FI103044B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja Download PDF

Info

Publication number
FI103044B
FI103044B FI901739A FI901739A FI103044B FI 103044 B FI103044 B FI 103044B FI 901739 A FI901739 A FI 901739A FI 901739 A FI901739 A FI 901739A FI 103044 B FI103044 B FI 103044B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
methyl
biphenyl
carboxylic acid
butyl
Prior art date
Application number
FI901739A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI103044B1 (fi
FI901739A0 (fi
Inventor
Andreas Bomhard
Norbert Hauel
Berthold Narr
Meel Jacques Van
Michael Entzeroth
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3911603A external-priority patent/DE3911603A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI901739A0 publication Critical patent/FI901739A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103044B1 publication Critical patent/FI103044B1/fi
Publication of FI103044B publication Critical patent/FI103044B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)

Description

103044
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva bensimidazoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimi-5 datsoleja, joiden kaava on I
RK _/==\ I/)-\ C/ <>
M? I
R4 10 jossa R1 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, 15 alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino- tai asyyliaminoryhmällä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka 2-, 3- tai 4-asemassa voi olla substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino- tai imidat-20 solyyliryhmällä, hydroksi-, fenyylialkoksi-, asyylioksi-, trifluorimetyylisulfonyylioksi-, alkyyliamino-karbonyylioksi-, dialkyyliaminokarbonyylioksi-, sykloalkyyliaminokarbonyylioksi-, sykloalkyylialkyyliaminokarbonyylioksi-, aryyliaminokarbonyylioksi-, aralkyyli-25 aminokarbonyylioksi-, alkoksikarbonyylioksi-, sykloalkoksikarbonyylioksi-, sykloalkyylialkoksikarbonyylioksi-, aryylioksikarbonyylioksi-, aralkoksikarbonyyli-oksi-, trifluorimetyyli-, syano-, nitro-, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli-, alkyyli-sulfonyyli-, aminosulfonyyli-, alkyyliaminosulfonyyli-, dialkyyliaminosulfonyyli-, . · aryyliaminosulfonyyli-, asyyliaminosulfonyyli- tai asyyliryhmä, 30 aminoryhmä, joka voi olla monosubstituoitu imidatsolyylialkyyli-, dialkyyliamino-alkanoyyli-, asyyli-, sykloalkoksikarbonyyli-, sykloalkyylialkoksikarbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbonyyli- tai trifluoriasetyyliryhmällä, tai bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, alkyylisulfonyyliryhmällä, 2 103044 jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä substituoidulla tiatsolidin-3-yyli-karbo-nyyliryhmällä, 5 alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, joka typpiatomissaan voi olla substituoitu alkyyli-, alkyylisulfonyyli- tai asyyliryhmällä, jolloin, mikäli asyyliryh-mä on alkanoyyliryhmä, tämä lisäksi voi olla substituoitu alkoksiryhmällä, ja alkyylisubstituentit lähtien asemasta 2 voivat olla substituoitu hydroksi, alkoksi-tai aryyliaminoryhmällä, 10 sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, fenyylialkyyli- tai fenyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu aminoryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, 15 N-alkyyli-sykloalkyyliamino-, N-alkyyli-sykloalkyylialkyyliamino-, N-alkyyli-fenyylialkyyliamino- tai N-alkyyli-fenyyliaminoryhmä, mahdollisesti alkyyli-, sykloalkyyli- tai fenyyliryhmällä substituoitu pyrrolidiino-, piperidiino- tai heksametyleeni-iminoryhmä, 20 N-alkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-sykloalkoksikarbonyylialkyyliamino-, N-sykloalkyylialkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-aryylioksikarbonyyli-alkyyli-amino- tai N-aralkoksikarbonyyli-alkyyliaminoryhmä, jossa jokainen alkyyliryh- « mä voi sisältää 1 - 6 hiiliatomia, typpiatomissaan sykloalkyyli-, sykloalkyyli-25 alkyyli- tai aralkyyliryhmällä substituoitu alkoksikarbonyyliamino-, sykloalkoksi-karbonyyliamino-, sykloalkyylialkoksikarbonyyliamino-, aryylioksikarbonyyli-amino-, aralkoksikarbonyyliamino-, asyyliamino- tai alkyylisulfonyyliaminoryh-mä, 30 karbonyyliryhmä, joka on substituoitu alkyyliryhmällä, joka 2- tai 3-asemassa on substituoitu hydroksi-, alkanoyylioksi- tai alkyyliaminoryhmällä, « « 3 103044 karbonyyliryhmä, joka on substituoitu hydroksikarbonyylialkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, sykloalkyyliamino-, sykloalkyylialkyyliamino-, aryyliamino- tai aralkyyliaminoryhmällä, , 5 karbonyyliryhmä, joka on substituoitu alkyyliryhmällä, joka 2- tai 3-asemassa on substituoitu aryyliaminoryhmällä tai mahdollisesti alkyyliosassa karboksiryh-mällä substituoidulla alkyyliaminoryhmällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, joka lisäksi typpiatomissaan 10 mahdollisesti alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-5 hiiliatomia substituoitu aminoasetyyliaminoryhmä, aminokarbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliaminoryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli- tai 15 alkynyyliryhmällä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyli-ryhmällä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia sekä metyleeni-ryhmä sykloalkyyliryhmässä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, voi olla korvattu happiatomilla ja alkyyliryhmä 4-, 5- tai 6-asemassa voi olla substituoitu hydroksi-, 20 alkanoyyli- tai trifluoriasetyyliryhmällä, sykloalkyleeni-iminokarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia sykloalky-. leeni-imino-osassa tai morfoliinokarbonyyliaminoryhmä, jotka molemmat aminotypessä voivat olla substituoituja alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliato-25 mia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä, ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyyli-metyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä 30 voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikar-bonyyliaminoryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla mono- tai disubstituoitu alkyyli- tai alkoksiryhmällä, jolloin substituentit voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja sa- , 103044 4 manaikaisesti voivat olla täydellisesti tai osittain hydrattuja, bisykloalkaani-3-karboksyylihappoamino-tai bisykloalkeeni-3-karboksyylihappoaminoryhmä, joka 2-asemassa voi olla substituoitu karboksiryhmällä, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino-tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, 5 joissa jokainen bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappoimino- tai 3-karboksi-n-propyleenikarbo-nyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, tai substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä, tai 10 5,7-dioksa-1 H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsolyyliryhmä, R2 tarkoittaa samaa kuin R-j edellä, mahdollisesti 3-asemassa alkyyli-, syklo-alkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmällä substituoitua 2-imidatsolidon-1-15 yyli- tai 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yyliryhmää tai tetratsolyyliryhmä tai R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä viereisen fenyylirenkaan kahden hiiliatomin kanssa fenyyli- tai 1-alkyyli-3,3-dialkyyli-2,3-dihydropyrrol-2-oni-ryhmää, 20 R3 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jossa metyleeniryhmä voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla, sulfinyyli-, sulfonyyli- tai alkyyliaminoryhmällä ja metyyli-ryhmä voi olla hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryh-25 mällä substituoitu, jolloin kuitenkin bentsimidatsolirenkaan viereinen metyleeniryhmä ei ole korvattu sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmällä ja samanaikaisella mety-leeniryhmän korvauksella ja metyleeniryhmän substituoinnilla näitä erottaa vähintään 2 hiiliatomia, 30 alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmä, 5 103044 sykloalkyyli- tai sykloalkyyli-alkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliosa sisältää 5 - 7 hiiliatomia, mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, tai hydroksi- tai imidatsolyylialkyyli-* 5 aminoryhmä, alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, aminokarbonyyliryhmä, joka voi olla alkyyli- tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 10 5-7 hiiliatomia, substituoitu, pyridyyli-, furanyyli-, tiatsolyyli- tai imidatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, 15 R4 on amino-, ftalimino-, aminometyyli-, syano-, tert.-butoksikarbonyyli- tai 1-(trifenyylimetyyli)-tetratsolyyliryhmä, Brönsted-happoa sisältävä ryhmä tai ryhmä, joka in vivo voidaan muuntaa Brönsted-happoa sisältäväksi ryhmäksi,
Rg on vetyatomi, 20
Rg on vetyatomi tai R5 ja Rg yhdessä molempien orto-asemassa olevien hiiliatomien kanssa tarkoittaa fenyyliryhmää.
25
Edellä mainitulla termillä "Brönsted-happoa sisältävä ryhmä" tarkoitetaan tässä erityisesti karboksi-, aminoasetyyliamino-, trifluorimetyylikarbonyyliamino-, ..· trifluorimetyylikarbonyyliaminometyyli-, trifluorimetyylisulfonyyliamino-, trifluori- metyylisulfonyyliaminometyyli- tai 1 H-tetratsolyyliryhmää, alkyylikarbonyyli-k 30 amino-, alkyylikarbonyyliaminometyyli-, aryylikarbonyyliamino-, aryylikarbonyyli- aminometyyli-, aralkyylikarbonyyliamino-, aralkyylikarbonyyliaminometyyli-, alkyylisulfonyyliamino-, alkyylisulfonyyliaminometyyli-, aryylisulfonyyliamino-, aryylisulfonyyliaminometyyli-, aralkyylisulfonyyliamino-, aralkyylisulfonyyli-aminometyyli-, aryylisulfonyyliaminokarbonyyli- tai bentsyylisulfonyyliaminokar- 6 103044 bonyyliryhmää, alkyylisulfonyyliaminokarbonyyli- tai perfluorialkyylisulfonyyli-aminokarbonyyliryhmää, jossa on aina 1-6 hiiliatomia alkyyliosassa, termillä "ryhmä, joka in vivo on muunnettavissa Brönsted-happoa sisältäväksi 5 ryhmäksi" tarkoitetaan tert.butoksikarbonyyliryhmää lukuunottamatta alkoksi-karbonyyliryhmää, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia, kuten metoksikarbonyy-li-, etoksikarbonyyli-, n-propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, n-butoksi-karbonyyli-, isobutoksikarbonyyli-, n-pentoksikarbonyyli- tai n-heksoksikarbo-nyyliryhmää, aralkoksikarbonyyliryhmää, kuten bentsyylioksikarbonyyli-, 10 1 -fenyylietoksikarbonyyli-, 2-fenyylietoksikarbonyyli- tai 3-fenyylipropoksikarbo- nyyliryhmää tai pivaloyylioksimetoksikarbonyyli-, ftalidyylimetoksikarbonyyli-, etoksikarbonyylioksietoksikarbonyyli-, metoksimetoksikarbonyyli-, sykloheksyy-lioksikarbonyylimetoksikarbonyyli- tai (1,3-dioksa-2-okso-4-metyyli-syklo-penten-5-yy!i)-metoksikarbonyyliryhmää, 15 termillä "asyyliryhmä" tarkoitetaan alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliryhmää, jossa on yhteensä 4-8 hiiliatomia, sykloalkyylial-kanoyyliryhmää, jossa on yhteensä 5-10 hiiliatomia tai mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkyyli- tai alkoksiryhmällä substituoitua aryylikarbo-20 nyyli-, aralkanoyyli- tai fenyylisulfonyyliryhmää, termillä "aryyliryhmä" tarkoitetaan mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, tai hydroksi-, alkyyli-, alkoksi-, fenyylialkoksi- tai trifluorimetyyliryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, jolloin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai naftyyliryh-25 mää ja termillä "sykloalkyyliryhmä" tarkoitetaan sykloalkyyliryhmää, jossa on 3 - 7 .· hiiliatomia, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jolloin, ellei muuta mainita, ryhmien R1 - R3 määrittelyssä mainitut alkyyli- ja alkano-30 yyliosat sekä edellä mainitut alkyyliosat sisältävät 1-3 hiiliatomia.
Edellä olevan kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita ominaisuuksia. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R4 on Brönsted-happoa sisältävä ryhmä tai ryhmä, joka in vivo on muunnettavissa Brönsted-happoa sisältäväksi 7 103044 ryhmäksi on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti nämä yhdisteet ovat angiotensiini-ll-antagonisteja.
Muut yhdisteet, joiden kaava on I, ovat arvokkaita välituotteita, koska ne ovat 5 kemiallisesti muunnettavissa edellä mainituiksi farmakologisesti arvokkaiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Voidaan siis valmistaa uusia lääkeaineita, jotka sisältävät keksinnön mukaan saatua farmakologisesti vaikuttavaa kaavan I mukaista yhdistettä tai vastaavaa 10 fysiologisesti siedettävää additiosuolaa, jotka lääkeaineet soveltuvat erityisesti korkean verenpaineen ja sydänvajaatoiminnan käsittelyyn, lisäksi iskemisten perifeeristen verenvirtaushäiriöiden, myokardiaalisen iskemian (angiinan) käsittelyyn, sydänvajaatoiminnan ennakkoehkäisyyn sydäninfarktin jälkeen, diabeet-tisen munuaissairauksien, viherkaihin, mahasuolisairauksien ja rakkosairauksi-15 en hoitoon.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on vety-, fluori- tai klooriatomi, trifluorimetyyli-, hydroksi-, bentsyylioksi-, 20 karboksi-, syano-, amino-, nitro-, aminosulfonyyli-, metyyliaminosulfonyyli-, dimetyyliaminosulfonyyli-, trifluorimetyylisulfonyylioksi- tai tetratsolyyliryhmä, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin metyyliryhmä lisäksi voi olla hydroksi- tai alkyyliaminoryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu, 25 alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka 2-, 3- tai 4-asemassa voi olla hydroksi-, alkoksi-, alkyyliamino-, dialkyyliamino- tai imidatsolyyliryhmällä substituoitu ja alkyylisubstituentti sisältää aina 1-3 hiiliatomia, • « 30 alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai sykloalkyyliaminokarbonyyli-oksiryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia sykloalkyyliosassa, aminoryhmä, joka on substituoitu bentsyyli-, dekaliini-, trifluorimetyylikarbonyy- t li-, bentsyylikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, 2-etyyli-5-metyylisyklohek- 8 103044 syylioksi- tai tert.butoksikarbonyyliaminoasetyyliryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, sykloalkoksikarbonyyli-, sykloalkyylikarbonyyli- tai sykloalkyylialkanoyyliryhmällä, jolloin sykloalkyyli-osassa aina on 5 - 7 hiiliatomia, joka alkyyliosassa voi olla 1-3 hiiliatomia ja 5 alkanoyyliosassa voi olla 1-3 hiiliatomia, alkanoyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, aminoalkanoyyli- tai dialkyyliaminoalkanoyyliryhmä, jossa alkyyliosa ja alkanoyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2 - 7 hiiliatomia, alkyylisulfonyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-4 hiiliatomia, substituoidulla 10 tiatsolidin-3-yylikarbonyyliryhmällä, bentsyyliamino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jonka typpiato-mi lisäksi on substituoitu bentsyyli- tai sykloheksyyliryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, joka 2- tai 3-asemassa voi olla alkoksiryhmällä, jossa 15 on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliaminoryhmällä substituoitu, alkanoyyliryhmällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, joka voi olla alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu, sykloalkyylikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 6-8 hiili-atomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-4 hiiliatomia, 20 karbonyyliryhmä, joka on substituoitu alkyyliryhmällä, joka 2- tai 3-asemassa voi olla hydroksi-, alkoksikarbonyyli- tai alkyyliaminoryhmällä substituoitu, alkyyliaminoryhmällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jonka alkyyliosa voi olla karbok-siryhmällä substituoitu, alkyyliaminoryhmällä, joka 2- tai 3-asemassa on fenyyliaminoryhmällä substituoitu, fenyyli-, alkoksi-, amino-, bentsyyliamino-, 25 fenyylietyyliamino-, sykloalkyyliamino- tai sykloalkyylialkyyliamino-, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloaikyyliosassa on 5 - 7 hiiliatomia sekä lisäksi typpiatomissa oleva alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu, 30 aminokarbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliaminoryhmä, joka voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 -12 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmällä, jossa on aina 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä mono-, di- tai trisubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia sekä ai- g 103044 kyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosassa on 5 -7 hiiliatomia sekä metyleeniryhmä sykloalkyyliryhmässä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia voi olla korvattu happiatomilla ja alkyyliryhmä 4-, 5- tai 6-asemassa voi olla hydroksi- tai trifluori-asetyyliryhmällä substituoitu, 5 sykloalkyleeni-iminokarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia syklo-alkyleeni-imino-osassa tai morfoliinokarbonyyliaminoryhmä, jotka molemmat aminotypessä voivat olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 -12 hiiliatomia, syklo-alkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä substituoitu, joissa aina 10 alkyyliosa sisältää 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosa 5 - 7 hiiliatomia, ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyyli-metyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä 15 voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 2- karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikar-bonyyliaminoryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla mono- tai disubstituoitu metyyli- tai metoksiryhmälfä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja 20 samanaikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryh-mällä substituoitu bisyklo-alkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni- 3- karboksyylihappoaminoryhmä, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino- ·. tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, jossa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, on substituoitu 1, 2 tai 3 metyyli-25 ryhmällä ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappo-imino- tai 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni-tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, tai 30 5,7-dioksa-1H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsolyyliryhmä, mahdollisesti 3-asemassa alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia substituoitu 2-imidatsolidon-1-yyliryh-mä tai 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yyliryhmä, R2 on vety-, fluori- tai klooriatomi, metyyli-, hydroksi- tai metoksiryhmä, tai 10 103044 R1 ja R2 yhdessä viereisen fenyylirenkaan orto-asemassa olevan hiiliatomin kanssa on fenyyli- tai 1-alkyyli-3,3-dialkyyli-2,3-dihydro-pynOl-2-oniryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, 5 R3 on vety-, fluori- tai klooriatomia, hydroksi-, bentsyyli- tai aminokarbonyyliryh-mä, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin metyyliryhmä lisäksi voi olla hydroksiryhmällä, alkoksi-, alkyylisulfonyyli-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfo-10 nyyliryhmällä, jossa on aina 1-3 hiiliatomia, substituoitu, sykloalkyyli- tai syklo-alkyylialkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliosa sisältää 5-7 hiiliatomia ja alkyyliosa 1-3 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, fenyyli-alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 15 alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, pyridyyli-, furyyli-, tiatsolyyli- tai pyratsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, 20 R4 on alkoksikarbonyyli, jossa on yhteensä 1-5 hiiliatomia, amino-, ftalimino-, aminometyyli-, karboksi-, syano-, metyylisulfonyyliaminokarbonyyli-, trifluori-metyylisulfonyyliaminokarbonyyli-, bentseenisulfonyyliaminokarbonyyli-, tri-fluorimetyylikarbonyyliaminometyyli-, trifluorimetyyliaminometyyli-, tetratsolyyli-tai 1 -(trifenyylimetyyli)-tetratsolyyliryhmä, 25
Rg on vetyatomi,
Rg on vetyatomi tai 30 R5 ja Rg yhdessä fenyyliryhmän molempien orto-asemassa olevien hiiliatomien kanssa tarkoittavat fenyyliryhmää, niiden 1-, 3-isomeeriseoksia ja niiden addi-tiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti siedettävät additiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa farmaseuttiseen käyttöön.
11 103044
Erityisen edullisia yhdisteitä, joilla on yleiskaava I, ovat kuitenkin ne, joissa R1 on aminoryhmä, joka on substituoitu bentsyyli-, dekaliini-, trifluorimetyyli-karbonyyli-, bentsyylikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, 2-etyyli-5-metyylisyk-5 loheksyylioksi- tai tert.butoksikarbonyyliaminoasetyyliryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, sykloalkoksikarbo-nyyli-, sykloalkyylikarbonyyli- tai sykloalkyylialkanoyyliryhmällä, jolloin sykloal-kyyliosassa on 5 - 7 hiiliatomia, alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia ja alkanoyyli-osassa on 1 - 3 hiiliatomia, alkanoyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 10 aminoalkanoyyli- tai dialkyyliaminoalkanoyyliryhmällä, joissa alkyyliosa alkano-yyliosassa sisältää 1-3 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2 - 7 hiiliatomia, alkyylisulfonyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-4 hiiliatomia substituoidulla tiatsoli-din-3-yyli-karbonyyliryhmällä, 15 bentsyyliamino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jonka typpiato-mi lisäksi voi olla bentsyyli- tai sykloheksyyliryhmällä substituoitu, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, joka 2- tai 3-asemassa voi olla alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliaminoryhmällä substituoitu, alkanoyyliryh-20 mällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, joka voi olla alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu, sykloalkyylikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 6-8 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-4 hiiliatomia, substituoitu, 25 aminokarbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliaminoryhmä, joka voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 -12 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmällä, jossa on aina 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä mono-, di- tai trisubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia sekä 30 alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosassa on 5 - 7 hiiliatomia sekä metyleeniryhmä sykloalkyyliryhmässä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia voi olla korvattu happiatomilla ja alkyyliryhmä 4-, 5- tai 6-asemassa voi olla hydroksi- tai tri-fluoriasetyyliryhmällä substituoitu, 12 103044 sykloalkyleeni-iminokarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia syklo-alkyleeni-imino-osassa tai morfoliinokarbonyyliaminoryhmä, joiden molempien aminotyppi voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 -12 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä substituoitu, joissa alkyyliosassa on 5 1-3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosassa on 5 -7 hiiliatomia, ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyy-limetyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä 10 voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino-tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbo-nyyliaminoryhmässä voi olla yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla metyyli- tai metoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja saman-15 aikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bisykloalkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni-3-karboksyylihappoaminoryhmä, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino- tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyylihappo-iminoryhmä, joissa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosassa on 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä 20 substituoitu ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihap-poimino- tai 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetramety-leeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, tai 25 5,7-dioksa-1 H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsolyyliryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai hydroksiryhmä tai R1 ja R2 on yhdessä viereisen fenyylirenkaan molempien orto-asemassa olevi-30 en hiiliatomien kanssa fenyyliryhmä, R3 on alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, 13 103044 R4 on karboksi-, metyylisulfonyyliaminokarbonyyli-, trifluorimetyylisulfonyyli-aminokarbonyyli-, bentsosulfonyyliaminokarbonyyli-, trifluorimetyylikarbonyyli-aminometyyli-, trifluorimetyyliaminometyyli- tai tetratsolyyliryhmä, 5 R5 on vetyatomi,
Rg on vetyatomi tai R5 ja Rg on yhdessä fenyylirenkaan molempien orto-asemassa olevien hiiliato-10 mien kanssa fenyyliryhmä, erityisesti sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on aminoryhmä, joka on substituoitu alkanoyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, aminoalkanoyyli- tai dialkyyli-aminoalkanoyyliryhmällä, jossa alkyyli-15 osa alkanoyyliosassa sisältää 1-3 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2 - 4 hiiliatomia substituoidulla tiatsolidin-3-yyli-karbonyyliryhmällä, bentsyyliamino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, joiden typpi-20 atomi voi olla alkanoyyliryhmällä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 6 - 8 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-4 hiiliatomia, substituoitu, 25 aminokarbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliaminoryhmä, joka voi olla alkyyli-ryhmällä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmällä, jossa on 3-5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä mono-, di- tai trisubsti-tuoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia sekä alkyyliosassa 30 on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosassa on 5 -7 hiiliatomia sekä metyleeniryh-mä sykloalkyyliryhmässä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia voi olla korvattu happiatomilla ja alkyyliryhmä 4-, 5- tai 6-asemassa voi olla hydroksi- tai trifluoriasetyyli-ryhmällä substituoitu, « 14 103044 sykloalkyleeni-iminokarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia sykloalky-leeni-imino-osassa tai morfoliinokarbonyyliaminoryhmä, jotka molemmat aminotypessä voivat olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä substituoituja, joissa alkyyliosassa 5 on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosassa on 5 - 7 hiiliatomia, ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyyli-metyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä 10 voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 2- karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksi-metyleenifenyylikar-bonyyliaminoryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla metyyli- tai metoksiryhmällä mono-tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja 15 samanaikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryh- mällä substituoitu bisykloalkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisyklo-alkeeni- 3- karboksyylihappoaminoryhmä, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino-tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, jossa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosassa on 9 tai 10 hiiliatomia, 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substitu- 20 oitu ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappoimino-tai 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, tai 25 5,7-dioksa-1 H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsolyyliryhmä, R2 on vetyatomi, R1 ja R2 on yhdessä viereisen fenyylirenkaan molempien orto-asemassa olevi-30 en hiiliatomien kanssa fenyyliryhmä, R3 on alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on aina 3-5 hiiliatomia, 15 103044 R4 on karboksi- tai tetratsolyyliryhmä, R5 on vetyatomi, 5 R6 on vetyatomi tai R5 ja Rg ovat yhdessä fenyylirenkaan molempien orto-asemassa olevien hiili-atomien kanssa fenyyliryhmä, niiden 1-, 3-isomeeriseokset ja niiden additio-suolat, erityisesti niiden fysiologisesti siedettävät additiosuolat epäorgaanisten 10 tai orgaanisten happojen kanssa farmaseuttiseen käyttöön.
Keksinnön mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä seuraavilla menetelmillä: 15 a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on R1
R2--| (ID
20 jossa R^ ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen ryhmistä X1 tai Y1 on ryhmä, jonka kaava on R< * 30 ja toinen ryhmistä X1 tai Y1 on ryhmä , jonka kaava on
Zl z2 \ / .· - NH - C - R3’ 16 103044 jossa R3' lukuun ottamatta fluori-, kloori- tai bromiatomia, hydroksi-, merkapto- tai aminokarbonyyliryhmää, jolloin viimeksi mainittu voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, substituoi-5 tu, tarkoittaa samaa kuin R3 edellä, R4 - Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R7 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai R3'CO-ryhmä, jolloin R3' tarkoittaa samaa kuin edellä, Z1 ja Z2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti 10 substituoitua aminoryhmän tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substitu-oitua hydroksi- tai merkaptoryhmää tai Z-, ja Z2, on yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu iminoryhmää, alkyleenidioksi- tai alkyleeniditio-ryhmää, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin kuitenkin toinen ryhmistä X1 tai Y1 15 on ryhmä, jonka kaava on R4 20
Zl z2 \ / -NH - C - R3 .
25
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten etanolissa, isopropanolissa, jääetikassa, bentseenissä, klooribentseenis-sä, tolueenissa, ksyleenissä, glykolissa, glykolimonometyylieetterissä, dietylee-niglykolidimetyylieetterissä, sulfolaanissa, dimetyyliformamidissa, tetraliinissa 30 tai valmistettavan yleiskaavan II mukaisen yhdisteen käytetyn asylointiaineen ylimäärässä, esim. vastaavassa nitriilissä, anhydridissä, happohalogenidissa, esterissä tai amidissa, esimerkiksi lämpötilassa välillä 0 ja 250°C, edullisesti kuitenkin reaktionseoksen kiehumislämpötilassa, mahdollisesti kondensointiai-neen läsnäollessa, josta esim. fosforioksikloridi, tionyylikloridi, sulfuryylikloridi, 17 103044 rikkihappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, suolahappo, fosfori-happo, polyfosforihappo, etikkahappoanhydridi tai mahdollisesti emäksen läsnäollessa, josta esim. kaliumetylaatti tai kaliumtert.butylaatti. Syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai kondensointiainetta.
5
Erityisen edullisesti suoritetaan reaktio kuitenkin siten, että kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan reaktioseoksessa pelkistämällä vastaava o-nitro-amino-yhdiste mahdollisesti karboksyylihapon, jonka kaava on R3'COOH, läsnäollessa tai asyloimalla vastaava o-diaminoyhdiste. Keskeyttämällä nitroryhmän pel-10 kistys hydroksyyliamiinivaiheeseen, saadaan seuraavalla syklisoinnilla kaavan I mukaisen yhdisteen N-oksidi. Näin saatu N-oksidi muunnetaan tämän jälkeen vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Saadun kaavan I mukaisen N-oksidin lopullinen pelkistys suoritetaan edullisesti 15 liuottimessa, josta esim. vesi, vesi/etanoli, metanoli, jääetikka, etikkahappo-etyyliesteri tai dimetyyliformamidi, vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, josta esim. Raney-nikkeli, platina tai palladium/hiili, metalleilla, kuten rauta, tina tai sinkki hapon läsnäollessa, josta esim. etikkahappo, suolahappo tai rikkihappo, suoloilla, josta esim. rauta(ll)sulfaatti, tina(ll)kloridi tai natriumditioniitti, tai hyd-20 ratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötilassa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Näin mahdollisesti saatu kaavan I mukainen 2-alkoksiyhdiste voidaan lopuksi haluttaessa hydrolyysilla, edullisesti suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, 25 fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, josta esim. vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/diok-saani, lämpötilassa välillä -10 ja 120°C, esim. lämpötilassa välillä 20°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila, muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi ♦ 2-hydroksiyhdisteeksi.
30 b) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on I, jossa R3 on edellä kuvatun R3:n aromaattinen tai heteroaromaattinen ryhmä:
Saatetaan fenyleenidiamiini, jonka kaava on 18 103044 R1 R2--I (HI) ϊ3 5 jossa R1 ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen ryhmistä X2 tai Y2 on ryhmä, jonka kaava on R4 jossa 15 R4 - Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä X2 tai Y2 on aminoryh-mä, reagoimaan aldehydin, jonka kaava on OCH - R3" , (IV) jossa 20 R3" tarkoittaa edellä kuvattua R3:n aromaattista tai heteroaromaattista ryhmää.
Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa, josta esim. bentseeni, tolueeni, ksyloli, mesityleeni tai dimetyyliasetamidi hapetusaineen, kuten rikin tai ilmahapen läsnäollessa lämpötilassa välillä 80 ja 250°C, edullisesti reaktio-25 seoksen kiehumispisteessä.
Mahdollisesti näin saatu kaavan I mukainen 2-alkoksiyhdiste voidaan lopuksi haluttaessa hydrolysoimalla, edullisesti hapon, kuten suolahapon, bromivetyha-pon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon, läsnäollessa sopivassa 30 liuottimessa, josta esim. vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropa-noli tai vesi/dioksaani, lämpötilassa välillä -10 ja 120°C, esim. lämpötilassa välillä 20°C ja reaktioseoksen kiehumispiste, muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
19 103044 c) yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja/tai R3 on edellä kuvatun R^n, R2:n ja/tai R3:n sulfinyyli- tai sulfonyyliryh-män sisältävä ryhmä ja muut ryhmistä R1, R2 ja/tai R3 tarkoittaa samaa kuin edellä: 5
<J^YVch,^^r ,VI
r2—l· I r 10
Hapetetaan yhdiste, jonka kaava on jossa R4 - R6 tarkoittaa samaa kuin edellä, 15 ainakin yksi ryhmistä R^, R2', ja/tai R3'" on edellä kuvatun R^n, R2:n ja/tai R3:n rikkiatomin tai sulfinyyliryhmän sisältävä ryhmä ja muut ryhmistä R^, R2' ja/tai R3"' tarkoittaa samaa kuin R1, R2 ja/tai R3 edellä.
Hapetus suoritetaan edullisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, josta esim.
20 vesi, vesi/pyridiini, asetoni, jääetikka, laimennettu rikkihappo tai trifluorietikka-happo, ja käytetyn hapetusaineen mukaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa välillä -80 ja 100°C.
Kaavan I mukaisen sulfinyyliyhdisteen valmistamiseksi suoritetaan hapetus 25 tarkoituksenmukaisesti ekvivalenttimäärän kanssa käytettyä hapetusainetta, esim. vetyperoksidia jääetikassa, trifluorietikkahappoa tai muurahaishappoa lämpötilassa 0 - 20°C tai asetonissa lämpötilassa 0 - 60°C, perhapon, kuten permuurahaishapon, kanssa jääetikassa tai trifluorietikkahapon kanssa lämpötilassa 0 - 50°C tai m-klooriperbentsoehapon kanssa metyleenikloridissa tai 30 kloroformissa lämpötilassa -20 - 60°C, natriummetaperjodatin kanssa vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa lämpötilassa -15 - 25°C, bromin kanssa jääetikassa tai vesipitoisessa etikkahapossa, N-bromi-sukkinimidin kanssa etanolissa, tert.butyyli-hypokloriitin kanssa metanolissa lämpötilassa -80 - -30°C, jodibentsodikloridin kanssa vesipitoisessa pyridiinissä lämpötilassa 0 - 50°C, 20 103044 typpihapon kanssa jääetikassa lämpötilassa 0 - 20°C, kromihapon kanssa jääetikassa tai asetonissa lämpötilassa 0 - 20°C ja sulfuryylikloridissa mety-leenikloridissa lämpötilassa -70°C, näin saatu tioeetteri-kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisella etanolilla.
5
Kaavan I mukaisen sulfonyyliyhdisteen valmistamiseksi suoritetaan hapetus tarkoituksenmukaisesti yhdellä tai kahdella tai useammalla ekvivalentilla käytettyä hapetusainetta, esim. vetyperoksidi jääetikassa, trifluorietikkahapossa tai muurahaishapossa lämpötilassa 20 - 100°C tai asetonissa lämpötilassa 10 0 - 60°C, perhapolla, kuten permuurahaishapolla tai m-klooriperbentsoehapolla jääetikassa, trifluorietikkahapossa, metyleenikloridissa tai kloroformissa lämpötilassa välillä 0 ja 60°C, typpihapolla jääetikassa lämpötilassa 0 - 20°C, kromi-hapolla tai kaliumpermanganaatilla jääetikassa, vesi/rikkihapossa tai asetonissa lämpötilassa 0 - 20°C.
15 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on karboksi- tai aminoryhmä:
Muunnetaan yhdiste, jonka kaava on 20 r’Kvvch-^H2r JL/r· Jr 25 jossa ·. R-j - R3, R5 ja R6 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4' on hydrolyysilla, termolyy- silla tai hydrogenolyysilla karboksiryhmäksi muunnettava ryhmä tai hydrolyysil-30 la, hydrogenolyysilla tai uudelleenamidoimalla aminoryhmäksi muunnettava ryhmä.
Esimerkiksi voidaan muuntaa funktionaalisia johdannaisia karboksiryhmässä, joista esim. niiden substituoimaton tai substituoitu amidi, esteri, tioliesteri, 21 103044 ortoesteri, iminoeetteri, amidiini tai anhydridi, nitriiliryhmässä tai tetratsolyyliryh-mässä, hydrolyysilla karboksiryhmäksi, esteri tertiääristen alkoholien kanssa, joista esim. tert. butyyliesteri, termolyysilla karboksiryhmäksi, esteri aralkanoli-en kanssa, joista esim. bentsyyliesteri, hydrogenolyysilla karboksiryhmäksi, 5 asyyliaminoryhmä, esim. bentsoyyliamino- tai ftalimidioryhmä, hydrolyysilla aminoryhmäksi ja iminoryhmä, esim. ftaliminoryhmä, uudelleenamidoimalla aminoryhmäksi.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon läsnäollessa, josta 10 esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, trikloorietikkahappo tai trifluorietik-kahappo emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, josta esim. vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/dioksaani, lämpötilassa välillä -10°C ja 120°C, esim. lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
15 Hydrolyysissa orgaanisen hapon läsnäollessa, kuten trikloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa voidaan mahdollisesti läsnä olevat alkoholiset hydroksiryhmät samanaikaisesti muuntaa vastaavaksi asyylioksiryhmäksi, kuten trifluoriasetoksiryhmäksi.
