rekkefølge 2,0 g kaliumcyanat og 5 ml 2M eddiksyre. Efter 8 timers oppvarming under tilbakeløps-kjøling avdamper man oppløsningsmidlet i vakuum, setter 10 ml vann til residuet og nøytraliserer med 5% natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Det utfelte råprodukt avsuges og kromato-graf eres over 200 g silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 8% etanol).
Utbytte: 34,5% av det teoretiske,
C 6H N 0 S (376,40)
Eksempel 91
5-metylaminokarbonyl-2-(2'-metoksy-4 *-metansulfonylamino-fenyl)- benzimidazol
1,5 g (4,0 mmol) 5-metoksykarbony1-2-(2'-metoksy-4'-metansulf onylamino-f enyl) -benzimidazol og 10 ml metylamin oppvarmes i en stålbombe i 4 timer til 120°C. Derefter avdampes overskudd av metylamin, og residuet oppløses i litt vann og nøytraliseres med konsentrert saltsyre. Efter inndampning av oppløsningen renses det oppnådde råprodukt ved kromatografi (150 g silikagel, elueringsmiddel: metylenklorid med 10% etanol). Utbytte: 67,0% av det teoretiske,
smeltepunkt: 120-124°C.
<C>17<H>18<N>404<S>(374,43)
Eksempel 92 5-hydroksymetyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol 1/9 g (5,1 mmol) 5-metoksykarbonyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol, oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, settes dråpevis under omrøring til en suspensjon av 700 mg litiumaluminiumhydrid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter omrøring natten over ved romtemperatur setter man 30 ml vann til oppløsningen, frafiltrer uoppløste bestanddeler og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Det således oppnådde råprodukt renses ved kromatografi over 200 g silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 3 til 10% etanol). Utbytte: 83,3% av det teoretiske,<C>16H17N3°4S (347'4)
Eksempel 93
5-amino-2-(2 *-metoksy-4 *-N-metyl-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
5,8 g (15,4 mmol) 5-nitro-2-(2'-metoksy-4'-metylmetan-sulfonylamino-fenyl)-benzimidazol suspenderes i 250 ml etanol, tilsettes 7,5 g Raney-nikkel og tilsettes dråpevis under om-røring 20 ml hydrazinhydrat. Derefter qmrøres natten over ved romtemperatur, hvorefter katalysatoren avsuges, filtratet inndampes, og residuet omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 20,5% av det teoretiske,
smeltepunkt: 216-218°C.
<C>16<H>18<N>4°3<S><346'42>
Eksempel 94
5-amino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol-dihydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 93 av 5-nitro-2-(2'- metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol med hydrazinhydrat og Raney-nikkel.
Utbytte: 68,5% av det teoretiske,
smeltepunkt: 215-217°C.
C15H16N403S x 2 HC1 (405,32)
Eksempel 95
5-hydroksy-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylaminø-fenyl)-benzimidazol
1,6 g (10 mmol) 4-hydroksy-1,2-fenylendiamin og 4,9 g
(20 mmol) 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre oppvarmes under omrøring i 1,5 timer til tilbakeløpstemperatur i 80 ml fosforoksyklorid. Derefter avdekanteres den mørke oppløsning fra uoppløste bestanddeler, fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet tilsettes forsiktig 10 g knust is. Den således oppnådde suspensjon tilsettes 10 ml 4N natronlut og omrøres derefter i 1 time ved romtemperatur. Derefter nøytraliserer man med konsentrert saltsyre under avkjøling, inndamper oppløsningen i vakuum til ca 3-4 ml, avsuger .idet utfelte råprodukt og renser det oppnådde råprodukt kromatografisk (250 g silikagel, élueringsmiddel: metylenklorid med 5% etanol).
Utbytte: 9,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: dekomponering fra 150°C.
C H N O.S (333,38)
Eksempel. 96 5-aminokarbonyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol 1 g (2,91 mmol) 5-cyano-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol settes porsjonsvis til 15 ml konsentrert svovelsyre og omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Derefter helles oppløsningen i 300 ml isvann, det derved utfelte produkt avsuges og omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 830 mg (78,9% av det teoretiske),
smeltepunkt: sintrer fra 185°C.
