CN110105338A - 6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物 - Google Patents

6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物 Download PDF

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CN110105338A CN201910466498.3A CN201910466498A CN110105338A CN 110105338 A CN110105338 A CN 110105338A CN 201910466498 A CN201910466498 A CN 201910466498A CN 110105338 A CN110105338 A CN 110105338A
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Abstract

本发明涉及一种6’‑取代胺甲酰基苯并咪唑‑4‑取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用，结构如通式I所示。制备在有机溶剂中加入反应物和碱，搅拌进行取代反应；然后加碱溶液，搅拌进行水解反应，即得。所得化合物是血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂。

Description

6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物
技术领域
本发明属于化学药物及其制备和应用领域，特别涉及一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用。
背景技术
血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin II receptor antagonist，ARB)，是一类作用于肾素-血管紧张素系统的药物。ARB主要应用于治疗高血压，特别是用于同时患有心脏衰竭、心肌梗塞恢复、糖尿病肾病、蛋白尿、左心室肥厚、心房颤动、代谢综合征、对ACEI不耐受的患者，而且这类药物并不抑制缓激肽或其他激肽的分解，也很少引起对ACEI治疗中常有的干咳和或血管性水肿。ARB的降压效果好且副作用小，常用的有氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等ACEI1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(AngiotensinⅡ，AⅡ)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin:Sarl-Ala8-AngⅡ)，它与血管紧张素II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分AⅡ产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制AⅡ诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于AⅡ受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992,12:149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of thefixture.1992,17:575-593)的研究人员，将AⅡ的C－末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997,22:1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugs of the future.1996,21(8):794-798)。目前用于抗高血压的6大类单体药物中，ARB已经成为抗高血压的一类主流药物，疗效确切、耐受性好，与其他药物相比，各种常见咳嗽等副作用的发生率明显要低，故在临床应用上具有广泛的前景。
氯沙坦(Losartan)于1994年在瑞典上市，成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明：在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高；引人的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力。四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好；末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2、6双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降一个数量级；咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力；咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团；咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。氯沙坦的发现为AngⅡ受体拮抗剂的研究提供了分子模型，在之后的十年中，多家制药公司和科研机构参与了非肽类ARB的研究工作，推出了一大批活性好，选择性高的化合物，其中绝大多数是AT1受体拮抗剂。这一大批化合物基本上都是以氯沙坦(Losartan)为研究基础，对其中的各个部位进行结构修饰与改造，相继有超过9种沙坦类降压药物获批上市。参考Wexler等的分类方法，可以将这方面的研究过程分为四种，即不同的中心杂环、联苯骨架的改造、酸性基团或多个部位共同进行结构修饰与变换血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂大多是对氯沙坦结构的改造，如Candesartan(J.Med.Chem.1993,36，15:2182-2195)，Pomisartan(中国药科大学学报,2005,36，2:99-101)、TAK-536(J.Med.Chem.1996,39，26:5228-5235)是将氯沙坦的咪唑结构用苯并咪唑结构代替。对苯并咪唑类化合物的研究，主要集中在对苯并咪唑6位(Pomisartan、Telmisartan等)和7位(如Candesartan等)的修饰。Jun Zhang(Nonpeptidic angiotensin II AT1 receptorantagonists derived from 6-substituted aminocarbonyl and acylaminobenzimidazoles.Eur.J.Med.Chem.2013,69,44-54.)等在苯并咪唑的6-位引入酰胺基团，能够得到良好的化合物。化合物Zhang-6f是其中的代表性化合物，其降压活性比同剂量下的氯沙坦的效果要好，但是还不够十分显著，我们希望在此基础上进一步的改进，以增强其降压活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用，本发明制备方便，并得到具有更佳AT1受体拮抗效果的新药。本发明在苯并咪唑的6位上引入不同的胺类基团，再用4-取代吲哚代替沙坦类药物的联苯结构中的苯基，并通过增减苯并咪唑2位上碳链的长度来寻找最优键长，设计合成了一类新的6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物。
本发明的一种如通式I所示的6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物：
其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基；
所述n为0、1、2或3。
所述衍生物具体为：
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ia)；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ib)；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ic)；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Id)；
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ie)；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物If)；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ig)；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ih)；
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ii)；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ij)；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ik)；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Il)；
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Im)；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物In)；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Io)；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ip)。
本发明提供一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，包括：
在有机溶剂中加入化合物II、化合物III和碱，搅拌进行取代反应；然后加碱溶液，搅拌进行水解反应，即得6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物；其中化合物II为其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基；n等于0～3；化合物III为
上述制备方法的优选方式如下：
所述有机溶剂为有机溶剂为乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、环己酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丁醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷中的一种或几种；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异异丙醇钠、丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。
所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或几种。
所述取代反应、水解反应的温度为0-100℃；反应时间为1-12h。
所述n为0、1、2或3。
所述制备方法中，后处理并无特别的限定，例如可为：反应结束后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2-4次，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，将浓缩物重结晶，得到目标化合物I。
本发明提供一种所述6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物在制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病的药物的应用。
本发明的制备方程式为：
其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基；n等于0、1、2、3。
通过6’–取代胺甲酰基苯并咪唑化合物II再与4-位的N-苯基吲哚化合物III反应，最后得到6’–取代胺甲酰基苯并咪唑吲哚化合物系列I化合物。其中化合物Io、Ih、Il、In与对照药物洛沙坦和Zhang-6f相比均具有更好的降压效果，可以考虑作为抗高血压的候选药物，值得进一步研究。
有益效果
本发明化合物是一种新型的血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂，在制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病的药物的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物If)的制备：
将N-苄基-4-甲基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物C,349mg，1.20mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入钠氢(86.4mg，3.6mmol)于室温下搅拌30min。缓慢滴加含N-邻甲氧羰基苯基-4-溴甲基吲哚(化合物III，453mg，1.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中。滴加完毕后，混合液于室温下继续搅拌反应约2h，TLC监测至反应完全。补加2M的氢氧化钠溶液2mL，于室温下搅拌反应约2h。待反应完全后，用2M稀盐酸调节pH值至5-6，向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，取有机相。用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有机相。用饱和食盐水(300mL×4)洗涤有机相四次。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体If约423mg，收率为44.2％。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,2H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.32(d,J＝11.8Hz,6H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.91-6.88(m,1H),6.48(s,1H),6.37(d,J＝7.0Hz,1H),5.56(s,2H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,44.33,20.86,16.89,12.54.MS(ESI)m/z:543.28[M+H]+。
实施例2
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ia)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,2H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.32(d,J＝11.8Hz,6H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.91-6.88(m,1H),6.48(s,1H),6.37(d,J＝7.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,16.89,12.54.MS(ESI)m/z:529.19[M+H]+。
实施例3
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ib)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,2H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.32(d,J＝11.8Hz,6H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.91-6.88(m,1H),6.48(s,1H),6.37(d,J＝7.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,22.15,16.89,12.54.MS(ESI)m/z:534.24[M+H]+。
实施例4
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ic)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),5.60(s,2H),2.90(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(s,3H),1.78(q,J＝7.6Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.57,157.39,138.17,137.97,132.18,131.55,130.21,128.68,128.25,128.02,127.52,126.41,122.53,120.83,118.02,110.34,108.77,100.03,46.14,29.33,21.92,16.87,13.96.MS(ESI)m/z:543.28[M+H]+。
实施例5
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Id)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),5.60(s,2H),2.90(t,J＝7.8Hz,2H),2.84(t,J＝7.7Hz,2H),2.50(s,3H),1.78(q,J＝7.6Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.57,157.39,138.17,137.97,132.18,131.55,130.21,128.68,128.25,128.02,127.52,126.41,122.53,120.83,118.02,110.34,108.77,100.03,46.14,29.78,29.33,21.92,16.87,13.96.MS(ESI)m/z:557.28[M+H]+。
实施例6
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ie)制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,2H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.32(d,J＝11.8Hz,6H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.91-6.88(m,1H),6.48(s,1H),6.37(d,J＝7.0Hz,1H),5.56(s,2H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,44.33,20.86,12.54.MS(ESI)m/z:529.28[M+H]+。
实施例7
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ig)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(s,3H),1.78(q,J＝7.6Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.57,157.39,138.17,137.97,132.18,131.55,130.21,128.68,128.25,128.02,127.52,126.41,122.53,120.83,118.02,110.34,108.77,100.03,46.14,44.32,29.33,21.92,16.87,13.96.MS(ESI)m/z:557.28[M+H]+。
实施例8
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ih)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(m,1H),7.61-7.50(m,2H),7.32-7.23(m,8H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(m,1H),6.84(s,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.7Hz,1H),5.63(s,2H),4.51(d,J＝5.3Hz,2H),3.03(t,2H),2.49(s,3H),1.85-1.74(m,2H),1.47-1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3,ppm,)δ168.54,167.98,157.42,138.30,138.01,137.92,134.43,132.34,131.67,131.34,130.31,128.67,128.67,128.43,128.31,128.28,128.06,128.06,127.53,126.92,126.17,123.71,122.61,121.35,121.04,118.34,110.41,109.02,100.05,46.39,44.33,30.55,27.25,22.64,16.90,13.77.MS(ESI)m/z:571.17[M+H]+。
实施例9
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ii)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.10(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.64(s,2H),3.65(q,J＝6.6Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.57(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,41.45,35.51,20.69,12.73.MS(ESI)m/z:543.28[M+H]+。
实施例10
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ij)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.10(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.64(s,2H),3.65(q,J＝6.6Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H),2.57(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,41.45,35.51,20.69,17.06,12.73.MS(ESI)m/z:557.27[M+H]+。
实施例11
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ik)的制备：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.25–8.14(m,2H),8.02(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),7.93(ddd,J＝9.3,7.4,1.9Hz,2H),7.73–7.62(m,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.11(m,7H),6.41(s,1H),5.34(s,2H),3.47(t,J＝7.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.7Hz,2H),2.60(t,J＝5.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.58(dt,J＝6.7,5.5Hz,2H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.33,140.07,135.36,131.00,129.14,129.09,128.79,126.51,126.36,122.43,41.45,40.60,40.39,40.18,39.98,39.77,39.56,39.35,35.72,29.24,21.55,20.94,17.03,14.26.MS(ESI)m/z:571.27[M+H]+。
实施例12
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Il)的制备方法：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.93(ddd,J＝12.4,7.5,1.8Hz,2H),7.80(td,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.52–7.38(m,2H),7.32–7.13(m,6H),7.06(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(s,1H),5.34(s,2H),4.27(q,J＝5.9Hz,2H),3.47(t,J＝7.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.7Hz,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H),2.49(s,3H),1.66–1.54(m,2H),1.43(td,J＝7.2,6.1Hz,2H),1.34(t,J＝5.9Hz,3H),0.96(t,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI)m/z:585.31[M+H]+。
实施例13
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Im)的制备方法：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.10(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.64(s,2H),3.65(q,J＝6.6Hz,2H),3.46(q,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.57(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,20.69,12.73.MS(ESI)m/z:557.33[M+H]+。
实施例14
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物In)的制备方法：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.10(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.64(s,2H),3.65(q,J＝6.6Hz,2H),3.46(q,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.57(s,3H),2.42(s,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,24.32,20.69,12.73.MS(ESI)m/z:571.27[M+H]+。
实施例15
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Io)的制备方法：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.10(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.64(s,2H),3.65(q,J＝6.6Hz,2H),3.46(q,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.77(m,2H),2.57(s,3H),2.42(s,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,30.21,24.32,20.69,12.73.MS(ESI)m/z:585.27[M+H]+。
实施例16
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ip)的制备方法：
制备方法如实施例1所述。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.10(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.64(s,2H),3.65(q,J＝6.6Hz,2H),3.46(q,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.77(m,2H),2.64(m,2H),2.57(s,3H),2.42(s,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,32.12,30.21,24.32,20.69,12.73.MS(ESI)m/z:599.26[M+H]+。
实施例17
降压药物活性筛选实验
实验动物：
自发性高血压大鼠(SHR)24只，220-250g，♂，SPF级。
受试品：
降压活性化合物Io，阳性对照药氯沙坦(Losartan)和化合物Zhang-6f。氯沙坦的临床用量为50-100mg/人，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，氯沙坦的剂量为5-10mg/kg，阳性对照药氯沙坦和Zhang-6f选择10mg/kg作为试验剂量。
实验方法：
自发性高血压大鼠，随机分为空白组、氯沙坦组，Zhang-6f组，化合物Io给药组，采用无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统，四肢皮下插入针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。无创尾动脉测压法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(MAP)，收缩压(SAP)，舒张压(DAP)，心率(HR)及心电图(ECG)。
试验时将待测化合物、阳性对照药氯沙坦、和化合物Zhang-6f均配制成浓度为10mg/kg的混悬液。试验SHR采取无创尾动脉测压法，SHRs连接多道生理信号系统，在线连续检测血压，记录给药前及给药后血压变化。
数据处理：
所有实验数据均以均数±标准差表示，用药后各组间血压比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数间的多重比较，即q检验进行处理。实验结果：
以治疗前后血压降低值作为变量，发现与空白组相比，化合物Io经口服进入大鼠体内后，大鼠血压均有显著性降低，且化合物进入体内后降压起效快、将压平稳持久，在给药后5h达到最大降压值，10mg/kg剂量下化合物Io的最大降压值为57.64±1.68mmHg(见表1)，化合物的降压效果优于相同剂量下的氯沙坦化合物Zhang-6f，具有持续降压趋势，24小时时仍有显著降压效果。化合物Io降压效果及持续时间均优于已上市药物氯沙坦与化合物Zhang-6f，是新型的具高效、长效、平稳降压活性的化合物，非常值得进一步研究开发。
表1：10mg/kg剂量下新化合物Ia-p,Losartan和Zhang-6f的降压活性
化合物 最大降压值(mmHg) 达到最大降压值的时间(h)
Ia 33.13±2.12<sup>***</sup> 3
Ib 36.23±3.23<sup>***</sup> 3
Ic 37.35±10.79<sup>***</sup> 5
Id 48.56±3.56<sup>***</sup> 5
Ie 42.05±3.56<sup>***</sup> 3
If 32.78±3.25<sup>***</sup> 5
Ig 33.43±5.09<sup>***</sup> 3
Ih 49.68±6.14<sup>***</sup> 5
Ii 47.71±3.10<sup>***</sup> 6
Ij 31.12±5.23<sup>***</sup> 3
Ik 48.61±2.78<sup>***</sup> 4
Il 49.34±3.38<sup>***</sup> 5
Im 44.61±3.76<sup>***</sup> 5
In 49.01±3.08<sup>***</sup> 4
Io 57.64±1.68<sup>***###</sup> 5
Ip 46.92±4.22<sup>***</sup> 6
Control / /
Losartan 42.50±4.64 3
Zhang-6f 48.68±3.26<sup>***</sup> 6
与Losartan相比***p<0.001；与Zhang-6f相比###p<0.001。

Claims (9)

1.一种如通式I所示的6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物：
其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基；n为0～3的整数。
2.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，所述n为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，所述衍生物为：
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯甲基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苄氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(N-苯丙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸。
4.一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，包括：
在有机溶剂中加入化合物II、化合物III和碱，搅拌进行取代反应；然后加碱溶液，搅拌进行水解反应，即得6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物；其中化合物II为其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基；n为0～3的整数；化合物III为
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为有机溶剂为乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、环己酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丁醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷中的一种或几种；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异异丙醇钠、丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述取代反应、水解反应的温度为0-100℃；反应时间为1-12h。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述n为0、1、2或3。
9.一种权利要求1所述6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物在制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病的药物的应用。
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