20 Jos R4' kaavan IV mukaisessa yhdisteessä on syano tai aminokarbonyyliryh-mä, niin nämä ryhmät voidaan myös nitriitillä, esim. natriumnitriitillä, hapon, kuten rikkihapon, jolloin tämä tarkoituksenmukaisesti samanaikaisesti toimii liuottimena, läsnäollessa lämpötilassa välillä 0 ja 50°C muuntaa karboksiryhmäksi.
25
Jos R4' kaavan VI mukaisessa yhdisteessä on esimerkiksi tert.butyylioksikar-bonyyliryhmä, niin tert.butyyliryhmä voidaan myös termisesti, mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja edullisesti hapon, kuten 30 p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon, fosforihapon tai polyfosforihapon katalyyttisen määrän läsnäollessa edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, esim. lämpötilassa välillä 40°C ja 100°C, lohkaista.
22 103044
Jos R4' kaavan VI mukaisessa yhdisteessä on esimerkiksi bentsyylioksikarbo-nyyliryhmä, niin bentsyyliryhmä voidaan myös hydrogenolyyttisesti hydrauska-talyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, josta esim. metanoli, etanoli, etanoli/vesi, jääetikka, etikkahappoetyyliesteri, dioksaani tai 5 dimetyyliformamidi, edullisesti lämpötilassa välillä 0 ja 50°C, esim. huoneen lämpötilassa, ja vetypaineessa 1-5 bar, lohkaista. Hydrogenolyysissa voidaan samanaikaisesti muita ryhmiä pelkistää, esim. nitroryhmä aminoryhmäksi, bentsyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi, vinylideeniryhmä vastaavaksi alkylideeni-ryhmäksi kanelihapporyhmä vastaavaksi fenyylipropionihapporyhmäksi, tai 10 korvata vetyatomilla, esim. halogeeniatomi vetyatomilla.
Jos R4' on ftaliminoryhmä, niin tämä ryhmä voidaan primäärisen orgaanisen emäksen, kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin tai propyyliamiinin, läsnäollessa sopivassa liuottimessa, josta esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, dimetyylifor-15 mamidi, metanoli/dimetyyliformamidi tai metanoli/vesi uudelleenamidoimalla lämpötilassa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa, erityisen edullisesti muuntaa aminoryhmäksi. Jos R-j ja/tai R2 tällöin tarkoittaa edellä mainittua iminoryhmää, niin nämä muunnetaan samanaikaisesti vastaavaksi aminoryhmäksi.
20
Jos R1 ja/tai R2 kaavan VI mukaisessa yhdisteessä on edellä mainittu imino-ryhmä, niin se voidaan lisäksi reaktion aikana hydrolysoida osittain, siis esimerkiksi muuntaa 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyyli-amino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenife-25 nyylilkarbonyyliaminoryhmäksi, jolloin metyleeniryhmä 2-karboksifenyylimety-leenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbonyyliaminoryhmässä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voi olla 30 täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bisyklo-alkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni-3-karboksyylihappoamino-ryhmäksi, jossa bisykloalkaani-ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, substituoitu 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmäksi, jossa n-propyleeni- 23 103044 ryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu.
e) bentsimidatsoli, jonka kaava on 5 tvii> 10 “ jossa R1 - R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bifenyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on R4 20 jossa R4 - R6 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z3 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai substituoitu sulfo-nyylioksiryhmä, esim. metaanisulfonyylioksi-, fenyylisulfonyylioksi- tai p-tolu-eenisulfonyylioksiryhmä.
25
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, josta esim. metyleenikloridi, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dime-tyylisulfoksidi tai bentseeni mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kaliumtert.butylaa-30 tin, trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa, jolloin molemmat viimeksi mainitut samanaikaisesti myös voidaan käyttää liuottimina, edullisesti lämpötilassa välillä Oja 100°C, esim. lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 50°C.
Reaktiossa saadaan etupäässä 1- ja 3-isomeerien seos.
24 103044 f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on 1 H-tetratsolyyli-ryhmä:
Lohkaistaan suojaryhmä yhdisteestä, jonka kaava on 5 r2—l· il rr 5 10 jossa R1 - R3, R5 ja Rq tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4" on 1-asemassa suojaryh-mällä suojattu 1 H-tetratsolyyliryhmä.
15
Suojaryhmänä tulee esimerkiksi trifenyylimetyyli-, tributyylitina- tai trifenyylitina-ryhmä kysymykseen.
Käytetyn suojaryhmän lohkaisu suoritetaan edullisesti halogeenivedyn, edulli-20 sesti kloorivedyn, läsnäollessa, emäksen, kuten natriumhydroksidin tai alkoholipitoisen ammoniakin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metyleeniklori-dissa, metanolissa, metanoli/ammoniakissa, etanolissa tai isopropanolissa lämpötilassa välillä 0 ja 100°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa, tai myös, mikäli reaktio suoritetaan alkoholipitoisen ammoniakin läsnäollessa, 25 korotetussa lämpötilassa, esim lämpötilassa välillä 100 ja 150°C, edullisesti lämpötilassa välillä 120 ja 140°C.
g) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on 1 H-tetratsolyyliryhmä :
Saatetaan yhdiste, jonka kaava on 30 25 103044
VyrM
5 R2-- .)>—R3 I
A. / cn
N
jossa R1 - R3, R5 ja Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan typpivetyhapon kanssa.
10
Reaktio suoritetaan edullisesti liuöttimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa välillä 80 ja 130°C, edullisesti lämpötilassa 125°C. Tällöin vapautetaan typpivetyhappo erityisen edullisesti reaktion kuluessa alkaliatsidista, esim. natriumatsidista, heikon hapon, kuten ammoniumklo-15 ridin, läsnäollessa.
h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 ja/tai R2 on amino-karbonyyliaminoryhmä, joka voi olla bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä tai alkyy- li-, alkenyyli-, alkinyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryh-20 mällä mono-, di- tai trisubstituoitu, jolloin metyleeniryhmä sykloalkyyliryhmässä, jossa on 4 - 7 hiiliatomia, voi olla korvattu happiatomilla, tai sykloalkyleeni-iminokarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4 - 8 hiiliatomia sykloalkyleeni-imino-osassa tai morfoliinokarbonyyliaminoryhmä, jotka molemmat aminotypessä voivat olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyyli-25 alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä substituoitu:
Saatetaan yhdiste, jonka kaava on R>—h jT 1 ^R‘ 26 103044 jossa R2 - Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-20 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, sykloal-kyyliryhmä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, sykloalkyyli-alkyyliryhmä, jossa sykloal-5 kyyliosassa on 3 - 7 hiiliatomia, alkyyliosa sisältää 1 - 3 hiiliatomia ja sykloal-kyyliosassa, jossa on 4 - 7 hiiliatomia, metyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, bi- tai trisyklinen alkyyliryhmä, jossa on 7 -10 hiiliatomia, aryyli- tai aralkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin aryyliryhmä voi olla mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, hydroksi-, alkyyli- tai alkoksi-10 ryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu fenyyliryhmä, reagoimaan yhdisteellä, jonka kaava on
Rg \ 15 HN-CW-Z4 , (XII) /
Rg jossa 20 Rg voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tai tarkoittaa samaa kuin Rg edellä, tai molemmat ryhmät Rg yhdessä välissä olevan typpiatomin kanssa tarkoittavat sykloalkyleeni-iminoryhmää, jossa on 4 - 9 hiiliatomia tai morfoliinoryhmää, W on happi- tai rikkiatomi, 25 Z4 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromiatomi tai Z4 ja Rg yhdessä on typpi-hiili-sidos.
30 Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa, etyleenikloridissa tai bentseenissä mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa välillä 0 ja 100°C, edullisesti lämpötilassa välillä 20 ja 80°C.
27 103044 i) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on trifluorimetyyli-karbonyyliamino-, trifluorimetyylikarbonyyliaminometyyli-, trifluorimetyylisulfo-nyyliamino-, trifluorimetyylisulfonyyliaminometyyli- tai 1H-tetratsolyyliryhmä, alkyylikarbonyyliamino-, alkyylikarbonyyliaminometyyli-, aryylikarbonyyliamino-, 5 aryylikarbonyyliaminometyyli-, aralkyylikarbonyyliamino-, aralkyylikarbonyyli-aminometyyli-, alkyylisulfonyyliamino-, alkyylisulfonyyliaminometyyli-, aryyli-sulfonyyliamino-, aryylisulfonyyliaminometyyli-, aralkyylisulfonyyliamino- tai aralkyylisulfonyyliamino-metyyliryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia.
10 Asyloidaan yhdiste, jonka kaava on 16 «"· 15 / ~Rj 5 jossa
Rl - R3> Rs ja Rq tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4m on amino- tai aminome-20 tyyliryhmä, yhdisteellä, jonka kaava on HO - U - R10 (XIV) jossa 25 R-| o on trifluorimetyyliryhmä, alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, jossa alkyyli- osassa on 1 - 3 hiiliatomia, ja U on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmä, tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, kuten sen happohalogenidilla, happoesterillä tai happoanhydridilla.
30 Kaavan XIV reaktiokykyisinä johdannaisina tulevat kysymykseen esimerkiksi sen esteri, kuten der metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, sen tioesteri, kuten metyylitio- tai etyylitioesteri, sen halogenidi, kuten happokloridi, sen anhydridi tai imidatsolidi.
28 103044
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, josta esim. vesi, metyleenikloridi, kloroformi, eetteri, teträhydrofuraani, dioksaa-ni tai dimetyyliformamidi, vastaavalla karboksyylihapolla happoa aktivoivan tai vettä poistavan aineen, kuten tionyylikloridin läsnäollessa, anhydridilla, kuten 5 etikkahappoanhydridilla, sen esterillä, kuten etikkahappoetyyliesterillä, sen halogenidilia, kuten asetyylikloridilla tai metaanisulfonyylikloridilla mahdollisesti epäorgaanisen tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa, jolloin molemmat viimeksi mainitut samanaikaisesti myös voivat toimia liuottimina, lämpötilassa 10 välillä -25 ja 100°C, edullisesti kuitenkin lämpötilassa välillä -10 ja 80°C.
k) Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on alkyylisulfonyyli-aminokarbonyyli- tai perfluorialkyylisulfonyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa tai bentsyylisulfonyyliaminokarbonyyliryhmä: 15
Saatetaan karboksyylihapon reaktiokykyinen johdannainen, jonka kaava on 20 Wv‘h--0-Or <xv’ R2-- </ RJ I *
7 COOH
N
jossa R1 - R3, R5 ja R6 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan sulfonamidin kans-25 sa, jonka kaava on H2N-SO2-RH (XVI) jossa 30 R11 on alkyyli- tai perfluorialkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai bentsyyli-ryhmä, tai sen alkalisuolan kanssa.
Kaavan XV mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyisenä johdannaisena, jotka * voidaan valmistaa reaktioseoksessa, tulevat kysymykseen niiden halogenidit, 29 103044 kuten kloridi tai bromidi tai sen karboksyylihappoesterijohannaiset, kuten imidatsolikarbonyylioksi- tai difenyylikarbamoyylioksijohdannaiset.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten mety-5 leenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dimetyylisulfoksidissa lämpötilassa välillä Oja 180°C, edullisesti välillä huoneen lämpötila ja 150°C. Reaktio voidaan kuitenkin myös suorittaa sulassa.
I) Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on mahdollisesti 3-10 asemassa alkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmällä substi-tuoitu 2-imidatsolidon-1-yyli- tai 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yyliryhmä:
Syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on 20 H (XVI·) jossa R-j, R3 ja R4 - Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, Hai on kloori-, bromi- tai jodi-' ‘ atomi ja n on luku 2 tai 3 , ja tarvittaessa lopuksi saatetaan reagoimaan yhdisteen kans-25 sa, jonka kaava on R12 - Hal (XVIII) jossa 30 R12 on alkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmä ja
Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
Syklisointi ja tarvittaessa loppualkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti * liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, bentseenissä tai dimetyylisulfoksi- 30 103044 dissa mahdollisesti faasinmuunnoskatalyytin, kuten bentsyylitrietyyliammo-niumbromidin, läsnäollessa happoa sitovan aineen, kuten natriumhydroksidin, natriummetylaatin, natriumetylaatin, natriumhydridin tai kalium-tert.butylaatin läsnäollessa lämpötilassa välillä 20 ja 100°C edullisesti lämpötilassa välillä 5 30 ja 70°C.
m) Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on I, jossa R1 on aminoryhmä, joka on monosubstituoitu dialkyyliamino-alkanoyyli-, asyy-10 li-, sykloalkoksikarbonyyli-, sykloalkyylialkoksikarbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbonyyli- tai trifluoriasetyyliryhmällä, alkyylisulfonyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä substituoidulla tiatsolidin-3-yyli-karbonyyliryh-mällä, 15 alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, joka typpiatomissa voi olla alkyy-lisulfonyyli- tai asyyliryhmällä substituoitu, jolloin mikäli asyyliryhmä tarkoittaa alkanoyyliryhmää, tämä lisäksi voi olla alkoksiryhmällä substituoitu, ja alkyyli-substituentti asemasta 2 lähtien voi olla hydroksi-, alkoksi- tai aryyliaminoryh-20 mällä substituoitu, N-alkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-sykloalkoksikarbonyylialkyyliamino-, N-sykloalkyylialkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-aryylioksikarbonyyli-alkyyli-amino- tai N-aralkoksikarbonyyli-alkyyliaminoryhmä, jossa alkyyliryhmä sisältää 25 1-6 hiiliatomia, typpiatomissa sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyli- ryhmällä substituoitu alkoksikarbonyyliamino-, syklo-alkoksikarbonyyliamino-, sykloalkyylialkoksikarbonyyliamino-, aryylioksikarbonyyliamino-, aralkoksikarbo-nyyliamino-, asyyliamino- tai alkyylisulfonyyliaminoryhmä, tai ftalimino-, homo-ftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyyliamino-, 30 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikar-bonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 2-karboksifenyylime-tyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbonyyliaminoryhmäs-sä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä 31 103044 mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bisykloalkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni-3-karboksyyli-5 happo-aminoryhmä, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino- tai bisyklo-alkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, jossa bisykloalkaani- ja bisykloal-keeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappoimino-tai 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla 10 perfluoroitu, yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai voi olla tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, ja R4 lukuunottamatta aminoryhmää tarkoittaa samaa kuin R4 edellä: 15 Yhdisteen asyloiminen, jonka yhdisteen yleiskaava on
20 «2—I/ R* I
jossa R2, R3, R5 ja R6 tarkoittaa samaa kuin edellä, R4 lukuunottamatta aminoryhmää, samaa kuin edellä ja 25 R13 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, joka 2-asemasta lähtien voi olla hydroksi-, alkoksi- tai aryyliaminoryhmällä substituoitu, syklo-alkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmä, yhdisteellä, jonka kaava on * 30 R14-Z5 (XX) jossa R14 on dialkyyliaminoalkanoyyli-, sykloalkoksikarbonyyli-, sykloalkyylialkoksi-karbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbonyyli- tai trifluoriasetyyliryhmä, 32 103044 alkyylisulfonyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitu tiatsolidin- 3-yyli-karbonyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa mikäli asyyliryhmä tarkoittaa alkanoyyliryhmää, tämä lisäksi voi olla alkoksiryhmällä substituoitu, tai 2-kar-5 boksifenyylikarbonyyli-, 2-karboksifenyylimetyyli-, 2-karboksifenyylimetyleeni-karbonyyli- tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbonyyliryhmä, jolloin metyleeniryh-mä 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyli- tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbo-nyyliryhmässä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubs-10 tituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bisykloalkaani-3-karbonyyli- tai bisykloalkeeni-3-karbonyyliryhmä, joissa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happi-15 atomilla, 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni-tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, ja Z5 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, tai sen reaktiokykyisillä johdannaisilla, 20 kuten niiden happohalogenideilla, happoestereillä tai happoanhydrideillä.
Kaavan XIX mukaisen yhdisteen reaktiokykyisenä johdannaisena tulee esimerkiksi kysymykseen sen esteri, kuten der metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, sen tioesteri, kuten metyylitio- tai etyyIitioesteri, sen halogenidi, kuten happokloridi, 25 sen anhydridi tai imidatsolidi.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, josta esim. vesi, metyleenikloridi, kloroformi, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni tai dimetyyliformamidi, vastaavan karboksyylihapon kanssa happoa aktivoi-30 van tai vettä poistavan aineen, kuten tionyylikloridin, läsnäollessa, sen anhyd-ridin, kuten etikkahappoanhydridin, sen esterin, kuten etikkahappoetyyliesterin, sen halogenidin, kuten asetyylikloridin tai metaanisulfonyylikloridin kanssa mahdollisesti epäorgaanisen tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten nat-riumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, 33 103044 jolloin molemmat viimeksi mainitut samanaikaisesti myös voivat toimia liuottimena, lämpötilassa välillä -25 ja 100°C, edullisesti kuitenkin lämpötilassa välillä -10 ja 80°C.
5 n) Yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa ainakin toinen ryhmistä R1 tai R2 on 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyyli-metyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin metyleeniryhmä 2-karboksifenyylime-tyleenikarbonyyliamino-tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbonyyliaminoryhmäs-10 sä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bisykloalkaani-3-karboksyyiihappoamino-tai bisykloalkeeni-3-karboksyylihap-15 poaminoryhmä, joissa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryh-mä voi olla korvattu happiatomilla, 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu: 20
Hydrolysoidaan osittain yhdiste, jolla on yleiskaava 25 (XX" 4 jossa * R2 - Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja R15 on ftalimino- tai homoftaliminoryh-30 mä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä voi olla metyleeniryhmällä korvattu sekä metyleeniryhmä homoftaliminoryhmässä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli-tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voi olla täysin tai osittain hydratoitu, 34 103044 bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino- tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyy-lihappoiminoryhmä, joissa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryh-mä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappoiminoryhmä, jossa n-propy-5 leeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu.
Osittainen hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon, josta esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, trikloorietikkahappo tai trifluorietik-10 kahappo, tai emäksen, josta esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi sopivassa liuottimessa, josta esim. vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/-isopropanoli tai vesi/dioksaani, lämpötilassa välillä -10°C ja 120°C, esim. lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila. Erityisen edullisesti suoritetaan osittainen hydrolyysi kuitenkin epäorgaanisen emäk-15 sen ekvivalentin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Edellä kuvatuissa reaktioissa voidaan mahdollisesti läsnäolevat reaktiiviset ryhmät, kuten hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmät reaktion ajaksi suojata tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka reaktion jälkeen taas lohkaistaan pois.
20
Esimerkiksi suojaryhminä tulee kysymykseen hydroksiryhmälle trimetyylisilyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, metyyli-, etyyli-, tert.butyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyra-nyyliryhmä ja amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmälle asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
25
Mahdollisesti liittyvät käytetyn suojaryhmän lohkaisu suoritetaan edullisesti hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vesi, isopropanoli/vesi, tetra-hydrofuraani/vesi tai dioksaani/vesi, hapon, josta esim. suolahappo tai rikkihappo, tai alkaliemäksen, josta esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, läsnä-30 ollessa lämpötilassa välillä 0 ja 100°C, edullisesti reaktioseoksen kiehumisläm-pötilassa. Bentsyyliryhmän lohkaisu suoritetaan kuitenkin edullisesti hydroge-nolyyttisesti, esim. vedyllä katalysaattorin, kuten palladium/hiilen, läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jää-etikassa mahdollisesti lisäämällä happoa, esim suolahappoa, lämpötilassa 35 103044 välillä O ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja vetypaineessa 1-7 bar, edullisesti kuitenkin 3-5 bar.
Jos keksinnön mukaan saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja/tai R2 5 on nitroryhmä, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R-j ja/tai R2 on hydroksi-, amino-, alkyyli-amino-, fenyylialkyyliamino-, alkyylisulfonyyliamino- tai asyyliaminoryhmä, niin 10 tämä voidaan alkyloimalla muuntaa vastaavaksi alkyloiduksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on bentsyy-lioksiryhmä, niin tämä voidaan debentsyloimalla muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja/tai R2 on hydroksiryhmä tai 15 kaavan I mukainen yhdiste I, jossa R1 ja/tai R2 on karboksiryhmä niin tämä voidaan muuntaa amidoimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja/tai R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu aminokarbonyyliryhmä tai 20 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on karboksiryhmä ja/tai R4 on syanoryhmä, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on hydroksimetyyliryhmä ja/tai R4 on ; Y aminometyyliryhmä tai 25 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on alkoksikarbonyyliryhmä, niin tämä voidaan hydrolysoimalla muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on karboksiryhmä tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on alkoksi- tai fenyylialkoksiryh-30 mä, niin tämä voidaan eetterilohkaisulla muuntaa vastaavaksi yhdisteeksi, jolla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 on hydroksiryhmä tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on aminokarbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu sykloalkyyliryhmällä, jossa 36 103044 on 5 -10 hiiliatomia, jossa metyleeniryhmä 2-asemassa voi olla korvattu happiatomilla, ja lisäksi voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli-tai alkinyyliryhmällä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyli-5 ryhmällä mono- tai disubstituoitu, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on aminoka-rbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliryhmä, joka on 4-hydroksi-n-butyyli-, 5-hydroksi-n-pentyyli- tai 6-hydroksi-n-heksyyliryhmällä substituoitu ja voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmällä, jossa 10 on 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä mono- tai disubstituoitu, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R2 on ftaliminoryhmä, joka voi olla 15 alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samat tai erilaiset, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi yhdisteeksi, jolla on kaava I, jossa R^ ja/tai R2 on 1-oksoisoindolin-2-yyliryhmä, joka voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia tai 20 saatu kaavan I mukaisen yhdisteen 1-, 3-isomeeriseos isomeerierotuksella erotetaan 1-ja 3-isomeereikseen.
*« · ·
Nitroryhmän jälkipelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa, josta esim vesi, 25 vesi/etanoli, metanoli, jääetikka, etikkahappoetyyliesteri tai dimetyyliformamidi, tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin, josta esim Raney-nikkeli, platina tai palladium/hiili, läsnäollessa, metallilla, josta esim rauta, tina tai sinkki, hapon läsnäollessa, suoloilla, josta esim rauta(ll)sulfaatti, tina(ll)kloridi, natriumsulfidi, natriumvetysulfiitti tai natriumditioniitti, tai hydratsiinilla Raney-30 nikkelin läsnäollessa lämpötilassa välillä 0 ja 80°C, edullisesti kuitenkin lämpötilassa välillä 20 ja 40°C.
Jälkialkylointi suoritetaan edullisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, josta esim metyyliformamidi, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, bentseeni, 37 103044 klooribentseeni, tetrahydrofuraani, bentseeni/tetrahydrofuraani tai dioksaani, alkylointiaineen josta esim metyylijodidi, metyylibromidi, etyylibromidi, dimetyy-lisulfaatti, bentsyylikloridi tai diatsometaani, läsnäollessa mahdollisesti edullisesti happoa sitovan aineen, esim. alkoholaatin kuten kalium-tert.butylaatin, 5 alkalihydroksidin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, alkaliamidin kuten natriumamidin tai alkalihydridin kuten natriumhydridin läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa välillä 0 ja 150°C, edullisesti lämpötilassa välillä Oja 50°C.
10 Aminoryhmäm pelkistävä jälkiaminointi suoritetaan sopivassa liuottimessa, josta esim metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani tai asetonitriili sopivan pelkistysaineen, kuten sopivan kompleksisen metallihydridin, läsnäollessa, edullisesti kuitenkin natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa pH-arvossa 5-7, lämpötilassa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.
15
Bentsyyliryhmän jälkilohkaisu suoritetaan edullisesti hydrogenolyyttisesti, esim. vedyllä katalysaattorin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, josta esim metanoli, etanoli, etikkahappoetyyliesteri tai jääetikka mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa lämpötilassa välillä 0 ja 50°C, edullisesti 20 kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja vetypaineessa 1-7 bar, edullisesti kuitenkin 3 - 5 bar.
Jälkiamidointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, josta esim mety-leenikloridi, kloroformi, tetrakloorihiili, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 25 bentseeni, tolueeni, asetonitriili tai dimetyyliformamidi, erityisen edullisesti kuitenkin käytetyn amiinin ylimäärässä, josta esim metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, ammoniakki, metyyliamiini, etyyliamiini, dimetyyliamiini tai dietyy-liamiini, mahdollisesti happoa aktivoivan aineen vettä poistavan aineen läsnäollessa , josta esim kloorimuurahaishappoetyyliesteri, tionyylikloridi, fosforitri-30 kloridi, fosforipentoksidi, Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi, Ν,Ν’-disyklohek-syylikarbodi-imidi/N-hydroksisukkiini-imidi, Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsoli tai N,N'-tionyylidi-imidatsoli tai trifenyylifosfiini/tetra-kloorihiili, tai aminoryhmää aktivoivan aineen läsnäollessa, josta esim fosforitrikloridi, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, 38 103044 kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, joka samanaikaisesti voi toimia liuottimena, läsnäollessa, lämpötilassa välillä -25°C ja 250°C, edullisesti kuitenkin lämpötilassa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumispiste.
5 Karboksiryhmän jälkipelkistys suoritetaan sopivassa liuottimessa josta esim metanoli, etanoli, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai jääetikka katalyytti-sesti herätetyn vedyn läsnäollessa, josta esim. vety platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, ja mahdollisesti hapon läsnäollessa, josta esim suolahappo tai perkloorihappo tai metallihydridin, kuten natriumboorihydridin, litiumboorihydri-10 din tai litiumaluminiumhydridin läsnäollessa lämpötilassa välillä 0 ja 100°C, edullisesti lämpötilassa välillä 20 ja 80°C.
Jälkihydrolyysi suoritetaan edullisesti hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, josta esim vesi, isopropanoli/vesi, tetrahydrofuraani/vesi tai dioksaani/vesi, 15 hapon, josta esim suolahappo tai rikkihappo, läsnäollessa tai alkaliemäksen, josta esim natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, läsnäollessa lämpötilassa välillä Oja 100°C, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Eetterin jälkilohkaisu suoritetaan hapon läsnäollessa, josta esim. kloorivety, 20 bromivety, rikkihappo, booritrikloridi, booritribromidi tai aluminiumkloridi sopivassa liuottimessa, josta esim metanoli, etanoli, vesi/isopropanoli, metyleeni-kloridi, kloroformi tai tetrakloorihiili, lämpötilassa välillä -30°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
25 Jälkipelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa, josta esim vesi, vesi/etanoli, metanoli, jääetikka, etikkahappoetyyliesteri tai dimetyyliformamidi, tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, josta esim Raney-nikkeli, platina tai palladium/hiili, tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötilassa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.
30
Ftaliminoryhmän liittyvä pelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten jääetikassa syntyvässä vedyssä, esim. sinkki/jääetikassa, lämpötilassa välillä 80 ja 120°C, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
39 103044 Jälkeenpäin tapahtuva isomeerierotus suoritetaan edullisesti kromatografisesti käyttämällä kantajaa, kuten piigeeliä tai aluminiumoksidia.
Tämän lisäksi voidaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muuntaa happoad-5 ditiosuoloikseen, erityisesti epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa saatujen fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen farmaseuttiseen käyttöön. Happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
10
Lisäksi voidaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, mikäli ne sisältävät kar-boksiryhmän tarvittaessa lopuksi muuntaa additiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti farmaseuttiseen käyttöön tarkoitetuiksi fysiologisesti siedettäviksi additiosuoloiksi. Emäksinä tulevat tällöin kysy-15 mykseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini ja trietanoliamiini.
Lähtöaineina käytetyt kaavan II - XXI mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
20
Niinpä esimerkiksi saadaan kaavan II mukainen yhdiste II tai III alkyloimalla vastaava o-aminonitroyhdiste ja lopuksi pelkistämällä nitroryhmä.
Lähtöaineena käytetty kaavan V, VI, VII, IX, X, XI, XIII, XV, XVII, XIX tai XXI 25 mukainen yhdiste saadaan alkyloimalla vastaava o-fenyleenidiamiini tai vastaava o-aminonitroyhdiste ja nitroryhmän pelkistyksellä ja näin saadun o-diamino-fenyyliyhdisteen syklisoinilla tai NH-alkyloimalla vastaava 1 H-bentsimidatsoli, jolloin näin saatu isomeeriseos lopuksi voidaan jakaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. kromatografoinnilla.
30
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti siedettävillä addi-tiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat erityisesti angiotensiini-ll-antagonisteja.
40 103044
Esimerkiksi yhdisteiden A = 4'-[(2-n-Butyy li-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, B = 4’-[(2-Metoksimetyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-5 happo, C = 4'-[(2-Metyyli-5-ja 6-butanoyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo, 10 D = 4’-[(2-n-Propyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap-PO, E = 4'-[(2-Etyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 15 F = 4'-[(2-Metyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yy!i)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-semitrifluori-asetaatti, G = 4'-[(2-Etyylitio-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 20 H = 4'-[(2-n-Butyyli-5-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo, I = 4'-[(2-n-Butyyli-6-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo, 25 J = 4'-[(2-n-Butyyli-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-kar-boksyylihappo, K = 4'-[(2-n-Propyyli-nafto[2,3-d]imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyy- 30 lihappo, L = 4'-[(2-n-Butyyli-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 41 103044 M = 4'-[(2-(1-Butin-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyfi-2-karboksyyli-happo, N = 4'-[(2-n-Butyyli-5-asetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-5 syylihappo, O = 4’-[(2-Sykloheksyylimetyyli-5,6-dihydroksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo, 10 P = 4’-[(6-Aminotiokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-hemihydraatti, Q = 4'-[(6-Aminokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-trifluoriasetaatti ja 15 R = 4'-[(2-n-Butyyli-5-(n-butyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-semitrifluoriasetaatti
Biologisia vaikutuksia tutkittiin seuraavasti: 20 a) Rottia (koiraita, 180-220 g) nukutettiin heksobarbitaaiinatriumilla (150 mg/kg i.p.)· Narkoosin alettua asetettiin trakeakanyyli, eläimet despinalisoitiin ja heti ' V sen jälkeen ne hengittivät keinotekoisesti hengityspumpulla. Suoniverenpaine rekisteröitiin päänvaltimoon asetetulla kanyylilla Bell & Howell-paineanturilla.
25 Yhdisteet annettiin kaulalaskimoon asetetun kanyylin kautta.
Koeyhdisteitä annettiin kolmena annoksena (10, 20 ja 30 mg/kg i.v.), jolloin eläintä kohden kokeiltiin yhtä yhdisteannosta. Kolme minuuttia koeyhdisteen suonensisäisen antamisen jälkeen annettiin angiotensiinia-ll kohoavina annok-30 sinä suonensisäisesti ja näin saatiin kumulatiivinen annosvaikutus angiotensii-nille-ll koeyhdisteen läsnäollessa. Maaparametri on valtimoverenpaineen kohoaminen.
42 103044 Näitä annos-vaikutuskäyriä verrattiin standardikäyriin angiotensiinille-ll ilman koeyhdistettä. Tietokoneohjelmalla saatiin koeyhdisteen aiheuttamat siirtymät angiotensiinin-ll annosvaikutuskäyrään ja laskettiin koeyhdisteen vastaavat pA2-arvot.
5
Seuraava taulukko esittää tutkittujen yhdisteiden keskiarvo-pA2-arvon:
Yhdiste_pAo-arvo A 4,40 10 B 5,10 C 5,30 D 5,49 E 5,25 F 5,25 15 G 5,10 H 5,00 I 5,17 J 5,41 K 4,90 20 L 5,27 M 4,97 N 4,88
O
P 5,22 25 Q 5,43 R 5,47 b) Uusien yhdisteiden vaimennusvaikutus angiotensiinin-ll sitoutumiseen naudan lisämunuais-reseptorivalmisteisiin tutkittiin Glossmann et ai. (J. Biol.
30 Chem. 249. 825-834 (1974)) menetelmän mukaisesti. Inkubointierät sisälsivät alikuotteja naudan lisämunuaiskuren membraanipreparaateista tris-puskurissa, 125 kohoavia pitoisuuksia mahdollista antagonistia sekä 50 pM l-angiotensiiniä II. 45 minuutin jälkeen lopetettiin inkubointi nopealla suodatuksella lasikuitu- 43 103044 suodattimen läpi. Suodattimeen sidottu radioaktiivisuus määrättiin gamma-laskimella 80 %:sella laskentasaannolla.
Seuraavassa taulukossa on annettu antagonistin inhibointipitoisuus erityisen 125 5 l-angiotensiini ll-sidoksen 80 %:sena vaimennuksena:
Yhdiste IC50ruM/l] A 1,2 B 5,9 10 C 1,9 D 0,6 E 1,0 F 1,5 G 2,1 15 H 0,9 I 2,4 J 9,5 K 2,3 L 4,0 20 M 6,4 N 2,4 O 29,0 P 0,8 Q 0,9 25 R 1,0 Tämän lisäksi esillä olevien yhdisteiden annoksina jopa 30 mg/kg i.v. ei voitu todeta myrkyllisiä sivuvaikutuksia, esim. ei mitään negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia eikä mitään sydänrytmihäiriöitä. Yhdisteet ovat siten hyvin siedet-30 täviä.
Niiden farmakologisten ominaisuuksiensa johdosta soveltuvat uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät additiosuolat kohonneen verenpaineen ja sydänhäiriöiden käsittelyyn sekä lisäksi iskemisten perifeeristen verenjuoksu- 44 103044 häiriöiden, myokardiaalisen iskemian (angiinan) hoitoon, sydänvajaatoiminnan etenemisen ehkäisyyn sydäninfarktin jälkeen, diabeettisen munuaissairauksien, viherkaihin, gastrointestinaalisten sairauksien ja rakkosairauksien hoitoon.
5 Vastaavan vaikutuksen saavuttamiseksi vaadittava annos on tarkoituksenmukaisesti suonensisäisesti 20-100 mg, edullisesti 30 - 70 mg, ja suun kautta 50 - 200 mg, edullisesti 75- 150 mg, kukin 1-3 kertaa päivässä. Tämän lisäksi voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, mahdollisesti yhdistettynä muiden vaikuttavien aineiden, yhdessä yhden tai useam-10 pien inerttien tavanomaisten kantaja-aineiden ja/tai laimennusaineiden, esim. maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbiitin, vesi/polyetyleeniglykolin, propyleeniglykolin, setyylistearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan tai rasva-15 pitoisen aineen kuten kovarasvan tai sen sopivien seosten kanssa, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkepastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai puikoiksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä: 20
Esimerkki A
4,-fN-(5-Bentsvvliamino-2-nitro-fenwliVpentanovvliaminometwli1bifenwli-2- karboksvvlihappo-tert.butvvliesteri 25 3,9 g (7,5 mMol) 4'-[N-(5-kloori-2-nitro-fenyyli)-pentanoyyliaminometyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä sekoitettiin yhdessä 3,9 ml kanssa bentsyyliamiinia 3 tuntia 150 - 160°C:ssa öljyhauteella. Reaktioseok-sen jäähdytyksen jälkeen jäännös liuotettiin noin 25 ml:lla metyleenikloridia ja 30 aine puhdistettiin piigeelipylväässä (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine: sykloheksaani/5-10 % etikkaesteri). Vastaava fraktio väkevöitiin pyörrehaihdut-timessa.