Eksempel 97
2-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-6-hydroksy-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diamino-5-acetoksypyridin og 2-metoksy-6-metansulfonylamino-benzoesyre. Produktet renses over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: først metylenklorid, derefter metylenklorid/etanol 50:1 til 9:1) .
Utbytte: 0,06 g (69% av det teoretiske),
smeltepunkt: 225°C. (dekomponering)
Massespektrum: molmasse 334.
Eksempel 98
2-( 2'- metoksy- 4'- metyltiometyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 3,4-diaminopyridin og 2-metoksy-4-metyltiometyl-benzoesyre.
Utbytte: 15,8% av det teoretiske,
C15H15N3OS <285'35)
1H-NMR- spek trum (DMSO-dg /CD-jOD) :
6 = 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H);
8/0-8,7 (m, 3H); 9,25-9,35 (bred s, 1H) ppm.
Eksempel 99
2-( 2'- metoksy- 4'- metylsulfinylmetyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 33 av 2-(2'-metoksy-4<*->metyltiometyl-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin og pereddiksyre. Utbytte: 16,8% av det teoretiske,
<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6/CD3OD):
6 = 2,6 (s, 3H) ; 4,1 (s, 5H) ; 6,9-7,3 (m, 2H) ; 8,0-8,7 (m, 3H) ;
9,3-9,4 (bred s, 1H)ppm.
Eksempel 100
2- ( 2 '- metoksy- 4 '- metylsulf onylmetyl- f enyl) - imidazo[ 4 , 5tc 3 pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 31 av 2-(2'-metoksy-4<1->metyltiometyl-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin og pereddiksyre. Utbytte: 38,5% av det teoretiske,
<C>15<H>15<N>3°3<S><317'38)
H-NMR-spektrum (DMSO-d6/CD3OD):
6 = 2,9 (s, 3H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,4 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 2H) ;
8,0-8,6 (m, 3H); 9,2-9,3 (bred s, 1H) ppm.
Eksempel 101
2-(2'-metoksy-4'-N-metyl-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-imidazo[ 4, 5- b 3 pyridin
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-N-metyl-trifluormetansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 12,1% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C.
<C>15<H>13<F>3N4°3<S><386'35)-
Eksempel 102
2-(2 *-metoksy-41-N-etyl-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av o-fenylendiamin og 2-metoksy-4-N-etyl-trifluormetansulfonylamino-benzoesyre.
Utbytte: 24.7% av det teoretiske
C13H17C1F3N303S(435,85)
Eksempel 103
2-(2<1->metoksy-4'-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av o-fenylendiamin og 2-metoksy-4-trifluormetansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 18,3% av det teoretiske,
smeltepunkt: > 220°C.
C15H13C1F3N30_S (407,8)
Eksempel 104
2-(2'-metoksy-4'-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- hydroklorid
Fremstillet analogt med eksempel 14 av 2,3-diaminopyridin og 2-metoksy-4-trifluormetansulfonylamino-benzoesyre. Utbytte: 15,1% av det teoretiske,
smeltepunkt: >220°C.
C14H12C1F3N403S (408,8)

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater med den generelle formel
hvor A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en gruppe med formelen
R. er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, trifluormetyl-, cyano-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, hydroksyalkyl-, nitro-, amino-, alkanoylamino-, alkoksy-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, alkansulfonylamino- eller N-alkyl-alkansulfonylaminogruppe, Rj. er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, hydroksy-eller alkoksygruppe, og Rg er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe, idet de ovennevnte alkyldeler i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, R.j betyr en alkansulf onyloksy-, trif luormetansulf onyloksy-, alkansulfonylamino-, N-alkyl-alkansulfonylamino-, trifluor metansulfonylamino-, N-alkyl-trifluormetansulfonylamino-, alkylsulfenylmetyl-, alkylsulfinylmetyl- eller alkylsulfonyl-metylgruppe, en med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert karbonylgruppe, hvor alkyldelen i de ovennevnte grupper hver kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en med en amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller cyklisk iminogruppe substituert sulfonylgruppe hvor alkyldelen i hvert tilfelle inneholder 1 til 5 karbonatomer og iminogruppen 4 til 7 karbonatomer, og samtidig kan en metylengruppe i 4-stilling i den cykliske iminogruppe være erstattet med et svovel- eller oksygenatom; en nitro- eller cyan-gruppe,
1*2 betyr en alkyl-, alkoksy- eller dialkylaminogruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, og R, betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstillet forbindelse med den generelle formel ;hvor A og B er som angitt ovenfor, en av restene X eller Y er et hydrogenatom, og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y er en gruppe med formelen ;R^ til R^ er som angitt ovenfor, Z^ og Z^ i som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z^ sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, cykliseres, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylsulfinylmetyl- eller alkylsulfonylmetyl- gruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel ;hvor A, B, R2 og R^ er som ovenfor angitt, og R^' betyr en alkyl-sulf enylmetyl- eller alkylsulfinylmetylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, ellerc) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkansulfonyloksy-, trifluormetansulfonyloksy-, alkansulfonylamino-, N-alkyl-alkansulfonylamino-, trifluormetansulfonylamino- eller N-alkyl-trifluormetansulfonyl-aminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel ;hvor A, B, R, og Rj er som ovenfor angitt, og <*> ' betyr en hydroksy-, amino- eller N-alkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en sulfonsyre med den generelle formel
hvor R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller trifluormetylgruppe, i nærvær av et vanntiltrekkende middel og/eller et syre- eller amin-aktiverende middel eller med reaktive derivater derav, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R.j betyr en med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert karbonyl- eller sulfonylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, R2 og R^ er som angitt ovenfor, og
R^ '' <1> betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe, i nærvær av et vanntiltrekkende eller syre-aktiverende middel eller et reaktivt derivat derav, med et amin med den generelle formel
hvor R_ og Rn , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 5 karbonatomer, eller med et reaktivt derivat derav hvis ''' betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe, og eventuelt derefter overføres en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I, hvor R^ betyr en cyangruppe, ved alkoholyse og/eller hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R., betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 5 karbonatomer eller en karboksylgruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I, hvor R^ og/eller R2 betyr en cyangruppe, overføres ved alkoholyse og/eller hydrolyse til en tilsvarende forbindelse hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 5 karbonatomer, en aminokarbonyl- eller karboksylgruppe og/eller R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 4 karbonatomer, en aminokarbonyl- eller karboksylgruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I, hvor R^ og/eller R4 betyr en karboksygruppe, overføres ved forestring til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 5 karbonatomer og/eller R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2 til 4 karbonatomer, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en alkanoylaminogruppe, overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 betyr en aminogruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en nitrogruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 betyr en aminogruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en aminogruppe, omdannes ved over-føring til et diazoniumsalt og påfølgende oppvarming til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en hydroksygruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, overføres ved karbamoylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminokarbonylamino- eller alkylaminokarbonylaminogruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe, overføres ved amidering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-eller dialkylaminokarbonylgruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksymetylgruppe, og/eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 8-(2'-metoksy-4 <1-> metansulfonyloksy-fenyl)-purin, tautomerer og syreaddisjonssalter derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5-cyan-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol, tautomerer og syreaddisjonssalter derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2'-metoksy-4 <1-> metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin, tautomerer og syreaddisjonssalter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin, tautomerer og syreaddisjonssalter derav.
NO832356A 1982-07-01 1983-06-29 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater. NO832356L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823224512 DE3224512A1 (de) 1982-07-01 1982-07-01 Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832356L true NO832356L (no) 1984-01-02

Family

ID=6167285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832356A NO832356L (no) 1982-07-01 1983-06-29 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4582837A (no)
EP (1) EP0098448A3 (no)
JP (1) JPS5927875A (no)
KR (1) KR840005432A (no)
AU (1) AU1642883A (no)
CS (1) CS254319B2 (no)
DD (1) DD210271A5 (no)
DE (1) DE3224512A1 (no)
DK (1) DK301383A (no)
ES (3) ES523709A0 (no)
FI (1) FI832022L (no)
GB (1) GB2122995B (no)
GR (1) GR78598B (no)
HU (1) HU192152B (no)
IL (1) IL69111A0 (no)
NO (1) NO832356L (no)
NZ (1) NZ204766A (no)
PH (1) PH20810A (no)
PL (2) PL142880B1 (no)
PT (1) PT76968B (no)
SU (2) SU1316559A3 (no)
YU (1) YU143283A (no)
ZA (1) ZA834777B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4758574A (en) * 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR850426B (no) * 1984-02-24 1985-06-18 Lilly Co Eli
PL147842B1 (en) * 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3445299A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3445669A1 (de) * 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3501497A1 (de) * 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4720501A (en) * 1985-10-09 1988-01-19 Chemi Linz Aktiengesellschaft 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4027592A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5466704A (en) * 1991-02-26 1995-11-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-substituted imidazole and benzimidazole derivatives useful as angiotenson II antagonists
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) * 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
EA200100675A1 (ru) 1998-12-18 2001-12-24 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы протеазы
GB9914825D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
DE10015866A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Bayer Ag Aryl- und Heteroarylsulfonate
MXPA02010763A (es) * 2000-06-14 2003-03-10 Warner Lambert Co Heterociclicos biciclos-6,5 fusionados.
ATE369853T1 (de) 2001-03-12 2007-09-15 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung
WO2003068745A1 (fr) * 2002-02-14 2003-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Procédé de production de dérivés de 2,3-diaminopyridine
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
JP2007501618A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 アバニール・ファーマシューティカルズ タンパク質輸送の選択的薬理学的阻害、および関連した、ヒト疾患を治療する方法
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1911760A4 (en) * 2005-07-01 2010-06-02 Nippon Chemiphar Co xanthine oxidase inhibitor
CA2618634A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as tpo mimetics
US20080139820A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-12 Wyeth Process for the Synthesis of Monosulfated Derivatives of Substituted Benzoxazoles
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
WO2014151729A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9233961B2 (en) 2013-03-15 2016-01-12 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
MX368072B (es) 2013-12-19 2019-09-18 Novartis Ag Derivados de [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pirimidina como inhibidores del proteasoma de protozoarios para el tratamiento de enfermedades parasitarias tales como leishmaniasis.
AR099677A1 (es) * 2014-03-07 2016-08-10 Sumitomo Chemical Co Compuesto heterocíclico fusionado y su uso para el control de plagas
US10730872B2 (en) * 2015-11-16 2020-08-04 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing sustitutents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2927988A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JPS5721375A (en) * 1980-07-14 1982-02-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 2,6-di-tert-butyl-4-heterocyclic substituted phenolic derivative and its preparation
DE3273461D1 (en) * 1981-08-19 1986-10-30 Merck Patent Gmbh 2-arylimidazopyridines
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2122995B (en) 1986-02-12
ES8500241A1 (es) 1984-10-01
FI832022A0 (fi) 1983-06-06
HU192152B (en) 1987-05-28
ES8500056A1 (es) 1984-10-01
GR78598B (no) 1984-09-27
GB8317732D0 (en) 1983-08-03
US4582837A (en) 1986-04-15
US4696931A (en) 1987-09-29
PT76968B (de) 1986-04-09
ES8500242A1 (es) 1984-10-01
PL242770A1 (en) 1986-10-21
NZ204766A (en) 1986-09-10
PH20810A (en) 1987-04-24
SU1316559A3 (ru) 1987-06-07
DK301383D0 (da) 1983-06-30
EP0098448A3 (de) 1985-04-03
EP0098448A2 (de) 1984-01-18
ZA834777B (en) 1985-03-27
PL144589B1 (en) 1988-06-30
DK301383A (da) 1984-01-02
FI832022L (fi) 1984-01-02
ES523709A0 (es) 1984-10-01
JPS5927875A (ja) 1984-02-14
SU1179924A3 (ru) 1985-09-15
ES529174A0 (es) 1984-10-01
CS254319B2 (en) 1988-01-15
GB2122995A (en) 1984-01-25
PL142880B1 (en) 1987-12-31
AU1642883A (en) 1984-01-05
IL69111A0 (en) 1983-10-31
DD210271A5 (de) 1984-06-06
KR840005432A (ko) 1984-11-12
YU143283A (en) 1986-06-30
DE3224512A1 (de) 1984-01-05
ES529175A0 (es) 1984-10-01
PT76968A (de) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
FI103044B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja
EP0275888B1 (de) Neue tricyclische Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NO874153L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-benzoksazinon-derivater.
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
WO2004054984A1 (en) 4-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric secretion
IL100864A (en) Benzoimidazole compounds, preparations and pharmaceutical preparations containing them
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
DK152496B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO164353B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidiner.
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
US3468888A (en) 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
EP0207483B1 (de) Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf