PT1872783E

PT1872783E - Agente terapêutico para distúrbio queratoconjuntivo

Info

Publication number: PT1872783E
Application number: PT06732190T
Authority: PT
Inventors: Shin-Ichiro Hirai; Keiichi Shibagaki; Masatsugu Nakamura
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2012-01-16
Also published as: KR20070121791A; CN101163474B; US20090042962A1; EP1872783B1; RU2420280C2; CA2605306A1; EP1872783A4; EP1872783A1; DK1872783T3; CN101163474A; RU2007143054A; WO2006115185A1; PL1872783T3; NO20075980L; ES2379580T3

Description

DESCRIÇÃO "AGENTE TERAPÊUTICO PARA DISTÚRBIO QUERATOCONJUNTIVO"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, tais como olhos secos, úlcera corneana, queratite, conjuntivite, queratopatia pontuada superficial, defeitos epiteliais corneanos, defeitos epiteliais conjuntivos, queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite limbica superior ou queratite filamentosa, compreendendo, como ingrediente activo, um derivado de bifenilmetilo ou um seu sal. Técnica Anterior A córnea é um tecido avascular transparente possuindo um diâmetro de cerca de 1 cm e uma espessura de cerca de 1 mm, enquanto a conjuntiva é uma membrana mucosa que cobre a superfície do globo ocular posterior à margem corneana e ao lado posterior da pálpebra. Sabe-se que quando a córnea ou a conjuntiva é danificada, a função visual é significativamente afectada. Os distúrbios queratoconjuntivos provocados devido a uma variedade de doenças, tais como úlcera corneana, queratite, conjuntivite, olhos secos e semelhantes, podem afectar adversamente a arquitectura normal do epitélio corneano ou epitélio conjuntivo e, como resultado, podem prejudicar estruturas e funções do estroma corneano e endotélio corneano. Nestes anos, com o desenvolvimento da biologia celular, foram 1 esclarecidos os factores que participam na proliferação, migração, adesão, extensão, diferenciação celular e semelhantes e referiu-se que estes factores desempenham importantes papéis na reparação de distúrbios queratoconjuntivos (Japanese Review of Clinicai Ophthalmology, 46, 738-743 (1992), Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)).

Por outro lado, divulga-se que um derivado de bifenilmetilo, que é um ingrediente activo da presente invenção, inibe a acção da angiotensina II e é útil como um agente terapêutico para doenças cardiovasculares, tais como hipertensão e insuficiência cardíaca (patente Japonesa N° 2709225, patente Japonesa N° 2868313, documento JP-B-5-29351, etc.).

No entanto, não existe referência de estudo numa acção farmacológica desse derivado de bifenilmetilo numa doença ocular, particularmente um distúrbio queratoconjuntivo e também não existe sugestão de que tipo de derivado de bifenilmetilo com que estrutura química básica é útil para um distúrbio queratoconjuntivo.

Divulgação da invenção Problema a Resolver

Deste modo, é um assunto muito interessante investigar um composto útil como um agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo entre estes vários derivados de bifenilmetilo conhecidos. 2

Meios de Resolver Problemas

Os presentes requerentes fizeram estudos intensivos sobre os efeitos de derivados de bifenilmetilo no tratamento de um distúrbio corneano e, como resultado, verificaram que um derivado de bifenilmetilo, possuindo uma estrutura química básica específica, apresenta um excelente efeito de melhoria num distúrbio corneano num teste para o efeito terapêutico utilizando modelos de distúrbio corneano e, deste modo, atinge-se a presente invenção.

Isto é, a presente invenção refere-se a: (1) um agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo compreendendo, como um ingrediente activo, um composto representado pela seguinte fórmula (1) geral ou um seu sal:

(1) (em que X representa R2

/

N R3 r o anel Y representa um anel heterocíclico contendo azoto, substituído ou não substituído, 3 R1 representa um grupo carboxilo ou um anel heterocíclico de 5 membros contendo azoto, substituído ou não substituído, e R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo substituído ou não substituído ou um grupo alquilcarbonilo não substituído); (2) o agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, de acordo com (1) acima, em que na fórmula (1) geral, X representa

—N Y

carboxilo, R1 representa um grupo

H ou

r 4 R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de halogéneo, um grupo hidroxialquilo ou um grupo alcoxialquilo, e R7, R8, R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo ou um grupo carboxilo ou um seu éster; (3) o agente terapêutico para um distúrbio queratocon junt ivo, de acordo com (1) ou (2) acima, em que na fórmula (1) geral, X representa

o anel Y representa

R1 representa um grupo carboxilo ou

H 5 R4 representa um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo 5 ' ' R representa um atomo de halogeneo ou um grupo hidroxialquilo, e R6 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxialquilo ou um grupo carboxilo ou um seu éster; distúrbio em que na (4) o agente terapêutico para um queratocon juntivo, de acordo com (1) ou (2) acima, fórmula (1) geral, X representa MZ> o anel Y representa R4

R1 representa

H R4 representa um grupo alquilo; 6 (5) o agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, de acordo com (1) ou (2) acima, em que na fórmula(1) geral, X representa -0 o anel Y representa

R1 representa um grupo carboxilo ou

R4 representa um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo, R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, 8 ' ' R representa um atomo de hidrogénio, R9 representa um átomo de hidrogénio ou 7

e R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo ou um seu éster; (6) o agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, de acordo com (3) ou (5) acima, em que o éster de um grupo carboxilo é

(7) o agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, de acordo com (1) acima, em que na fórmula (1) geral, X representa

—N

R R representa

H e 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo carboxialquilo ou um grupo alquilcarbonilo; (8) o agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, de acordo com (1) ou (7) acima, em que na fórmula (1) geral, X representa

R1 representa

H R2 representa um grupo carboxialquilo e R3 representa um grupo alquilcarbonilo; (9) o agente terapêutico para um distúrbio queratocon juntivo, de acordo com (1) acima, em que o ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-2-n-propilbenzimidazol-l-il]metil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico, 2-n-butil-4-espirociclopentano-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,l'“ bifenil-4-il]metil]-2-imidazolin-5-ona, 2-butil-4-cloro-5- hidroximetil-1-[[2(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4- 9 il]metil]imidazole, ácido 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-lH-benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazole-7-carboxilato de l-(ciclo- hexiloxicarboniloxi)etilo, N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'- bifenil-4-il]metil]-N-valeril-L-valina, ácido 4-(1-hidroxi-l- metiletil)-2-n-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxilico ou 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-n-propil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo ou um seu sal está contido como um ingrediente activo; (10) o agente terapêutico, de acordo com qualquer uma das (1) a (9) acima, em que o distúrbio queratoconjuntivo é olhos secos, úlcera corneana, queratite, conjuntivite, queratopatia pontuada superficial, defeitos epiteliais corneanos, defeitos epiteliais conjuntivos, queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite límbica superior ou queratite filamentosa; e (11) o agente terapêutico para um distúrbio queratocon juntivo, de acordo com qualquer uma das (1) a (10) acima, em que a forma de dosagem é um colírio ou uma pomada oftálmica.

Os grupos definidos no derivado de bifenilmetilo possuindo uma estrutura química básica representada pela fórmula (1) geral acima da presente invenção (daqui em diante referida como

"presente composto") serão descritos em mais pormenor. O halogéneo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 alquilo refere-se a alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 10 n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e iso-hexilo. 0 alcoxilo refere-se a alcoxilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentiloxilo e n-hexiloxilo. 0 anel heterociclico contendo azoto, substituído ou não substituído, refere-se a um anel heterociclico contendo azoto que pode possuir um substituinte e exemplos do anel heterociclico contendo azoto incluem piridina, pirimidina, pirrole, imidazole, pirazole, triazole, tetrazole, triazina, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, indole, quinolina, fenantridina, benzimidazole e semelhantes. 0 anel heterociclico de 5 membros contendo azoto, substituído ou não substituído, refere-se a um anel heterociclico de 5 membros contendo azoto que pode possuir um substituinte e exemplos do anel heterociclico de 5 membros contendo azoto incluem pirrole, imidazole, pirazole, triazole, tetrazole, triazina e semelhantes.

Também, o éster de um grupo carboxilo refere-se a um éster composto de um grupo carboxilo e um álcool alquílico substituído ou não substituído, um álcool arílico substituído ou não substituído ou semelhantes. Os exemplos específicos do álcool alquílico incluem metanol, etanol, propanol, butanol e semelhantes e exemplos específicos do álcool arílico incluem fenol, naftol e semelhantes.

Os exemplos preferidos de R1 na fórmula [1] geral incluem um grupo carboxilo, 11

Os exemplos preferidos de R2 e R3 incluem um grupo n-butilcarbonilo e um grupo l-carboxi-2-metil-propilo.

Os exemplos preferidos de R4 incluem um grupo n-propilo, um grupo n-butilo e um grupo etoxilo.

Os exemplos preferidos de R5 incluem um átomo de cloro e um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo.

Os exemplos preferidos de R6 incluem um grupo carboxilo, um grupo hidroximetilo e

O

Os exemplos preferidos de R7 incluem um átomo de hidrogénio e um grupo metilo.

Os exemplos preferidos de R incluem um atomo de hidrogénio.

Os exemplos preferidos de R9 incluem um átomo de hidrogénio e 12 incluem um átomo de

Os exemplos preferidos de R10 hidrogénio, um grupo carboxilo, e

Os exemplos preferidos específicos do presente composto incluem ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-2-n-propilbenzimidazol-l-il]metil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico, 2-n-butil-4-espirociclopentano-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]-2-imidazolin-5-ona, 2-butil-4-cloro-5- hidroximetil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]imidazole, ácido 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)- 1, 1'-bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazole-7-carboxilato de l-(ciclo- hexiloxicarboniloxi)etilo, N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,l'- bifenil-4-il]metil]-N-valeril-L-valina, ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-n-propil-l-[ [2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxílico, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4- il)metilo 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-n-propil-l-[[2'—(1H— tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxílado de ácido 2-etoxi-l-[[2'-(5-oxo-2H-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 1'- bifenil-4-il]metil]benzimidazole-7-carboxilado de ácido 2-butil-4-cloro-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxílico e semelhantes. 13 0 sal do presente composto não é particularmente limitado desde que seja um sal f armaceuticamente aceitável e os seus exemplos incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de litio, sais de cálcio, sais de magnésio, sais com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico, sais com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico ou ácido tartárico e semelhantes. Os sais de amónio quaternário são também incluídos no sal de acordo com a presente invenção. Os sais preferidos são sais de sódio e sais de potássio. 0 presente composto pode estar numa forma de um hidrato ou de um solvato. Ainda, os isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, polimorfismos e semelhantes do presente composto estão também incluídos no âmbito da presente invenção. 0 presente composto pode ser produzido com base no método descrito na patente Japonesa N° 2709225, patente Japonesa N° 2868313, JP-B-5-29351, patente Japonesa N° 2853611, patente Japonesa N° 2514282, patente Japonesa N° 2749458, documento JP-B-7-25738, patente Japonesa N° 2645962 ou patente Japonesa N° 3465215. 0 distúrbio queratoconjuntivo, como aqui utilizado, significa o estado da córnea e/ou conjuntiva danificada devido a vários factores e os seus exemplos incluem olhos secos, úlcera corneana, queratite, conjuntivite, queratopatia pontuada superficial, defeitos epiteliais corneanos, defeitos epiteliais conjuntivos, queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite límbica superior, queratite filamentosa e semelhantes. 14 0 agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo da presente invenção pode ser administrado oral ou parentéricamente.

Os exemplos da forma de dosagem incluem colírios, pomadas oftálmicas, injecções, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós e semelhantes. Em particular, são preferidos colírios. Estes podem ser preparados utilizando qualquer das técnicas geralmente utilizadas. Por exemplo, os colírios podem ser preparados utilizando um agente de tonicidade, tal como cloreto de sódio ou glicerina concentrada, um tampão, tal como fosfato de sódio ou acetato de sódio, um tensioactivo, tal como monooleato sorbitano de polioxietileno, estearato de polioxilo 40 ou óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, um estabilizante, tal como citrato de sódio ou edetato de sódio, um conservante, tal como cloreto de benzalcónio ou parabeno, como necessário. O pH dos colírios é permitido desde que esteja dentro da gama que é aceitável como uma preparação oftálmica, mas está, de um modo preferido, na gama de 4 a 8.

As pomadas oftálmicas podem ser preparados com uma base geralmente utilizada, tal como parafina branca mole ou parafina líquida. Também podem ser preparadas preparações orais, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós adicionando um excipiente, tal como lactose, celulose cristalina, amido ou óleo vegetal, um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou talco, um ligante, tal como hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona, um desintegrante, tal como carboximetilcelulose cálcica ou hidroxipropilmetilcelulose pouco substituída, um agente de revestimento, tal como hidroxipropilmetilcelulose, macrogol ou uma resina de silicone, 15 um agente formador de película, tal como película de gelatina e semelhantes, como necessário. A presente invenção refere-se, também, a um método para tratar um distúrbio queratoconjuntivo compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula (1) geral ou um seu sal. A dose do presente composto pode ser apropriadamente seleccionada dependendo dos sintomas, idade, forma de dosagem e semelhantes. No caso de um colírio, pode ser instilado uma a várias vezes ao dia numa concentração de desde 0, 00001 a 5% (p/v), de um modo preferido, de 0,001 a 3% (p/v). No caso de uma preparação oral, pode ser administrada uma vez ou dividida em várias vezes numa dose de, geralmente, 0,1 a 5000 mg por dia, de um modo preferido, de 1 a 1000 mg por dia.

Vantagem da Invenção

Como será descrito abaixo, quando se realiza um teste para um efeito terapêutico num dano corneano, qualquer dos presentes compostos apresenta um excelente efeito de melhoria nos modelos de distúrbio corneano. Portanto, os presentes compostos são úteis como um agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo, tal como olhos secos, úlcera corneana, queratite, conjuntivite, queratopatia pontuada superficial, defeitos epiteliais corneanos, defeitos epiteliais conjuntivos, queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite límbica superior, queratite filamentosa, e outros. 16

Melhor Modo para Realizar a Invenção

Daqui em diante, serão mostrados resultados de um teste farmacológico e exemplos de preparação, no entanto, estes exemplos são para boa compreensão da presente invenção e não devem ser entendidos para limitar o âmbito da presente invenção.

[Teste Farmacológico]

Teste para Efeito Terapêutico num Dano Corneano

Utilizando ratos machos SD, produziram-se modelos de distúrbio corneano de acordo com o método de Fujihara et ai., (Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42 (1): 96-100 (2001)). Após a produção dos modelos de distúrbio corneano, avaliou-se a classificação de dano corneano de acordo com o método de Murakami et ai., (Journal of the eye 21 (1): 87-90 (2004)) e obteve-se a razão de melhoria de um dano corneano após instilação. (Método de Teste)

Os ratos machos SD foram sistemicamente anestesiados por uma administração de Nembutal. Subsequentemente, removeu-se a glândula lacrimal exorbitai de cada rato e induziu-se dano corneano durante um periodo de 2 meses.

Em seguida, administrou-se, aos ratos, ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-2-n-propilbenzimidazol-l-il]metil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico (daqui em diante referido como 17 "Composto A"), 2-n-butil-4-espirociclopentane-l-[[2'-(1H- tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-2-imidazolin-5-ona (daqui em diante referido como "Composto B"), sal monopotássico de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)- 1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole (daqui em diante referido como "Composto C"), ácido 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-lH-benzimidazole-7-carboxílico (daqui em diante referido como "Composto D"), N-[ [2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-N-valeril-L-valina (daqui em diante referido como "Composto E") ou ácido 4-(1-hidroxi-l- metiletil)-2-n-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxilico mono-hidratado (daqui em diante referido como "Composto F"), como se segue.

Grupo de Administração de Composto A:

Instilou-se, em ambos os olhos, uma solução de soro fisiológico contendo o Composto A (0,005%), 6 vezes por dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 4 animais, 8 olhos).

Grupo de Administração de Composto B:

Instilou-se, em ambos os olhos, uma solução de soro fisiológico contendo o Composto B (0,04%), 6 vezes por dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 4 animais, 8 olhos) . 18

Grupo de Administração de Composto C:

Instilou-se, em ambos os olhos, uma solução de soro fisiológico contendo o Composto C (0,5%), 6 vezes por dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 3 animais, 6 olhos).

Grupo de Administração de Composto D:

Instilou-se, em ambos os olhos, uma solução de soro fisiológico com tampão fosfato contendo o Composto D (0,004%), 6 vezes por dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 4 animais, 8 olhos) .

Grupo de Administração de Composto E:

Instilou-se, em ambos os olhos, uma solução de soro fisiológico com tampão fosfato contendo o Composto E (0,004%), 6 vezes por dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 4 animais, 8 olhos).

Grupo de Administração de Composto F:

Instilou-se, em ambos os olhos, uma solução de soro fisiológico com tampão fosfato contendo o Composto F (0,004%), 6 vezes por dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 4 animais, 8 olhos) .

Num grupo controlo, instilou-se, em ambos os olhos, soro fisiológico ou soro fisiológico com tampão fosfato, 6 vezes ao 19 dia, durante 14 dias (um grupo consistindo de 4 animais, 8 olhos).

Catorze dias após o inicio de instilação, as partes danificadas da córnea foram coradas com fluoresceina. Para cada uma das partes superior, média e inferior da córnea, avaliou-se o grau de coloração com fluoresceina classificando de acordo com os critérios mostrados abaixo e calculou-se a razão de melhoria de dano corneano, a partir do valor médio das classificações totais para cada uma das partes acima mencionadas. Também, para os olhos normais, obteve-se o valor médio das classificações totais para cada uma das partes acima mencionadas. (Critérios de Avaliação) 0: Sem coloração pontuada 1: Coloração difusa (estando separada a coloração pontuada) 2: Coloração moderada (estando adjacente uma parte da coloração pontuada) 3: Coloração densa (estando a coloração pontuada quase nada separada) (Resultados)

Considerando o valor médio das classificações totais para o grupo controlo (soro fisiológico ou soro fisiológico com tampão fosfato) como um padrão (razão de melhoria: 0%) e de acordo com 20 a equação mostrada abaixo, calcularam-se as razões de melhoria para os grupos de administração dos Compostos A, B e C, respectivamente, as quais são mostradas na Tabela 1. As respectivas razões de melhoria para os grupos de administração dos Compostos D e E, calculadas de modo semelhante, são mostradas na Tabela 2 e a razão de melhoria para o grupo de administração do Compostos F é mostrada na Tabela 3. A propósito, o valor médio das classificações é uma média dos 8 casos ou 6 casos, respectivamente.

Razão de Melhoria (%) = {(controlo) - (o presente composto)} / grau de dano x 100

Grau de dano = (controlo) - (olho normal) (Tabela 1)

Grupo Valor médio de classificações Razão de melhoria (%) Olho normal 3,3 ^ Grupo de Administração Controlo (soro fisiológico) 4,9 Grupo de administração de Composto A (0,005%) 3,9 62,5 Grupo de administração de Composto B (0,04%) 3,9 62,5 Grupo de administração de Composto C (0,5%) 3,5 87,5 21 (Tabela 2)

Grupo Valor médio de classificações Razão de melhoria (%) Olho normal 2,5 Grupo de Administração Controlo (soro fisiológico com tampão fosfato) 4,6 Grupo de administração de Composto D (0,004%) 3,6 47,6 Grupo de administração de Composto E (0,004%) 3,9 33,3 (Tabela 3)

Grupo Valor médio de classificações Razão de melhoria (%) Olho normal 2,2 Grupo de Administração Controlo (soro fisiológico com tampão fosfato) 6,3 Grupo de administração de Composto F (0,004%) 3,6 65,9 (Discussão)

Como é farmacológico Compostos A corneanos. do teste a 3), os os danos evidente a partir dos resultados acima utilizando ratos (Tabelas 1 a F melhoraram, significativamente, 22 [Exemplos de Preparação]

Daqui em diante, serão mostrados exemplos de preparação representativos utilizando os Compostos A a F.

Exemplo de preparação 1 Em 100 mL,

Composto A 10 mg

Cloreto de Sódio 900 mg Água purificada estéril q.b.

Ao alterar a quantidade de Composto A a adicionar, pode preparar-se um colírio numa concentração de 0,001% (p/v), 0,03% (p/v), 0,1% (p/v), 0,3% (p/v), 1,0% (p/v) ou 3,0% (p/v).

Exemplo de preparação 2 Em 100 mL,

Composto B 50 ] mg Cloreto de Sódio 800 mg Hidrogenofosfato dissódico 100 mg Di-hidrogenofosfato sódico q.b • Água purificada estéril q.b .

Ao alterar a quantidade de Composto B a adicionar, pode preparar-se um colírio numa concentração de 0,002% (p/v), 0,01% (p/v), 0,25% (p/v), 1,25% (p/v) ou 3% (p/v). 23

Exemplo de preparaçao 3

Em 100 mL,

Composto C 100 mg Cloreto de Sódio 800 mg Hidrogenofosfato dissódico 100 mg Di-hidrogenofosfato sódico q.b. Água purificada estéril q.b. a adicionar, pode de 0,003% (p/v), (p/v), 1% (p/v) ou

Ao alterar a quantidade de Composto C preparar-se um colírio numa concentração 0,01% (p/v), 0,03% (p/v), 0,05% (p/v), 0,3% 3% (p/v).

Exemplo de preparação 4 Em 100 mL,

Composto D 50 mg

Cloreto de Sódio 900 mg Água purificada estéril q.b.

Ao alterar a quantidade de Composto D a adicionar, pode preparar-se um colírio numa concentração de 0,002% (p/v), 0,01% (p/v), 0,25% (p/v), 1,25% (p/v) ou 3% (p/v). 24

Exemplo de preparaçao 5 Em 100 mL,

Composto E 100 mg Cloreto de Sódio 800 mg Hidrogenofosfato dissódico 100 mg Di-hidrogenofosfato sódico q.b. Água purificada estéril q.b. a adicionar, pode de 0,003% (p/v), (p/v), 1% (p/v) ou

Ao alterar a quantidade de Composto E preparar-se um colírio numa concentração 0,01% (p/v), 0,03% (p/v), 0,05% (p/v), 0,3% 3% (p/v).

Exemplo de preparaçao 6 Em 100 mL,

Composto F 10 mg

Cloreto de Sódio 800 mg

Hidrogenofosfato dissódico 100 mg

Di-hidrogenofosfato sódico q.b. Água purificada estéril q.b.

Ao alterar a quantidade de Composto F a adicionar, pode preparar-se um colírio numa concentração de 0,001% (p/v), 0,03% (p/v), 0,1% (p/v), 0,3% (p/v), 1,0% (p/v) ou 3,0% (p/v). 25

Exemplo de preparaçao 7

Em 100 g 0,3 g 10,0 g q. b.

Composto C Parafina líquida Parafina branca mole

Ao alterar a quantidade de Composto C a adicionar, pode preparar-se uma pomada oftálmica numa concentração de 1% (p/p) ou 3% (p/p) .

Exemplo de preparação 8 Em 100 g, 0,3 g 10,0 g q. b.

Composto F Parafina líquida Parafina branca mole

Ao alterar a quantidade de Composto F a adicionar, pode preparar-se uma pomada oftálmica numa concentração de 1% (p/p) ou 3% (p/p).

Lisboa, 5 de Janeiro de 2012 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto representado pela fórmula (1) geral seguinte ou um seu sal, para fabricar um agente terapêutico para um distúrbio queratoconjuntivo:

em que X representa

ou

o anel Y representa um anel heterocíclico contendo azoto, substituído ou não substituído; R1 representa um grupo carboxilo ou um anel heterocíclico de 5 membros contendo azoto, substituído ou não substituído; e R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo substituído ou não substituído ou um grupo alquilcarbonilo não substituído.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula (1) geral, 1 X representa

o anel Y representa

R1 representa um grupo carboxilo,

R1 2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo; R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de halogéneo, um grupo hidroxialquilo ou um grupo alcoxialquilo; e R7, R8, R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo ou um grupo carboxilo ou um seu éster. 2 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na 2 fórmula (1) geral X representa o anel Y representa R4

R1 representa um grupo carboxilo ou

H R1 representa um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo; R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxialquilo; e R6 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxialquilo ou um grupo carboxilo ou um seu éster.
3 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na 2 fórmula (1) geral X representa o anel Y representa R4

R1 representa

R4 representa um grupo alquilo.
4 o anel Υ representa

carboxilo ou R representa um grupo

R4 representa um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo, R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, R8 representa um átomo de hidrogénio, 9 R representa um átomo de hidrogénio ou , e R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo ou um seu éster.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (1) geral X representa
6. Utilização de acordo com a reivindicação 3 ou 5, em que o éster de um grupo carboxilo é 5 οA cr οJL

ou
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula (1) geral X representa

R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo carboxialquilo ou um grupo alquilcarbonilo .
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 7, em que na fórmula (1) geral 6 X representa

R1 representa

H R2 representa um grupo carboxialquilo; e R3 representa um grupo alquilcarbonilo não substituído.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-2-n-propilbenzimidazol-l-il]metil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico, 2-n-butil-4-espirociclopentano-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1' -bif enil-4-il ] metil ] - 2-imidazolin-5-ona, 2-butil-4- cloro-5-hidroximetil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]imidazole, ácido 2-etoxi-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-lH-benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1' - bifenil-4-il]metil]-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo, N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-N-valeril-L-valina, ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-n-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1, 1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxílico ou 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-n-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]imidazole-5-carboxilato de 7 (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo ou um seu sal está contido no agente terapêutico como um ingrediente activo.
10. Utilização de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 9, em gue o distúrbio queratoconjuntivo é olhos secos, úlcera corneana, gueratite, conjuntivite, gueratopatia pontuada superficial, defeitos epiteliais corneanos, defeitos epiteliais conjuntivos, queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite limbica superior ou queratite filamentosa.
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a forma de dosagem é um colírio ou uma pomada oftálmica. Lisboa, 5 de Janeiro de 2012 8