Saanto: 2,9 g (65,5 % teoreettisesta), öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 45 103044
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 4'-[N-(5-(N-Bentsyyli-metyyliamino)2-nitro-fenyyli)-pentanoyyliaminometyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: syklo-5 heksaani/etikkaesteri = 4:1) 4'-[N-(5-Dimetyyliamino-2-nitro-fenyyli)-pentanoyyliaminometyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: heksaani/etikkaesteri = 4:1) 10
Esimerkki 1 4,-[(Bentsirnidatsol-1-wlh-metwinbifenwli-2-karbokswlihaPDo-tert.butwliesteri 15 0,95 g (8 mMol) bentsimidatsolia liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja siihen lisättiin 1,0 g (9 mMol) kaliumtert.butylaattia. Suolan muodostamiseksi sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisättiin sen jälkeen 2,8 g (8 mMol) 4'-bromimetyyli-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktio on päättynyt.
20 Laimennettiin vedellä 500 ml:aan ja uutettiin 3 kertaa noin 100 ml:lla etikka-esteriä.
Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistettiin piigeelikolonnissa (hiukkaskoko: 25 0,063-0,2 mm), jolloin eluointiaineena käytettiin metyleenikloridia 1 %:lla etanolilla. Yhtenäiset jakeet haihdutettiin kuiviin. Jäännös on öljy.
Saanto: 2,8 g (90,8 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1)
Laskettu: C 78,10 H 6,29 N 7,29 30 Saatu: 78,18 6,34 7,19
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 4 '-[(2-Hy d roks i-be ntsim idatso I-1 -yy I i)-metyy li]b ifenyy Ιί-2-ka rboksyy I i ha ppo- tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,15 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 49:1) 46 103044 5 4’-[(2-n-Butyyli-7-(2-dietyyliamino-etoksi)-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bjfenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 4'-[(2-Etyylitio-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-10 butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 49:1) 4'-[(2-n-Propyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert. butyyliesteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu- tyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 20 4'-[(2-Metyylimerkapto-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 25 4'-[(2-Metyyli-5- ja 6-nitro-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyii]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Metyyli-5- ja 6-butanoyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- 30 karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 4,-[(2-(2-Metyyli-propyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 47 103044 5 4'-[(2-Metoksimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4'-[(2-(Pyridyyli-(2))-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-10 tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(5- ja 6-Metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rrarvo: 0,25 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Fenyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.- butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 20 4'-[(2-(Tiatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri . öljy, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 49:1) 25 4'-[(2-(3,5-Dimetyyli-pyratsol-1-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) * 4'-[(2-(Furyyli-(2))-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- 30 tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Aminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- syy lihappo-tert. butyy liesteri Öljy, Rrarvo: 0,50 (pligeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 48 103044 5 4'-[(2-lsopropyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeell: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4'-[(2-Hydroksimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-10 happo-tertbutyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-(3-Hydroksipropyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert. butyyliesteri 15 Öljy, Rrarvo: 0,40 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Metyyli-5- ja 6-(N-(metoksi-asetyyli)-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1 - yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 20 4'-[(2-(1-Metyylipropyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri . öljy, Rf-arvo: 0,80 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 25 4'-[(2-(2-Metyylibutyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4'-[(2-Metyyli-5- ja 6-(N-(2-metoksi-etyyli)-n-butyyliamino)bentsimidatsol-1 -yyli)- 30 metyylijbifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,25 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 44(2-n-Pentyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli =1:1) 49 103044 5 4'-[(2-n-Butyyli-7-metoksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Propyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-10 tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 140-141°C
4,-[(2-Etyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.- butyyliesteri
15 Sulamispiste: 129-130°C
4,-[(2-Etyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 20 4'-[(2-Metyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 25 4'-[(2-Kloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.-butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyylitio-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- 30 tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 49:1) 4’-[(2-(4-Metoksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,80 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 50 103044 5 4'-[(2-n-Propyylitio-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rfrarvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 49:1) 4'-[(2-n-Butyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-10 happo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4’-[(2-(4-Metoksi-fenyyli)-5- ja 6-kloori-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyy li]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4’-[(2-n-Butyyli-5-ja 6-asetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,60 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 20 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-butanoyyliamino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,80 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 25 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-metoksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,70 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4'-[(7-n-Butoksi-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- 30 karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 51 103044 4'-[(2-(4-Hydroksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2“karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 258-260°C
5 4'-[(2-(4-n-Butoksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert. butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,70 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4,-[(2-n-Butyyli-4-nitro-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-10 happo-tertbutyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4,-[(2-(3-Pyridyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert. butyyliesteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 5:2) 4’-[(2-(4-Bentsyylioksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- syylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,75 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 20 4'-[(2-n-Butyyli-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert. butyyliesteri : öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 25 4'-[(2-(2,2-Dimetyylipropyyli)-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,48 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) * 4'-[(2-Bentsyyli-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- 30 syy lihappo-tert. butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,52 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4,-[(2-(2-Metyylibutyyli)-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 52 103044 5 4'-[(2-Sykloheksyylimetyyli)-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,52 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Sykloheksyylimetyyli-5,6-dikloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-10 karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,46 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-(2-Metyylibutyyli)-nafto[2,3-d]imidatsol-1-yyli)-metyylijbifenyyli-2-karbok- syylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rrarvo: 0,57 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4,-[(2-n-Propyyli-nafto[2,3-d]imidatsol-1-yy!i)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert. butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,57 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 20 4'-[(2-n-Butyyli-5,6-dikloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri : * öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 25 4'-[(2-Sykloheksyylimetyyli-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli^-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,47 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- 30 syylihappo-tert. butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,46 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4’-[(2-Syklopentyylimetyyli-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,47 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 53 103044 5 4’-[(2-(3-Metyylibutyyli)-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,47 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-Sykloheksyyli-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-10 karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4-((2-( 1 -B utin-4-yy li)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert. butyyliesteri 15 Öljy, Rf-arvo: 0,49 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-etoksikarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: petrolieetteri/etikkaesteri = 1:1 + 1 % jääetikka) 20 4,-[(2-Syklopentyyli-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 25 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-fluori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- syylihappo-tert. butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,25 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-bentsoyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2- 30 karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,28 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 54 103044 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-trifluorimetyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,33 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 5 4'-[(2-n-Butyyli-4-syano-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5-ja 6-n-butyyliaminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-10 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo = 19:0,8:0,2) 4'-[(2-n-Butyyli-6-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri 15 Öljy, Rrarvo: 0,90 (piigeeli:metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo = 9:0,8:0,2) 4'-[(2-n-Butyyli-5-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 224-225°C
20 4’-[(2-n-Butyyli-6-aminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 159-160°C
25 4,-[(2-n-Butyyli-5-aminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 135-138°C (hajoaa) 4’-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-syano-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-30 syylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 100:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyy li-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: lähtien 115°C:sta (hajoaa) 55 103044 4’-((2-n-Butyyli-5- ja 6-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bife- nyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: lähtien 92°C:sta (hajoaa) 5 4'-[(2-n-Butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-fenyylinaftaliini-1-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,25 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1)
Esimerkki 2 10 4,-rf2-n-Butwli-5- ia 6-nitro-bentsimidatsol-1 -vvlh-metvvlilbifenwli-2-karbok-swlihappo-tert.butvvliesteri a) 2-n-Butwli-6-nitro-bentsimidatsoli 15
Seokseen, jossa oli 8,66 g (0,085 mol) valeriaanahappoa ja 120 ml fosforioksi-kloridia, lisättiin annoksittain huoneen lämpötilassa 11,5 g (0,075 mol) 4-nitro-fenyleenidiamiinia. Lopuksi keitettiin 3 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseos kaadettiin 1,5 kg jäävettä, tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutet-20 tiin kolme kertaa 500 ml:lla etikkaesteriä. Orgaaninen jae erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja lingottiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin piigeeliko-lonnilla (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi/0-2% eta-• · noli). Yhtenäiset jakeet haihdutettiin kuiviin.
Saanto: 10,2 g (62,2 % teoreettisesta),
25 Sulamispiste: 139-141 °C
Laskettu: C 60,27 H 5,98 N 19,17 Saatu: 60,30 6,00 19,42 * b) 9,5 g (43 mMol) 2-n-butyyli-6-nitro-bentsimidatsolia liuotettiin 100 ml:aan 30 dimetyylisulfoksidia ja lisättiin 5,3 g (47,6 mMol) kalium-tert.butylaatti. Sekoitettiin 30 minuuttia ja lisättiin 16,6 g (47,6 mMol) 4'-bromimetyyli-bifenyyli-2-kar-boksyylihappo-tert.butyyliesteriä. Kahden tunnin jälkeen reaktioseokseen lisättiin noin 600 ml vettä ja uutettiin 3 kertaa noin 200 ml:lla etikkaesteriä. Orgaaninen jae kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja lingottiin. Näin saatu raakatuote 56 103044 puhdistettiin piigeeli-kolonnassa (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi/O-1 % etanoli). Yhtenäiset fraktiot haihdutettiin kuiviin.
Saanto: 19,9 g (95,2 % teoreettisesta), öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi + 5 % etanoli) 5 Laskettu: C 71,73 H 6,43 N 8,65 Saatu: 72,00 6,66 8,80
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 10 4'-[(2-n-Butyyli-4- ja 7-nitro-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- syy lihappo-tert. butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 ja 0,47 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-metoksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-15 karboksyylihappo-tert. butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,55 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4’-[(2-n-Butyyli-5-ja 6-nitro-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteri 20 Öljy, Rrarvo: 0,60 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli =1:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-kloori-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-: ·· syy lihappo-tert. butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:1) 25 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-asetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri . öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:1) 30 4’-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-butanoyyliamino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo. 0,80 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 57
Esimerkki 3 103044 4'-f(5- ia 6-amino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1 -wlh-metwli1bifenvvii-2-karbokswlihappo-tert.butwliesteri 5 18,3 g (37,7 mMol) 4'-[(5-ja 6-nitro-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä liuotettiin 200 ml:aan etanolia, lisättiin 10 g Raney-nikkeliä ja hydrattiin 3 tuntia 50°C:ssa vetypaineessa 5 bar. Vedyn kulutuksen päätyttyä poistettiin katalysaattori imemällä ja lingottiin.
10 Saanto: 17,1 g (100 % teoreettisesta), öljy, Rj-arvo: 0,1 ja 0,2 {piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 95:5)
Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 4'-[(4- ja 7-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- syylihappo-tert-butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,20 ja 0,22 (piigeelkmetyleenikloridi/etanoli = 50:1)
Esimerkki 4 20 4,-r(6-amino-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli)bifenvvli-2-karbokswli-happo-tert.butvvliesteri (0 :*· ja 4l-f(5-amino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-karboksyvli-25 happo-tert.butvvliesteri fill
Esimerkissä 3 saatu l:n ja ll:n isomeeriseos (17,1 g) erotettiin 1700 ml:lla pii-: geeliä (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm) täytetyssä kromatografointikolonnissa, jolloin ensin erotettiin I eluoimalla metyleenikloridi/etanolilla = 98:2.
30 Saanto: 7,32 g (42,8 % teoreettisesta), Öljy, Rrarvo: 0,2 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 95:5) 58 103044
Metyleenikloridi/etanolilla = 96:4 eluoitiin lopuksi II.
Saanto: 9,28 g (54,3 % teoreettisesta), öljy, Rf-arvo: 0,1 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 95:5) 5 Vastaavasti erotettiin vastaavasta isomeeriseoksesta seuraavat yhdisteet puhtaina: 4,-[(4-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri 10 Saanto: 86,1 % teoreettisesta, Öljy, Rrarvo: 0,25 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 99:1) ja 4'-[(7-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri 15 Saanto: 5,0 % teoreettisesta, Öljy, Rrarvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 99:1) 4,-[(7-Bentsyylioksi-2-ii-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 20 Saanto: 90,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 100-102°C ja 4,-[(4-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-7-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 25 Saanto: 1,9 % teoreettisesta, Öljy, Rrarvo: 0,20 (Aluminiumoksidi: sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1) 59
Esimerkki 5 103044 4l-r(2-n-Butwli-6-metvvli-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvlflbifenvvli-2-karboksvvli- haPDO-tert.butvvIiesteri 5 a) 2-Pentanovvliamino-5-metwli-nitrobentseeni 6 g (0,04 mol) 2-nitro-6-metyyli-aniliinia liuotettiin 50 ml pyridiinia, jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoittaen lisättiin 5,3 g (0,04 mol + 10 %) valeryylikloridia. Tunnin 10 sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa kaadettiin jääveteen ja kiteet erotettiin imulla ja kuivattiin.
Saanto: 9 g (96,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 69-71 °C
Laskettu: C 61,00 H 6,83 N 11,86 15 Saatu: 61,21 6,79 11,72 b) 2-Pentanovyliamino-5-metwli-aniliini 8,5 g (0,035 mol) 2-pentanoyyliamino-5-metyyli-nitrobentseeniä liuotettiin 20 100 ml:aan metyylialkoholia ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja 5 bar 2 g:lla 10 %:ista palladium/hiiltä. Reaktion päätyttyä erotetaan katalysaattori imemällä ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 7,1 g (94,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 132-134°C (metanoli) 25 Laskettu: C 69,87 H 8,80 N 13,58
Saatu: 69,28 8,74 13,31 c) N-(2-Pentanovvliamino-5-metvvli-fenwli)-2-tert.butoksikarbonwli-bifenvl-41-vvli-metvvliamiini 30 2,1 g (0,01 mol) 2-pentanoyyliamino-5-metyyli-aniliinia liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja 5 ml:aan N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, lisättiin 3,5 g (0,01 mol) 4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja *· sekoittaen kuumennettiin 120°C:seen. Kahden tunnin kuluttua reaktio on päät- 60 103044 tynyt ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin etik-kaesteriin, pestiin vedellä ja kuivauksen jälkeen natriumsulfaatilla haihdutettiin tyhjössä. Pylväskromatografian jälkeen piigeelillä (hiukkaskoko: 0,06-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi) saatiin kellertävä öljy.
5 Saanto: 3,8 g (80,0 % teoreettisesta), Öljy, Rrarvo: 0,75 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1)
Laskettu: C 76,24 H 7,68 N 5,93 Saatu: 76,16 7,85 5,87 10 d) 4'-f(2-n-Butvvli-6-rnetvvli-bentsirnidatsol-1-vvlh-rnetvvlflbifenvvli-2-karbok-swlihappo-tert.butwliesteri 3,6 g (0,076 mol) N-(2-pentanoyyliamino-5-metyyli-fenyyli)-2tert.butoksikarbo-nyyli-bifenyl-4'-yyli-metyyliamiinia liuotettiin 5 ml:aan diglyymia ja kuumennettiin 15 refluksointiin saakka. Kahden tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt, reaktiotuote liuotettiin etikkaesteriin, pestiin vedellä ja kuivauksen jälkeen natriumsulfaatilla haihdutettiin tyhjössä. Pylväskromatografian jälkeen piigeelillä (hiukkaskoko: 0,06-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi + 1 % etanoli) saatiin kellertävä öljy.
20 Saanto: 2,1 g (61,7 % teoreettisesta), öljy, Rf-arvo: 0,6 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:2 Laskettu: C 79,26 H 7,54 N 6,16 Saatu: 79,12 7,46 6,09 25 Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 4'-[(2-n-Butyyli-6-kloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,6 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:2) 30 4'-[(2-n-Butyyli-6-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo. 0,65 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:2)
Esimerkki 6 61 103044 4'-f(2-n-Butvyli-5-metoksi-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvlflbifenvvli-2-karboksvvli- haDDO-tert.butwIiesteri 5 a) 2-Pentanowliamino-5-metoksi-nitrobentseeni 4,2 g (0,025 mol) 2-nitro-4-metoksianilina liuotettiin 30 ml:aan pyridiiniä, jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoittaen lisättiin 3,3 g (0,0275 mol) valeryylikloridia.
10 Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa kaadettiin jääveteen, kiteet erotettiin imemällä ja kuivattiin.
Saanto: 6 g (95,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 74-75°C
C12H16N2°4 (252,27) 15 Laskettu: C 57,13 H 6,39 N 11,11 Saatu: 57,43 6,45 10,97 b) N-(2-Nitro-4-metoksi-fenyvl0-N-pentanovvli-(2-tert.butoksi-karbonwli-bifenvl-4l-vyli)-metwliamiini 20 2,5 g (0,01 mol) 2-pentanoyyliamino-5-metoksi-nitrobentseeniä liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia, lisättiin 550 mg (0,11 mol) natriumhydridia (50 % öljyssä) ja sekoitettiin 30 minuuttia 80°C:ssa. Sitten lisättiin 3,5 g (0,01 mol) 4'-bromimetyyli-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja 25 sekoitettiin vielä 2 tuntia 80°C:ssa. Liuotin tislattiin pois tyhjössä, saatu öljymäi-nen jäännös liuotettiin etikkaesteriin, pestiin vedellä ja kuivauksen jälkeen natriumsulfaatilla haihdutettiin tyhjössä. Pylväskromatografian jälkeen (piigeeli: 0,06-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi) saatiin kellertävä öljy.
Saanto: 4,0 g (78,4 % teoreettisesta), 30 öljy, Rrarvo: 0,8 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:2) C30H34n2°6 (518,61)
Laskettu: C 69,48 H 6,61 N 5,40 Saatu: 69,31 6,53 5,39 62 103044 c) N-(2-amino-4-metoksi-fenwl0-N-pentanowli-(2-tert.butoksi-karbonwli-bifenvM'-wliVmetwIiamiini 3,8 g (0,007 mol) N-(2-nitro-4-metoksi-fenyyli)-N-pentanoyyli(2-tert.butoksi-5 karbonyyli-bifenyyli-4’-yyli)-metyyliamiinla liuotettiin 100 ml:aan metanoli ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja 5 bar 1 g:n 70 %:isen palladium/hiilen läsnäollessa.
Reaktion päätyttyä erotettiin katalysaattori imemällä ja haihdutettiin tyhjössä. Saanto: 3,2 g (93,6 % teoreettisesta), 10 Öljy, Rf-arvo: 0,5 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:2) C3oH36N204 (488·63)
Laskettu: C 73,74 H 7,43 N 5,73 Saatu: 73,59 7,40 5,72 15 d) 4,-f(2-n-Butwli-5-metoksi-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvli1bifenwli-2-karbok-syvlihappo-tert.butwliesteri 3 g (0,006 mol) N-(2-amino-4-metoksi-fenyyli)-N-pentanoyyli-(2-tert.butoksi-karbonyyli-bifenyyli-4'-yyli)-metyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan jääetikkaa ja 20 kuumennettiin sekoittaen refluksointiin saakka. Tunnin kuluttua tislattiin liuotin pois ja saatu öljy piigeelillä (hiukkaskoko: 0,06 - 0,2 mm, eluointiaine: metylee-nikloridi/etanoli = 19:1) puhdistettiin edelleen kromatografialla.
Saanto: 2,3 g (82,1 % teoreettisesta), Öljy, Rf-arvo: 0,7 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 25 C30H34N2O3 (470,61)
Laskettu: C 76,56 H 7,28 N 5,95 Saatu: 76,36 7,31 5,79
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 30 4'-[(2-n-Butyyli-5-kloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,7 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 63 103044 4'-[(5-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,5 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 5 4'-[(2-n-Butyyli-5-metyyli-bentslmidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,8 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 4'-[(2-n-Butyyli-7-syano-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-10 happo-tert.butyyliesteri öljy, Rfrarvo: 0,49 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4,-[(2-n-Butyyli-5,7-difluori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert. butyyliesteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,27 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5-asetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 20 4'-[(2-n-Butyyli-6-dimetyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 25 4’-[(7-Amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,30 (aluminiumoksidi: metyleenikloridi/etanoli = 99:1) 4’-[(6-(N-Bentsyyli-metyyliamino)2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-30 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 64 103044 4,-[(2-n-Butyyli-5-dimetyyliaminosulfoniyyli-3-N-oksidio-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri (valmistettu nitroryhmän epätäydellisellä pelkistyksellä ja sitä seuraavaila syklisoinnilla)
Sulamispiste: 59-62°C 5 4'-[(7-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok- syylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 10 4'-[(4-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,65 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:4) 4'-[(2-n-Butyyli-7-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-15 happo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,80 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4'-[(2-n-Butyyli-4-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri 20 öljy, Rrarvo: 0,70 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:2) 4'-[(2,5-Di-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri 25 4’-[(2,6-Di-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyH-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 4'-[(6-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-* syylihappo-tert.butyyliesteri 30 öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:2) 4'-[(2-n-Butyyli-6-metyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri ·* öljy, Rrarvo: 0,10 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 65 103044 4,-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminO'bentsimidatsol-1-yyli)-metyylilbifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 60:40) 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-(3-sykloheksyyli-piperidiino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,65 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
4,-[(2-n-Butyyli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-10 happo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 182-184°C
4*-[(2-n-Butyyli-6-(n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,70 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4'-[(2,5-Di-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,30 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:4) 20 4,-[(2,6-Di-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yy!i)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri ./ öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:4) 25 Esimerkki 7 4,-fi2-n-Butwli-5-(n-butwliaminokarbonwliamino1-bentsimidatsol-1-wlD- metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butwliesteri 30 2,0 g (4,4 mMol) 4'-[(5-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 2,0 ml trietyyliamiinia sekä 2,0 ml n-butyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta keitettiin 4 tuntia paluujäähdyttäen, lingottiin, ja jäännös puhdistettiin piigeeliko- 66 103044 tonnissa (hiukkaskoko: 0,063 - 0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi/0-2 % etanoli). Yhtenäiset fraktiot haihdutettiin kuiviin.
Saanto: 2,1 g (86,4 % teoreettisesta), öljy, Rfrarvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 5
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 4’-[(2-n-Butyyli-6-fenyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 10 Amorfinen aine, Rrarvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4,-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Amorfinen aine, Rrarvo: 0,25 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 15 4'-[(2-n-Butyyli-4-etyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Amorfinen aine, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 20 4'-[(6-aminokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-
2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: 210-211°C
• «
4'-[(2-n-Butyyli-6-(n-heksyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-25 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: 142-143°C
4'-[(2-n-Butyyli-4-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 30 sulamispiste: 104-106°C (amorfinen) 4'-[(2-n-Butyyli-5-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: 118-120°C (amorfinen) 4'-[(2-n-Butyyli-7-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteri
sulamispiste: 152-154°C
67 103044
5 4'-[(6-aminotiokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: 175-176°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminotiokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 10 sulamispiste: 91 -93°C (amorfinen) 4'-[(5-Aminotiokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: 196-197°C 15 4’-[(2-n-Butyyli-6-bentsyyliaminokarbonyyriamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
sulamispiste: 163-165°C
20 4'-[(6-Allyyliaminokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,10 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) *« 4'-[(2-n-Butyyli-6-(tetrahydropyran-2-yyli-aminokarbonyyliamino)bentsimidatsol-25 1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteri sulamispiste: 86-88°C (amorfinen) 4'-['(2-n-Butyyli-6-(tetrahydropyran-2-yyli-aminokarbonyyliamino)bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 30 Öljy, Rran/o: 0,20 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4,-[(2-n-Butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri '· öljy, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 5:2) 68 103044 4,-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]-2-ftalimino-bifenyyli öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 5 4'-[(6-(Adamant-1 -yyli-aminokarbonyyliamino)-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-
metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo sulamispiste: 251-253°C
4'-[(6-(Adamant-1-yyli-aminokarbonyyliamino)-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 10 sulamispiste: 196-198°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 5:2) 15 4,-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-butyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,70 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 5:2) 20 4,-[(2-n-Butyyli-5-(N-metyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 1:2) 4'-[(6-(n-Butyyliaminokarbonyyliamino)-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-25 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,7 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)bentsimidat- sol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 30 öljy, Rf-arvo: 0,7 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 5:2) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-butyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,55 (piigeeli: metyylietyyliketoni = 5:2) 69 103044 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)bentsimidat- sol-1-yyli)-metyy!i]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,8 (piigeeli: metyylietyyliketon = 5:2) 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-sykloheksyyliamino)bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,40 (aluminiumoksidi-levy: etikkaesteri/petrolieetteri = 3:7) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyliamino).bents-10 imidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,40 (aluminiumoksidi: etikkaesteri/petrolieetteri = 4:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-butyyliaminokarbonyyli)-sykloheksyyliamino)bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 4:1) 4’-[(2-n-Butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyliamino)bentsimidat- sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (aluminiumoksidi: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3) 20 4,-[(2-n-Butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (aluminiumoksidi: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 25 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-bentsyyliamino)-bentsimidat-sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (aluminiumoksidi: etikkaesteri/petrolieetteri = 4:6) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-butyyliamino)bentsimidat-30 sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 106-108°C (amorfinen) 4,-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimi- datsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 70 103044 5 4’-[(2-n-Butyyli-6-(N-(2-trifluorimetyylifenyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]blfenyyli-2-karboksyyllhappotert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,90 (piigeeli: metyylietyyliketoni/ksyloli = 5:2) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-heksyyliamino)bentsimi-10 datsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert. butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,70 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-propyyliamino)bentsimi-datsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-etyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert. butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 20 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-N-(2-fenyylietyyli)amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 25 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-N-(2-fenyylietyyli)amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3) « 4-((2-( 1-trans-Butenyyli)-6-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-30 1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,20 (aluminiumoksidi: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)-n-pentyyliamino)-bentsimidat- sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 71 103044
5 4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli Sulamispiste: 183-187°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)bentsimidat-10 sol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 -trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)-bifenyyli Sulamispiste: 185-186°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyylioksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 Sulamispiste: 76-78°C (amorfinen) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-N-(3-sykloheksyyli-n-propyyli)- amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli)-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyy- liesteri 20 öljy, Rf-arvo: 0,15 (aluminiumoksidi: petrolieetteri/etikkaesteri 2:3) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyli-amino)-bentsimidat-:' · sol-1 -yyli)-metyyli)-1 -syano-2-fenyylinaftaliini 25 4'-[(2-n-Propyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimi-datsol-1 -yyli)-metyyli]-2-fenyylinaftaliini-1-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 4’-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidat-sol-1 -yyli)-metyyli]-4-kloori-2-syano-bifenyyli 30 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-dodekyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)bentsimidatsol- 1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,40 (aluminiumoksidi: petrolieetteri/etikkaesteri = 3:7) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(sykloheksyyliaminokarbonyyli)-n-oktyyliamino)bentsimi- datsol-1-yyli)-metyy li]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert. butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (aluminiumoksidi: petrolieetteri/etikkaesteri = 3:2) 72 103044 5 4’-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-oktyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyylijbifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (aluminiumoksidi: petrolieetteri/etikkaesteri = 2:3)
Esimerkki 8 10 4,-f(2-n-Butwli-4-butanowliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2- karbokswIihaPDoeetteri.butwIiesteri 1,6 g (3,5 mMol) 4’-[(4-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-15 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri liuotettiin 30 ml:aan pyridiiniä ja sekoittaen huoneen lämpötilassa lisättiin 0,52 ml (5,0 mMol) butyryylikloridia. Tunnin kuluttua tislattiin liuotin pois ja jäännökseen lisättiin 20 ml dietyylieetteriä. Sakka erotettiin imulla ja kuivattiin 50°C:ssa tyhjössä.
Saanto: 1,75 g (94,6 % teoreettisesta),
20 Sulamispiste: 167-168°C
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 4'-[(2-n-Butyyli-5-asetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-25 syylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rfarvo: 0,70 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5-butanoyyliamino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 30 öljy, Rrarvo: 0,80 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5-metaanisulfoniamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rfarvo: 0,75 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-isopropyylisulfoniamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyylilbifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Amorfinen aine, Rrarvo: 0,55 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 73 103044 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-etoksikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Amorfinen aine, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-5-(tert.butoksikarbonyyliamino-asetamino)-bentsimidatsol-1-10 yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyytihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 101-103°C (amorfinen) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-butanoyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rrarvo: 0,70 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-7-butaanisulfonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-etyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli =19:1) 20
4,-[(2-n-Butyyli-5-propanoyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyiiesteri :· Sulamispiste: 221-223°C
25 4'-[(6-Asetamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 192-194°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-propanoyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyn]bifenyyli-2-30 karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 133-135°C
74 103044 4'-[(6-Butanoyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 127-129°C
5 4'-[(2-n-Butyyli-6-n-pentanoyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,6 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-dimetyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-10 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,4 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 5:2) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15 öljy, Rrarvo: 0,45 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-fenyyliasetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 50:1) sulamispiste: 178-180°C
20 4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliasetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
• · Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 4:1) sulamispiste: 64-66°C
(amorfinen) 25
4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteri : Rf-arvo: 0,70 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 9:1) sulamispiste: 72-76°C
(amorfinen) 4,-[(6-Bentsyylioksikarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Rf-arvo: 0,80 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 9:1) sulamispiste: 84-86°C
30 4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,45 (piigeeli: petrolieetteri/etikkaesteri/etanoli = 2,5:2,5:0,5) 75 103044 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: petrolieetteri/etikkaesteri/etanoli = 2,5:2,5:0,5) 4’-[(2-n-Butyyli-6-(N-metyyli-n-butyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-10 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: petrolieetteri/etikkaesteri/etanoli = 6:3:1 + 1 % jääetikka) 4,-[(2-n-Butyyli-5-(n-butyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-15 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,75 (piigeeli: petrolieetteri/etikkaesteri = 1:2 + 1 % jääetikka) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(2-isopropyyli-5-metyyli-sykloheksyylioksikarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 20 öljy, Rrarvo: 0,45 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 60:40) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-etoksikarbonyyli-sykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1-··. yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,65 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 25 4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliasetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 65-66°C (amorfinen) 30 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-etoksikarbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(n-heksyylioksikarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 76 103044 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-(5,7-diokso-1 H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsol-6-yyli)bentsimidatsol- 1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rparvo: 0,55 (aluminiumoksidi: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3) 4,-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-butanoyyli)-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-10 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(4-metoksikarbonyyli-tiatsolidin-3-yyli-karbonyyli)-n-butyyli-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-15 esteri öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyylikarbonyyli-n-heksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 20 öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-sykloheksyylikarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,70 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 25 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-(n-butanoyyli)-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri ; öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 30 4'-[(2-n-Butyyli-6-isopropyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,15 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-etoksikarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 6:4) 77 103044 5 4’-[(2-n-Butyyli-6-(N-etoksikarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,70 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 4,-((2-n-Butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-10 1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 4:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-dietyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 9:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(dimetyyliaminoasetamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 5:2) 20 4'-[(2-n-Butyyli-6-(2,2-dimetyyli-propioniylamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 9:1) 25 4,-[(2-n-Butyyli-6-syklopentyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3)
4'-[(2-n-Butyyli-6-syklopropyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-30 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 175-177°C
4,-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyylioksikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 68-70°C (amorfinen) 78 103044 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-dimetyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli öljy, Rf-arvo: 0,75 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki= 90:10:1)
4'-[(2-n-Butyyli-6-morfolinokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-10 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste : 74-76°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-pyrrolidiinokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 15
4'-[(2-n-Butyyli-6-dimetyyliaminokarbonyylioksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri sulamispiste: 137-138°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-asetyyli-n-oktyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-20 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,25 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 7:3) ·'· Esimerkki 9
25 4'-f(2-Hvdroksi-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvli1bifenvvli-2-karbokswlihaDPQ
0,9 g (2,25 mMol) 4’-[(2-Hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-: karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä liuotettiin 10 ml.aan metyleenikloridia ja lisättiin 10 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpö-30 tilassa ja lopuksi haihdutettiin kuiviin pyörrehaihduttimessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja ravisteltiin kaksi kertaa vedellä. Orgaaninen jae kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatu kiteinen jäännös käsiteltiin vähäisellä määrällä dietyylieetteriä, erotettiin imulla ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa.
79 103044
Saanto: 0,75 g (97,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 303-304°C
C21H16N2°3 (344.37)
Laskettu: C 73,24 H 4,68 N 8,13 5 Saatu: 73,07 4,81 7,95
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet:
4'-[(2,5-Di-n-Butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 Sulamispiste: 199-201 °C
4’-[(2,6-Di-n-Butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo Sulamispiste: 188-190°C
15 Esimerkki 10 4,-f(2-n-Butwli-6-metoksi-bentsimidatsol-1-wli)-rnetwli1bifenwli-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
:* Saanto: 73,9 % teoreettisesta, öljy, Rf-arvo: 0,6 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 25 C26H26N203 (414,51)
Laskettu: C 75,34 H 6,23 N 6,76 Saatu: 75,27 6,03 6,52 « 80 103044
Esimerkki 11 4W(2-n-Butvvli-4-metvvli-7-(2-dietvvliamino-etoksi)-bentsimidatsol-1-vvlh- metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo-dihvdraatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-metyyli-7(2-dietyyliaminoetoksi)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 94,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 94-96°C
C32H39N3°3 x 2 H2° (549,72)
Laskettu: C 69,92 H 7,88 N 7,64
Saatu: 69,62 7,60 7,40 15 Esimerkki 12 4'-ff2-Etwlitio-bentsimidatsol-1-vvl0-metvvli1bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-etyylitio-bentsimidatsol-20 1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 92,9 % teoreettisesta,
: * Sulamispiste: 197-198°C
C23H20N2°2S (588,48) 25 Laskettu: C 71,11 H 5,19 N 7,21 S 8,25
Saatu: 71,12 5,13 7,23 8,31 81 103044
Esimerkki 13 4,-f(2-n-Propwlitiometwli-bentsimidatsol-1-win-metwlflbifenvvli-2-karboksvvli- happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-propyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 96,8 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 139-141°C
C25H24N2°2S (416,54)
Laskettu: C 72,09 H 5,81 N 6,73 S 7,70
Saatu: 71,82 5,83 6,57 7,43 15 Esimerkki 14
4'-r(2-Metvvli-bentsimidatsol-1 -wliVmetwlilbifenwli-2-karboksvvlihappo x 0.33 HCI
20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo*tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
: Saanto: 93,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 255-256°C 25 C22H18N202 x 0,33 HCI (354,54)
Laskettu: C 74,53 H 5,21 N 7,90 Cl 3,32
Saatu: 74,60 5,14 8,16 3,40 82 103044
Esimerkki 15 4,-f(2-Metwlimerkapto-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihap- βΟ 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metyylimerkapto-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 88,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 197-199°C
C22H18N2°2S (374,46)
Laskettu: C 70,57 H 4,84 N 7,48 S 8,56
Saatu: 70,30 4,87 7,25 8,25 15 Esimerkki 16 4'-ί(2-Μ6ίννΙί-5- ia 6-nitro-bentsimidatsol-1 -wlil-metwlflbifenwli-2-karbokswli-happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metyyli-5- ja 6-nitro-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
• Saanto: 71,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 285-288°C 25 C22H17N304 (387,39)
Laskettu: C 68,21 H 4,42 N 10,85
Saatu: 67,96 4,40 10,83 83 103044
Esimerkki 17 4'-ff2-Metwli-5- ia 6-butanowliamino-bentsimidatsol-1-vvli1-metwli1bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metyyli-5- ja 6-butano-yyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoteitbutyy-liesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 79,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 261-262°C
C26h25n3°3 (427>5°)
Laskettu: C 73,05 H 5,89 N 9,83
Saatu: 72,85 5,90 9,80 15 Esimerkki 18 4,-f(2-(2-MetvvlipropwliVbentsimidatsol-1-vvliVmetwinbifenwli-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-(2-metyylipropyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
; Saanto: 71,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 211-212°C 25 C25H24N2O2 (384,48)
Laskettu: C 78,10 H 6,29 N 7,29
Saatu: 77,95 6,22 7,15 84 103044
Esimerkki 19 4,-fi2-Metoksimetwli-bentsimidatsol-1-yvli)-metvvlfl-bifenvvli-2-karboksvvlihaD- βο 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metoksimetyyli-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80,3 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 195-197°C
C23H20N2O3 (372,43)
Laskettu: C 74,18 H 5,41 N 7,52
Saatu: 73,99 5,39 7,43 15 Esimerkki 20 4,-r(2-(2-Pvridvvli)-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4-[(2-(2-pyridyyli)-bentsimi-20 datsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta .
Saanto: 50,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 262-264°C C26H19N3°2 (405,45) 25 Laskettu: C 77,02 H 4,72 N 10,36
Saatu: 77,21 4,58 10,20
Esimerkki 21
30 4'-f(5- ia 6-Metvvli-bentsimidatsol-1-vvliVmetvvlflbifenvvli-2-karboksvvlihaDPO
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4-[(5- ja 6-metyyli-bentsimi-datsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
85 103044
Saanto: 92,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 228-230°C
C22H18N2°2 (342,396)
Laskettu: C 77,17 H 5,30 N 8,18 5 Saatu: 76,94 5,23 7,93
Esimerkki 22 4,-K2-Fenwli-bentsimidatsol-1-vvli)-metvylflbifenyvli-2-karboksvvlihappo 10
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-fenyyli-bentsimidatsol- 1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä Ja trifluorietikka- haposta.
Saanto: 56,8 % teoreettisesta,
15 Sulamispiste: 275-277°C
C27H20N2°2 (404,47)
Laskettu: C 80,18 H 4,98 N 6,93
Saatu: 79,90 5,05 6,92 20 Esimerkki 23 4,-K2-(Tiatsol-4-wlh-bentsimidatsol-1-vvli)-metwinbifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(tiatsol-4-yyli)bentsimi-25 datsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluo-rietikkahaposta.
Saanto: 94,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 284-286°C C24H17N3°2S (411,48) 30 Laskettu: C 70,06 H 4,16 N 10,21 S 7,79 Saatu: 69,90 4,29 9,97 7,59 86 103044
Esimerkki 24 4,-fi2-(3.5-Dimetvvli-Dvratsol-1-wliVbentsimidatsol-1-wlh-metwlilbifenvvli-2- karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(3,5-dimetyyli-pyratsol-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert. butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 87,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 185-187°C
C26H22N4°2 (422,49)
Laskettu: C 73,92 H 5,25 N 13,26
Saatu: 73,86 5,37 13,27 15 Esimerkki 25 4,-f(2-(Furwli-(2))-bentsimidatsol-1-wli)-metwlilbifenwli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(furyyli-(2))-bents-20 imidatsoM-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 78,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 263-265°C
C25H18N2°3 (394,43) 25 Laskettu: C 76,13 H 4,60 N 7,10
Saatu: 75,94 4,64 6,83 4,-[(2-aminokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wliVmetwinbifenyvli-2-karbok- swlihappo-monohvdraatti 87 103044
Esimerkki 26 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-aminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 53,3 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 214-216°C
C22H18N4°3 x H2O(404,42)
Laskettu: C 65,34 H 4,98 N 13,85
Saatu: 65,18 5,05 13,61 15 Esimerkki 27 4,-r(2-lsopropvvli-bentsimidatsol-1-wlfl-rnetwli1bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-isopropyyli-bentsimi-20 datsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 206-208°C
C24H22N2°2 (370,46) 25 Laskettu: C 77,81 H 5,99 N 7,56
Saatu: 77,55 5,97 7,43 88
Esimerkki 28 103044 4'-f(7-Bentswlioksi-2-n-butwli-4-metwli-bentsimidatsol-1-wlfl-metvvlflbifenwli- 2-karbokswiihappo-trifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(7-bentsyylioksi-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 85,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 217-219°C
C33H32N2°3 x CF3C00H (618,66)
Laskettu: C 67,95 H 5,37 N 4,52
Saatu: 68,19 5,56 4,74 15 Esimerkki 29 4'-f(,2-Hvdroksimetwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwlilbifenwli-2-karbokswli- happo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-hydroksimetyyli-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 81,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-190°C 25 C22H18N203xCF3C00H (472,42)
Laskettu: C 61,02 H 4,05 N 5,93
Saatu: 61,23 4,08 5,91 4'-f(2-(3-HvdroksiproDwli-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1bifenwli-2-karboksvvli- happo-trifluoriasetaatti 89 103044
Esimerkki 30 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(3-hydroksipropyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 58,8 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 150-152°C
C24H22N2°3 x CF3COOH (500,47)
Laskettu: C 62,40 H 4,63 N 5,60
Saatu: 62,13 4,70 5,83 15 Esimerkki 31 4'-f(2-Metvvli-5- ia 6-(N-(2-metoksi-asetwliWi-butwliamino1bentsimidatsol-1 -yvin-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metyyli-5- ja 6-(N-(2-metoksiasetyyli)-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
: ·. Saanto: 84,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 186-188°C 25 C29H31N304 (485,58)
Laskettu: C 71,73 H 6,43 N 8,65
Saatu: 72,67 6,68 8,74 « 90 103044
Esimerkki 32 4-^2-( 1 -Metvylipropyyli)-bentsimidatsol-1 -wli)-metwli1bifenyvli-2-karbokswli-happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-(1-metyylipropyyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkaha-posta.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 147-148°C
C25H24N2°2 (384,48)
Laskettu: C 78,10 H 6,29 N 7,29
Saatu: 77,91 6,23 7,37 15 Esimerkki 33 4,-ff2-f2-Metwlibutvvli1-bentsimidatsol-1-win-metwinbifenwli-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(2-metyylibutyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 209-210°C 25 C26H28N202 (398,51)
Laskettu: C 78,36 H 6,58 N 7,03
Saatu: 78,27 6,51 6,99 91 103044
Esimerkki 34 4'-K2-Metvvli-5- ia 6-(N-(2-metoksi-etvvin-n-butvvliamino1bentsimidatsol-1 -vvliV metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-metyyli-5- ja 6-(N-(2-metoksietyyli)-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 46,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 102-106°C
^29^33^3^3 (471,598)
Laskettu: C 73,86 H 7,05 N 8,91
Saatu: 73,60 7,13 8,85 15 Esimerkki 35 4,-f(2-n-Pentvvli-bentsimidatsol-1-wlh-metvyli]bifenvyli-2-karboksvylihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-pentyyli-bentsimidat-20 sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 87 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 181-183°C
C26H26N2°2 (398,51) 25 Laskettu: C 78,36 H 6,58 N 7,03
Saatu: 78,12 6,42 7,09
Esimerkki 36 30 4l-f(Bentsimidatsol-1-vvlh-metwli]bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
92 103044
Saanto: 90,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 217-219°C
C21H10N2°2 (328,37)
Laskettu: C 76,81 H 4,91 N 8,53 5 Saatu: 77,03 5,00 8,42
Esimerkki 37 4,-[(2-n-Butwli-4-metwli-7-metoksi-bentsimidatsol-1-wli1-metvvli]bifenwli-2-10 karboksvylihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-metyyli-7-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
15 Saanto: 86,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 216-218°C
C27H28N2°3 (428-54)
Laskettu: C 75,68 H 6,59 N 6,54
Saatu: 75,48 6,59 6,45 20
Esimerkki 38 4,-f(2-n-Propwli-bentsimidatsol-1-vvlO-metwli1bifenwli-2-karbokswlihaopo 25 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-propyyli-bentsimidat-sol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 85,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 237-238°C 30 C24H22N2O2 (370,45)
Laskettu: C 77,81 H 5,99 N 7,56
Saatu: 78,08 5,74 7,37 4,-f(2-Etwli-bentsimidatsol-1-vvliVmetwli1bifenwli-2-karbokswlihappo
Esimerkki 39 93 103044 5 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-etyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkaha-posta.
Saanto: 81,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 251-253°C 10 C23H20N2O2 (356,42)
Laskettu: C 77,51 H 5,66 N 7,86 Saatu: 77,72 5,64 7,59
Esimerkki 40 15 4,-f(2-Etwlitiometvvli-bentsimidatsol-1-wli1-metvvinbifenvvli-2-karboksvvli- happo-semitrifiuoriasetaatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-etyylitiometyyli-bents-20 imidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 96,1 % teoreettisesta,
• Sulamispiste: 139-141 °C
C24H22N2°2S x 1/2 CF3COOH (459,52) 25 Laskettu: C 65,35 H 4,94 N 6,10 S 6,98 Saatu: 65,24 5,00 6,18 6,98 94 103044
Esimerkki 41 4,-f(2-Metwlitiometwli-bentsimidatsol-1-vvliVmetwli1bifenwli-2-karboksvvli- happo-semitrifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-metyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 98,6 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 147-149°C
C23H20N2°2S x 1/2 CF3COOH (445,495)
Laskettu: C 64,71 H 4,64 N 6,29 S 7,20
Saatu: 64,70 5,04 6,51 6,91 15 Esimerkki 42 4l-f(2-Kloori-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-kloori-bentsimidatsol1-20 yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 84,0 % teoreettisesta,
·· Sulamispiste: 169-171°C
C21H15CIN202 (362,815) 25 Laskettu: C 69,52 H 4,17 N 7,72 Cl 9,77
Saatu: 69,39 4,13 7,66 9,72
Esimerkki 43 30 4,-r(2-n-Butvvlitio-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvli1bifenvvli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyylitio-bentsimi-datsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
95 103044
Saanto: 88,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 160-162°C
C25H24N2°2S (416,54)
Laskettu: C 72,09 H 5,81 N 6,73 S 7,70 5 Saatu: 71,93 5,75 6,74 7,71
Esimerkki 44 4'-r(2-n-Butwli-5-asetamino-bentsimidatsol-1-wl0-metvvli1bifenvvli-2-karbok-10 swIihaDPohvdraatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-asetamino- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
15 Saanto: 71,3% teoreettisesta,
Sulamispiste: 187-189°C
C27H27N3°3 x H2° (*59,54)
Laskettu: C 70,56 H 6,36 N 9,14
Saatu: 70,40 6,22 9,08 20
Esimerkki 45 4l-f(2-(4-Metoksifenwli1-bentsimidatsol-1-wli1-metwlilbifenyvli-2-karbokswli- happo 25
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(4-metoksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 87,5 % teoreettisesta,
30 Sulamispiste: 283-286°C
^28^22^2^3 (434,50)
Laskettu: C 77,40 H 5,10 N 6,45 Saatu: 77,45 5,20 6,44 96 103044
Esimerkki 46 4,-f(2-n-Propwlitio-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvli1bifenwli-2-karboksvvlihappo 5 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-propyylitio-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 90,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 219-220°C 10 C24H22N2O2S (402,51)
Laskettu: C 71,62 H 5,51 N 6,96 S 7,97 Saatu: 71,47 5,51 6,75 8,09
Esimerkki 47 15 4,-ff2-n-Butwliamino-bentsimidatsoM-wli1-metwli1bifenwli-2-karboksvvli- happo-semitrifluoriasetaatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyliamino-bents-20 imidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 247-249°C C25H25N3°2 x 1/2 CF3COOH (456,50) 25 Laskettu: C 68,41 H 5,63 N 9,20 Saatu: 68,56 5,84 9,07 97 103044
Esimerkki 48 4,-K2-(4-Metoksifenwli)-5- ia 6-kloori-bentsimidatsol-1-wliVmetwinbifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(4-metoksifenyyli)-5- ja 6-klooribentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-2-tert.butyy-liesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 76,3 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 234-236°C C28H21CIN203 (468,95)
Laskettu: C 71,71 H 4,51 N 5,97 Cl 7,56
Saatu: 71,57 4,39 5,85 7,79 15 Esimerkki 49 4,-f(2-n-Butwli-5-metoksi-bentsimidatsol-1-vvl0-metwinbifenwli-2-karboksvvli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 66,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 203-205°C 25 C26H26N203 (414,51)
Laskettu: C 75,34 H 6,32 N 6,76
Saatu: 75,19 6,31 6,61 98 103044
Esimerkki 50 4’-i(2-n-Butwli-5- ia 6-asetamino-bentsimidatsol-1 -wl0-metwlflbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-aset-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluprietikkahaposta.
Saanto: 83,7 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 117-119°C
C27H27N3O3 (441,54)
Laskettu: C 73,45 H 6,16 N 9,52
Saatu: 73,25 6,23 9,47 15 Esimerkki 51 4,-f(,2-n-Butvvli-5- ia 6-butanowliamino-bentsimidatsol-1-wli1-metwli1bifenwli-2-karboksvylihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-buta-noyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 123-127°C 25 C29H31N3O3 (469,59)
Laskettu: C 74,18 H 6,65 N 8,95
Saatu: 73,96 6,19 8,99 99 103044
Esimerkki 52 4'-ff6-(N-Bentswlimetwliamino)2-n-butwli-bentsimidatsol-1-win-metwlil- bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(6-(N-bentsyylimetyyli-amino)-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahappsta.
Saanto: 82,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 237-238°C C33H33N302 (503,64)
Laskettu: C 78,70 H 6,60 N 8,34
Saatu: 78,68 6,71 8,44 15 Esimerkki 53 4,-r(2-n-Butvvli-5-kloori-bentsimidatsol-1-vvliVmetvvli1bifenvvli-2-karboksvvlihap- m 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-kloori- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 70,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 191-193°C
25 C25H23CIN2°2 (418,92)
Laskettu: C 71,68 H 5,53 N 6,69 Cl 8,46
Saatu: 71,48 5,40 6,53 8,43 100 103044
Esimerkki 54 4'-r(2-n-Butwli-5- ia 6-metoksi-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1bifenvvli-2-karbok-svvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-metoksi-bentsimidatsoM-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 84,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 128-133°C
^26^26^2^3 (414,51)
Laskettu: C 75,34 H 6,32 N 6,76
Saatu: 75,32 6,14 6,75 15 Esimerkki 55 4,-r(2-n-Butvvli-7-n-butoksi-4-metvvli-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvli1bifenvvli-2- karboksvvlihappo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-7-n-butoksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä metyleenikloridissa.
* ’ Saanto: 63,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 172-173°C 25 C30H34N2O3 x CF3COOH (584,65)
Laskettu: C 65,74 H 6,03 N 4,73
Saatu: 66,52 6,15 4,95 101 103044
Esimerkki 56 2-n-Butvvli-14(24<art)oksH3ifenyvlM,-vvliy-metvvli1-6.7-dihvdro-7.7-dimetvyli-5- etwli-5H-pvrrolof2.3-f1bentsimidatsol-6-oni-semihvdraatti 5 5 g (10,3 mMol) 6-Amino-5-[(2-tert.butoksikarbonyyli-bifenyyli-4'-yyli)-metyyli]-amino-3,4-dimetyyli-1-etyyli-indol-2-onia ja 5 ml valeriaanahappoa keitettiin 4 tuntia paluujäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 50 ml.aan kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta. Ravisteltiin 3 kertaa 30 ml:lla metyleeni-10 kloridi. Metyleenikloridijae kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote puhdistettiin piigeelikolonnissa (eluointiaine: etikkaesteri/etano-li/ammoniakki = 90:10:1).
Saanto: 1,55 g (30,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 185-187°C
15 C31H33N3°3x1/2H2° (504,64)
Laskettu: C 73,81 H 6,79 N 8,33 Saatu: 73,91 6,86 8,36
Esimerkki 57 20 4,-fi2-n-Butwli-7-hvdroksi-4-metwli-bentsimidatsol-1 -wli)-metwlil-2-( 1 H-tetrat-sol-5-wli)-bifenwlihvdraatti 0,9 g (1,7 mMol) 4’-[(2-n-butyyli-7-bentsyylioksi-4-metyylibentsimidatsol-1-yyli)-25 metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyliä, liuotettuna 100 ml:aan metanolia, hydrattiin 5 bar vetypaineessa 0,9 g 20 %:isen palladiumhydroksidin hiilellä läsnäollessa huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen erotettiin katalyytti imulla haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Raakatuote uudelleenkiteytettiin asetoni/eetteristä ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa.
30 Saanto: 0,72 g (97,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 231-233°C
C26H26N6° x H2° (456,56)
Laskettu: C 68,40 H 6,18 N 18,40 Saatu: 68,64 6,40 18,55 102 103044
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet:
4'-[(2-n-Butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-trifluori-asetamino-bifenyyli 5 Sulamispiste: 243-245°C
4'-[(2-n-Butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-trifluori- metaanisulfoniamino-bifenyyli
Sulamispiste: 160-162°C
10 4'-[(2-n-Butyyli-7-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,60 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli =1:1) 15 4'-[(2-n-Butyyli-6-hydroksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,55 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1)
4'-[(2-n-Butyyli-4-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-20 happo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 91-93°C
* * 4'-[(2-n-Butyyli-5-hydroksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert. butyyliesteri 25 öljy, Rrarvo: 0,60 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:2) 4’-[(2-n-Butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-ftalimino- bifenyyli
Sulamispiste: 224-226°C 30 103 103044
Esimerkki 58 4,-ff2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-wlh-metwin-2-MH-tetratsol-5-wlh-bifenwli 5 a) 4,-ff2-n-Butvvli-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-2-(1-trifenvvli-metvvli-tetratsol- 5-wlh-bifenwli 0,87 g (5 mMol) 2-n-butyyli-bentsimidatsolia liuotettiin 20 ml:aan dimetyylisulf-oksidia ja siihen lisättiin sekoittaen 0,61 g (5,5 mMol) kalium-tert.butylaattia.
10 Puolen tunnin jälkeen lisättiin 4'-bromimetyyli-2-(1 -trifenyylimetyyli-1 H-tetratsol- 5-yyli)-bifenyyliä ja sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaadettiin noin 50 ml.aan jäävettä ja ravisteltiin 3 kertaa 30 mlilla etikkaesteriä. Etikkaesterijae ravisteltiin 20 ml:lla vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin piigeelikolonnissa (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, 15 eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 100:1). Saanto: 2,1 g (64,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 85-87°C
c44h38n6 (650,84)
Laskettu: C 81,20 H 5,88 N 12,91 20 Saatu: 80,97 5,90 12,66 b) 4'-f(2-n-Butwli-bentsimidatsol-1 -wli)-metyvlij-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenvvli 2 g (3 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2(1-trifenyylimetyyli-25 tetratsol-5-yyli)-bifenyyliä liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml metyleenikloridia ja 10 ml metanolia, lisättiin 10 ml eetteripitoista suolahappoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lingottiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja lingottiin uudelleen. Raaka tuote puhdistettiin piigeelikolonnissa (Hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine: metyleeniklo-30 ridi/etanoli/ammoniakki = 19:1:0,1. Kiteytettiin eetteristä ja kuivattiin lämpötilassa 50°C tyhjössä.
Saanto: 1,02 g (81,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 241-243°C C25H24N6 (408,52) 104 103044
Laskettu: C 73,50 H 5,92 N 20,57 Saatu: 73,34 5,92 20,47
Esimerkki 59 5 4l-f^2-n-Butwli-7-bentswlioksi-4-metwli-bentsimidatsol-1 -wliVmetwli1-2-( 1H-tetratsol-5-wli)-bifenwli-semihvdraatti
Seosta, jossa oli 3,8 g (7,1 mMol) ammoniumkloridia, 4,5 g (69 mMol) natrium-10 atsidia, 20 ml dimetyyliformamidia ja 2,2 g (4,53 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-7-bent-syylioksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syano-bifenyylia kuumennettiin sekoittaen 36 tuntia 120°C:een sisälämpötilassa. Muodostunut natrium-kloridi poistettiin suodattamalla ja suodos lingottiin kuiviin tyhjössä. Öljymäi-seen jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja jäähdyttäen säädettiin pH 2:een väke-15 väliä suolahapolla, öljymäinen raakatuote suodatettiin, liuotettiin 50 ml:lla metyleenikloridia ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Tämän jälkeen puhdistettiin piigeelikolonnissa (Hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine: metyleeniklori-di/etanoli = 19:1). Yhtenäiset jakeet haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös kuivattiin 50°C:ssa.
20 Saanto: 1,6 g (68 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 112-116°C
C33H32N6° x 1/2 H2° (537,66)
Laskettu: C 73,73 H 6,18 N 15,63 Saatu: 73,55 6,33 15,91 25
Esimerkki 60 4,-f(7-Asetoksi-2-n-butwli-4-metwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2- karboksvvlihappo 30 0,55 g (1 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-trifluoriasetaattia liuotettiin 20 ml:ssa pyri-diinia. Tämän lisäksi lisättiin tipoittain sekoittaen 5°C:ssa 0,5 ml (7 mMol) asetyylikloridi. Sekoitettiin 1 tunti 5°C:ssa ja lopuksi 2 tuntia huoneen lämpöti- 105 103044 lassa. Pyridiini tislattiin pois pyörrehaihduttimessa tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa.
Saanto: 0,43 g (94 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 242-244°C 5 C2gH2gN2®4 (456,55)
Laskettu: C 73,66 H 6,18 N 6,14 Saatu: 73,50 6,20 6,36
Esimerkki 61 10 4,-f(7-n-Butoksi-2-n-butwli-4-metwli-bentsimidatsol-1-wlh-metwli1bifenvvli-2- karboksyvlihappo-trifluoriasetaatti a) 4,-i(7-n-Butoksi-2-n-butwli-4-metwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwin-bifenwli-15 2-karboksvylihappo-tert.butwliesteri
Seosta, jossa oli 0,94 g (2 mMol) 4*-[(2-n-butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimi-datsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteriä, 36 ml dimetyyliformamidia, 4 ml vettä, 1,4 g (10 mMol) kaliumkarbonaattia ja 0,9 g 20 (6,6 mMol) n-butyylibromidia, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaa dettiin 200 ml:aan jäävettä ja liuotettiin saostunut öljymäinen sakka dekantoin-nin jälkeen metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote puhdistettiin piigeeli-kolonnissa (Hiukkas-koko: 0,065-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 50:1).
25 Saanto: 0,8 g (76,2 % teoreettisesta), Öljy, Rrarvo: 0,6 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) C34H42N2°3 (526·7)
Laskettu: C 77,53 H 8,04 N 5,32
Saatu: 77,53 7,87 5,31
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet: 30 106 103044 4'-[(2-n-Butyyli-7-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,70 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) 5 4'-[(2-n-Butyyli-7-(2-metoksietoksi)-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (aluminiumoksidi-levy: metyleenikloridi/etanoli = 99:1) b) 4'-f(7-n-Butoksi-2-n-butwli-4-metwli-bentsimidatsol-1-wlh-metwinbiofenvvli-10 2-karboksvvlihaDDO-trifluoriasetaatti 0,8 g (1,5 mMol) 4'-[(7-n-butoksi-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä liuotettiin 15 ml:aan metyleenikloridia, lisättiin 5 ml trifluorietikkahappoa ja sekoitettiin 2 tuntia huo-15 neen lämpötilassa. Lingottiin tyhjössä kuiviin ja kiteytettiin jäännös asetonista.
Kiteet kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa.
Saanto: 0,45 g (51,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 172-174°C
C30H34N2°3 x CF3COOH (584,65) 20 Laskettu: C 65,74 H 6,03 N 4,73 Saatu: 65,52 6,15 4,95
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet: 25 4'-[(2-n-Butyyli-7-(2-(1 -imidatsolyyli)-etoksi)-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-
metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappobis-trifluoriasetaatti Sulamispiste: 229-231 °C
4'-[(2-n-Butyyli-7-(2-hydroksietoksi)-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-30 bifenyyli-2-karboksyylihappo Sulamispiste: 216°C
107 103044
Esimerkki 62 4,-f(2-n-Butvyli-4-hvdroksi-7-metyvli-bentsimidatsol-1-yvin-metwlilbifenvvli-2- karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 57 4'-[(4-bentsyylioksi-2-n-bu-tyyli-7-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja vedystä metanoli/dimetyyliformamidissa 20 %:isen palladiumhydroksidin hiilillä läsnäollessa. Saanto: 64,4 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 291-294°C
C26H26N2°3 (414-51)
Laskettu: C 75,34 H 6,32 N 6,76 Saatu: 75,22 6,40 6,64 15 Esimerkki 63 4,-f(2-Etwlisulfinwlimetwli-bentsimidatsol-1-wli1-metwli1bifenwli-2-karboksvv- lihappo 20 2,01 g (5,0 mMol) 4*-[(2-etyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappoa liuotettiin 25 ml.aan jääetikkaan ja lisättiin 0,51 ml 30 %:ista vetyperoksidia. Liuoksen annettiin seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa : ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin piigeelikolonnissa (Hiuk- kaskoko: 40-63 μ, eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli/jääetikka = 50/1/0,15).
25 Yhtenäiset jakeet yhdistettiin, liuotin poistettiin tislaamalla, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kolme kertaa vedellä. Orgaaninen jae kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteiseen jäännökseen lisättiin ; dietyylieetteriä, erotettiin imulla ja kuivattiin kiteet tyhjössä 75°C:ssa.
Saanto: 1,90 g (90,9 % teoreettisesta),
30 Sulamispiste: 161-163°C
C24H22N2°3S (418,51)
Laskettu: C 68,88 H 5,30 N 6,69 S 7,66 Saatu: 68,65 5,40 6,72 7,64 108 103044
Esimerkki 64 4,-r(2-n-Propwlisulfinwlimetwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenvvli-2-kar- bokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 63 4,-[(2-n-propyylitiometyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta Ja vetyperoksidista jääetikassa.
Saanto: 78,7 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 128-130°C
C25H24N2°3S (432,54)
Laskettu: C 69,42 H 5,59 N 6,48 S 7,41
Saatu: 69,57 5,46 6,04 7,28 15 Esimerkki 65 4,-f(2-Hvdroksibentsimidatsol-1-wlH-metwli]bifenwli-2-karbokswlihappo-3-N- oksidi 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 63 4'-[(2-metyylimerkapto- bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja vetyperoksidista jääetikassa.
Saanto: 35,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 272-274°C
25 C21H16N2°4 (360,37)
Laskettu: C 69,99 H 4,47 N 7,77
Saatu: 70,00 4,85 7,51 109 103044
Esimerkki 66 4,-f(2-Metwlisulfinwlimetwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwlilbifenwli-2-karbok- swlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 63 4'-[(2-metyylitiometyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja vetyperoksi-di/etikkahaposta.
Saanto: 79,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 232-234°C
C23H20N2°3S (404,48)
Laskettu: C 68,30 H 4,98 N 6,93 S 7,93 Saatu: 68,17 4,86 7,04 7,89 15 Esimerkki 67 4,-f(,2-Etvvlisulfonvvlimetvvli-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1bifenwli-2-karbok- svvlihappo 20 2,01 g (5,0 mMol) 4,-[(2-etyylitiometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappoa liuotettiin 25 ml muurahaishappoa ja lisättiin 1,02 ml (10 mMol) 30 %:sta vetyperoksidia. Liuos sai seistä 24 tuntia huoneen lämpöti-: lassa ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin piigeelikolonnissa (Hiukkaskoko. 40-63 μ, eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli/jääetikka = 25 100/1/0,15-50/1/0,15). Yhtenäiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin kolme kertaa vedellä, orgaaninen jae kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteiseen jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, erotettiin imulla ja tyhjössä 75°C:ssa.
Saanto: 1,80 g (82,9 % teoreettisesta),
30 Sulamispiste: 158-160°C
C24H22N2°4S (434,51)
Laskettu: C 66,34 H 5,10 N 6,45 S 7,38 Saatu: 66,32 5,05 6,54 7,27 110 103044
Esimerkki 68 4,-f(2-n-Propwlisulfonwlimetwli-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvli1bifenwli-2-kar- bokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 67 4'-[(2-n-propyylitiometyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja vetyperoksidista muurahaishapossa.
Saanto: 78,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 135-137°C
C25H24N2°4S (448,54)
Laskettu: C 66,95 H 5,39 N 6,25 S 7,15
Saatu: 66,83 5,46 6,03 7,06 15 Esimerkki 69 4'-[(2-Metwlisulfonwlimetwli-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvlPbifenvvli-2-karbok- svvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 67 4’-[(2-metyylitiometyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja vetyperoksidista.
: Saanto: 80,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 290-292°C 25 C23H2oN204S (420,48)
Laskettu: C 65,70 H 4,79 N 6,66 S 7,62
Saatu: 65,67 4,64 6,88 7,72 111 103044
Esimerkki 70 4,-f(2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwinbifenwli-2-karbokswlihappo-etvv- liesteri 5 1,2 g (7 mMol) 2-n-butyyli-bentsimidatsolia liuotettiin 25 ml:aan dimetyylisulfok-sidia, lisättiin 0,8 g (7 mMol) kalium-tert.butylaattia ja sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 2,25 g (7 mMol) 2-karbetoksibifenyl-4’-yyli-metyylibromidia ja sekoitettiin kvantitatiiviseen reaktioon (noin 1 tunti) 10 saakka huoneen lämpötilassa. Kun oli kaadettu 100 ml:aan jäävettä uutettiin 2 kertaa etikkaesterillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu raakatuote puhdistettiin piigeelikolonnissa (Hiukkaskoko: 0,06-0,2 mm, eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 24:1).
Saanto: 2,3 g (79,3 % teoreettisesta), 15 öljy, Rrarvo: 0,6 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyloli = 1:1) C27H28N2°2 (412,53)
Laskettu: C 78,61 H 6,84 N 6,79 Saatu: 78,43 6,76 7,01 20 Vastaavalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 4'-[(2-n-Butyyli-7-n-butyylisulfoniamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-: ' 2-karboksyylihappo-etyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 10:1) 25
Esimerkki 71 4'-f(2-n-Butvvli-bentsimidatsol-1-vvli)-metwlflbifenvvli-2-karbokswlihappo 30 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-bentsimidat-sol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluori-etikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 62,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 214-215°C
112 103044 ^25^24^2^2 (384,48)
Laskettu: C 78,10 H 6,29 N 7,29 Saatu: 77,93 6,21 7,39 5 Esimerkki 72 4,-r(6-Bentsyvliamino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-kar- boksvylihappo 10 1,30 g (2,5 mMol) 4'-[(6-bentsyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotettiin 20 ml:aan etanolia, lisättiin 20 ml 2n natronlipeää ja keitettiin 2 tuntia paluujäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen huoneen lämpötilaan laimennettiin liuos vedellä 500 ml:aan ja tehtiin happamaksi jääetikalla pH-arvoon 5. Saostunut sakka erotettiin imul-15 la, suspendoitiin asetoniin, erotettiin toistamiseen imulla kuivattiin tyhjössä 90°C:ssa.
Saanto: 1,10 g (89,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 250-251 °C C32H31N302 (489,62) 20 Laskettu: C 78,50 H 6,38 N 8,58 Saatu: 78,30 6,49 8,71 : Vastaavalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 25 4'-[(2-n-Butyyli-7-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo Sulamispiste: 278-279°C (hajoaa) « 113 103044
Esimerkki 73 4l-r(2-n-Butwli-4-metwli-7-hvdroksi-bentsimidatsol-1-vvli)-metwinbifenvvli-2- karbokswlihappo-hvdraatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-4-metyyli-7-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappometyylieste-ristä ja 2n natronlipeästä etanolissa.
Saanto: 55,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 313-315°C
C26H26N2°3 x H2° (432,52)
Laskettu: C 72,20 H 6,53 N 6,43
Saatu: 72,43 6,30 6,34 15 Esimerkki 74 4,-f(2-n-Butvvli-4-metvvli-7-hvdroksi-bentsimidatsol-1-wl0-metwlflbifenwli-2- karboksvvlihappo-tert.butvvliesteri 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 57 4'-[(2-n-butyyli-4-metyyli-7-bentsyylioksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.bu-tyyliesteristä ja vedystä palladiumhydroksidin hiilellä läsnäollessa metanolissa.
• Saanto: 80,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 214-216°C 25 C30H43N2O3 (470,62)
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,83 7,12 6,00 4,-f(2-n-Butwli-7-metwii-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2-karbokswli- happo-hvdraatti 114 103044
Esimerkki 75 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 56 3-amino-2-[(2-tert.butoksi-karbonyyH-bifenyyli-4’-yyli)-metyyli]amino-tolueenista ja valeriaanahaposta.
Saanto: 28,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 231-233°C 10 026Η26Ν2θ2 x H20 (416,52)
Laskettu: C 74,98 H 6,78 N 6,73
Saatu: 74,89 6,52 6,85
Esimerkki 76 15 4'-i(6-Amino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-vvli>metvvlflbifenwli-2-karbokswli- happo-ditrifluoriasetaatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(6-amino-2-n-butyyli- 20 bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 72,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 72-74°C
C25H25N3°2 x 2 CF3COOH (627,54) 25 Laskettu: C 55,51 H 4,34 N 6,70
Saatu: 55,70 4,61 6,55 4'-ri5-Amino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2-karbokswli- happo-ditrifluoriasetaatti 115 103044
Esimerkki 77 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(5-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 45,9 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 64-66°C
C25H25N3°2 x 2 CF3COOH (627,54)
Laskettu: C 55,51 H 4,34 N 6,70
Saatu: 55,66 4,42 6,54 15 Esimerkki 78
4,-r(2-n-Butwli-5-(n-butvvliaminokarbonvvliarnino)-bentsimidatsol-1-wliV
metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-(n-butyyli-aminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 84,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 165-167°C 25 C30H34N4O3 x 1/2 CF3COOH (555,64)
Laskettu: C 67,01 H 6,26 N 10,08
Saatu: 66,88 6,51 9,89 4'4(2-n-Butvyli4>fenvvliaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1-vvliVrnetvvlfl- bifenyvli-2-karbokswlihappo 116 103044
Esimerkki 79 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-fenyyli-aminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 92,6 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 281-283°C
C32H30N4°3 (518·61)
Laskettu: C 74,11 H 5,83 N 10,80
Saatu: 73,93 5,83 10,58 15 Esimerkki 80 4,-f(2-n-Butwli-6-svklohekswiiaminokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wlO- metvvlilbifenwli-2-karboksvvlihappo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklohek-syyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 86,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 199-200°C 25 C32H36N403 x CF3COOH (638,68)
Laskettu: C 63,94 H 5,84 N 8,77
Saatu: 64,12 6,15 9,01 4,-f(2-n-Butwli-5-butanowliamino-bentsimidatsol-1-vvli^-metwmbifenwli-2- karbokswlihappo 117 103044
Esimerkki 81 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-butanoyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 93 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 163-165°C
C29H31N3°3 (469,59)
Laskettu: C 74,18 H 6,65 N 8,95
Saatu: 74,13 6,67 8,74 15 Esimerkki 82 4t-f(2-(4-HvdroksifenwliVbentsimidatsol-1-wliVmetwli]bifenwli-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(4-hydroksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
*. Saanto: 87,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 251-253°C 25 C27H20N2O3 (420,47)
Laskettu: C 77,13 H 4,79 N 6,66
Saatu: 76,98 4,83 6,62 4'-r(2-(4-n-ButoksifenwHVbentsimidatsol-1-wliVmetvvli1bifenvvli-2-karboksvvli- happo 118 103044
Esimerkki 83 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(4-n-butoksifenyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 85,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 246-248°C
C31H28N2°3 (476,58)
Laskettu: C 78,13 H 5,92 N 5,88
Saatu: 78,33 5,76 5,67 15 Esimerkki 84 4l-f(2-n-Butvvli-6-kloori-bentsimidatsol-1-wliVmetwli]bifenwli-2-karboksvvlihap- po 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-kloori- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 63,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220-222°C 25 C25H23CIN2O2 (418,92)
Laskettu: C 71,68 H 5,53 N 6,69 Cl 8,46
Saatu: 71,81 5,64 6,69 8,39 4,-f(2-n-Butwli-6-metwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2-karboksvyli- happo 119 103044
Esimerkki 85 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 70,6 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 219-221°C
C26H26N2°2 (398,51)
Laskettu: C 78,36 H 6,58 N 7,03
Saatu: 78,49 6,53 6,98 15 Esimerkki 86 4,-f(2-n-Butwli-5-metaanisulfoniamino-bentsimidatsol-1-wli)-metvvinbifenvvli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-5-metaani- sulfoniamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 75,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 242-244°C 25 C26H27N304S (477,59)
Laskettu: C 65,39 H 5,70 N 8,80 S 6,71
Saatu: 65,52 5,65 8,55 6,51 120 103044
Esimerkki 87 4'-r(7-n-Butanowlioksi-2-n-butwli-4-metwli-bentsimidatsol-1-wl0-metvvli|- bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 60 4'-[(2-n-butyyli-7-hydroksi-- 4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapostaia V0‘" happokloridista pyridiinissä.
Saanto: 29,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 240-242°C
C3oH32N204 (484>6°)
Laskettu: C 74,63 H 6,66 N 5,78
Saatu: 74,20 6,76 5,87 15 Esimerkki 88 4'-f(2-n-Butvyli-6-etoksikarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwlflbifenvvli- 2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-etoksi-karbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
*: Saanto: 88,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 240-242°C 25 C28H29N303 (471,55)
Laskettu: C 71,32 H 6,20 N 8,91
Saatu: 71,06 6,36 9,04 »· 121 103044
Esimerkki 89 4'4f2-n-Butvvli-6-isopropvvlisulfoniamino-bentsirrtidatsol-1-vvliVrnetvvlil- bifenwii-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-isopropyyli-sulfoniamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 91,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 155-157°C
C28H31N3°4S (5°5.63)
Laskettu: C 66,51 H 6,18 N 8,31 S 6,34
Saatu: 66,26 6,33 8,34 6,43 15 Esimerkki 90 4l-f(2-n-Butwli-4-nitro-bentsimidatsol-1-wlfl-metwlilbifenwli-2-karboksvvlihap- po 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-nitrobents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 84,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 238-240°C 25 C25H23N3O4 (429,48)
Laskettu: C 69,92 H 5,40 N 9,78
Saatu: 69,85 5,43 9,67 «* 4,-f(2-n-Butwli-4-butanowliamino-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvinbifenvvli-2- karboksvvlihappo 122 103044
Esimerkki 91 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-butanoyyli- amino-bentsimidatsel-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies- teristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 96,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 270-271 °C
C29H31N3°3 (469,58)
Laskettu: C 74,18 H 6,65 N 8,95
Saatu: 74,02 6,74 8,99 15 Esimerkki 92 4,-f(2-n-Butvvli-4-etwliaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metvvlil- bifenwli-2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-4-etyyliamino-karbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
: Saanto: 87,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 344-346°C (hajoaa) 25 C28H30N4O3 (470,57)
Laskettu: C 71,47 H 6,43 N 11,91
Saatu: 71,51 6,29 11,48 A'-fte-O-PvridwIiVbentsimidatsol-l-wliVmetvvIflbifenvvIi^-karboksvvIihappo 123 103044
Esimerkki 93 5 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(3-pyridyyli)-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 73,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 249-251°C 10 C26H19N302 (405,46)
Laskettu: C 77,02 H 4,72 N 10,36 Saatu: 76,85 4,72 10,15
Esimerkki 94 15 4'-f(2-n-Butvvli-5-metwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2-karbokswli- happo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-metyyli-20 bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 58,8 % teoreettisesta, ·. Sulamispiste: 188-190°C (hajoaa) ^26^26^2^2 (2^8,51) 25 Laskettu: C 78,36 H 6,58 N 7,03 Saatu: 78,21 6,62 6,98 4'-[(2-n-Butwli-6-dimetwliamino-bentsimidatsol-1-vvliVmetwinbifenwli-2- karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 124 103044
Esimerkki 95 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-dimetyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 65,4 % teoreettisesta, 10 C27H29N3O2 x CF3COOH (541,58)
Laskettu: C 64,31 H 5,58 N 7,76 Saatu: 64,53 5,66 7,89
Esimerkki 96 15 4,-fi2-n-Butwli-5-(tert.butoksikarbonwliamino-asetamino1-bentsimidatsol-1- vvliVmetvvinbifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-5-(tert.-20 butoksikarbonyyliamino-asetamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteristä ja 2 N natronlipeästä.
Saanto: 16,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 149-151 °C
C32H36N4°5 (556,66) 25 Laskettu: C 69,05 H 6,52 N 10,06 Saatu: 69,12 6,32 9,87 • 1 % 4,-f(2-n-Butwli-5.6-dimetvvli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli]bifenvvli-2-karbok- swlihappo 125 103044
Esimerkki 97 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-5,6-dimetyyli- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 17,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 222-225°C
C27H28N2°2 (412,50)
Laskettu: C 78,62 H 6,84 N 6,79
Saatu: 78,36 6,90 6,83 15 Esimerkki 98 4’-f-2-(2.2-Dimetvvlipropwin-5.6-dimetwli-bentsimidatsol-1-wli)-metvvin- bifenvvli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[-2-(2,2-dimetyylipropyyli)- 5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 115°C (amorfinen) 25 C28H30N2O2 (426,60)
Laskettu: C 78,83 H 7,09 N 6,57
Saatu: 78,64 7,11 6,89 4'-f(2-Bentsvvli-5.6-dimetwli-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvinbifenvvli-2-karbok- swlihappo 126 103044
Esimerkki 99 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-bentsyyli-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 68 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 252-255°C
C30H26N2°2 (446,60)
Laskettu: C 80,69 H 5,87 N 6,27
Saatu: 80,94 5,76 5,97 15 Esimerkki 100 4l-f(2-(2-Metwlibutwli)-5.6-dimetwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwinbifenwli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(2-metyylibutyyli)-5,6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 57 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 211-215°C 25 C28H30N2O2 (426,60)
Laskettu: C 78,84 H 7,09 N 6,57
Saatu: 78,67 7,24 6,43 127 103044
Esimerkki 101 4,-f(2-Svklohekswlimetwin-5.6-dimetwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bife- nwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-sykloheksyylimetyyli)- 5.6- dimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 31 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 199-201 °C
C30H32N2°2 (452,60)
Laskettu: C 79,61 H 7,13 N 6,19
Saatu: 79,45 7,17 6,06 15 Esimerkki 102 4'-K2-Svkloheksvvlimetwli-5.6-dikloori-bentsimidatsol-1-wlil-metwlflbifenwli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-sykloheksyylimetyyli- 5.6- dikloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto. 39 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 219-222°C 25 C28H26CI2N202 (493,40)
Laskettu: C 68,16 H 5,31 N 5,68 Cl 14,37
Saatu: 67,97 5,29 5,52 14,12 128 103044
Esimerkki 103 4,-r(2-(2-Metwlibutwin-naftof2.3-d1imidatsol-1-wliVmetwli1bifenvvli-2-karbok- syvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(2-metyylibutyyli)-nafto[2,3-d]imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahapesta metyleenikloridissa.
Saanto: 64 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 206-208°C
C30H28N2°2 (448,60)
Laskettu: C 80,33 H 6,29 N 6,25
Saatu: 80,20 6,36 6,24 15 Esimerkki 104 4,-r(2-n-Propwli-naftof2.3-d1imidatsol-1-wli1-metwinbifenwli-2-karbokswlihap-
QO
20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-propyyli-nafto[2,3-d]-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
" ·’ Saanto: 85 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 269-272°C 25 C28H24N202 (420,50)
Laskettu: C 79,98 H 5,75 N 6,66
Saatu: 79,87 5,68 6,48 12g 10 ό O 4 4
Esimerkki 105 4M(2m-Butvvli-5.6HJikloorM3entsimidatsol-1-vvin-metvyli]bifenvvli-2-karboksvvli- happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5,6-dikloori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 50 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 237-239°C
C25H22CI2N2°2 (453,40)
Laskettu: C 66,23 H 4,89 N 6,18 Cl 15,64
Saatu: 66,10 4,82 6,05 15,42 15 Esimerkki 106 4,-f(2-Svkloheksvvlimetwli-5.6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-wli1-metwlilbife- nvyli-2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-sykloheksyylimetyyli- 5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
V Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 245-247°C 25 C30H32N2O4 (484,60)
Laskettu: C 74,36 H 6,66 N 5,78
Saatu: 74,11 6,58 6,02 130 103044
Esimerkki 107 4,-ff2-n-Butwli-5.6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-wli)-metwmbifenwli-2-karbok- svvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 52 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 257-259°C
C27H28N2°4 (444,50)
Laskettu: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Saatu: 72,77 6,26 6,49 15 Esimerkki 108 4l-f(2-Svklopentvvlimetvvli-5.6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-
2-karboksvvlihaPDQ
20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-syklopentyylimetyyli- 5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
·': Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 233-234°C 25 C29H30N2O4 (470,60)
Laskettu: C 74,02 H 6,43 N 5,95
Saatu: 73,96 6,56 6,18 4,-f(2-f3-MetwlibutwliV5.6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1bifenwli-2- karboksyvlihappo 131 103044
Esimerkki 109 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(3-metyylibutyyli)-5,6-dimetoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyy-liesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 39 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 237-239°C
C28h30N2°4 (458,60)
Laskettu: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Saatu: 73,50 6,48 6,02 15 Esimerkki 110 4,-IT2-Svkloheksvyli-5.6-dimetyyli-bentsimidatsol-1-yvli)-metwli1bifenwli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-sykloheksyyli-5,6-di-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 27 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 240-242°C 25 C29H30N2O2 (438,60)
Laskettu: C 79,42 H 6,89 N 6,39
Saatu: 79,30 7,02 6,39 132 103044
Esimerkki 111
4'-r(2-H-Butin-4-vvliVbentsimidatsol-1-vvH1-metvvlflbifenvvli-2-karboksvvlihaDPO
5 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(1-butin-4-yyli)-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 218-221 °C 10 C25H20N2O2 (380,50)
Laskettu: C 78,93 H 5,30 N 7,36 Saatu: 78,97 5,24 7,31
Esimerkki 112 15 4,-f(2-SvkloDentwli-5.6-dimetwli-bentsimidatsol-1-wli1-metwinbifenvvli-2-kar- bokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-syklopentyyli-5,6-di-20 metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 262-265°C
^28^28^2^2 (424,50) 25 Laskettu: C 79,22 H 6,65 N 6,60 Saatu: 78,99 6,54 6,67 133 103044
Esimerkki 113 4'-K2-n-Butwli-5- ia 6-fluori-bentsimidatsol-1 -wtiVmetwIilbifen wli-2-karboksw-lihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-5- ja 6-fluori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 167-169°C
C25H23FN2°2 (402,50)
Laskettu: C 74,61 H 5,76 N 6,96
Saatu: 74,57 5,77 7,05 15 Esimerkki 114 4l-f(2-n-Butwli-5- ia 6-bentsowli-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2-kar-boksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-bentsoyyli-ja 6-bentsoyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
,· Saanto: 58,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 180-182°C 25 C32H28N203 (488,60)
Laskettu: C 78,67 H 5,78 N 5,73
Saatu: 78,75 5,74 5,63 f * * - 134 103044
Esimerkki 115 4'-r(2-n-Butwli-5- ia 6-trifluorimetwli-bentsimidatsol-1 -wli)-metwli1bifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-tri-fluorimetyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 85 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 172-174°C
C26H23F3N2°3 (452-5°)
Laskettu: C 69,01 H 5,12 N 6,19
Saatu: 69,10 5,24 6,11 15 Esimerkki 116 4'-f(2-n-Butwli-4-svano-bentsimidatsol-1-vvli)-metwinbifenwli-2-karboksvvli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-syano-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 72 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190-192°C 25 C26H23N302 (409,49)
Laskettu: C 76,26 H 5,66 N 10,62
Saatu: 76,01 5,72 10,51 135 103044
Esimerkki 117 4'-f(2-n-Butwli-5- ia 6-n-butwliaminokarbonvvli-bentsimidatsol-1 -vvli^-metyyli]-bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-n-bu-tyyliaminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 69 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 88°C (hajoaa) C30H33N3°3 x 1/2 CFgCOOH (483,60)
Laskettu: C 68,88 H 6,25 N 7,77
Saatu: 68,65 6,32 7,71 15 Esimerkki 118 4,-r(2-n-Butwli-6-karboksi-bentsimidatsoi-1-wiiVmetwlilbifenvvii-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 91 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 315-320°C (hajoaa) 25 C26H24N204 (428,50)
Laskettu: C 72,88 H 5,65 N 6,54
Saatu: 72,74 5,66 6,55 136 103044
Esimerkki 119 4l-f(2-n-Butwli-5-karboksi-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2-karbokswli- happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 63 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 247-248°C
C26H24N2°4 (428,50)
Laskettu: C 72,88 H 5,65 N 6,54
Saatu: 72,76 5,52 6,52 15 Esimerkki 120 4'-ft2-n-Butwli-6-aminokarbonwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenvvli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-aminokar-bonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 243-244°C 25 C26H25N303 x 1/2 H20 (436,51)
Laskettu: C 71,54 H 6,00 N 9,63
Saatu. 71,34 6,16 9,45 137 103044
Esimerkki 121 4'-F(2-n-Butwli-5-aminokarbonwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2- karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-aminokar-bonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 55 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 227-228°C
C26H25N3°3 x 1/2 H2° (436,51)
Laskettu: C 71,54 H 6,00 N 9,63
Saatu: 71,42 5,94 9,46 15 Esimerkki 122 4'-f(2-n-Butwli-5- ia 6-svano-bentsimidatsol-1-wliVmetwlilbifenwli-2-karbok-swlihaopo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-syano-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 70 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 214-215°C 25 C26H23N302 (409,50)
Laskettu: C 76,26 H 5,66 N 10,26
Saatu: 76,06 5,44 10,11 138 103044
Esimerkki 123 4,-f(2-n-Butwli-5-riH-tetratsol-5-wliVbentsimidatsoM-wli)-metwmbifenvvli-2- karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-(1H-tetratsol-5-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahappsta metyleenikloridissa.
Saanto: 66 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 249-250°C
C26H24N6°2 (452,50)
Laskettu: C 69,01 H 5,35 N 18,57
Saatu: 68,92 5,48 18,78 15 Esimerkki 124 4'-f(2-n-Butwli-5- ia 6-nH-tetratsol-5-wli)-bentsimidatsol-1-vvli)-metwlil-bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
··· Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 220°C (hajoaa) 25 C26H24N602 (452,50)
Laskettu: C 69,01 H 5,35 N 18,57
Saatu: 68,92 5,41 18,35
Esimerkki 125 ,38 1°3044 4l-f(2-n-Butvvli-5-dimetvvliaminosulfonvvli-bentsimidatsol-1-vvli)-rnetvvlijbife- nwli-2-karboksvylihappo-tert.butyvliesteri 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-dimetyyli-aminosulfoniyyli-3-N-oksidobentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä katalyyttisesti hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa ja reaktiolla trifluorietikkahapon kanssa metyleenikloridissa.
10 Saanto: 92 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 240-242°C
C27H29N3°4S (491,60)
Laskettu: C 65,97 H 5,95 N 8,55 S 6,52 Saatu: 65,41 6,09 8,46 6,60 15
Esimerkki 126 4'-K2-n-Butwli-5- ia 6-metoksikarbonwli-bentsimidatsol-1-wl0-metwlil-2-(1 H-tetratsol-5-wl0-bifenwli 20 0,71 g (1,0 mMol) 4’-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-metoksikarbonyylibentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-( 1 -trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyliä kuumennettiin -*·*: 25 ml:lla 5 %:ista metanolista ammoniakkia 16 tuntia paineastiassa 125 -130°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen tislattiin liuotin pois, jäännös liuotettiin 25 laimennetulla etikkahapolla ja uutettiin kolme kertaa etikkaesterillä. Pestiin yhdistetyt etikkaesterijakeet keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin ja puhdistettiin jäännös piigeelikolonnissa metyleenikloridi/etanolilla ; = 25:1 eluointiaineena.
Saanto: 0,34 g (73 % teoreettisesta), 30 Sulamispiste: 136-138°C C27H26N6O2 (466,56)
Laskettu: C 69,50 H 5,57 N 17,98 Saatu: 69,42 5,33 17,44 140 103044
Esimerkki 127 4,-i(2-n-Butwli-5- ia 6-n-butwliaminokarbonwli-bentsimidatsol-1 -wliVmetwIil-2-11 H-tetratsol-5-wlh-bifenyvli 5 216 mg (1,05 mMol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 141 mg (1,05 mMol) 1-hydroksi-bentsotriatsolihydraattia liuotettiin 30 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 452 mg (1,00 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-5-ja 6-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyliä. 30-minuutin sekoituksen jälkeen 10 huoneen lämpötilassa lisättiin 146 mg (2,00 mMol) n-butyyliamiinia ja reaktio-seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut disykloheksyyli-karbamidi suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Saatu jäännös liuotettiin metylee-nikloridiin ja pestiin kerran 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja keittosuolaliuoksella. Toistuvan väkevöinnin jälkeen saatiin lopputuote kromatografialla 15 piigeelikolonnissa (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 25:1).
Saanto: 95 mg (19 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 245-247°C
c30H33N7° (507-63)
Laskettu: C 71,00 H 6,50 N 19,30 20 Saatu: 70,77 6,66 19,36
Esimerkki 128 4'-f(2-n-butwli-5- ja 6-aminokarbonwli-bentsimidatsol-1 -wl0-metvvlfl-2-( 1H-25 tetratsol-5-wl0-bifenwli
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 127 4’-[(2-n-butyyli-5- ja 6-• karboksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli.
Saanto: 17 % teoreettisesta,
30 Sulamispiste: 225-227°C
C26H25N7° (451,62)
Laskettu: C 69,98 H 5,54 N 21,62
Saatu: 69,85 5,30 21,48
Esimerkki 129 141 103044 4'-[(2-n-Butyvli-5- ja 6-hvdroksimetwli-bentsimidatsol-1 -wlh-metwlil-2-( 1H-tetratsol-5-wliVbifenwli 5 452 mg (1,00 mMol) 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyliä liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 67,0 mg (1,75 mMol) litiumaluminiumhydridiä. Suspensiota sekoitettiin 4 tuntia 40°C:ssa ja lisättiin 20 ml vettä/etanolia (1:1). Suodatuksen jälkeen 10 piimaalla väkevöitiin ja kromatografoitiin piigeelillä (eluointiaine: metyleeniklo-ridi/etanoli = 9:1 lisäämällä 1 % ammoniakkia).
Saanto: 90 mg (21 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 173-175°C C26H26N6° (438,54) 15 Laskettu: C 71,50 H 5,96 N 19,20 Saatu: 71,32 6,06 19,02
Vastaavasti saatiin seuraava yhdiste: 20 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-(n-butyyliaminometyyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-
(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli Sulamispiste: 146-149°C
- · · ·
Esimerkki 130 25 4'-i(2-n-Butwli-5- ia 6-karboksi-bentsimidatsol-1 -wliVmetwlil-2-( 1 H-tetratsol-5-yvli)-bifenwli 2,1 g (3,0 mMol) 4'-[(2-n-Butyyli-5- ja 6-metoksikarbonyylibentsimidatsol-1-yyli)-30 metyyli]-2-(1-trifenyyli-metyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyliä lisätään 100ml:aan etanoli lämmittäen, lisättiin 40°C:ssa 25 ml 1 N natronlipeä ja sekoitettiin 60 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin, liuotettiin saatu jäännös jääveteen ja säädettiin 2 N etikkahapolla pH arvoon 4-5. Saostunut raaka- 142 103044 tuote erotettiin imulla, pestiin vedellä neutraalisesti ja puhdistettiin piigeelikolon-nissa (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 9:1 lisäämällä 1 % jääetikkaa).
Saanto: 0,65 g (48 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 188-190°C 5 C26H24N602 (452,60)
Laskettu: C 68,80 H 5,53 N 18,52 Saatu: 68,63 5,34 18,65
Esimerkki 131 10 4l-i(2-n-Butwli-7-svano-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvlflbifenvvli-2-karboksvvli- happo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-7-syano-15 bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 68 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190-192°C
C26H23N3°2 (409,49) 20 Laskettu: C 76,26 H 5,66 N 10,26 Saatu: 75,99 5,46 10,25
Esimerkki 132 25 4l-r(2-n-Butvvli-5.7-difluori-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-karbokswli-happo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-5,7-difluori-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä 30 ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 49 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 155°C (amorfinen) C25H22F2N2°2 (420,40) 143 103044
Laskettu: C 71,41 H 5,27 N 6,66 Saatu: 71,38 5,09 6,39
Esimerkki 133 5 4l-K2-n-Butwli-5-asetwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2-karbokswli- happo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-asetyyli-10 bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 59,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 182-184°C
C27H26N2°3 (426.50) 15 Laskettu: C 76,03 H 6,14 N 6,57 Saatu: 75,89 6,35 6,33
Esimerkki 134 20 4,-ft2-Svklohekswlimetvvli-5.6-dihvdroksi-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bife-nyyli-2-karboksvvlihappo -··: Suspensioon, jossa oli 242 mg (0,5 mMol) 4'-[(2-sykloheksyylimetyyli-5,6-di- metoksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa 25 ml.ssa 25 dikloorimetaania lisättiin 5°C:ssa tipoittain 0,29 ml (3 mMol) booritribromidia. Lisäyksen päätyttyä poistettiin jäähdytyshaude ja sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäillä jäähdyttäen lisättiin sitten 20 ml metanolia, jonka jälkeen : reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suspendoitiin sekoittaen 10 ml:aan vettä. Saostunut raakatuote erotettiin imulla, pestiin uudestaan 10 ml:lla vettä, 30 kuivattiin ja kromatografoitiin ja piigeelikolonnissa (eluointiaine: dikloorimetaa-ni/etanoli = 9:1).
Saanto: 51 mg (22 % teoreettisesta),
Sulamispiste: amorfinen ^28^28^½¾ (456,50) 144 103044
Laskettu: C 73,66 H 6,18 N 6,14 Saatu: 73,79 6,31 6,22
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet: 5 4'-[(2-n-Butyyli-5-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo
Sulamispiste: 306-307°C
10 4'-[(2-n-Butyyli-4-hydroksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo
Sulamispiste: 292-293°C
4'-[(2-n-Butyyli-7-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-15 happo
Sulamispiste: 295-297°C Esimerkki 135 20 4'-[(2-(3-Metwlibutwli1-5-metoksi-6-hvdroksi-bentsimidatsol-1-wli)-metwli)-bifenwli-2-karbokswlihappo ia 4,-f(2-(3-Metvvlibutwli)-5-hvdroksi-6-metoksi-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvli1- bifenwli-2-karbokswlihappo 25 Suspensioon, jossa oli 600 mg (1,3 mMol) 4'-[(2-(3-metyylibutyyli)-5,6-dime-toksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa 50 ml:ssa kuivattua dikloorimetaania, lisättiin 3 g aluminiumtrikloridia ja seosta kuumennettiin 15 minuuttia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen tislattiin liuotin pois, jäännös erotettiin imulla, pestiin 30 ml:lla vettä ja kuivattiin. Kromatografoinnin jälkeen 30 piigeelillä (eluointiaine: dikloorimetaani/etanoli = 9:1) saatiin 360 mg (62 % teoreettisesta) isomeerisen tuotteen seosta.
Isomeerien erottamiseksi kromatografoitiin toistuvasti 230 mg seosta piigeelillä (eluointiaine: dikloorimetaani/etanoli =11:1). Saatiin näin 80 mg 4'-[(2-(3- 145 103044 metyylibutyyli)-5-metoksi-6-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa (Sulamispiste: 189-192°C) C27H28N204 (444,50)
Laskettu: C 72,95 H 6,35 N 6,30 5 Saatu: 72,84 6,32 6,19 ja 30 mg 4'-[(2-(3-metyylibutyyli)-5-hydroksi-6-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa (Sulamispiste: 188-190°C) C27H28N2O4 (444,50) 10 Laskettu: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Saatu: 73,13 6,39 6,41
Esimerkki 136 15 4,-f(2-n-Butwli-7-n-DroDwliamino-bentsimidatsol-1-vvliVmetwinbifenwli-2-karbokswlihappo-etwliesteri 2,0 g (4,7 mMol) 4'-[(7-Amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotettiin 50 ml:aan etanolia 20 ja lisättiin 0,53 ml (7,5 mMol) propionialdehydiä sekä 0,5 g 10 %:ista palladiumia hiilellä ja hydrattiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 5 bar vetypainees-sa. Katalysaattori erotettiin imulla ja liuotin poistettiin tyhjössä, öljymäinen - * jäännös puhdistettiin alumiinioksidikolonnissa (neutraali, aktiviteetti ll-lll), jolloin eluoitiin sykloheksaani/metyleenikloridilla = 3:1 ja 1:1. Vastaavat jakeet yhdis-25 tettiin ja lingottiin.
Saanto: 2,0 g (90,9 % teoreettisesta), öljy, R-arvo: 0,50 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli) = 19:1)
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet: 30 4'-[(2-n-Butyyli-5-n-pentyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Rf-arvo: 0,45 (aluminiumoksidi, metyleenikloridi) 146 103044 4,-[(2-n-Butyyli-6-n-pentyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rf-arvo: 0,40 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyleeni = 1:1) 5 4'-[(2-n-Butyyli-6-n-butyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,50 (piigeeli: metyyli-etyyliketoni/ksyleeni = 1:1) 4,-[(2-n-Butyyli-6-(2-sykloheksyyli-etyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyylil-10 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,40 (piigeeli: etikkaesteri/petrolieetteri = 60:40) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(cis- ja trans-dekahydronaft-2-yyliamino)bentsimidatsol-1 -yyli)-metyylijbifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä 15 öljy, Rrarvo: 0,65 (aluminiumoksidi-levy: petrolieetteri/etikkaesteri = 9:1)
Esimerkki 137 4’-r(2-n-Butvvli-7-n-Dropvvliamino-bentsimidatsol-1-wliVmetvvli1bifenwli-2-20 karboksvvlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-7-n-propyyli-''1 amino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteristä ja 2 N natronlipeä/etanolista.
25 Saanto: 85,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 262-263°C
^28^31^3^2 (441,57)
Laskettu: C 76,16 H 7,08 N 9,52 Saatu: 76,35 7,26 9,60 30 147 103044
Esimerkki 138 4'-f(2-n-Butwli-5- ia 6-nitro-bentsimidatsol-1 -wl0-metwinbifenvvli-2-karboksvv-lihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5- ja 6-nitro-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 54,4 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 223-224°C
C25H23N3°4 (429·48)
Laskettu: C 69,92 H 5,60 N 9,78
Saatu: 69,81 5,47 9,72 15 Esimerkki 139 4,-f(2-n-Butwli-7-n-butvvlisulfoniamino-bentsim)datsol-1-wliVmetwli1bifenwli- 2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-7-n-butyyli-sulfoniamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoetyyli-esteristä ja natronlipeästä etanolissa.
Saanto: 94,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 225-226°C 25 C29H33N304S (519,66)
Laskettu: C 67,03 H 6,40 N 8,09 S 6,17
Saatu: 66,92 6,63 8,09 5,91 148 103044
Esimerkki 140 4’-K2-n-Butvvli-5-n-pentvvliamino-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvlflbifenvvli-2- karbokswlihappo-hemitrifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-n-pentyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saante: 92,3 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 155-157°C
C30H35N3°4 x 1/2 CF3COOH (526,64)
Laskettu: C 70,70 H 6,79 N 7,98 Saatu: 70,84 6,94 8,05 15 Esimerkki 141 4,-K2-n-Butvvli-6-svkloheksvlaminokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wl0- metwlil-2-amino-bifenwli 20 2 g (3,2 mMol) 4'-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimi- datsoi-1 -yyli)-metyyli]-2-ftalimino-bifenyyliä liuotettiin 20 ml.aan metanolia ja 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja 20 ml 40 %:isen metyyliamiiniliuoksen lisäyk-·: sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatu jäännös suspendoitiin eetteriin ja liukenematon N-metyyli-ftalimi-25 di poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja puhdistettiin piigeelillä (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine:metyleenikloridi, jossa 0,5-2 % etanolia). Saatu tuote suspendoitiin eetteriin, erotettiin imulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
Saanto: 1,37 g (85,6 % teoreettisesta),
30 Sulamispiste: 209-211°C
C31H37N5° (495·68)
Laskettu: C 75,12 H 7,52 N 14,13
Saatu: 75,33 7,57 14,01 x 149 103044
Vastaavasti saatiin seuraava yhdiste: 4'-[(2-n-Butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-amino- bifenyyli 5 Sulamispiste: 249-250°C Esimerkki 142 4,-r(2-n-Butwli-7-hvdroksi-4-metwli-bentsimidatsol-1-wlh-metwin-2-amino-10 metwli-bifenwli 3,3 g (7,1 mMol) 4'-[(7-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol~1-yyli)-metyyli]-2-syano-bifenyyliä liuotettiin 100 ml.aan metanolia ja 0,5 g palladiumin (10 % hiilellä) läsnäollessa hydrattiin 5 bar vetypaineessa huoneen 15 lämpötilassa. 3 tunnin kuluttua katalyytti suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin 20 ml 20 %:ista ammoniakki metanolissa ja 0,5 g Raney-nikkelin läsnäollessa hydrattiin uudestaan 5 bar vetypaineessa 70°C:ssa. 4 tunnin kuluttua poistettiin katalyytti imulla ja suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kiteinen raakatuote suspendoitiin eetteriin, erotettiin imulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
20 Saanto: 2,6 g (92,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 207-212°C C26H29N3° (399,53) : Laskettu: C 78,16 H 7,32 N 10,52
Saatu: 77,97 7,34 10,51 25
Esimerkki 143
• 4,-f(2-n-Butvvli-6-svklohekswliaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1-vvliV
metvvlij-2-trifluoriasetamino-bifenvvli 30 0,35 g (0,7 mMol) 4,-[(2-n-Butyyli-6-sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-amino-bifenyyliä, liuotettuna 15 ml:aan metyleeniklo-ridia ja 0,85 ml:aan (6,1 mMol) trietyyliamiinia, jäähdytettiin -60°C:seen ja sekoittaen lisättiin tipoittain 0,85 ml trifluorietikkahappoanhydridia 2 ml.ssa 150 103044 metyleenikloridia. Annettiin kohota yön yli huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin piigeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi, jossa oli 0,5-2 % etanolia). Yhdistetty eluaatti väkevöitiin, kiteytettiin eetteri/bentseenistä 60-80°C ja kuivattiin tyhjössä.
5 Saanto: 0,21 g (50 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 231-233°C
C33H36F3N5°2 (591·68)
Laskettu: C 66,99 H 6,13 N 11,83
Saatu: 66,83 5,96 11,71 10
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet:
4'-[(7-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-tri-fluoriasetamino-bifenyyli 15 Sulamispiste: 147-149°C
4’-[(2-n-Butyy(i-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-trifluori- asetaminometyyli-bifenyyli
Sulamispiste: 247-249°C
20 4'-[(7-Bentsyylioksi-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-tri- fluorimetaanisulfoniamino-bifenyyli : öljy, Rf-arvo: 0,65 (piigeeli: petrolieetteri/etikkaesteri = 1:1)
25 4'-[(2-n-Butyyli-7-trifluorimetaanisulfoniyylioksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-trifluorimetaanisulfoni-aminometyyli-bifenyyli Sulamispiste: 137-139°C
151 103044
Esimerkki 144 4,-f(2-n-Butwli-4-metoksi-bentsimidatsol-1-wliVmetwlilbifenvvli-2-karbokswli- hapoo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4,-[(2-n-butyyli-4-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 76,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 179-181 °C
C26h26N2°3 (414l51)
Laskettu: C 75,34 H 6,32 N 6,76
Saatu: 75,07 6,35 6,71 15 Esimerkki 145 4,-[f2-n-Butwli-7-metoksi-bentsimidatsol-1-wliVmetwinbifenwli-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-7-metoksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 260-261 °C
25 ^26^26^2^3 (414,51)
Laskettu: C 75,34 H 6,32 N 6,76
Saatu: 75,09 6,37 6,79 152 103044
Esimerkki 146 4,-f^5-Aminoasetamino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2- karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(5-aminoasetamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 40 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 230-232°C (hajoaa) C27H28N4°3 (456,54)
Laskettu: C 71,03 H 6,18 N 12,27
Saatu: 70,83 6,36 11,98 15 Esimerkki 147 4l-f(2-n-Butwli-5-n-pentwliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metvvlilbifenwli-2- karboksvvlihappo-hemitrifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-n-pentyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
·: Saanto: 92,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 155-157°C (hajoaa) 25 C30H35N3O2 x 1/2 CF3COOH (526,64)
Laskettu: C 70,70 H 6,79 N 7,98
Saatu: 71,04 7,14 8,05 153 103044
Esimerkki 148 4,-f(2-n-Butwli-6-metwliamino-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenvvli-2- karbokswlihaooo-hemitrifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-metyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 77,3 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 197-199°C
C26H27N3°2 x 1/2 CF3COOH (470,53)
Laskettu: C 68,92 H 5,89 N 8,93
Saatu: 68,82 5,80 8,62 15 Esimerkki 149 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-butanowli-metwliaminoVbentsimidatsol-1-wliVmetwin- bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-butano-yyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 70,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 165-167°C 25 C30H33N3O3 (483,62)
Laskettu: C 74,51 H 6,87 N 8,68
Saatu: 74,51 6,89 8,56 154 103044
Esimerkki 150 4M(6-Aminokarbonwliamino-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvlflbifenvvli- 2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(6-aminokarbonyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 93,8 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 134-136°C (amorfinen) C26H26N4°3 x CFgCOOH (556,54)
Laskettu: C 60,43 H 4,89 N 10,07
Saatu: 60,22 4,87 9,80 15 Esimerkki 151 4,-f(2-n-Butwli-6-(n-hekswliaminokarbonwliamino)-bentsimidatsol-1-wli)- metwinbifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(n-heksyyli-aminokarbonyyliamino)‘bentsimidatsol-1-yyH)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 93,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 138-140°C 25 C32H38N403 x CF3COOH (640,70)
Laskettu: C 63,74 H 6,14 N 8,74
Saatu: 63,66 6,19 8,51 155 103044
Esimerkki 152 4l-ff2-n-Butwli-4-hvdroksi-bentsimidatsoi-1-wliVmetwli1bifenwli-2-karboksvvli- happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 72,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 292-293°C
C25H24N2°3 (400,48)
Laskettu: C 74,98 H 6,04 N 7,00
Saatu: 74,85 6,13 6,91 15 Esimerkki 153
4,-f(2-n-Butwli-5-svklohekswliaminokarbonwliamino-bentsimidatsoll-wliV
metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-syklohek-syyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 81,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 176-177°C (amorfinen) 25 C32H36N403 x CF3COOH (638,69)
Laskettu: C 63,94 H 5,84 N 8,77
Saatu: 64,04 6,00 9,05 4'-f(2-n-Butwli-7-isoDroDwliaminometwli-bentsimidatsol-1-vvli)-metwli|- bifenvvli-2-karboksvvlihaPDohvdraatti 156 103044
Esimerkki 154 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-7-isopropyyli-aminometyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 53 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 156-158°C
C29H33N3°2 x H2° (473,61)
Laskettu: C 73,54 H 7,45 N 8,87
Saatu: 73,69 7,37 8,91 15 Esimerkki 155 4,-f(6-Aminotiokarbonwliamino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-hemihvdraatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(6-aminotiokarbonyyli-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 147-149°C 25 C26H26N402S x 1/2 H20 (467,58)
Laskettu: C 66,80 H 5,81 N 6,85
Saatu: 66,92 5,91 6,66 30
4M(2-n-Butvvli-6-svkloheksvvliaminotiokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1-vvliV
metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 157 103044
Esimerkki 156 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-syklohek-syyliaminotiokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 88,2 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 223-225°C (hajoaa) C32H36N4°2S (540,72)
Laskettu: C 71,08 H 6,71 N 10,36 S 5,93 Saatu: 70,95 6,77 10,53 6,23 15 Esimerkki 157 4,-r(2-n-Butwli-6-hvdroksi-bentsimidatsol-1-wliVmetwlilbifenwli-2-karbokswli- happo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-hydroksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
: Saanto: 76,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 264-266°C
25 C25H24N2°3 (400,48)
Laskettu: C 74,98 H 6,04 N 7,00
Saatu: 75,06 5,95 6,98 « 30 103044
Esimerkki 158 158 4,-r(2-n-Butwli-7-(2-metoksi-etoksi)-4-metwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-7-(2-metoksi-etoksi)-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 63,6 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 205-207°C
C29H32N2°4 (472,58)
Laskettu: C 73,71 H 6,82 N 5,93
Saatu: 73,48 6,64 6,15 15 Esimerkki 159 4,-f(2-n-Butwli-6-trifluoriasetwliamino-bentsimidatsol-1-vvli1-metwinbifenwli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-trifluoriase-tyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyy-liesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 69,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 84-86°C 25 C27H24N3O3F3 (495.50)
Laskettu: C 65.45 H 4.88 N 8,48
Saatu: 65,20 5,06 8,64 30
4l-f(2-n-Butwli-4-svklohekswliaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1-vvliV
metyvli]bifenwli-2-karbokswlihappo 159 103044
Esimerkki 160 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-4-syklohek-syyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyy-lihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 94,4 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 242-244°C (hajoaa) C32H36N4°3 <524,66)
Laskettu: C 73,26 H 6,92 N 10,68
Saatu: 72,42 6,93 10,77 15 Esimerkki 161 4,-f(6-Allvvliaminokarbonwliarnino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwlfl- bifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(6-allyyliaminokarbonyyli-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 96 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 90-92°C 25 C29H30N4O3 x CF3COOH (596,61)
Laskettu: C 62,41 H 5,24 N 9,39
Saatu: 62,20 5,17 9,13 30 160 103044
Esimerkki 162 4,-f(6-Bentsvvliaminokarbonvvliamino-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-yvlil- metwlflbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(6-bentsyyliaminokarbo-nyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 79,4 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 244-245°C C33H32N4O3 (532,64)
Laskettu: C 74,41 H 6,06 N 10,52
Saatu: 74,32 6,09 10,31 15 Esimerkki 163 4l-f(2-n-Butvyli-6-(N-metvvliaminokarbonyvli-n-pentwliamino1-bentsimidatsol-1- wlO-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyli-aminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 54 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 149-152°C 25 C32H3QN4O3 (526,68)
Laskettu: C 72,98 H 7,27 N 10,64
Saatu: 72,95 7,27 10,73 30 103044
Esimerkki 164 4^(5-Aminotiokarbonvvliamino-2-n4DUtvvli-bentsirnidatsol-1-vvin-rnetvvin- bifenwli-2-karbokswlihappo-hvdrokloridi 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(5-aminotiokarbonyyli-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 66,6 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 150-152°C
C26H27N4°2SCI (495>04)
Laskettu: C 63,08 H 5,49 N 11,31 S 6,46
Saatu: 62,83 5,76 11,15 6,22 15 Esimerkki 165 4’-f(2-n-Butwli-5-formvvliamino-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2-kar- boksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-formyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 64,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 229-230°C 25 C26H25N303 (427,51)
Laskettu: C 73,05 H 5,89 N 9,83
Saatu: 73,31 6,11 9,58 • 30 162 103044
Esimerkki 166 4M(2-n-Butvvli-5-(N-DroDanovvli-metvvliamino)-bentsimidatsol-1-vvlh-metvvlil-
bifenwli-2-karbokswlihaDDO
5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-(N-propano-yyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 77,8 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 178-180°C C29H31N3O3 (469,59)
Laskettu: C 74,18 H 6,65 N 8,95
Saatu: 73,93 6,70 9,07 15 Esimerkki 167 4,-f(2-n-Butvvli-6-(N-metwliaminokarbonwli-metwliamino)-bentsimidatsol-1- vvlil-metwlilbifenvvli-2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyli-aminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 85,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 163-165°C 25 C28H30N4O3 (470,58)
Laskettu: C 71,46 H 6,42 N 11,91
Saatu: 71,33 6,64 11,74 30 163 103044
Esimerkki 168 4,-[(2-n-Butwli-6-(N-(n-butwliaminokarbonwliVmetwliaminoVbentsimidatsol-1- wlil-metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-bu-tyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 90 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 145-147°C
C31H36N4°3 (512,65)
Laskettu: C 72,64 H 7,08 N 10,93
Saatu: 72,90 7,16 10,69 15 Esimerkki 169 4,-f(2-n-Butwli-5-(N-metwliaminokarbonwli-n-pentwliaminoVbentsimidatsol-1- vvli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-(N-metyyli-aminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 240-242°C 25 C32H38N403 (526,69)
Laskettu: C 72,97 H 7,27 N 10,64
Saatu: 72,78 7,23 10,66 30 164 103044
Esimerkki 170 4'-i(2-n-Butwli-6-(N-propanowli-metwliamino)-bentsimidatsol-1-vvin-metvvli1- bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-propano- yyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 53,7 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 152-154°C
C29H31N3°3 (469,59)
Laskettu: C 74,16 H 6,65 N 8,95
Saatu: 73,96 6,53 8,97 15 Esimerkki 171 4l-f(6-Asetamino-2-n-butwli-bentsimidatsol-1-wli1-metwli1bifenwli-2-karbok- svvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(6-asetamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 87 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 252-254°C 25 C27H27N3O3 (441,53)
Laskettu: C 73,45 H 6,16 N 9,52
Saatu: 73,28 5,95 9,39 30 165 103044
Esimerkki 172 4,-r(2-n-Butwli-6-DroDionwliamino-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2- karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-propionyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli- esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 90 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 269-271 °C
^28^29^3^3 (455,56)
Laskettu: C 73,82 H 6,42 N 9,22
Saatu: 73,99 6,42 9,18 15 Esimerkki 173 4,-K6-n-Butanowliamino-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-win-metwli1bifenwli-2- karboksvvlihaopo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(6-n-butanoyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 79,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 253-255°C 25 C29H3.1N3O3 (469,58)
Laskettu: C 74,18 H 6,66 N 8,96
Saatu: 73,99 6,65 8,87 30 166 103044
Esimerkki 174
4'-R2-n-Butwli-6-(n-butwliaminokarbonwliaminoVbentsimidatsol-1-wliV
metwlilbifenvvli-2-karbokswlihaDDO
5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(n-butyyli-aminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 69,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 239-242°C
C30H34N4O3 (498·62)
Laskettu: C 72,27 H 6,87 N 11,24
Saatu: 71,92 6,86 10,93 15 Esimerkki 175 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwli-metwliamino1-bents- imidatsol-1-vvli)-metvvli)bifenvvli-2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215-217°C 25 C33H38N403 (538,69)
Laskettu: C 73,58 H 7,11 N 10,40
Saatu: 73,52 7,19 10,54 167 103044
Esimerkki 176 4l-[(2-n-Butyvli-6-(N-(dimetvvliaminokarbonvvliVmetvvliaminoVbentsimidatsol- 1-win-metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli~6-(N-(dimetyy-liaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 66 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 224-226°C
C29h32N4°3 (484·60)
Laskettu: C 71,88 H 6,66 N 11,56
Saatu: 71,61 6,92 11,27 15 Esimerkki 177 4t-^2-n-Butwli-6-n-pentanovvliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1bifenvvli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-n-pentano-yyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 74,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 253-255°C 25 C30H33N3O3 (483,61)
Laskettu: C 74,57 H 6,88 N 8,70
Saatu: 74,23 7,08 8,63 30 4'4(2-n-Butvvli-6-(N-(dimetvvliaminokarbonvvl0-amino1-bentstrnidatsol-1-vvlh- metwinbifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 168 103044
Esimerkki 178 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(dime-tyyliaminokarbonyyli)-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 83,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 198-200°C
C28H30N4°3 x CF3COOH (584,60)
Laskettu: C 61,63 H 5,34 N 9,58
Saatu: 61,62 5,50 9,68 15 Esimerkki 179 4,-f(2-n-Butwli-e-(N-(n-butwliaminokarbonwl0-metwliamino)-bentsimidatsol-1- vvlil-metwlilbifenwli-2-karbokswlihaPDo-trifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-bu-tyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)>bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 70 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 152-154°C 25 C31H36N403 xCF3COOH (626,68)
Laskettu: C 63.25 H 5.95 N 8,94
Saatu: 63,18 6,07 9,03 169 103044
Esimerkki 180 4'-r(2-n-Butvvli-6-(N-svkloheksvvliarninokarbonvvli-n-pentvvliamino)bentsirni- datsol-1-wli)-metvvlflbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 46,7 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 134-137°C C37H46N4O3 (594,80)
Laskettu: C 74,72 H 7,79 N 9,42 Saatu: 74,52 7,85 9,34 15 Esimerkki 181 4l-i(2-n-Butwli-6-(N-asetwli-metwliaminoVbentsimidatsol-1-wli)-metwin- bifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butyvliesteri 20 4,5 g (9 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-6-asetyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä liuotettiin 50 ml:aan dimetyyli-formamidia ja lisättiin 0.48 g (9 mMol + 10 %) natriumhydridi-suspensiota öljyssä (50 %:inen). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 80°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 1,5 g metyylijodidia (9 mMol + 20 %). Reaktion 25 päätyttyä haihdutettiin tyhjössä, liuotettiin etikkaesteriin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Puhdistuksen jälkeen piigeelikolonnissa (hiukkas-koko: 0,02-0,5 mm, eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 49:1, 24:1) saatiin kellertävä öljy.
30 Saanto: 3,7 g (80,4 % teoreettisesta), öljy, Rf-arvo: 0,75 (piigeeli: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) C32H37N3°3 <511’66)
Laskettu: C 75,12 H 7,29 N 8,21 : Saatu: 74,99 7,32 8,22 170 103044
Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4'-[(2-n-Butyyli-5-(N-propionyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 5 öljy, Rrarvo: 0,80 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 4'-[(2-n-Butyyli-6-(N-propionyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,65 (piigeeli: netyleenikloridi/etanoli = 19:1) 10
Esimerkki 182 4,-K2-n-Butwli-6-(tetrahvdropvran-2-wli-aminokarbonwliamino^bentsimidatsol- 1- wli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihaPDO 15
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 7 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja tetrahydropyran- 2- yyli-isosyanaatista.
Saanto: 35,7 % teoreettisesta,
20 Sulamispiste: 172-174°C
C31H34N4°4 (562,64)
Laskettu: C 70,70 H 6,51 N 10,64 Saatu: 70,59 6,77 10,88 25 Esimerkki 183 4,-r(2-n-Butvvli-6-fenvvliasetamino-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvinbifenvvli-2- karbokswHhappo-hemitrifluoriasetaatti k 30 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-fenyyliaset-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 29,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 273-275°C (hajoaa) 171 103044 C33H31N3°3 x °·5 CF3COOH (574,64)
Laskettu: C 71,07 H 5,53 N 7,31
Saatu: 71,01 5,60 7,11 5 Esimerkki 184 4,-f(2-n-Butvvli-6-(N-(n-heksvyliaminokarbonwli)-svklohekswliamino)bentsimi- datsol-1-wlh-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 10 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-sykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 97,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 196-197°C 15 C38H48N403 (608,82)
Laskettu: C 74,97 H 7,95 N 9,20
Saatu: 74,75 7,92 9,19
Esimerkki 185 20 4,-i(2-n-Butwli-6-svklohekswlikarbonwliamino-bentsimidatsol-1-vvl0-metwin- bifenvvli-2-karboksvylihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklohek-25 syyli-karbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 68,4 % teoreettisesta, . Sulamispiste: 298-300°C (hajoaa) C32H35N3°4 (509,65) 30 Laskettu: C 75,41 H 6,92 N 8,24 Saatu: 75,38 6,78 8,11 172 103044
Esimerkki 186 4,4f6-Bentswlioksikarbonwliamino-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1-
bifenwli-2-karbokswlihaDPQ
5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(6-bentsyylioksikarbonyy-liamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 64,9 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 238-240°C (hajoaa) C33H31N3°4 (533·63)
Laskettu: C 74,28 H 5,86 N 7,87
Saatu: 74,14 5,97 7,72 15 Esimerkki 187 4,-f(2-n-Butwli-6-(2-svklohekswli-etwliamino)-bentsimidatsol-1-wli)-metwlil- bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(2-syklo-heksyyli-etyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 66,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 217-219°C 25 CggHgg^Oj (509,69)
Laskettu: C 77,77 H 7,71 N 8,24
Saatu: 77,57 7,56 8,23 4,-f(2-n-Butvvli-6-svkloheksvvlimetvvliaminokarbonvvli-bentsimidatsol-1-vvli)- metwrribifenvvli-2-karboksvvlihappo 173 103044
Esimerkki 188 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklo-heksyylimetyyliaminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 80,4 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 239-241°C
C33H37N303 (523·67)
Laskettu: C 75,69 H 7,12 N 8,02
Saatu: 75,53 6,94 7,97 15 Esimerkki 189 4l-r(2-n-Butwli-6-svklohekswliaminokarbonwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1- bifenyvli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-syklohek-syyliaminokarbonyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 89,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 305-308°C (hajoaa) 25 C32H35N303 (509,65)
Laskettu: C 75,42 H 6,92 N 8,24
Saatu: 75,31 7,03 8,11 4M(2-n-Butvvli-6-(N-metvvli-n43utvvliaminokarbonvvlh-bentsimidatsol-1-yYii): metwlilbifenwli-2-karboksvylihaPDo 174 103044
Esimerkki 190 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyii-n-butyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 94,5 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 176-178°C C3lH35N303 (497,64)
Laskettu: C 74,82 H 7,09 N 8,44
Saatu: 74,98 7,21 8,50 15 Esimerkki 191 4,-ff2-n-Butwli-6-etoksikarbonwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2- karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-etoksikarbo- nyyli-bentsimidatsol-l-yyrO-metyylijbifenyyli^-karboksyylihappo-tert.butyylieste- ristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 59,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 219-220°C 25 C28H28N204 (456,54)
Laskettu: C 73,66 H 6,18 N 6,14
Saatu: 73,49 6,13 5,94 175 103044
Esimerkki 192 4,-f(2-n-Butvvli-5-n-butwliaminokarbonwli-bentsimidatsol-1-vvliVmetvvin- bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-5-n-butyyli- aminekarbenyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteristä ja trifluprietikkahappsta.
Saantp: 48,9 % teereettisesta,
10 Sulamispiste: 209-210°C
^30^33^3^3 (483,61)
Laskettu: C 74,51 H 6,88 N 8,69
Saatu: 74,54 6,79 8,79 15 Esimerkki 193 4,-f(2-n-Butvvli-6-i3-svklphekswli-piperidiine)-bentsimidatspl-1-win-metwli1- bifenwli-2-karbpkswlihappo-seskvitrifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3-sykle-heksyyli-piperidiino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbeksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluprietikkahappsta.
Saantp: 85,0 % tepreettisesta,
Sulamispiste: 155-157°C 25 C36H43N302 x 1,5 CF3COOH (720,80)
Laskettu: C 64,99 H 6,22 N 5,83
Saatu: 64,88 6,41 5,95 176 103044
Esimerkki 194 4'-fi2-n-Butwli-6-( cis- ia trans-dekahvdronaft-2-wli-amino')bentsimidatsol-1-vvliVmetvvlflbifenvvli-2-karboksvvlihaDDOdihvdrokloridi 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(cis- ja trans-dekahydronaft-2-yyli-amino)-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 24,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 132°C:sta C35H41N3°2 x 2 HCI (608,65)
Laskettu: C 69,07 H 7,12 N 6,90
Saatu: 68,98 7,23 6,97 15 Esimerkki 195 4,-[(2-n-Butwli-6-svklohekswliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwli}bifenwli-2- karbokswIihaPDo-seskvitrifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklohek-syyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
:· Saanto: 99,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 64-66°C (amorfinen) 25 ^31H35N302 x 1,5 CF3COOH (652,68)
Laskettu: C 62,57 H 5,64 N 6,44
Saatu: 62,68 5,81 6,25 177 103044
Esimerkki 196 4l-K2-n-Butwli-6-(2-isopropwli-5-metwli-svklohekswlioksikarbonwliamino)- bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(2-isopro-pyyli-5-metyyli-sykloheksyylioksikarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-me-tyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta. Saanto: 94,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 149-151 °C
C36H43N3°4 x °-5 CFgCOOH (638,77)
Laskettu: C 69,57 H 6,86 N 6,58 Saatu: 69,39 6,91 6,56 15 Esimerkki 197
4,-f(2-n-Butwli-6-svklohekswliasetamino-bentsimidatsol-1-wliV
metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklohek-syyliasetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
·
Esimerkki 198 25 4,-fi2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-vvli)-metwinbifenwli-2-karbokswlihappo-(N- bentseenisulfonvvIO-amidi * 960 mg (2,5 mMol) 4,-[(2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-30 karboksyylihappo liuotettiin 25 ml:aan metyleenikloridia, lisättiin 2 ml tionyyliklo-ridia ja kuumennettiin tunnin paluujäähdyttäen. Tämän jälkeen tislattiin liuotin pois ja haihdutettiin 2 x kertaa metyleenikloridin lisäyksen jälkeen. Jäännökseen lisättiin 390 mg (2,5 mMol) bentseenisulfoniamidia ja kuumennettiin tunti 140°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen saatu öljy liuotettiin etikkaesteriin/natrium- 178 103044 kloridiliuokseen ja uutettiin 3 x kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt etikkaesteri-jakeet kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatu raakatuote puhdistettiin piigeeiikolonnissa metyleenikloridi/etanoli eluointiaineena.
Saanto: 0,15 g (11 % teoreettisesta), 5 Sulamispiste: 131-132°C C31H29N3O3S (523,65)
Laskettu: C 71,11 H 5,58 N 8,02
Saatu: 70,96 5,49 8,21 10 Esimerkki 199 4’-[(2-n-Butvvli-6-formvvliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo x 0.75 trifluorietikkahappo 15 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-formyyli-amino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 84,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 110-112°C (amorfinen) 20 C33H37N303 x 0,75 CF3COOH (513,02)
Laskettu: C 64,38 H 5,06 N 8,19
Saatu: 64,70 5,25 7,91 r ♦ *
Esimerkki 200 25 4,-K2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwli-svklohekswliaminoy bentsimidatsol-1-win-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-30 heksyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 91,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 130-132°C (amorfinen) C38H46N4°3 x °-5 CF3COOH(663,82) 179 103044
Laskettu: C 70,57 H 7,06 N 8,44 Saatu: 70,48 7,13 8,60
Esimerkki 201 5 4'4(2-n-Butwli-6-(N-(n-butvvliaminokarbonvvli1-svkloheksvvliamino)bentsirni- datsol-1-wliVmetwmbifenwli-2-karboksvylihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-bu-10 tyyliaminokarbonyyli)-sykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 85,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 227-228°C
C36H44N4°3 <580-77) 15 Laskettu: C 74,45 H 7,64 N 9,65
Saatu: 74,32 7,70 9,50
Esimerkki 202 20 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-metwliaminokarbonwli-svklohekswliaminoVbentsimidat-sol-1-vvlh-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyli-aminokarbonyyli-sykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-25 karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 88,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 204-206°C C33H38N403 (538,69) :· Laskettu: C 73,58 H 7,11 N 10,40 30 Saatu: 73,65 6,99 10,49 « 180 103044
Esimerkki 203 4l-K2-n-Butwli-6-(N-etoksikarbonvvli-svkloheksvvliaminoVbentsirnidatsol-1-
vvliVmetwlflbifenvvli-2-karbokswlihaPDO
5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-etoksi-karbonyyli-sykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyH)-metyyii]bifenyyl}-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 89,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 239-240°C C34H39N3O4 (553,70)
Laskettu: C 73,75 H 7,10 N 7,59
Saatu: 73,76 7,25 7,68 15 Esimerkki 204 4,-f(2-n-Butwli-6-svklohekswliasetamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwin-bifenwli-2-karbokswlihappo x 0.7 trifluorietikkahappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklo- heksyyliasetamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 97,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 117-119°C 25 C33H37N303 X 0,7 CF3COOH (603,49)
Laskettu: C 68,46 H 6,30 N 6,96
Saatu: 68,80 6,60 6,73 181 103044
Esimerkki 205 4,-r(2-n-Butwli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2-karbokswli- haPDo-semitrifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 85,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 181-183°C
C33h27n3°4 χ 0,5 cf3c°oh (586,61)
Laskettu: C 69,62 H 4,73 N 7,16
Saatu: 69,70 4,81 7,31 15 Esimerkki 206 4,-r(2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-wliVmetyvlilbifenwli-2-karbokswlihappo-(N- metaanisulfonvvIiVamidi 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 198 4'-[(2-n-butyyli-bentsimi-datsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja tionyylikloridi/metaani-sulfoniamidista.
:·. Saanto: 32,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127-129°C 25 C26H27N303S (461,50)
Laskettu: C 67,67 H 5,90 N 9,10 S 6,92
Saatu: 67,52 6,10 9,07 6,87 182 103044
Esimerkki 207 4,-f(2-n-Butwli-6-((5-trifluoriasetoksi-n-pentwli)-aminokarbonwliamino)-bents-imidatsol-1-wli)-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti-5 semihvdraatti 1,92 g (3,3 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-6-(tetrahydropyran-2-yyli-aminokarbonyyli-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä liuotettaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 1,9 g Raney-nikkeliä. Reak-10 tioliuosta hydrattiin 4 tuntia 120°C:ssa ja 100 bar vetypaineessa. Sen jälkeen erotettiin katalyytti imulla ja liuotin tislattiin pois tyhjössä, öljymäinen jäännös puhdistettiin kolonnissa (piigeeli; hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm), jonka jälkeen eluoitiin metyleenikloridilla ja kohoavilla 2-5 % etanoliosuuksilla. Vastaavien jakeiden likouksen jälkeen liuotettiin saatu öljy seokseen, jossa oli 10 ml mety-15 leenikloridia ja 10 ml trifluorietikkahappoa ja annettiin liuoksen seistä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lingottiin liuotin, jäännös liuotettiin noin 50 ml:aan etikkaesteriä ja orgaaniset jakeet pestiin 3 kertaa noin 50 ml.lla vettä. Orgaaninen liuos kuivattiin noin 20 g:lla magnesiumsulfaattia, suodatettiin ja lingottiin. Näin saatu tuote kuivattiin 50°C:ssa tyhjössä.
20 Saanto: 1,5 g (66,0 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 80-82°C (amorfinen)
Laskettu: C 59,13 H 5,33 N 8,11 Saatu: 59,22 5,52 7,95 25 Esimerkki 208
4,-f(2-n-Butwli-6-fN-etoksikarbonwli-bentswliaminoVbentsimidatsol-1-wliV
metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 30 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-etoksi-karbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 86,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 218-220°C
183 103044 C35H35N3°4 (561·68)
Laskettu: C 74,84 H 6,28 N 7,48
Saatu: 74,57 6,14 7,59 5 Esimerkki 209 4M(2-n-Butvvli-6-(N-metvvliaminokarbonvvli-bentsvvliamino)-bentsimidatsol-1-
win-metvyli1bifenwli-2-karboksvvlihaDPO
10 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyli-aminokarbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 83,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 247-249°C
15 C34H34N4°3 (546,67)
Laskettu: C 74,70 H 6,27 N 10,25
Saatu: 74,95 6,37 10,12
Esimerkki 210 20 4,-K2-n-Butwli-6-(n-hekswlioksikarbonwliaminoVbentsimidatsol-1-wlfl- metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo • «
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(n-heksyyli-25 oksikarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 89,5 % teoreettisesta,
·. Sulamispiste: 243-244°C
C32H37N304 (527,66) 30 Laskettu: C 72,84 H 7,07 N 7,96 Saatu: 72,65 7,15 7,98 184 103044
Esimerkki 211 4,-K2-n-Butvvli-6-{N-(n-heksvvliaminokarbonvvliVbentsvvliaminoVbentsimidat- sol-1-wliVmetwinbifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-hek-syyliaminokarbonyyli)-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja trifluprietikkahaposta.
Saante: 69,2 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 186-187°C C39H44N4O3 (616,80)
Laskettu: C 75,94 H 7,19 N 9,08
Saatu: 75,85 7,24 9,14 15 Esimerkki 212 4'-f('2-n-Butvvli-6-<n-pentvvliamino)-bentsimidatsol-1-vvl0-metvvlilbifenvvli-2- karboksvvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(n-pentyyli-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 108-113°C 25 C30H35N3O2 (469,62)
Laskettu: C 76,73 H 7,51 N 8,94
Saatu: 76,56 7,40 8,91 185 103044
Esimerkki 213 4,-f(2-n-Butwli-6-f5.7-diokso-1H.3H-imidatsof1.5-cltiatsol-6-wlhbentsimidatsol- 1-wliVmetwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(5,7-diokso-1 H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsol-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 95,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 229-230°C
C30H28N4°4S (540,64)
Laskettu: C 66,65 H 5,22 N 10,36 S 5,93
Saatu: 66,42 5,29 10,15 6,01 15 Esimerkki 214 4,-K2-n-Butwli-6-((5-hvdroksi-n-pentvvli)-aminokarbonwliamino)bentsimidatsol- 1-wliVmetvvlflbifenwli-2-karbokswlihappo-monohvdraatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-6-((5-hydrok-si-n-pentyyli)-aminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteristä ja 2 n NaOH:sta/etanolista.
*«· Saanto: 50,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 158-160°C 25 C31H36N404 x H20 (546,67)
Laskettu: C 68,11 H 7,01 N 10,25
Saatu: 68,01 6,90 10,30 186 103044
Esimerkki 215 4,-r('2-n-Butwli-6-(('5-hvdroksi-n-Dentwin-aminokarbonwliamino1bentsimidatsol- 1-wliVmetwinbifenwli-2-karbokswHhappo-etwliesteri 5 7,5 g (13,5 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-6-(tetrahydropyran-2-yyliaminokarbonyyli-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotettiin 250 ml.aan etanolia ja lisättiin 7,5 g Raney-nikkeliä. Liuos hydrattiin 2 tuntia 120°C:ssa ja 100 bar vetypaineessa autoklaavissa. Sen jälkeen katalyyt-10 ti poistettiin imulla ja tislattiin liuotin. Saostunut öljymäinen tuote puhdistettiin kolonnissa (piigeeli; hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm), jolloin eluoitiin etikkaesteril-lä/petrolieetterillä (9/1) sekä etikkaesterillä/etanolilla (99/1). Vastaavat jakeet väkevöitiin tyhjössä ja kuivattiin tyhjökuivauskaapissa 50°C:ssa.
Saanto: 2,6 g (34,7 % teoreettisesta), 15 öljy, Rf: 0,50 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli = 9:1)
Esimerkki 216 4'-i(2-n-Butvvli-6-(N-(n-butanowli1-n-butwliamino)-bentsimidatsol-1-wli)-20 metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-bu-- ·. tanoyyli)-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli- happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
25 Saanto: 90,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 234-235°C C33H39N3O3 (525,69)
Laskettu: C 75,40 H 7,48 N 7,99 Saatu: 75,55 7,49 8,02 30 187 103044
Esimerkki 217 4,-[(2-n-Butwli-6-(N-(4-metoksikarbonwli-tiatsolidin-3-wli-karbonvvliVn- butvvliaminoVbentsimidatsol-1-vvlfl-metvvinbifenvvli-2-karboksvvlihappo , 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(4-metoksikarbonyyli-tiatsolidin-3-yyli-karbonyyli)-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikka-haposta.
10 Saanto: 92,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 86-88°C (amorfinen) C35H40N4O5S (628,79)
Laskettu: C 66,86 H 6,41 N 8,91 S 5,10 Saatu: 66,68 6,40 8,50 5,41 15
Esimerkki 218 4,-i(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwli-n-butvvliamino)bentsimidat- sol-1-yyli)-metwinbifenvvli-2-karbokswlihappo 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo- heksyyliaminokarbonyyli-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bi- fenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 96,8 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 106-108°C (amorfinen) C36H44N403 (580,77)
Laskettu: C 74,45 H 7,64 N 9,65 Saatu: 74,54 7,65 9,50 188 103044
Esimerkki 219 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwli-bentswliamino1-bents- imidatsol-1-vvliVmetwli1bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo- heksyyliaminokarbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bi- fenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä.
Saanto: 95,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 203-204°C C39H42N4O3 (614,79)
Laskettu: C 76,19 H 6,89 N 9,11
Saatu: 75,93 7,04 9,34 15 Esimerkki 220 4,-if2-n-Butwli-6-(N-(2-trifluorimetwlifenwliaminokarbonwliVmetwliamino')- bentsimidatsol-1-wliWnetwli1bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(2-tri-fluorimetyylifenyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahapos-*.· ta/metyleenikloridista.
Saanto: 72,2 % teoreettisesta,
25 Sulamispiste: 142-144°C
C34H31F3N4°3 x CF3COOH (714,67)
Laskettu: C 60,52 H 4,51 N 7,84
Saatu: 60,53 4,48 8,03 189 103044
Esimerkki 221 4l-f(2-n-Butwli-6-fN-svklohekswliaminokarbonwli-n-hekswliamino)bentsimi- datsol-1-wliVmetwlflbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-n-heksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 94,1 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 177-178°C
C38H48N4°3 (608-82)
Laskettu: C 74,97 H 7,95 N 9,20
Saatu: 74,75 8,04 9,09 15 Esimerkki 222 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswl»karbonwli-n-hekswliaminoVbentsimidatsol-1- wliVmetwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyylikarbonyyli-n-heksyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
*.· Saanto: 92,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 195-197°C 25 C38H47N303 (593,81)
Laskettu: C 76,86 H 7,98 N 7,08
Saatu: 76,66 7,94 7,16 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwli-n-DroDwliamino)bentsimi-
datsol-1-wliWnetwlilbifenwli-2-karbokswlihaDDQ
190 103044
Esimerkki 223 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-n-propyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 93,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 180-182°C
C35H42N4C>3 (566,74)
Laskettu: C 74,18 H 7,47 N 9,89
Saatu: 73,98 7,54 10,05 15 Esimerkki 224 4,-r(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswlikarbonwli-metwliaminol-bentsimidatsol-1- wlfl-metvvlflbifenwli-2-karbokswlihaPDQ-semihvdraatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyylikarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 93,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 230-231 °C 25 C33H37N303 x 0,5 H20 (532,68)
Laskettu: C 74,41 H 7,19 N 7,89
Saatu: 74,59 7,14 7,70 4,-[(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonvvli-etwliaminoVbentsimidatsol- 1-vvliVmetvvirjbifenvvli-2-karboksvvlihappo 191 103044
Esimerkki 225 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-etyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 95,5 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 185-186°C C34H40N4O3 (552,72)
Laskettu: C 73,89 H 7,29 N 10,14
Saatu: 73,79 7,13 10,11 15 Esimerkki 226 4,-r(2-n-Butwli-6-(N-(n-butanowliVn-pentwliaminoVbentsimidatsol-1-wlb- metwin-bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-buta-noyyli)-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 77,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 206-208°C 25 C34H41N303 (539,72)
Laskettu: C 75,66 H 7,66 N 7,79
Saatu: 75,54 7,47 7,67 • * • · 4,-f(2-n-Butwli-6-isoDroDwlikarbonwliamino-bentsimidatsol-1-vvli)-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo 192 103044
Esimerkki 227 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-isopropyyli-karbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 73,3 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 273-275°C
^29^31^3^3 (469,58)
Laskettu: C 74,18 H 6,65 N 8,95
Saatu: 73,93 6,66 8,84 15 Esimerkki 228 4,-K2-n-Butwli-6-(N-etoksikarbonwli-metwliamino)-bentsimidatsol-1-wlfl- metwinbifenwli-2-karboksyvlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-etoksi-karbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
. Saanto: 91,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190-192°C 25 C29H31N304 (485,58)
Laskettu: C 71,73 H 6,43 N 8,65
Saatu: 71,60 6,40 8,69
4W(2-n-Butvvli-6-W-etoksikarbonvvli-n-pentvvliarnino)-bentsimidatsol-1-vvliV
metyvinbifenwli-2-karboksvylihappo 193 103044
Esimerkki 229 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 44(2-n-butyyli-6-(N-etoksi-karbonyyli-n-pentyyli-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleeni-kloridista. Saanto: 86,9 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 201 -203°C C33H39n304 (541,69)
Laskettu: C 73,17 H 7,26 N 7,76
Saatu: 72,97 6,98 7,69 15 Esimerkki 230 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-idimetwliaminokarbonwli1-bentswliamino)-bentsimidatsol- 1-wli1-metwin-bifenwii-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-(dime-tyyliaminokarbonyyli)-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 75,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202-203°C 25 C35H36N403 (560,69)
Laskettu: C 74,98 H 6,47 N 9,99
Saatu: 74,89 6,24 10,02 4,-[(2.5-Di-n-butwli-bentsimidatsol-1-wliWnetwinbifenvvli-2-karboksvvlihappo 194 103044
Esimerkki 231 5 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2,5-di-n-butyyli-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 82,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 199-201 °C 10 C29H32N202 (440,58)
Laskettu: C 79,06 H 7,32 N 6,36 Saatu: 78,87 7,29 6,58
Esimerkki 232 15
4’-K2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwli-N-(2-fenwlietwl0aminoV
bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-20 heksyyliaminokarbonyyli-N-(2-fenyylietyyli)-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-me-tyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta. Saanto: 70,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 168-170°C C^H^Og (628,81) 25 Laskettu: C 76,40 H 7,05 N 8,91 Saatu: 76,31 7,26 8,79 4'-ff2-n-Butwli-6-dietwliaminokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti 195 103044
Esimerkki 233 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-dietyyli-aminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 79,4 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 235-237°C
C30H34N4°3 x °-5 CF3COOH (555,64)
Laskettu: C 67,01 H 6,26 N 10,08
Saatu: 66,99 6,02 10,12 15 Esimerkki 234 4,-r(2-n-Butwli-6-dimetwliaminoasetamino-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-ditrifluoriasetaatti 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(dimetyyli-aminoasetamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
·.. Saanto: 75,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 218-220°C 25 C29H32N4O3 x 2 CF3COOH (712,65)
Laskettu: C 55,61 H 4,81 N 7,86
Saatu: 55,61 5,05 8,19 196 103044
Esimerkki 235
4l-[(2-n-Butwli-6-(2.2-dimetvyli-propionvvliaminoVbentsimidatsol-1-wliV
metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(2,2-di-metyyli-propionyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 67,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 326-327°C
C30H33N3°3 (483·61)
Laskettu: C 74,51 H 6,88 N 8,69
Saatu: 74,32 7,06 8,58 15 Esimerkki 236 4’-i(2-n-Butvvli-6-{N-in-heksYvliaminokarbonwli)~N-i2-fenwlietwli)amino)- bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenvvli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-hek-syyliaminokarbonyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 66,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 176-177°C 25 C40H46N4O3 (630.83)
Laskettu: C 76.16 H 7,35 N 8,88
Saatu: 75,97 7,44 8,98 197 103044
Esimerkki 237
4l-r(2.6-Di-n-butwli-bentsimidatsol-1-wli)-metwinbifenwli-2-karboksvvlihaDDQ
5 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2,6-di-n-butyyli-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
Saanto: 75,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-190°C 10 C29H32N2O2 (440,59)
Laskettu: C 79,06 H 7,32 N 6,36 Saatu: 78,96 7,36 6,18
Esimerkki 238 15 4,-r(2-n-Butwli-6-svkloDentwlikarbonwliamino-bentsimidatsol-1-vvli1-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-semihvdraatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklopen-20 tyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 72,2 % teoreettisesta,
• · Sulamispiste: 272-274°C
C31H33N3O3 x 0.5 H20 (504,63) 25 Laskettu: C 73.79 H 6,79 N 8,33 Saatu: 74,00 6,91 8,25 4,-f(2-n-Butwli-6-svkloDropvlkarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wli1-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-semihvdraatti 198 103044
Esimerkki 239 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-syklopro-pyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 91,7 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 275-277°C
C29H29N3°3 x °<5 H2° (476,57)
Laskettu: C 73,09 H 6,34 N 8,82 Saatu: 72,97 6,50 8,52 15 Esimerkki 240 4,-fi2-n-Butwli-6-(' 1 -okso-isoindolin-2-wli)-bentsimidatsol-1 -wl0-metwlil-bifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 20 1,6 g:aan (3 mMol) 4’-[(2-n-butyyli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-trifluoriasetaatti lisättiin 30 ml.ssa jääetikkaa pa-luujäähdyttäen 1,6 g sinkkijauhetta. Aina tunnin kuluttua lisättiin kaksi kertaa . kulloinkin 1,6 g sinkkijauhetta ja keitettiin tunnin paluujäähdyttäen. Ylimäärä inen sinkki poistettiin imulla suodos kuivattiin linkoamalla. Raakatuote puhdis-25 tettiin piigeelikolonnissa (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm) etikkaesterillä/etanolil-la/ammoniakilla (90:10:0,1 - 80:20:0,1) ja kiteytettiin eetterillä.
Saanto: 0,45 g (64,1 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 214-216°C
C33H29N3°3 x CF3C00H (629,64) 30 Laskettu: C 66,76 H 4,80 N 6,67 Saatu: 66,62 5,08 6,69 199 103044
Esimerkki 241 4'-rf2-n-trans-Butenw)fl-6-dimetwliaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1- wliVmetwlilbifenvyli-2-karboksvvlihaDPO-trifluoriasetaatti 5 a) 4’-f2-n-Bromibutwli)-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-vvin-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butwliesteri 10,3 g (17,6 mMol) 4'-[(2-n-Butyyli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-10 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja 1 litra tetrakloorihiiltä ja 3,1 g (17,5 mMol) N-bromisukkiini-imidiä säteilytettiin 3 tuntia sekoittaen elohopea-upotuslampulla. Tällöin sisälämpötila nousi 50°C:seen. Sitten saostunut voide-mainen tuote suodatettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja ravisteltiin vedellä. Orgaaninen jae kuivattiin natriumsulfaatilla ja lingottiin. Raakatuote 15 puhdistettiin piigeelikolonnissa (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm) etikkaesteri/pet-rolieetteri (1:4). Saanto: 4,5 g (38,4 % teoreettisesta) b) 4'-[2-( 1 -trans-ButenvvliV6-ftalimino-bentsimidatsol-1 -vvlh-metvvlflbiofenvvli-2-karboksvvlihappo-tert.butyvliesteri 20 10,8 g (16,25 mMol) 4'-[2-(1-bromibutyyli)-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä, 110 ml dimetyyliforma-: mida ja 5,1 ml (5,2 g = 34,1 mMol) 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenia sekoi tettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Laimennettiin 200 ml:lla eetteriä ravisteltiin 25 2 n suolahapolla ja vedellä. Yhdistetyt happamat faasit ravisteltiin etikkaesteril- lä. Etikkaesterifaasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja linkouksen jälkeen puhdistettiin piigeelikolonnissa (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm) etikkaesterillä/petrolieette-• rillä (20:80- 30:70). Haihdutettaessa vastaavaa jaetta kiteytyi tuote. Se erotet- ' tiin imulla ja pestiin eetterillä. Saanto: 2,30 g (24,2 % teoreettisesta),
30 Sulamispiste: 232-234°C
C37H33N3°4 (583-69)
Laskettu: C 76,14 H 5,70 N 7,20
Saatu: 75,92 5,69 7,34 200 103044 c) 4'-f6-Amino-/2-( 1 -trans-butenwlh-bentsimidatsol-1 -wlft-metvvlflbifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butwliesteri 2,3 g (3,94 mMol) 4’-[(2-(1-trans-Butenyyli)-6-ftaliminobentsimidatsol-1-yyli)-5 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri, 80 ml etanolia ja 25 ml 40 %:ista metyyliamiinivesiliuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Kuumennettiin 1/4 tunti höyry kylvyssä, jäähdytettiin ja lingottiin. Jäännös lietet-tiin asetoniin, jäähdytettiin ja liukenematon N-metyyliftalimidi suodatettiin. Suo-dos haihdutettiin kuiviin.
10 Saanto: 1,78 g (100 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 174-176°C
d) A'-U2-( 1 -trans-Butenwlh-6-dimetwliaminokarbonwliamino-bentsimidatsol-l-wlh-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butvvliesteri 15
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 8 4'-[6-amino-(2-(1-trans-bute-nyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja dimetyylikarbamoyylikloridista.
Saanto: 82,8 % teoreettisesta, 20 Öljy, Rrarvo: 0,35 (piigeeli; metyleenikloridi/etanoli = 19:1) e) 4'-[(2-( 1 -trans-ButenwliV6-dimetwliaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol-1 - . vvliVmetvvlilbifenvvli-2-karbokswlihappothfluoriasetaatti 25 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-(1-trans-butenyyli)-6-dimetyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-kar-boksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa. Saanto: 66,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 221-223°C
30 C28H28N403 x CF3COOH x 0,5 H20 (591,59)
Laskettu: C 60,90 H 5,11 N 9,47 Saatu: 60,83 4,96 9,53 : Esimerkin 241c mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: 201 103044 4,-[(6-Amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-trifluorimetaanisulfoni- amino-bifenyyli öljy, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1) 5 44(6-Amino-2Hi4DutyylM3entsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo
Sulamispiste: 235-237°C Esimerkki 242 10 4'-f(2-(1-trans-ButenwliV6-svklohekswliaminokarbonwliamino-bentsimidatsol- 1-wli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 241 4'-[(2-(1-trans-butenyyli)-6-15 sykloheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridis-sa.
Saanto: 93,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 171-173°C 20 C32H34N403 x CF3COOH (636,67)
Laskettu: C 64,14 H 5,54 N 8,80 Saatu: 64,00 5,49 8,97
Esimerkki 243 25 4,-f(2-n-Butwli-6-(cis-heksahvdroftalimino)-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butyyliesteri 1,8 g (4 mMol) 4'-[(6-Amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-30 2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä, 30 ml jääetikkaa ja 1,85 g (1,2 mMol) cis-sykloheksaani-1,2-dikarboksyylihappoanhydridia keitettiin sekoittaen tunnin paluujäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin, pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja lingottiin. Raakatuote puhdistettiin piigeelikolon- 202 103044 nissa (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm) etikkaesterillä/petroolieetterillä (10:90; 20:80 ja 30:70).
Saanto: 1,5 g (64,1 % teoreettisesta), C37H41N3°4 (591,80) 5 Laskettu: C 75,10 H 6,98 N 7,10 Saatu: 74,92 7,10 6,99
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet.
10 4'-[(2-n-Butyyli-6-(4,5-dimetyyli-1,2,3,6-tetrahydroftalimino)bentsimidatsol-1 - yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä Öljy, Rrarvo: 0,30 (piigeeli: etikkaesteri/petroolieetteri = 1:1)
4'-[(2-n-Butyyli-6-(3,4-dimetoksiftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyylij-15 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 238-239°C
4'-[(2-n-Butyyli-6-(cis-heksahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: etikkaesteri/petroolieetteri = 4:1) 20 4'-[(2-n-Butyyli-6-(cis-heksahydro-ftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-( 1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli . Öljy, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: etikkaesteri/petroolieetteri/ammoniakki = 80:20:1)
25 4,-[{2-n-Butyyli-6-(endo-bisyklo[2.2.2]okt-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyylilbifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri Sulamispiste: 180-182,5°C
4’-[(2-n-Butyyli-6-(cis-heksahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-30 bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Öljy, Rrarvo: 0,43 (piigeeli: etikkaesteri/petroolieetteri = 2:1) 203 103044 4'-[(2-n-Butyyli-6-(trans-heksahydro-ftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Sulamispiste: 168-170°C
5 4’-[(2-n-Butyyli-6-(3,6-endokso-1,2,3,6-tetrahydro-ftalimino)-bentsimidatsol-1 - yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
4’-[(2-n-Butyyli-6-(cis-5-norborneeni-endo-2,3-dikarboksyylihappoimino)-bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 10 Sulamispiste: 179-180°C
4'-[(2-n-Butyyli-5-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidat- sol-1 -yyli)-metyyli]-2-< 1 -trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yy li)-bifenyy li öljy, Rf-arvo: 0,45 (piigeeli: etikkaesteri/petroolieetteri/ammoniakki = 90:10:1) 15 4'-[(2-n-Butyyli-5-(cis-heksahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1- trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli öljy, Rrarvo: 0,35 (piigeeli: etikkaesteri/petroolieetteri = 4:1) 20 Esimerkki 244 4,-K2-n-Butvyli-6-(cis-heksahvdroftaliminoVbentsimidatsol-1-wli)-metwin- bifenvvli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 25 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(cis-heksa-hydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tertbutyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 58,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 270°C (hajoaa.) 30 C33H33N304 x CF3COOH (649,68)
Laskettu: C 64,71 H 5,28 N 6,47 Saatu: 64,76 5,41 6,65 204 103044
Esimerkki 245 4,-f(2-n-Butwli-6-f4.5-dimetwli-1.2.3.6-tetrahvdroftalimino)bentsimidatsol-1- wliVmetwinbifenwli-2-karboksvvlihappohvdraatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(4,5-di-metyyli-1,2,3,6-tetrahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridis-sa.
10 Saanto: 30 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 219-221 °C
C35H35N3°4 x H2° (579,69)
Laskettu: C 72,52 H 6,43 N 7,23 Saatu: 72,66 6,49 7,43 15
Esimerkki 246 4,-f(2-n-Butwli-6-f3.4-dimetoksi-ftalimino)-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1-2- karboksvvlihappo-dihvdraatti 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,4-dimetoksiftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-(karboksyylihappo-.t tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 24,3 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 206-208° C35H31N3°6x2H2° (625,68)
Laskettu: C 67,19 H 5,64 N 6,72
Saatu: 67,22 5,84 6,97
Esimerkki 247 205 103044 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-(4-dimetwliaminoaminokarbonvvli)-n-pentwliamino)- bentsimidatsol-1-vvli)-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(4-dime-tyyliaminoaminokarbonyyli)-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta mety-leenikloridissa.
10 Saanto: 81,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 174-176° C33H40N3°3CF3COOH (654,73)
Laskettu: C 64,21 H 6,31 N 8,55 Saatu: 64,38 6,28 8,64 15
Esimerkki 248 4,-f(2-n-Butwli-6-svklohekswliaminokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wliV metwlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wlh-bifenwli 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyylistä ja syklohek-syyli-isosyanaatista metyleenikloridissa.
Saanto: 55,1 % teoreettisesta,
25 Sulamispiste: 232-234°C
C32h36n8° (548-69)
Laskettu: C 70,05 H 6,61 N 20,42 : Saatu: 69,86 6,66 20,25 206 103044
Esimerkki 249 4l-ff2-n-Butwli-6-dimetwliaminoaminokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-vvlh-metwin-2-( 1 H-tetratsol-5-wlfl-bifenwli 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58b 4'-[(2-n-butyyli-6-dimetyyli-aminoaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyyli-metyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylistä ja suolahaposta eetterissä/metanolissa/metyleenikloridissa.
10 Saanto: 69,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 239-241 °C
C28H30N8° (494,60)
Laskettu: C 67,99 H 6,11 N 22,65 Saatu: 67,85 6,08 22,55 15
Esimerkki 250 4,-rt2-n-Butwli-6-fN-svklohekswliaminoaminokarbonwli-metwliamino)- bentsimidatsol-1-wli)-metwlil-2-f1H-tetratsol-5-vvli)-bifenvvlihvdraatti 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58b 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminoaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylista ja suolahaposta metyleeniklori-dissa/eetterissä/metanolissa.
25 Saanto: 97,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 163-165°C
C33H38N8° x H2° (580,73) : Laskettu: C 68,25 H 6,94 N 19,30
Saatu: 68,43 6,90 19,15 30 207 103044
Esimerkki 251 4,4(2-n-Butvvli^-(N-svkloheksvvliaminoaminokarbonvvliamino-bentsimidatsol- 1-wli)-metwli1-2-trifluorimetaanisulfoniamino-bifenvvli 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 7 4'-[(6-n-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-trifluorimetaanisulfoniamino-bifenyylista ja sykloheksyyli-isosyanaatista.
Saanto: 90,9 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 163-165°C
C32H36N5°3S (627·73)
Laskettu: C 61,23 H 5,78 N 11,15
Saatu: 61,12 5,67 11,29 15 Esimerkki 252 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-svklohekswliaminokarbonwlioksibentsimidatsol-1-vvli)- metwlilbifenvyli-2-karboksvylihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyylioksi-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyylista ja tri-fluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 80,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 218-219°C 25 C32H35N304 (525,65)
Laskettu: C 73,12 H 6,71 N 7,99
Saatu: 73,04 6,84 7,92 208 103044
Esimerkki 253
4,-[(2-n-Butwli-6-svkloheksyvlioksikarbonwliamino-bentsimidatsQl-1-vvliV
metwlflbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-syklohek-syylioksikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 90,9 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 238-240°C C32H35N304 (525,65)
Laskettu: C 73,12 H 6,71 N 7,99
Saatu: 73,18 6,74 8,11 15 Esimerkki 254 4l-K2-n-Butwli-6-morfoliinokarbonwliamino-bentsimidatsol-1-wl0-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 44(2-n-butyyli-6-morfoliino-karbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyylilbifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 85,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 278-279°C 25 C30H32N4O4 (512,61)
Laskettu: C 70,29 H 6,29 N 10,93
Saatu: 70,28 6,28 11,00 • 209 103044
Esimerkki 255 4'-[(2-n-Butyvli-6-(N-metwliaminokarbonwli-N-(3-svklohekswli-n-propwli)- amino)-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1bifenyvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyli-aminokarbonyyli-N-(3-sykloheksyyli-n-propyyli)-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
10 Saanto: 84,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215-216°C
C36H44N4°3 (580,72)
Laskettu: C 74,45 H 7,64 N 9,65 Saatu: 74,52 7,75 9,76 15
Esimerkki 256 4,-[(2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-wliVmetwlfl-2-fenyvlinaftaliini-3-karbokswli- happo 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-bentsimidat-sol-1-yyli)-metyyli]-2-fenyylinaftaliini-3-karboksyylihappo-test.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 57 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: sintrautuu 100°C:sta lähtien c29h26n2°2 (434-54)
Laskettu: C 80,34 H 5,81 N 6,46
Saatu: 80,63 5,89 6,28 210 103044
Esimerkki 257 4l-^2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-wli)-metvvli1-1-fenwlinaftaliini-2-karbokswli- happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-bentsimidat-sol-1 -yyli)-metyyli]-1 -fenyylinaftaliini-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 42,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 218-220°C
C29H26N2°2 (434,54)
Laskettu: C 80,34 H 5,81 N 6,46
Saatu: 80,18 6,01 6,55 15 Esimerkki 258 4'-fi2-n-Propwli-6-(N-svkloheksvvliaminokarbonwli-metwliamino)bentsimi- datsol-1-win-metwli1-2-fenwlinaftaliini-1-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-propyyli-6-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-fenyy-linaftaliini-1-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta. Saanto: 73,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 193-195°C 25 C36H38N403 (574,70)
Laskettu: C 75,28 H 6,67 N 9,75
Saatu: 75,10 6,71 9,72 • 103044
Esimerkki 259 211 4’-r(2-n-Butwli-bentsimidatsol-1-win-metwli1-2-fenwlinaftaliini-1-karboksvvli- happo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2 n-butyyli-bentsimidat-sol-1-yyli)-metyyli]-2-fenyylinaftaliini-1-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 89,0 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 228-230°C
C29H26N2°2 (434,51)
Laskettu: C 80,16 H 6,03 N 6,45
Saatu: 80,11 6,00 6,30 15 Esimerkki 260 4,-f(2-n-Butwli-6-fcis-heksahvdro-ftaliminoVbentsimidatsol-1-wliVmetwlil-2- fenwlinaftaliini-1-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(cis-heksa-hydro-ftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-fenyylinaftaliini-1-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 37,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215-218°C 25 C36H33N304 (571,65)
Laskettu: C 75,63 H 5,82 N 7,35
Saatu: 75,47 5,63 7,11 212 103044
Esimerkki 261 4,4(,2-n-Butwli-6-(N-(n-dodekvvliaminokarbonvvliVmetvvliamino1bentsimidatsol- 1-wli1-metwli1bifenwli-2-karbokswlihaDPQ-trifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-dode-kyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä trifluorietikkahapossa/metyleenikloridissa. Saanto: 85,7 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 61-62°C (amorf) C39H52N4°3 x CF3COOH (738,89)
Laskettu: C 66,65 H 7,23 N 7,58
Saatu: 66,68 7,47 7,83 15 Esimerkki 262 4,-f(2-n-Butwli-6-(N-(svklohekswliaminokarbonwli1-n-oktwliamino)bentsimi- datsol-1-wliVmetvvMbifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(syklo-heksyyliaminokarbonyyli)-n-oktyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bife-nyyli-2-karboksyylihappo-etyyliesteristä etanolistaan natronlipeästä.
Saanto: 94,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 151-152°C
25 C40H52N4°3 (636,88)
Laskettu: C 75,44 H 8,23 N 8,80
Saatu: 75,63 8,37 8,92 213 103044
Esimerkki 263 4'4(2-n-Butwli-6-(N-(n-oktvvliaminokarbonwlh-metvvliamino')-bentsimidatsol-1- vyliWnetwlflbifenvvli-2-karboksyvlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2~n-butyyli-6-(N-(n-oktyy-liaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-kar-boksyylihappo-tert.butyyliesteristä trifluorietikkahapossa/metyleenikloridissa.
Saanto: 87,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 169-170°C
C35H44N4°3 (568,76)
Laskettu: C 73,91 H 7,80 N 9,85
Saatu: 73,98 7,95 9,78 15 Esimerkki 264 4'-f(2-n-Butwli-6-(cis-heksahvdro-ftaliminoVbentsimidatsol-1-wli)-metwin-2-(1 H-tetratsol-5-wlh-bifenvvli 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58 4'-[(2-n-butyyli-6-(cis-heksa-hydro-ftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylistä ja suolahaposta eetterissä/metanolissa/metyleenikloridissa.
·· Saanto: 47,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 147-149°C 25 C33H33N702 (559,67)
Laskettu: C 70,82 H 5,94 N 17,52
Saatu: 70,61 6,12 17,63 214 103044
Esimerkki 265
4l-K2-n-Butwli-6-(endo-bisvklor2.2.21okt-5-eeni-2.3-dikarboksvvlihappoiminoV
bentsimidatsol-1-wli)-metwlflbifenvvli-2-karbokswlihappotrifluoriasetaatti 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(endo-bisyklo[2.2.2]okt-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
10 Saanto: 88,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 161-163°C
C35H33N3°4 x CF3COOH (673,69)
Laskettu: C 65,96 H 5,08 N 6,23 Saatu: 65,72 4,99 6,11 15
Esimerkki 266 4,-[(2-n-Butyvli-6-(metwli-5-norborneeni-2.3-dikarboksyvlihappoimino)-bentsimidatsol-1-wliVmetwli1bifenvvli-2-karbokswlihappo (isomeeriseos) 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(metyyli-5-norborneeni-2,3-dikarboksyylihappoimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bi-fenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä (isomeeriseos) ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
25
Esimerkki 267 4,-f(2-n-Butwli-6-ftrans-heksahvdro-ftaliminoFbentsimidatsol-1-vvlh-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo-dihvdraatti 30
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(trans-heksahydro-ftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 60,7 % teoreettisesta, 215 103044
Sulamispiste: 188-190°C (hajoaa.) C33H33N3°4 x 2 H2° (571.67)
Laskettu: C 69,33 H 6,52 N 7,35 Saatu: 69,48 6,40 7,57 5
Esimerkki 268
4,-f(2-n-Butwli-6-fcis-5-norbomeeni-endo-2.3-dikarboksvvlihappoiminoV
bentsimidatsol-1-vvliVmetwli1bifenwli-2-karbokswlihaDDo-monohvdraatti 10
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(cis-5-nor-borneeni-endo-2,3-dikarboksyylihappoimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
15 Saanto: 22,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 263-265°C
C34H31N3°4xH2° (563,65)
Laskettu: C 72,44 H 5,90 N 7,45 Saatu: 72,28 5,81 7,46 20
Esimerkki 269 4,-[(2-n-Butvyli-6-(2-karboksi-svkloheksvylikarbonvvliamino)-bentsimidatsol-1- wlh-metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 25 0,6 g (1,5 mMol) 4,-[(6-Amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bife-nyyli-2-karboksyylihappoa liuotettiin lämmittäen 150 ml:ssa metyleenikloridia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kun oli lisätty 240 mg (1,55 mMol) cis-syklo-heksaani-1,2-dikarboksyylihappoanhydridia sekoitettiin 5 tuntia huoneen läm-30 pötilassa. Kiteytynyt reaktiotuote erotettiin imulla, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin tyhjökuivauskaapissa 50°C:ssa.
Saanto: 0,58 g (69,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 186-188°C C33H35N305 (553,66) 216 103044
Laskettu: C 71,59 H 6,37 N 7,59 Saatu: 71,42 6,56 7,56
Esimerkki 270 5 4,-f(2-n-Butwli-6-(,3-karboksi-cis-5-norborneeni-endo-2-karbonwliamino)- bentsimidatsol-1-wli1-metwli1bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4’-[(2-n-butyyli-6-(cis-5-nor-10 bomeeni-endo-2,3-dikarboksyylihappoimino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 17,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 199-201 °C 15 C34H33N305 (563,66)
Laskettu: C 72,44 H 5,90 N 7,45 Saatu: 72,26 5,82 7,44
Esimerkki 271 20 4,-r(2-n-Butwli-6-dimetwliaminokarbonwlioksi-bentsimidatsol-1-vvliVmetwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-dimetyyli-25 aminokarbonyylioksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 81,9 % teoreettisesta,
. Sulamispiste: 241-242°C
C28H29N304 (471,56) 30 Laskettu: C 71,32 H 6,20 N 8,91 Saatu: 71,15 6,28 8,89 217 103044
Esimerkki 272 4,-r(2-n-Butwli-6-(N-asetwli-n-oktwliaminoVbentsimidatsol-1-wl»Vmetwin- bifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-asetyyli-n-oktyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 77,2 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 192-193°C
C35H43N3°3 (553,74)
Laskettu: C 75,92 H 7,83 N 7,59 Saatu: 75,75 8,03 7,45 15 Esimerkki 273 4,-f(2-n-Butvvli-6-(2-fenvvlietvvliarninokarbonwli1-bentsimidatsol-1-wlb- metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo-tert.butwliesteri 20 484 mg (1 mMol) 4'-[(2-n-butyyli-6-karboksi-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bi- fenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä liuotettiin 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin sekoittaen ja kuivajää/isopropanoli-jäähdy-.. tyksellä -20°C. Tässä lämpötilassa lisättiin 101 mg (1 mMol) N-metyylimorfolii- nia. Sen jälkeen jäähdytettiin -30°C:seen ja lisättiin hitaasti tipoittain liuosta, 25 jossa oli 136 mg (1 mMol) kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä liuotettuna 5 ml.aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Seka-anhydridin täydellistä muodostusta varten sekoitettiin vielä tunnin -40°C:ssa. Lämpötilassa -40°C lisättiin hitaasti tipoittain 134 mg (1,1 mMol) 2-fenyylietyyIiamiinia liuotettuna 2 ml:aan ! absoluuttista tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen annettiin lämpötilaan hitaasti 30 nousta huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuotin tislattiin pois, jäljelle jäänyt viskoosi öljy liuotettiin tyydytettyyn keittosuo-laliuokseen/etikkaesteriin ja uutettiin yhteensä 3 x etikkaesterillä. Etikkaesteri-jakeet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Viskoosi öljy liuotettiin metylee- 218 103044 nikloridiin ja puhdistettiin piigeelikolonnissa (eluointiaine: metyleenikloridi/eta-noli = 50:1 ja 25:1).
Saanto: 505 mg (86 % teoreettisesta), öljy, Rrarvo: 0,5 (piigeeli: etanoli/metyleenikloridi = 1:19) C38H41N3°3 5 (587,80)
Laskettu: C 77,65 H 7,03 N 7,15 Saatu: 77,58 7,24 7,34
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet: 10 4'-[(2-n-Butyyli-6-(2-fenyyliamino-etyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rrarvo: 0,45 (piigeeli: etanoli/metyleenikloridi = 1:19)
15 4'-[(2-n-Butyyli-6-(5-karboksi-n-pentyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri Sulamispiste: 166-167°C
Esimerkki 274 20 4,-[(2-n-Butwli-6-(2-fenwlietwliaminokarbonwli)-bentsimidatsol-1-wlh-
metwinbifenwli-2-karbokswlihaDPQ
« *
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(2-fenyyli-25 etyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 19,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 208-210°C (531,65) 30 Laskettu: C 76,81 H 6,26 N 7,90 Saatu: 76,69 6,48 7,92 219 103044
Esimerkki 275 4l4(2m-Butvvli-6-(2-fenwliaminoetwliaminokarbonvvlh-bentsimidatsol-1-vvli)-metwlilbifenvyli-2-karbokswlihaPDox 1.5 HCI 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(2-fenyyli-aminoetyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 30 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 240-242°C
C34H34N403 x 1,5 HCI (601,36)
Laskettu: C 67,91 H 5,95 N 9,32
Saatu: 67,88 5,93 9,15 15 Esimerkki 276
4,-f(2-n-Butwli-6-(5-karboksi-n-DentwliaminokarbonvvliVbentsimidatsol-1-wliV
metwli]bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(5-karboksi-n-pentyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyy-lihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 37,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 116°C (hajoaa.) 25 C37H35N305 (541,70)
Laskettu: C 70,96 H 6,51 N 7,76
Saatu: 70,84 6,42 7,85 220 103044
Esimerkki 277 ^-f^-n-ButwIi-e-homoftalimino-bentsimidatsol-l-wlh-metwIilbifenwIi^- karbokswlihappo-tert.butwiiesteri 5 1,5 g (3,3 mMol) 4'-[(6-Amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bife-nyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja 0,6 g (3,63 mMol) homoftaali-happoanhydridia keitettiin 20 ml.ssa pyridiinia 20 tuntia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin piigeelikolonnissa 10 (hiukkaskoko: 0,063-0,2 mm; eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 100:2, 100:3 ja 100:5).
Saanto: 15,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 109-112°C C38H37N304 (599,73) 15 Laskettu: C 76,10 H 6,22 N 7,01 Saatu: 75,90 6,28 6,90
Vastaavasti saatiin seiiraava yhdiste: 20 4'-[(2-n-Butyyli-6-(5-metyyli-heksahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,75 (piigeeli; etikkaesteri/petroolieetteri = 4:1)
Esimerkki 278 25 4'-K2-n-Butwli-6-homoftalimino-bentsimidatsol-1-wlfl-metwlflbifenwli-2-kar- boksvvlihappo «
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-homoftal-30 imino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 171-173°C ·· ^34^29^3^4 (543,62) 221 103044
Laskettu: C 75,12 H 5,38 N 7,73 Saatu: 74,95 5,18 7,64
Esimerkki 279 5 4,-f(2-n-Butwli-6-(4.4-dimetwli-homoftalimino1-bentsimidatsol-1-wliVmetwin- bifenwli-2-karbokswlihaPDO-monohvdraatti
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(4,4-di-10 metyyli-homoftalimino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 77,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 299-301 °C
C36H33N3°4 x H2° (589,69) 15 Laskettu: C 73,33 H 5,98 N 7,13
Saatu: 73,60 6,14 7,33
Esimerkki 280 20 4,-K2-n-Butwli-6-(3.3-tetrametvleeni-qlutaari-imino1-bentsimidatsol-1-wli)-metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,3-tetra-metyleeni-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-25 happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 40,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 191-194°C
C34H35N3°4 (549,64)
Laskettu: C 74,29 H 6,42 N 7,65 30 Saatu: 74,08 6,31 7,52 • » 222 103044
Esimerkki 281 4'-K2-n-Butwli-6-i3.3-pentametvleeni-alutaari-iminoybentsimidatsol-1-vvli1- metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,3-penta-metyleeni-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 31,0 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 182-185°C
C35H37N3°4 (563,67)
Laskettu: C 74,57 H 6,62 N 7,46
Saatu: 74,43 6,52 7,32 15 Esimerkki 282
4'-f(2-n-Butwli-6-(4.4-dimetwli-7-metoksi-homoftalimino)bentsimidatsol-1-wliV
metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(4,4-dime-tyyli-7-rnetoksi-homoftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
·· Saanto: 60,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 104-105°C 25 C37H35N305 (601,70)
Laskettu: C 73,86 H 5,86 N 6,98
Saatu: 73,92 6,04 7,11 • *
Esimerkki 283 223 103044 4W(2-n-Butwli-6-(3.3-pentametvleeni-alutaari-imino)-bentsimidatsol-1-vvlh-metwlil-2-f 1 H-tetratsol-5-vvliVbifenwli 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 59 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,3-pen-tametyleeniglutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syanobifenyylista ja natriumatsidista/ammoniumkloridista.
Saanto: 29,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 140°C (sintrautuu) c35H37n7°2 (587,70)
Laskettu: C 71,52 H 6,35 N 16,68
Saatu: 71,37 6,20 16,71 15 Esimerkki 284 4,-r(2-n-Butwli-6-(3.3-tetrametvleeni-olutaari-iminoVbentsimidatsol-1-vvliV metwli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wliVbifenwli 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 59 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,3-tetra-metyleeni-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syanobifenyylistä ja natriumatsidista/ammoniumkloridista.
:· Saanto: 31,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 166°C (sintrautuu) 25 C34H35N702 (573,68)
Laskettu: C 71,18 H 6,15 N 17,09
Saatu: 71,10 6,22 17,20 224 103044
Esimerkki 285 4,-f(2-n-Butwli-6-alutaari-imino-bentsimidatsol-1-wliVmetwinbifenwli-2-kar- bokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-glutaari-imino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saante: 82,0 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: >220°C
C30H29N3°4 (495,56)
Laskettu: C 72,71 H 5,90 N 8,48
Saatu: 72,56 5,79 8,22 15 Esimerkki 286 4,-f(2-n-Butwli-6-alutaari-imino-bentsimidatsol-1 -wl0-metwli1-2-( 1 H-tetratsol-5- vvlh-bifenvvli 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 59 4’-[(2-n-butyyli-6-glutaari-imino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syanobifenyylista ja natriumatsidis-ta/ammoniumkloridista.
Saanto: 47,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 139°C (sintrautuu) 25 C30H29N7O2 (519,59)
Laskettu: C 69,34 H 5,62 N 18,87
Saatu: 69,30 5,52 18,69 225 103044
Esimerkki 287 4,-f(2-n-Butwli-6-f3-metvvli-a1utaari-iminoVbentsimidatsol-1-vvliVmetwli1- bifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3-metyyli-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 39,0 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: >220°C
c31h31n3°4 (509,58)
Laskettu: C 73,06 H 6,13 N 8,25
Saatu: 72,91 5,88 8,02 15 Esimerkki 288 4l-r(2-n-Butwli-6-(3-metwli-alutaari-iminoVbentsimidatsol-1-vvlh-metwin-2-(1H- tetratsol-5-wli)-bifenwli 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 59 4'-[(2-n-butyyli-6-(3-metyyli-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natrium-atsidista/ammoniumkloridista.
Saanto: 28,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 157°C (sintrautuu) 25 C31H31N7°2 (533.61)
Laskettu: C 69,77 H 5,86 N 18,38
Saatu: 69,69 5,81 18,16 226 103044
Esimerkki 289 4,-f(2-n-Butvvli-6-(3.3-dimetwli-alutaari-iminoVbentsimidatsol-1-wli,>-metwli1- bifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,3-di-metyyli-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 41,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: >220°C C32H33n304 (523,61)
Laskettu: C 73,40 H 6,35 N 8,03
Saatu: 73,29 6,21 7,91 15 Esimerkki 290 4,-rf2-n-Butwli-6-(3.3-dimetwli-alutaari-imino1-bentsimidatsol-1-wli1-metwlil-2-(1 H-tetratsol-5-wliVbifenwli 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 59 4'-[(2-n-butyyli-6-(3,3-di-metyyli-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista/ammoniumkloridista.
Saanto: 29,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 151°C (sintrautuu) 25 C32H33N702 (547,64)
Laskettu: C 70,18 H 6,07 N 17,91
Saatu: 69,91 5,98 17,85 227 103044
Esimerkki 291 4,-rf2-n-Butvvli-6-(3-etwli-3-metvvli-alutaari-imino)-bentsimidatsol-1-wli)- metwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(3-etyyli-3-metyyli-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap-po-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikka metyleenikloridissa.
Saanto: 38,0 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: >220°C
C33H35N304 (537·63)
Laskettu: C 73,72 H 6,56 N 7,82
Saatu: 73,55 6,41 7,76 15 Esimerkki 292 4MY2-n-Butvvli-6-f3-etvvli-3-metvvlkilutaari-imino)-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wlh-bifenwli 20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 59 4'-[(2-n-butyyli-6-(3-etyyli-3-metyyli-glutaari-imino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista/ammoniumkloridista.
Saanto: 26,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 138°C (sintrautuu) 25 C33H35N702 (561,67)
Laskettu: C 70,56 H 6,28 N 17,46
Saatu: 70,47 6,02 17,33 228 103044
Esimerkki 293 4,-r/2-n-Butwli-5-/N-svklohekswliaminokarbonwli-metwliamino1-bentsimidat-sol-1 -vvliVmetwli1-2-( 1 H-tetratsol-5-win-bifenwli 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58b 4'-[(2-n-butyyli-5-(N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-( 1 -tri-fenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylista ja suolahaposta metyleenikloridissa/-eetterissä/metanolissa.
10 Saanto: 76,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 150-152°C C33H38n80 (562,72)
Laskettu: C 70,44 H 6,80 N 19,91 Saatu: 70,32 7,05 19,76 15
Esimerkki 294 4'-f(2-n-Butwli-6-(5-metwli-heksahvdroftaliminoVbentsimidatsol-1-wli)- metwinbifenwli-2-karbokswlihappo 20
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 4'-[(2-n-butyyli-6-(5-metyyli-heksahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap-. s po-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 37 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 143-146°C C34H35N304 (549,67)
Laskettu: C 74,29 H 6,42 N 7,62 Saatu: 74,47 6,67 7,55 229 103044
Esimerkki 295 4'^2-n-Butvvli-5-(cis-heksahvdroftalirnino1-bentsimidatsol-1-vvlfl-metvvlfl-2-(1 H-tetratsol-5-wlfl-bifenwli 5
Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58 4'-[(2-n-butyyli-5-(cis-heksa-hydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylista ja suolahaposta/etanolista.
Saanto: 59,5 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 230-232°C
C33h33n7°2 <559>67)
Laskettu: C 70,82 H 5,94 N 17,52
Saatu: 70,64 6,10 17,72 15 Esimerkki 296
4,-r(2-n-Butwli-5-(2-karboksimetwli-propionwlft-bentsimidatsol-1-wli)-metwli1-bifenwli-2-karboksvylihappo x 0.25 HgQ
20 Valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 72 4'-[(2-n-butyyli-5-(2-karbok-simetyyli-propionyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap-po-metyyliesteristä ja natronlipeästä/etanolista.
Saanto: 25 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 223-225°C 25 C30H30N2O5 x 0,25 H20 (503,08)
Laskettu: C 71,62 H 6,11 N 5,56
Saatu: 71,56 6,14 5,58

Claims (16)

230 103044
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja, joiden kaava on I 5 R>— b— rj I 10. jossa R1 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu hydroksi-, 15 alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino- tai asyyliaminoryhmällä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka 2-, 3- tai 4-asemassa voi olla substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino- tai imidat-solyyliryhmällä, 20 hydroksi-, fenyylialkoksi-, asyylioksi-, trifluorimetyylisulfonyylioksi-, alkyyliamino-karbonyylioksi-, dialkyyliaminokarbonyylioksi-, sykloalkyyliaminokarbonyylioksi-, ·. sykloalkyylialkyyliaminokarbonyylioksi-, aryyliaminokarbonyylioksi-, aralkyyli- aminokarbonyylioksi-, alkoksikarbonyylioksi-, sykloalkoksikarbonyylioksi-, syklo-25 alkyylialkoksikarbonyylioksi-, aryylioksikarbonyylioksi-, aralkoksikarbonyylioksi-, trifluorimetyyli-, syano-, nitro-, alkyylimerkapto-, alkyylisul-finyyli-, alkyylisulfo-nyyli-, aminosulfonyyli-, alkyyliaminosulfonyyli-, dialkyyliaminosulfonyyli-, aryyli-aminosulfonyyli-, asyyliaminosulfonyyli- tai asyyliryhmä, 30 aminoryhmä, joka voi olla monosubstituoitu imidatsolyylialkyyli-, dialkyyliamino-alkanoyyli-, asyyli-, sykloalkoksikarbonyyli-, sykloalkyylialkoksikarbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbonyyli- tai trifluoriasetyyliryhmällä, tai bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, alkyylisulfonyyliryhmällä, : jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-7 231 103044 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä substituoidulla tiatsolidin-3-yyli-karbon-yyliryhmällä, alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, joka typpiatomissaan voi olla 5 substituoitu alkyyli-, alkyylisulfonyyli- tai asyyliryhmällä, jolloin, mikäli asyyliryh-mä on alkanoyyliryhmä, tämä lisäksi voi olla substituoitu alkoksiryhmällä, ja alkyylisubstituentit lähtien asemasta 2 voivat olla substituoitu hydroksi, alkoksi-tai aryyliaminoryhmällä, 10 sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, fenyylialkyyli- tai fenyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu aminoryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, N-alkyyli-sykloalkyyliamino-, N-alkyyli-sykloalkyylialkyyliamino-, N-alkyyli-15 fenyylialkyyliamino- tai N-alkyyli-fenyyliaminoryhmä, mahdollisesti alkyyli-, sykloalkyyli- tai fenyyliryhmällä substituoitu pyrrolidiino-, piperidiino- tai heksametyleeni-iminoryhmä,
20 N-alkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-sykloalkoksikarbonyylialkyyliamino-, N-sykloalkyylialkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-aryylioksikarbonyyli-alkyyliamino-tai N-aralkoksikarbonyyli-alkyyliaminoryhmä, jossa jokainen alkyyliryhmä voi sisältää 1-6 hiiliatomia, typpiatomissaan sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmällä substituoitu alkoksikarbonyyliamino-, sykloalkoksikarbonyyli-25 amino-, sykloalkyylialkoksikarbonyyliamino-, aryylioksikarbonyyliamino-, aralkoksikarbonyyliamino-, asyyliamino- tai alkyylisulfonyyliaminoryhmä, karbonyyliryhmä, joka on substituoitu alkyyliryhmällä, joka 2- tai 3-asemassa on substituoitu hydroksi-, alkanoyylioksi- tai alkyyliaminoryhmällä, 30 karbonyyliryhmä, joka on substituoitu hydroksikarbonyylialkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, sykloalkyyliamino-, sykloalkyylialkyyliamino-, aryyliamino- tai aralkyyliaminoryhmällä, 232 103044 karbonyyliryhmä, joka on substituoitu alkyyliryhmällä, joka 2- tai 3-asemassa on substituoitu aryyliaminoryhmällä tai mahdollisesti alkyyliosassa karboksiryh-mällä substituoidulla alkyyliaminoryhmäliä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, joka lisäksi typpiatomissaan voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, 5 mahdollisesti alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-5 hiiliatomia substituoitu aminoasetyyliaminoryhmä, aminokarbonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliaminoryhmä, joka voi olla mono-, 10 di- tai trisubstituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä, jossa on 3 -5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyli-ryhmällä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia sekä metylee-niryhmä sykloalkyyliryhmässä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, voi olla korvattu hap-15 piatomilla ja alkyyliryhmä 4-, 5- tai 6-asemassa voi olla substituoitu hydroksi-, alkanoyyli- tai trifluoriasetyyliryhmällä, sykloalkyleeni-iminokarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia syklo-alkyleeni-imino-osassa tai morfoliinokarbonyyli-aminoryhmä, jotka molemmat 20 aminotypessä voivat olla substituoituja alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä, ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyy-limetyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-25 leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikar-.· bonyyliaminoryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla mono- tai disubstituoitu alkyyli- tai 30 alkoksiryhmällä, jolloin substituentit voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja samanaikaisesti voivat olla täydellisesti tai osittain hydrattuja, bisykloalkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni-3-karboksyylihappoaminoryhmä, joka 2-asemassa voi olla substituoitu karboksiryhmällä, bisykloalkaani-2,3-: dikarboksyylihappoimino- tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, 233 103044 joissa jokainen bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappoimino- tai 3-karboksi-n-propyleenikarbo-nyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, tai substituoitu yhdel-5 lä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä, tai 5,7-dioksa-1 H,3H-imidatso[1,5-c]tiatsolyyliryhmä, R2 tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, mahdollisesti 3-asemassa alkyyli-, syklo-10 alkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmällä substituoitua 2-imidatsolidon-1-yyli- tai 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yyliryhmää tai tetratsolyyliryhmä tai R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä viereisen fenyylirenkaan kahden hiiliatomin kanssa fenyyli- tai 1-alkyyli-3,3-dialkyyli-2,3dihydro-pyrrol-2-oni-ryhmää, 15 R3 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jossa metyleeniryhmä voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla, sulfinyyli-, sulfonyyli- tai alkyyliaminoryhmällä ja metyyli-20 ryhmä voi olla hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryh-mällä substituoitu, jolloin kuitenkin bentsimidatsolirenkaan viereinen metyleeniryhmä ei ole korvattu sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmällä ja samanaikaisella mety-leeniryhmän korvauksella ja metyleeniryhmän substituoinnilla näitä erottaa vähintäin 2 hiiliatomia, 25 alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmä, 30 sykloalkyyli- tai sykloalkyyli-alkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliosa sisältää 5-7 hiiliatomia, mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, tai hydroksi- tai imidatsolyylialkyyliami-: noryhmä, 234 103044 alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, aminokarbonyyliryhmä, joka voi olla alkyyii- tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 5-7 hiiliatomia, substituoitu, 5 pyridyyli-, furanyyli-, tiatsolyyli- tai imidatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, R4 on amino-, ftalimino-, aminometyyli-, syano-, tert.-butoksikarbonyyli- tai 10 1-(trifenyylimetyyli)-tetratsolyyliryhmä, Brönsted-happoa sisältävä ryhmä tai ryhmä, joka in vivo voidaan muuntaa Brönsted-happoa sisältäväksi ryhmäksi, R5 on vetyatomi,
15 R6 on vetyatomi tai R5 ja Rg yhdessä molempien orto-asemassa olevien hiiliatomien kanssa tarkoittaa fenyyliryhmää, jolloin mikäli ei muuta ole mainittu, tarkoittaa 20 ryhmien R1 - R6 määrittelyssä asyyliryhmä alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliryhmää, jossa on yhteensä 4-8 hiiliatomia, sykloalkyylialkanoyyliryhmää, jossa on yhteensä 5-10 hiiliatomia tai mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkyyii- tai alkoksiryhmällä substituoitua aryylikarbonyyli-, aralkanoyyli- tai fenyylisulfonyyliryhmää, 25 aryyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmässä mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, hydroksi-, alkyyii-, alkoksi-, fenyylialkoksi- tai trifluori-metyyliryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, jolloin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai naftyyliryh-mää, 30 sykloalkyyliryhmä sykloalkyyliryhmää, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, joka voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja 235 103044 ryhmien R1 - R6 määrityksessä mainitut muut alkyyli- ja alkanoyyliryhmät alkyyli- tai alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, niiden 1-, 3-isomeeriseoksia ja niiden additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaa-5 nisten happojen tai emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 10 <“> 15 jossa R1 ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä toinen ryhmistä tai Y-j on ryhmä, jonka kaava on R4 , · * ja toinen ryhmistä X1 tai Y1 on ryhmä, jonka kaava on 25 Zi z2 \l - NH - C - R3’ 30 jossa R3' lukuunottamatta fluori-, kloori- tai bromiatomia, hydroksi-, merkapto- tai aminokarbonyyliryhmää, joka viimeksimainittu voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, substituoitu, tarkoittaa samaa kuin R3 edellä, „ 103044 R4 - Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R7 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai R3'CO-ryhmä, jossa R3' tarkoittaa samaa kuin edellä, 5 Z1 ja Z2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti substitu-oitua aminoryhmää tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoitua hydroksi- tai merkaptoryhmää tai Z1 ja Z2 yhdessä happi- tai rikkiatomia, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitua iminoryhmää, 10 alkyleenidioksi- tai aikyleeniditioryhmää, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin kuitenkin toinen ryhmistä X1 tai Y1 on ryhmä, jonka kaava on
15 I 5 R4 Zi z2 \/
20 -NH- C -R3', syklisoidaan, tai ., b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa R3 tarkoittaa samaa 25 kuin R3:n edellä mainitut aromaattiset tai heteroaromaattiset ryhmät, fenyleeni-diamiini, jonka kaava on ^--| dii)
30 U. jossa R1 ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, 35 toinen ryhmistä X2 tai Y2 on ryhmä, jonka kaava on 237 103044
5 R- jossa R4 - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä X2 tai Y2 on aminoryhmä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on 10 OCH - R3" (IV) jossa R3" tarkoittaa samaa kuin R3:n edellä mainittu aromaattinen tai heteroaromaat-15 tinen ryhmä, hapetusaineen läsnäollessa tai c) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on I, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ R2 ja/tai R3 tarkoittaa edellä mainittuja R1( R2 ja/tai R3 ryhmiä, jotka sisältävät sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän ja muut ryhmät R.|, R2 ja/tai R3 tarkoittavat 20 samaa kuin edellä, hapetetaan yhdiste, jonka kaava on 25. li W R= .* jossa « R4 - R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, 30 ainakin yksi ryhmistä R^, R2' ja/tai R3'" tarkoittaa samaa kuin edellä mainitut R1, R2 ja/tai R3 ryhmät, jotka sisältävät rikkiatomin tai sulfinyyliryhmän ja muut ryhmät R-j', R2 ja/tai R3"’ tarkoittavat samaa kuin R-j, R2 ja/tai R3 edellä, tai 238 103044 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on karboksi- tai aminoryhmä, muunnetaan yhdiste, jonka kaava on ,v" R4 10 jossa R1 - R3, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä R4' on karboksi- tai aminoryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, vastaavaksi karboksi- tai aminoyhdisteeksi, tai 15 e) bentsimidatsoli, jonka kaava on <νϊι> 20 k jossa R1 - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bifenyyliyhdis-teen kanssa, jonka kaava on 25 : r4 30 jossa R4 - R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 239 103044 Z3 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esim. kloori-, bromi-tai jodiatomi, tai substituoitu sulfonyylioksiryhmä, esim. metaanisulfonyylioksi-, fenyylisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä, tai 5 f) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I, jossa R4 on 1 H-tetratsolyyliryh-mä, lohkaistaan suojaryhmä yhdisteestä jonka kaava on 1° R>fvvoHi^-^-C5<ix> k,—l· I h—*, L R' jossa
15 R1 - R3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4" on 1-asemassa suojaryhmällä suojattu 1H-tetratsolyyliryhmä tai 4 g) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I, jossa R on 1 H-tetratsolyyliryh-mä, yhdiste, jonka kaava on 20 VyVCH!^}~Ö <x> «i-- ..7-R3 I Rs or JK. / CN 25 jossa R1 - R3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan typpi-• vetyhapon kanssa tai 30 h) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I, jossa R1 ja/tai R2 on aminokar-bonyyliaminoryhmä, joka voi olla bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä tai alkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä mono-, di- tai trisubstituoitu, jolloin yksi metyleeniryhmä sykloalkyyliryhmässä, 240 103044 jossa on 4 - 7 hiiliatomia, voi olla korvattu happiatomilla tai sykloalkyleeni-iminokarbonyyli-aminoryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia sykloalkyleeni-imino-osassa tai morfolinokarbonyyliaminoryhmä, jotka molemmat aminotypessä voivat olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, sykloalkyyli-, syklo-5 alkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä substituoitu, yhdiste, jonka kaava on 10 r2—jr R* jossa R2 - R@ tarkoittavat samaa kuin edellä ja
15 R8 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyy-liryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, sykloalkyyli-alkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliosassa on 3 - 7 hiiliatomia, alkyyli-osassa on 1 - 3 hiiliatomia ja sykloalkyyliosassa, jossa on 4 - 7 hiiliatomia mety-leeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, bi- tai trisyklinen alkyyliryhmä, jossa 20 on 7 -10 hiiliatomia, aryyli- tai aralkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyli-osassa, jolloin aryyliryhmä mahdollisesti on fluori-, kloori- tai bromiatomilla, hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
25 Rg \ N-CW-Z4, (XII) / : R9 30 jossa Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittaa samaa kuin Rg edellä tai molemmat ryhmät Rg yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa muodostavat sykloalkyleeni-iminoryhmän, jossa on 4 - 9 hiiliatomia tai morfolinoryhmän 35 241 103044 W on happi- tai rikkiatomi, Z4 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromiatomi tai 5 Z4 yhdessä toisen R9-ryhmän kanssa muodostavat typpi-hiilisidoksen tai 4 i) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I, jossa R on trifluorimetyylikar-bonyyliamino-, trifluorimetyylikarbonyyli-aminometyyli-, trifluorimetyylisulfonyyli-amino-, trifluori-metyylisulfonyyliaminometyyli- tai 1 H-tetratsolyyliryhmä, 10 alkyylikarbonyyliamino-, alkyylikarbonyyliaminometyyli-, aryylikarbonyyliamino-, aryylikarbonyyliaminometyyli-, aralkyylikarbonyyliamino-, aralkyylikarbonyyli-aminometyyli-, alkyylisulfonyyliamino-, alkyylisulfonyyliaminometyyli-, aryyli-sulfonyyliamino-, aryylisulfonyyliaminometyyli-, aralkyylisulfonyyliamino- tai aralkyylisulfonyyliamino-metyyliryhmä, joiden alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, 15 yhdiste, jonka kaava on
20 R2 '7 R3 L R*
7 R4 jossa R1 - R3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4" on amino- tai aminometyyliryhmä, asyloidaan yhdisteen kanssa, jonka 25 kaava on HO - U - R10 (XIV) • jossa
30 R10 on trifluorimetyyliryhmä, alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia ja U on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmä, tai sen reaktiivisen johdannaisen, kuten sen happohalogenidin, happoesterin tai happoanhyd-ridin kanssa tai 4 242 103044 k) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I, jossa R on alkyylisulfonyyli-aminokarbonyyli- tai perfluorialkyylisulfonyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa tai bentsyylisulfonyyliaminokarbonyyliryhmä, saatetaan karboksyylihapon, jonka kaava on 5 r2— r3 I
10. COOH N jossa R1 - R3, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktiokykyinen johdannainen reagoimaan sulfoniamidin kanssa, jonka kaava on 15 h2n - so2 - Rh (xvi) jossa R^ on alkyyli- tai perfluorialkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai bentsyyli-20 ryhmä, tai sen alkalisuolan kanssa tai l) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I, jossa R2 on mahdollisesti 3-asemassa alkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmällä substi-tuoitu 2-imidatsolidon-1-yyli- tai 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yyliryhmä, 25 syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on : >γνκκχ
30. Jl 5 Hal-(CH2)n-NH-CO-N N /, (XVII) 243 103044 jossa R1, R3 ja R4 - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja n on luku 2 tai 3, ja haluttaessa näin saatu NH-yhdiste alkyloidaan yhdisteen 5 kanssa, jonka kaava on R12 - Hal (XVIII) jossa
10 R12 on alkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai m) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa R1 on aminoryhmä, joka voi olla monosubstituoitu dialkyyliaminoalkanoyyli-, asyyli-, sykloalkoksi-15 karbonyyli-, sykloalkyylialkoksikarbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbo-nyyli- tai trifluoriasetyyliryhmällä, alkyylisulfonyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiili-atomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia, tai alkok-sikarbonyyliryhmällä substituoidulla tiatsolidin-3-yyli-karbonyyliryhmällä, 20 alkyyliaminoryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jonka typpiatomi voi olla alkyyli-sulfonyyli- tai asyyliryhmällä substituoitu, jolloin, mikäli asyyliryhmä on alkano-yyliryhmä, tämä lisäksi voi olla alkoksiryhmällä substituoitu, ja alkyylisubstitu-entti lähtien asemasta 2 voi olla hydroksi-, alkoksi- tai aryyli-aminoryhmällä substituoitu, 25 N-alkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-sykloalkoksikarbonyylialkyyliamino-, N-sykloalkyylialkoksikarbonyyli-alkyyliamino-, N-aryylioksikarbonyyli-alkyyliamino-tai N-aralkoksikarbonyyli-alkyyliaminoryhmä, jossa alkyyliryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia, typpiatomissa sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- tai aralkyyliryhmällä 30 substituoitu alkoksikarbonyyliamino-, sykloalkoksikarbonyyliamino-, sykloalkyy-lialkoksikarbonyyliamino-, aryylioksikarbonyyliamino-, aralkoksikarbonyyliami-no-, asyyliamino- tai alkyylisulfonyyliaminoryhmä, tai 244 103044 ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyyli-metyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimety-leenifenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryhmässä voi olla korvattu metyleeniryhmällä sekä metyleeniryhmä homoftalimino-, 5 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleenifenyylikar-bonyyliaminoryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti täysin tai osittain hydratoituja, 2-asemassa karboksiryhmällä substitu-10 oitu bisykloalkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni-3-karboksyyli-happoaminoryhmä, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino- tai bisyklo-alkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, jossa bisykloalkaani- ja bisykloal-keeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu, ja endometyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, glutaarihappo-15 imino- tai 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni-tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, R4 tarkoittaa aminoryhmää lukuunottamatta samaa kuin R4 edellä, yhdiste, jonka kaava on 20 <x,xi Ra-j" I f- R3 Γ 25 4 jossa R2, R3, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, R4 tarkoittaa aminoryhmää lukuunottamatta samaa kuin edellä ja R13 on vety-atomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, joka lähtien asemasta 2 voi olla 30 hydroksi-, alkoksi- tai aryyliaminoryhmällä substituoitu, sykloalkyyli-, sykloalkyy-lialkyyli- tai aralkyyliryhmä, asyloidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R14 - Z5 (XX) 245 103044 jossa R14 on dialkyyliaminoalkanoyyli-, sykloalkoksikarbonyyli-, sykloalkyylialkoksi-karbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbonyyli- tai trifluoriasetyyliryhmä, alkyylisulfonyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa 5 on yhteensä 2 - 7 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitu tiatsolidin- 3-yyli-karbonyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa, mikäli asyyliryhmä on alkanoyyli-ryhmä, tämä lisäksi voi olla alkoksiryhmällä substituoitu, tai 2-karboksifenyyli-karbonyyli-, 2-karboksifenyylimetyyli-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyli- tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbonyyliryhmä, jolloin metyleeniryhmä 2-karboksi-10 fenyylimetyleenikarbonyyli- tai 2-karboksimetyleenifenyylikarbonyyliryhmässä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja voivat samanaikaisesti olla täysin tai osittain hydratoituja, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bi-15 sykloalkaani-3-karbonyyli- tai bisykloalkeeni-3-karbonyyliryhmä, jossa bisyklo-alkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1,2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryhmä voi olla happiatomilla korvattu, 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetrametyleeni-20 tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, ja Z5 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen, kuten sen happohalogenidin, happoesterin tai happoanhydridin, kanssa tai • · · n) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa ainakin toinen ryh-25 mistä R1 tai R2 on 2-karboksifenyylikarbonyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyyli-amino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleeni-fenyylikarbonyyliaminoryhmä, jolloin metyleeniryhmä 2-karboksifenyylimetylee-; nikarbonyyliamino- tai 2-karboksimetyleeni-fenyylikarbonyyliaminoryhmässä voi ' olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu 30 fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samalaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voivat olla täysin tai osittain hydratoituja, 2-asemassa karboksiryhmällä substituoitu bisyk-loalkaani-3-karboksyylihappoamino- tai bisykloalkeeni-3-karboksyylihappo-aminoryhmä, jossa bisykloalkaani-ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliato- 24β 103044 mia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryhmä voi olla happiatomilla korvattu, 3-karboksi-n-propyleenikarbonyyliryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryh-mällä tai tetrametyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substituoitu, yhdiste, jonka 5 yleiskaava on ^vv“'-0—0, ·· '"ilr' iT jossa R2 - R0 tarkoittavat samaa kuin edellä R15 on ftalimino- tai homoftaliminoryhmä, jolloin karbonyyliryhmä ftaliminoryh-15 mässä voi olla metyleeniryhmällä korvattu ja metyleeniryhmä homoftaliminoryh-mässä voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu, ja lisäksi edellä mainittu fenyyliydin voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja samanaikaisesti voivat olla täysin tai osittain hydratoituja, bisykloalkaani-2,3-dikarboksyylihappoimino-20 tai bisykloalkeeni-2,3-dikarboksyylihappoiminoryhmä, jossa bisykloalkaani- ja bisykloalkeeniosa sisältää 9 tai 10 hiiliatomia, voi olla 1, 2 tai 3 metyyliryhmällä substituoitu ja endometyleeniryhmä voi olla happiatomilla korvattu, glutaarihap-poiminoryhmä, jossa n-propyleeniryhmä voi olla perfluoroitu, voi olla yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä tai tetra-metyleeni- tai pentametyleeniryhmällä substi-25 tuoitu, hydrolysoidaan osittain ja tarvittaessa reaktiossa a) - n) reaktiivisten ryhmien suojaksi käytetyt suojaryh-mät lohkaistaan ja/tai 30 mahdollisesti lopuksi näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on nitroryhmä, muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi kaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tai 247 103044 näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on hydroksi-, amino-, alkyyliamino-, fenyylialkyyliamino-, alkyylisulfonyyliamino- tai asyyliaminoryh-mä, alkyloimalla muunnetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkyloiduksi yhdisteeksi tai 5 näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on bentsyylioksiryh-mä, muunnetaan bentsyylipoistolla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on hydroksiryhmä, tai 10 näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on karboksiryhmä, muunnetaan amidoimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R-l ja/tai R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia substituoitu aminokarbonyyliryhmä, tai 15 näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R-j ja/tai R2 on karboksiryhmä ja/tai R4 on syanoryhmä, muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on hydroksimetyyliryhmä ja/tai R4 on aminometyyliryhmä tai 20 näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R-| ja/tai R2 on alkoksikarbonyyli-ryhmä, muunnetaan hydrolyysilla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on karboksiryhmä tai .lii. näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on alkoksi- tai fenyy-25 lialkoksiryhmä, muunnetaan eetterilohkaisulla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on hydroksiryhmä, tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on aminokarbonyyli-amino- tai aminotiokarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu sykloalkyyliryh-30 mällä, jossa on 5 -10 hiiliatomia, jossa metyleeniryhmä 2-asemassa on korvattu happiatomilla ja lisäksi voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli- tai alkinyyliryhmällä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä mono- tai disubstituoitu, muunnetaan pelkistämällä 248 103044 vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on aminokar-bonyyliamino- tai aminotiokarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 4-hydrok-si-n-butyyli-, 5-hydroksi-n-pentyyli- tai 6-hydroksi-n-heksyyliryhmällä substituoitu ja lisäksi voi olla alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 20 hiiliatomia, alkenyyli- tai 5 alkinyyliryhmällä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, bi- tai trisyklisellä alkyyliryhmällä, jossa on 7 -11 hiiliatomia, sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, aralkyyli- tai aryyli-ryhmällä mono- tai disubstituoitu, tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on ftaliminoryhmä, 10 joka voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substi-tuentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 on 1-okso-isoindolin-2-yyliryhmä, joka voi olla alkyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituentit voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tai 15 näin saadun kaavan I mukaisen yhdisteen 1-, 3-isomeeriseos erotetaan iso-meerierotuksella 1-ja 3-isomeereikseen tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan additiosuolakseen, erityi-20 sesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai emäksen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 25 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-bentsyyli-amino)-bentsimidat-sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, . 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-butyyliamino)bentsimidat- sol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 30 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-etyyliamino)-bentsimidatsol- 1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 249 103044 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-propyyliamino)bentsimidat- sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4,-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidat-5 sol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4,-[(2-n-butyyli-6-sykioheksyyliaminokarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyliJbifenyyli-2-karboksyylihappo, 10 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)bentsimidat-sol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-bentsylamino)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 15 4'-[(2-n-butyyli-6-(1-okso-isoindolin-2-yyli)-bentsimldatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-bentsyyliamino)-bents-20 imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[(2-n-butyyli-6-n-pentanoyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-...; karboksyylihappo, 25 4'-[(2-n-butyyli-6-propionyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4'-[(2-n-butyyli-6-isopropyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo, 30 4,-[(2-n-butyyli-6-(tetrahydropyran-2-yyli-aminokarbonyyliamino)bentsimidatsol- 1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 250 103044 4’-[(2-η-0υίννΙϊ-6-(η-5υΙννΙΐ3ΓηΐηοΚ3Γΐ>οηννΙΪ3Γηΐηο)-5Θηί3ΐηηί03ΐ3θΙ-1-ννΙΐ)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4'-[(6-n-butanoyyliamino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-5 karboksyylihappo, 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-etoksikarbonyyli-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 10 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)-amino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4,-[(2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-heksyyli-amino)bentsimi- datsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 15 4'-[(2-n-butyyli-6-((5-hydroksi-n-pentyyli)-aminokarbonyyliamino)bentsimidatsol- 1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-20 yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4'-[(2-n-butyyli-6-sykloheksyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-,.. bifenyyli-2-karboksyylihappo, 25 4'-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-butyyliaminokarbonyyli)-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, ; 4'-[(2-n-butyyli-7-hydroksi-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H- ‘ tetratsol-5-yyli)-bifenyyli, 30 4'-[(2-n-butyyli-6-(cis-heksahydroftalimino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bi- fenyyli-2-karboksyylihappo, 251 103044 4’-[(2-n-butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)-bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo, 4,-[(2-n-butyyli-6-(N-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-N-(2-fenyylietyyli)amino)-5 bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo tai 4'-[(2-n-butyyli-6-syklopentyylikarbonyyliamino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo, 10 niiden 1-, 3-isomeeriseosta ja niiden additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. » · · · * 252 103044
FI901739A 1989-04-08 1990-04-06 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja FI103044B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3911603 1989-04-08
DE3911603A DE3911603A1 (de) 1989-04-08 1989-04-08 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3928177A DE3928177A1 (de) 1989-04-08 1989-08-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3928177 1989-08-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901739A0 FI901739A0 (fi) 1990-04-06
FI103044B1 FI103044B1 (fi) 1999-04-15
FI103044B true FI103044B (fi) 1999-04-15

Family

ID=25879740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901739A FI103044B (fi) 1989-04-08 1990-04-06 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5541229A (fi)
EP (1) EP0392317B1 (fi)
JP (1) JPH0725739B2 (fi)
KR (1) KR0171046B1 (fi)
AT (1) ATE132491T1 (fi)
CA (1) CA2014008C (fi)
DE (2) DE3928177A1 (fi)
DK (1) DK0392317T3 (fi)
ES (1) ES2088915T3 (fi)
FI (1) FI103044B (fi)
GR (1) GR3019354T3 (fi)
HU (1) HU219908B (fi)
IE (1) IE71943B1 (fi)
IL (1) IL94049A (fi)
NO (1) NO177533C (fi)
NZ (1) NZ233259A (fi)
PH (1) PH30448A (fi)
PT (1) PT93689B (fi)
RU (1) RU2026861C1 (fi)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DK0443983T3 (da) * 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
DE4006693A1 (de) * 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
CA2077897A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-14 Robert G. Franz Substituted benzimidazoles
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
FR2674523A1 (fr) * 1991-03-28 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670489B1 (fr) * 1990-12-18 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2663027B1 (fr) * 1990-06-08 1994-12-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ATE171177T1 (de) * 1990-06-08 1998-10-15 Hoechst Marion Roussel Inc Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AU653524B2 (en) * 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2673943B1 (fr) * 1991-03-13 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU653734B2 (en) * 1990-06-19 1994-10-13 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Substituted 4-biphenylmethoxypyridine derivatives
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
AU657498B2 (en) * 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) * 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
FR2672891B1 (fr) * 1991-02-20 1994-02-18 Synthelabo Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5798364A (en) * 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
TW274551B (fi) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5506361A (en) * 1991-05-08 1996-04-09 Theupjohn Company Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same
CA2068756A1 (en) * 1991-05-16 1992-11-17 Barry C. Ross Benzofuran derivatives
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
DK0531876T3 (fi) * 1991-09-10 1997-02-17 Tanabe Seiyaku Co
TW300219B (fi) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
EP0543263A3 (en) * 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
TW284688B (fi) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5314903A (en) * 1991-12-03 1994-05-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds useful as calcium channel blockers
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP3810020B2 (ja) 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
AU7270798A (en) 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
BR9908474A (pt) 1998-03-04 2000-12-05 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica
RU2243226C2 (ru) * 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP4730574B2 (ja) * 2001-05-18 2011-07-20 山田化学工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物、アゾベンズイミダゾール化合物とそのキレート化合物
CA2466659A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticancer agents
WO2003064414A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Vicore Pharma Ab. Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
EP1598353A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
US7235563B2 (en) 2004-06-21 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic compounds useful as modulators of nuclear hormone receptor function
DE102005017605B4 (de) * 2005-04-16 2007-03-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 2-Aminoalkylthio-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1872783E (pt) * 2005-04-21 2012-01-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Agente terapêutico para distúrbio queratoconjuntivo
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP2010538071A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用性降圧剤
JP2011506459A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP5833000B2 (ja) 2009-07-07 2015-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬
US8372984B2 (en) 2009-07-22 2013-02-12 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
JP2013502444A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 アスセピオン ファーマスーティカル、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての５，６−ビシクロヘテロアリール含有尿素化合物
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
WO2013078233A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-benzylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
CN110698408B (zh) 2012-02-17 2021-01-05 奇尼塔病毒性出血热有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2991644B1 (en) * 2013-04-04 2020-03-25 University of Maryland, Baltimore Nonsteroidal and steroidal compounds with potent androgen receptor down-regulation and anti prostate cancer activity
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
EP3383388B1 (en) 2015-11-30 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists
CN110105338A (zh) * 2019-05-31 2019-08-09 东华大学 6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物
CN110669012A (zh) * 2019-11-28 2020-01-10 陈志龙 一类氟取代的苯并咪唑衍生物及其制备方法与医药领域的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE142754C (fi) *
DE253310C (fi) *
DE132606C (fi) *
DE291969C (fi) * 1913-02-13
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0363264A (ja) 1991-03-19
IE901246L (en) 1990-10-08
DE3928177A1 (de) 1991-02-28
RU2026861C1 (ru) 1995-01-20
EP0392317B1 (de) 1996-01-03
PT93689B (pt) 1996-06-28
FI103044B1 (fi) 1999-04-15
IE71943B1 (en) 1997-03-12
DK0392317T3 (da) 1996-04-29
FI901739A0 (fi) 1990-04-06
PH30448A (en) 1997-05-09
JPH0725739B2 (ja) 1995-03-22
DE59010017D1 (de) 1996-02-15
NO901571D0 (no) 1990-04-06
KR0171046B1 (ko) 1999-02-01
NO177533B (no) 1995-06-26
AU5301390A (en) 1990-10-11
HUT53619A (en) 1990-11-28
ATE132491T1 (de) 1996-01-15
AU629324B2 (en) 1992-10-01
NZ233259A (en) 1992-08-26
NO177533C (no) 1995-10-04
ES2088915T3 (es) 1996-10-01
PT93689A (pt) 1990-11-20
NO901571L (no) 1990-10-09
HU902116D0 (en) 1990-08-28
GR3019354T3 (en) 1996-06-30
CA2014008C (en) 1999-09-07
CA2014008A1 (en) 1990-10-08
US5541229A (en) 1996-07-30
EP0392317A2 (de) 1990-10-17
IL94049A0 (en) 1991-01-31
IL94049A (en) 1994-05-30
HU219908B (hu) 2001-09-28
KR900016147A (ko) 1990-11-12
EP0392317A3 (de) 1991-08-07
US5864043A (en) 1999-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103044B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia bentsimidatsoleja
RU1836357C (ru) Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
AU2010220263B2 (en) 3H-imidazo [4, 5 -C] pyridine- 6 -carboxamides as anti- inflammatory agents
JP5061097B2 (ja) 縮合複素環化合物
RU2053229C1 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
WO1993007124A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compound
NZ204766A (en) Imidazole derivatives,process for their preparation,and pharmaceutical compositions which contain them
SK1942001A3 (en) 1h-imidazopyridine derivatives
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
US5521177A (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DD293581A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolen und deren verwendung
Parmar et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new of 2-(furan-2-yl)-1-(piperidin-4-yl)-1H-benzo [d] imidazole derivatives
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT

FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT