CZ301913B6

CZ301913B6 - Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie

Info

Publication number: CZ301913B6
Application number: CZ20013804A
Authority: CZ
Inventors: Nakagawa@Shizue; Nagisa@Yasutaka; Ikeda@Hitoshi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2010-07-28
Also published as: HUP0200890A2; ES2233362T3; NO327446B1; CZ20013804A3; DE60018186T2; NZ514855A; AU4143400A; NO20015257L; EP1197223A4; RU2239454C2; CA2371554C; DK1197223T3; US7064141B1; SK15452001A3; SK286859B6; EP1197223B1; HUP0200890A3; PL196895B1; US20060189669A1; CA2371554A1

Abstract

Byl získán farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie, který obsahuje slouceninu, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo její sul. Tento prípravek je užitecný napríklad pro predcházení nebo lécení jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie inhibováním její progrese.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferační retinopatie, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo její sůl.

io

Dosavadní stav techniky

Diabetická retinopatie znamená diabetickou komplikaci, která je způsobena mikroangiopatií díky hyperglykemii. Počet diabetických pacientů, kteří trpí komplikovanou diabetickou retinopatií, se zvyšuje jak se trvání diabetů více a více prodlužuje. Je popsáno, že ne méně než 80% diabetických pacientů trpí retinopatií související s diabetem před uplynutím dvou dekád od vývoje diabetů. Diabetická retinopatie se vyvine jednoduchou retinopatií, predproliferační retinopatií a proliferační retinopatií. U jednoduché retinopatie je pozorováno zvýšení vaskuíámí propustnosti, jo retinální edém, ztluštění bazální membrány, porucha vaskulámích endoteliálnich buněk a vypadnutí pericytů. Jestliže se pozoruje zhoršení retinálního potenciálu (funkce vidění) s následující vaskuíámí obstrukcí, jde o diagnosu předproliferační retinopatie, která se nakonec vyvine na proliferační retinopatií, při níž je pozorována proliferace membrány pojivové tkáně a neovaskularizace. Proliferační retinopatie je v některých případech doprovázena odchlýpením sítnice. Paci25 enti s proliferační retinopatií nepociťují žádný subjektivní příznak. Proto když pociťují abnormalitu v očích, je v mnoha případech příliš pozdě. Je tedy velmi důležité předcházet, léčit nebo inhibovat její vývoj v časném stadiu. Diabetická retinopatie je dále primární příčinou nástupu oslepnutí u dospělých a způsobuje vážný sociální problém z hlediska pohodlného společenského života.

Hlavními léčeními diabetické retinopatie v současné době je fotokoagulace použitím laseru, jestliže je v oftalmoskopu pozorována neovaskularizace nebo vitrektomie, jestliže se diabetes vyvinul s proliferací fibroblastové membrány a pozorovaným odchlýpením sítnice. Léčení fotokoagulací nebo vitrektomií je však v některých případech nemožné, což závisí na místu, které je nemocí zasaženo, a v jiných případech se nevrací vidění dokonce ani tehdy, když je chirurgické ošetření úspěšné. Za těchto okolností je žádoucí vyvinutí farmaceutického prostředku schopného léčit diabetickou retinopatií v časném stadiu.

Sloučeniny, které mají aktivity antagonizovat angíotensin II, jsou známy jako činidla pro léčení onemocnění oběhového systému, jako je hypertenze, srdeční onemocnění (např. zbytnění srdce, selhání srdce, srdeční infarkt atd.), cerebrální hemoragie, nefritida atd. (viz japonský patentový spis bez průzkumu 4-364171/1992 atd.). Předpokládá se, že mechanismus působení takové sloučeniny by se uskutečňoval inhibováním navázání angíotensinu 11, kteiý má silnou vasokonstrikci na receptor angíotensinu II.

Diabetičtí pacienti mají komplikovanou hypertenzi s vyšší frekvencí než pacienti bez diabetů. Hypertenze je jedním významně rozhodujícím faktorem způsobujícím nástup vývoje retinopatie. Pacienti s diabetem, kteří mají komplikovanou retinopatií, mají v krvi vyšší hladiny enzymů konvertuj ících angíotensin schopných produkovat angíotensin II, mají tedy silnější vazokonstrikci než pacienti bez diabetů; mimo diabetických pacientů ti pacienti, kteří mají proliferační retinopatii, mají tendenci mít vyšší hladiny takových enzymů v krvi než pacienti bez proliferační retinopatie.

V nedávně době pokročily výzkumy objasnění pathologie diabetické retinopatie. Předpokládá se, že vaskuíámí endoteliální růstový faktor (VEGF), který vykazuje potenciální účinek na růst

- 1 CZ 301913 B6 endoteliálních buněk a účinek zvyšující vaskulámí propustnost, by indukoval proliferační retinopatii, která je koncovým příznakem diabetické retinopatíe, kvůli jejím fyziologickým účinkům, zvýšení vitrózní hladiny VEGF u pacientů s proliferační retinopatií a zvýšením exprese VEGF na sítnici u zvířecích modelů. VEGF má také účinek zvyšující potenciální vaskulámí propustnost a

VEGF je považován za příčinu retinálního edému pozorovaného u jednoduché retinopatíe nebo u před proliferační retinopatíe. Bylo popsáno, že individuální systém renin-angiotensin byl nalezen v sítnici a je zřejmé, že angiotensin II urychluje produkci VEGF v retinální tkáni. Tyto skutečnosti ukazují na to, že systém renin-angiotensin je zahrnut v diabetické retinopatií.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje farmaceutický prostředek užitečný pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatíe nebo předproliferační retinopatíe.

Na základě předcházejících okolností autoři předloženého vynálezu intenzivně zkoumali farmaceutické prostředky užitečné pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatíe. Výsledkem bylo, že zjistili, že použití sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin 11, zvláště sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, specifického obecného vzorce je velmi účinná nejen pro zlepšení retinálního potenciálu (funkce vidění) a retinálního edému (poruchy v tkáni), ale také předchází, léčí nebo inhibuje vývoj jednoduché retinopatíe nebo předproliferační retinopatíe. Autoři předloženého vynálezu na základě shora uvedených zjištění progresivně pokračovali ve výzkumu a dokončili předložený vynález. To znamená, že předložený vynález se týká následujících:

1) farmaceutického prostředku pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatíe, který obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotension II (sloučenina, která má aktivitu antagonizovat receptor angiotensinu II), nebo její proléčivo nebo její sůl,

2) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), pri čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená nepeptidovou sloučeninu,

3) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antago35 nizovat angiotensin II, znamená sloučeninu, která má ve své molekule atom kyslíku,

4) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), pri čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu, která má etherovou vazbu nebo karbonylovou skupinu,

5) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), pri čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin 11, znamená sloučeninu obecného vzorce I

v němž R¹ znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena, X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina se navzájem vážou přímo nebo prostřednictvím raménka, které má atomovou délku řetězce dvě nebo méně, n znamená číslo 1 nebo 2, kruh A znamená benzenový kruh, který vedle skupiny R² je popřípadě substituován, R² znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena a R³ znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, která se může vázat heteroatomem,

6) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, io Valsartan, Telmisartan, Irbesartan nebo Tasosartan,

7) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při Čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazoI-7-karboxylovou kyselinu,

8) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), pří čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená l-(cyklohexyloxykarbonylxy)ethylester 2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol—7-karboxyIové kyseliny,

9) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydroxy-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3yl)bifenyl-4-yI]methyI]benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu, a

10) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž tímto prostředkem je činidlo pro zlepšení retinálního potenciálu nebo retinálního edému.

V předloženém spisu aktivita antagonizovat angiotensin II znamená inhibovat kompetitivně nebo nekompetitivně navázání angiotensinu II na receptory angiotensinu II na buněčné membráně tak, aby se snížil silný vazokonstrikční účinek nebo vaskulámí proliferační účinek hladkých svalů indukovaný angiotensinem II a zlepšil se příznak hypertenze.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, která se používá podle předloženého vynálezu, může znamenat jakoukoliv peptidovou sloučeninu nebo nepeptidovou sloučeninu. S hlediska výhody dlouhého působení je výhodná nepeptidová sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II. Jako sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, je výhodná taková sloučenina, která má ve své molekule atom kyslíku, výhodnější je taková sloučenina, která má etherovou vazbu nebo karbonylovou skupinu (uvedená karbonylová skupina může resonancí tvořit hydroxylovou skupinu), ještě výhodnější je taková sloučenina, která má etherovou vazbu nebo ketonový derivát a zvláště výhodný je etherový derivát.

Jakákoliv nepeptidová sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, se může používat podle předloženého vynálezu. Mezi příklady uvedených sloučenin patří imidazolové deriváty popsané vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 71073/1981, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 71074/1981, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 98270/1982, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 157768/1983, v USA patentu 4 355 040, v USA patentu 4 340 598 atd., modifikované imidazolové deriváty popsané v evropském patentu 253 310, v evropském patentu 291 969, v evropském patentu 324 377, v evropském patentu 403 158, ve spisu WO 91/00277, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 23868/1988, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 117876/1989 atd., pyrrolové, pyrazolové a triazo50 love deriváty popsané v USA patentu 5 183 899, v evropském patentu 323 841, v evropském patentu 409 332, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 287071/1989 atd., benzimidazolové deriváty popsané v USA patentu 4 880 804, v evropském patentu 0392 317, v evropském patentu 0 399 732, v evropském patentu 0 400 835, v evropském patentu 0 425 921, v evropském patentu 459 136, vjaponském patentovém spisu bez průzkumu 63264/1991 atd., azaindenové deriváty popsané v evropském patentu 399 731 atd., pyrimidonové deriváty popsané v evropském

-3CZ 301913 B6 patentu 407 342 atd., chinazolinové deriváty popsané v evropském patentu 411 766 atd., xanthinové deriváty popsané v evropském patentu 430 300 atd., kondenzované imídazolové deriváty popsané v evropském patentu 434 038 atd., pyrimidindionové deriváty popsané v evropském patentu 442 473 atd., thienopyridonové deriváty popsané v evropském patentu 443 568 atd., hete5 rocyklícké sloučeniny popsané v evropském patentu 445 811, v evropském patentu 483 683, v evropském patentu 518 033, v evropském patentu 520 423, v evropském patentu 588 299, v evropském patentu 603 712 atd. Navíc jsou jejich representativní sloučeniny popsány v Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39(3), 625 až 656. Jako nepeptidová sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, se může vedle sloučenin popsaných ve shora uvedených odkazech io použít jakákoliv sloučenina, pokud má aktivitu antagonizovat angiotensin II. Výhodnými jsou mimo jiné Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F 108566), Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsartan (CGP—48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA—756), jejich aktivní metabolity (Candesartan atd.) atd,

Výhodné jsou, mimo jiné, 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl—4—yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina (Candesartan), l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester 2ethoxy-l-[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenvl—4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (Candesartan cilexetil), pivaloyoxymethylester 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl—4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny, 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydroxy-5-oxo20 l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4—yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina atd. nebo její sůl.

Shora uvedený benzimidazolový derivát se může vyrábět známými způsoby popsanými například v evropském patentu 425 921, v evropském patentu 459 136, v evropském patentu 553 879, v evropském patentu 578 125, v evropském patentu 520 423, v evropském patentu 668 272 atd. nebo analogickým způsobem. Jestliže se v předloženém vynálezu používá Candesartan ciletexil, s výhodou se používá stabilní krystal typu C popsaný v evropském patentu 459 136.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo může znamenat zřetelnou částici nebo může existovat ve formě jakýchkoliv jejích možných farmaceuticky přijatelných solí. Mezi příklady uvedených solí patří sůl s anorganickými bázemi (např. alkalickými kovy, jako je sodík, draslík atd., kovy alkalických zemin, jako je vápník, hořčík atd., přechodnými kovy, jako je zinek, železo, měď atd., atd.), s organickými bázemi (např. organickými aminy, jako je trimethy lamin, triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, diethanolamin, tri35 ethanolamin, dicyklohexy lamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin atd., bazickými aminokyselinami, jakoje arginin, lysin, omithin atd. atd.), jestliže uvedená sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, má kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina atd., a sůl s anorganickými kyselinami nebo organickými kyselinami (např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou uhličitou, kyselinou peruhličitou, kyse40 linou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, methansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.), kyselými aminokyselinami, jakoje kyselina asparagová, kyselina glutamová atd. atd., jestliže uvedená sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, má bazickou skupinu, jako je aminová skupina atd.

Proléčivo sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II (zde dále označované jako AII antagonista), znamená sloučeninu, která se převede na ΑΠ antagonistů za fyziologických podmínek nebo reakcí s příslušným enzymem, žaludeční kyselinou atd. V živém těle, to znamená sloučeninu, která se převede na AII antagonistů oxidací, redukcí, hydrolýzou atd. podle enzymu, sloučeninu, která se převádí na AII antagonistů žaludeční kyselinou atd.

Mezi příklady proléčiva AII antagonisty patří sloučenina, v níž aminová skupina AII antagonisty je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosforečnou atd. (např. slou55 cenina, v níž aminová skupina AII antagonisty je substituována eikosanoylovou skupinou, ala-4CZ 301913 B6 nylovou skupinou, pentylaminokarbony lovou skupinou, (5-methy 1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxy karbony lovou skupinou, tetrahydrofurany lovou skupinou, pyrrolidylmethylovou skupinou, pivaloyloxymethy lovou skupinou, terč. buty lovou skupinou atd.), sloučenina, v níž hydroxylová skupina ΑΠ antagonisty je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyseli5 nou fosforečnou, kyselinou boritou atd. (např. sloučenina, v níž hydroxylová skupina AII antagonisty je substituována acetylovou, palmitoylovou, propanoylovou, pivaloylovou, sukcinylovou, fumarylovou, alanylovou, dimethylam inomethyl karbony lovou skupinou atd.), sloučenina, v níž karboxylová skupina AII antagonisty je modifikována esterem, amidem atd. (např. sloučenina, v níž karboxylová skupina ΑΠ antagonisty je modifikována ethylesterem, fenylesterem, io karboxymethy testerem, d i methyl aminomethylesterem, p i valoy loxy methy lesterem, ethoxykarbony loxy et hýle sterem, ftalidy lesterem, (5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxolen—4-y l)methy lesterem, cyklohexy loxy karbony lethy lesterem, methy lamidem atd.) atd. Tato proléčiva se mohou vyrábět známým způsobem z AII antagonisty.

Proléčivo ΑΠ antagonisty může znamenat sloučeninu, která se převede na ΑΠ antagonistu za fyziologických podmínek, jak jsou popsány ve Pharmaceutical Research and Developmenť, díl 7 (Drug Design), strany 163 až 198, publikováno 1990 společností Hirokawa Publishíng Co. (Tokyo, Japonsko).

AII antagonista může být také hydratován.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin JI, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelná sůl] má nízkou toxicitu a může se podávat jako taková nebo jako její farmaceutický prostředek s farmaceuticky přijatelným nosičem savcům (např. člověku, myším, krysám, králíkům, psům, kočkám, dobytku, prasatům, opicím atd.) tak, aby se předešel, aby se léčil nebo aby se inhiboval vývoj jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie.

Mezi příklady nosičů patří různé organické nebo anorganické nosiče, které se obvykle používají v této oblasti. Například v pevných prostředcích se používá excipiens, mazadlo, pojivo, dezintegrační činidlo atd., a v kapalných prostředcích se používá rozpouštědlo, solubilizační činidlo, suspendační činidlo isotonizující činidlo, pufir, uklidňující činidlo atd. Jestliže je to žádoucí, může se ve shora uvedených prostředcích dále používat příslušná přísada, jako je ochranné Činidlo, antioxidační činidlo, barvivo, sladidlo atd.

Mezi příklady excipiens patří laktóza, sacharóza, D-mannitol, D-sorbitol, škrob, α-škrob, dextrin, krystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce, sodná sůl karboxymethylcelulózy, arabská guma, dextrin, pullulan, lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, metakřemičitan hlinitohořečnatý atd.

Mezi příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý atd.

Mezi příklady poj i v patří α-škrob, třtinový cukr, želatina, arabská guma, methy lcelulóza, karbo45 xymethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, krystalická celulóza, sacharóza, D-mannitol, trehalóza, dextrin, pullulan, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon atd.

Mezi příklady dezintegračních činidel patří laktóza, sacharóza, škrob, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxy methyl Škrobu, lehký anhydrid kyseliny křemičité s nízkým stupněm substituce, hydroxypropylcelulóza atd.

Mezi příklady rozpouštědla patří voda pro injekci, Ringerův roztok, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej, olej z bavlníkových semen atd.

-5 CZ 301913 B6

Mezi příklady sol ubilizač nich činidel patří polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalóza, benzy lbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný, octan sodný atd.

Mezi příklady suspendačních činidel patří povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid, monostearát glycerinu atd., hydrofilní polymery, jako je póly viny lalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza atd., polysorbáty, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej atd. atd.

Mezi příklady isotonizujících činidel patří chlorid sodný, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glukóza atd.

Mezi příklady pufrů patří pufrovací roztok fosforečnanu, octanu, uhličitanu, citrátu atd.

Mezi příklady uklidňujících cinidel-patří benzylalkohol atd.

Mezi příklady ochranných činidel patří estery paraoxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová atd.

Mezi příklady antioxidaČních činidel patří siřící taný, kyselina askorbová atd.

Mezí výhodné příklady barvi v patří ve vodě rozpustné syntetické organické potravinové přísady (např. potravinová barviva, jako je potravinové červené barvivo ě. 2 a ě. 3, potravinové žluté barvivo č. 4 a č. 5 a potravinové modré barvivo ě. 1 a ě. 2), ve vodě nerozpustná červená barviva (např. hlinité soli shora uvedených ve vodě rozpustných organických potravinových přísad atd.), přírodní pigmenty (např. β-karoten, chlorofyl, červený oxid železitý atd.) atd.

Mezi výhodné příklady odkyselovacích činidel patří sacharát sodný, glycirrhizinát dvojdraselný, aspartam, Stevia atd.

Farmaceutický prostředek se orálně nebo parenterálně bezpečně podává například ve formě orálně podávaných prostředků, jako jsou tablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek), granule, prášky, sirupy, emulze, suspenze atd., a parenterálně podávaných prostředků, jako jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulámí injekce, intraperitoneální injekce, intravitrózní injekce, injekce do oční bulvy a sítnice atd.), kapky, léčiva pro vnější použití (např. nasotracheálně podávané prostředky, perkutánně podávané prostředky, masti atd.), čípky (např. rektální čípek, vaginální čípek atd.), pelety (např. pelety pro trvalou přítomnost na sítnici atd.), kapky, oftalmové místně podávané prostředky (např. oční kapky, oftalmové masti atd.) a podobně.

Farmaceutický prostředek se může vyrábět podle kteréhokoliv z konvenčních způsobů v oblasti farmaceutických prostředků, například podle postupu popsaného v japonské Pharmacopoeii. Dále zde bude podrobně popsán specifický způsob výroby farmaceutického prostředku.

Například farmaceutický prostředek, který se má podávat orálně, se vyrobí tak, že se k účinné složce přidá excipiens (např. laktóza, sacharóza, škrob, D-mannitol atd.), dezintegraění činidlo (např. vápenatá sůl karboxymethylcelulózy atd.), pojivo (např. α-škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon atd.), mazadlo (např. talek, stearát hořečnatý, polyethylenglykol 6000 atd.), atd., vylisováním-tvarováním směsi prostředku a, jestliže je to nutné, potažením prostředku materiálem potahovacího základu známým způsobem tak, aby se maskovala chuť nebo aby se umožnilo prostředku rozpustit se v tenkém střevu nebo aby se dosáhla perzistence.

-6CZ 301913 B6

Mezi příklady potahovacího základního materiálu patří cukerný potahovací materiál, filmový potahovací materiál rozpustný ve vodě, enterický filmový potahovací materiál, filmový potahovací materiál s trvalým uvolňováním atd.

Jako cukerný potahovací materiál se používá sacharóza, která se může použít v kombinaci s alespoň jedním materiálem vybraným z talku, přesráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pullulanu, kamaubského vosku atd.

Mezi příklady ve vodě rozpustného filmového potahovacího materiálu patří celulózové polymei o ry, jako je hydroxypropy (celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxy ethyl celulóza a methylhydroxyethytcelulóza, syntetické polymery, jako je polyvinylacetál diethylaminoacetátu, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E [Eudragit E (obchodní název), Rhom Pharma], polyvinylpyrrolidon atd., polysacharidy, jako je pullulan, atd.

Mezi příklady enterického filmového potahovacího materiálu patří celulózové polymery, jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylethylcelulóza, acetátftalát celulózy atd., akrylové polymery, jako je methakrylátový kopolymer LD [Eudragit L-30D55 (obchodní název), Rhom Pharmal], methakrylový kopolymer S [Eudragit S (obchodní název), Rhome Pharma] a přírodní látky, jako je šelak atd.

Mezi příklady filmových potahovacích materiálů s trvalým uvolňováním patří celulózové polymery, jako je ethylcelulóza, a akrylátové polymery, jako je aminoalkylmethakrylátový kopolymer RS [Eudragit RS (obchodní název), Rhom Pharma], suspenze kopolymeru ethylakrylát methy lmethakry lát [Eudragit NE (obchodní název), Rhom Pharma] atd.

Každý ze shora uvedených potahovacích materiálů se může použít jako směs s alespoň dvěma materiály v příslušném poměru. Vedle toho se během potahování může používat materiál stínící světlo, jako je oxid titaničitý, oxid železitý nebo podobné.

Injekce se připravuje rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. destilované vodě, fyziologickém solném roztoku, Ringerově roztoku atd.), olejovém rozpouštědle (např. rostlinných olejích, jako je olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej a propylen gly kol atd.) nebo podobných v přítomnosti dispergačního činidla (např. polysorbátu 80, polyoxyethylenem vytvrzeného ricinového oleje 60 atd.), polyethylen35 glykolu, karboxymethylcelulózy, alginátu sodného atd.), ochranného činidla (např. methylparabenu, propyl parabenu, benzylalkoholu, chlorbutanolu, fenolu atd.), isotonizujícího činidla (např. chloridu sodného, glycerinu, D-mannitolu, D-sorbitolu, glukózy atd.) nebo podobných. Pri této přípravě se mohou používat, jestliže je to nutné, přísady, jako je solubilizační činidlo (např. salycilát sodný, octan sodný atd.), stabilizační činidlo (např. lidský sérový albumin atd.), uklidňující činidlo (např. benzylakohol atd.) a podobné.

Mezi výhodné příklady oftalmového místního činidla patří oční kapky, oftalmové masti atd. Oční kapky mohou být vodné nebo nevodné a mohou existovat ve formě roztoku nebo suspenze. Dále pak sloučenina může být dispergována v nebo absorbována v oftalmové masti, gelu nebo poly45 meru s trvalým uvolňováním pro použití v prostředku.

Vodné oční kapky mohou obsahovat konvenční přísady, jako je isotonizující činidlo, pufr, činidlo upravující pH, ochranné činidlo, chelatační činidlo a podobné.

Mezi příklady isotonizujícího činidla patří chlorid sodný, mannitol, sorbitol, glycerin atd. Mezi příklady pufrů patří fosforečnan, boritan, octan, citran atd. Mezi příklady činidel upravujících pH patří kyselina chlorovodíková, kyselina octová, hydroxid sodný atd. Mezi příklady ochranných činidel patří estery paraoxybenzoové kyseliny, benzalkoniumchlorid, chlorhexydin, benzylalkohol, kyselina sorbová nebo její soli, thiomerosal, chlorbutanol atd. A mezi příklady chelatač-7CZ 301913 B6 nich činidel patří edetát sodný (sodná sůl ethylentetraminoctové kyseliny), citrát sodný, kondenzovaný fosforečnan sodný atd.

Vodné oční kapky mohou dále obsahovat zahušťovací a/nebo suspendační Činidlo, mezi jejichž příklady patří methylcelulóza, karmelóza nebo její sůl, hydroxyethyl celulóza, alginát sodný, karboxyvinylový polymer, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon atd.

Vodné oční kapky mohou dále obsahovat povrchově aktivní činidlo (např. polyethylenglykol, propylenglykol, polyethylenem ztužený ricinový olej, polysorbát 80 atd.) atd.

Jestliže se sloučenina podává ve formě vodných suspendovaných očních kapek, pro použití v prostředku se mohou vhodně vybrat shora uvedené polymemí zahušťovadlo, povrchově aktivní činidlo a podobné.

Jestliže se sloučenina podává ve formě nevodných očních kapek, jejich rozpouštědlo je vhodně vybráno z rostlinných olejů, jako je ricinový olej, sezamový olej, sojový olej a olivový olej, a kapalný parafín, propylenglykol, β-oktyldode kanoi a podobně.

Jestliže se sloučenina podává ve formě nevodných suspendovaných očních kapek, jejich rozpouštědlo se pro použití v prostředku vhodně vybere z tixotropních koloidních činidel, jako je monostearát hlinitý a podobné.

Hodnota pH shora uvedených očních kapek se upraví na rozmezí u konvenčních očních kapek obecně 4,0 až 9,0, s výhodou 5,0 až 8,0.

Jestliže se sloučenina podává ve formě oftalmové masti, její základní materiál pro použití v prostředkuje vhodné vybrán z vazelíny, plastikové báze, kapalného parafinu a podobně.

Základní materiál jako gelující činidlo pro oční kapky je vhodně vybráno z například karboxyvinylového polymeru, methylcelulózy, alginátu sodného, hydroxypropylcelulózy, polymeru ethy 1 en male i n anhydridu a podobných.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučeniny obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelná sůl] se může používat jako činidlo pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie savců (např. lidí, myší, krys, králíků, psů, koček, dobytka, vepřů, opic atd.).

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučeniny obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelná sůl] je užitečná pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje retinopatií, jako je angiopatická retinopatie, arteriosklerotická retinopatie, hypertenzivní retinopatie, diabetická retinopatie, retinopatie nedospělých, renální retinopatie, retinální venózní okluze a makulární degenerace související se stárnutím, a je také užitečná pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie v časném stadiu, kde nebyla pozorována neovaskulámí retinopatie díky vynikajícímu účinku zlepšující retinální potenciál (funkce vidění) a účinku zlepšující retinální edém (porucha v tkáni).

Dávkování sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo jejího proléčiva nebo její soli [s výhodou sloučenin obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné soli] je různé a závisí na subjektu, způsobu podávání, onemocnění, které má být léčeno, nebo na stavu onemocnění. Například v případě orálního podávání savci, zvláště dospělému člověku (hmotnost 50 kg), se obecně v jedné dávce podává asi 0,001 až asi 500 mg, s výhodou 1 až 50 mg shora uvedené sloučeniny nebo její soli jako účinné složky. Výhodné je, jestliže se tato dávka sloučeniny nebo soli podává jednou až třikrát denně.

-8CZ 301913 B6

V případě, kdy se sloučenina nebo její sůl podává ve formě očních kapek, její koncentrace je obecně 0,001 až 10% (hmotn. kobj.), s výhodou 0,01 až 5 % (hmotn. kobj.), výhodněji 0,1 až 2 % (hmotn. k obj.). Je žádoucí, aby se 1 až několik kapek, s výhodou 1 až 2 tyto oční kapky (množství 1 kapky je asi 50 μΐ) podávaly dospělému člověku najednou a aby se toto dávkování očních kapek podávalo třikrát až šestkrát, s výhodou čtyřikrát až pětkrát denně. Na druhé straně, v případě, kde se sloučenina nebo její sůl podává ve formě oftalmové masti, je koncentrace sloučeniny obecně 0,001 až 10 % (hmotn. k obj.), s výhodou 0,01 až 5 % (hmotn. k obj.), výhodněji 0,1 až 2% (hmotn. kobj.). Je žádoucí, aby se taková mast podávala do spojivkového váčku v dávce asi 0,1 až asi 0,2 g a aby se tato dávka masti podávala jednou až čtyřikrát denně.

io

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Předložený vynález je zde dále popsán podrobněji pomocí následujících příkladů a testovacích příkladů, které nejsou zkonstruovány jako omezující.

Příklady provedení vynálezu Testovací příklad 1

Inhibování retinální VEGF produkce a zlepšení retinálního potenciálu u diabetických krys

Sloučenina 1: (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyIoxy)ethylester 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7”karboxyIové kyseliny (sloučenina 1).

Způsob: Streptozotocin (STZ) byl intravenózně injekčně podán v dávce 30 mg/kg krysím samcům ve stáří 10 týdnů (Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rat: SHRSP). Po devíti týd25 nech od injekce STZ byly změřeny hodnoty cukru v krvi krys. Krysy byly rozděleny do 3 skupin, to znamená skupinu před podáním, kontrolní skupinu s podaným rozpouštědlem a skupinu s podanou sloučeninou 1 (3 mg/kg/den, p.o.). Po čtyřech týdnech byly změřeny hodnoty cukru v krvi a retinální potenciály. Potom byly krysy usmrceny vykrvácením rozříznutím aorty abdominalis v hluboké etherové anestezi tak, aby se odstranila oční bulva. Suspenze sloučeniny 1 v 0,5% fyziologickém solném roztoku obsahujícím methylcelulózu byla orálně podávána krysám jednou denně po dobu 4 týdnů. Na druhé straně byly jako neošetřená skupina použity 23 týdnů staré krysy SHRSP.

Objem cukru v krvi byl měřen následujícím způsobem. Krev byla odebrána z ocasních cév pou35 žitím heparinu a odstřeďována tak, aby se izolovala krevní plazma. Množství glukózy v plazmě bylo změřeno použitím automatického analyzátoru (Model 7070, vyroben firmou Hitachi Seisekusho).

Retinální potenciál byl změřen následujícím způsobem. Předmětné zvíře bylo vystaveno adaptaci na tmu v tmavém pokoji po dobu 90 až 120 minut. Potom bylo anestetizováno hydrochloridem ketaminu (50 mg/kg, i.m.) a immobilizováno xylazinem (2 mg/kg, i.m.). Končetina a hlava předmětného zvířete byly upevněny provázkem. Mydriatikum bylo v kápnuto na levou oční bulvu, aby se rozšířila zornice, a elektroda typu kontaktní čočky byla umístěna na rohovku použitím pomocného činidla pro připevnění kontaktní čočky, Xenonová lampa (1,2 Joulu) byla umístěna do vzdálenosti 10 cm v čelním směru od testovaného oka (levé oko) a světelná stimulace byla regulována světelným stimulátorem (SLS-3100, vyrobeným Nippon Koden K. K.). Retinální potenciál generovaný světelnou stimulací (0,5 Hz, lókrát) byl amplifikován zařízením Neuropack (MEB-5100, vyrobeným Nippon Koden K. K., 0,5 Hz, sweeping time: 200 ms. Výsledky byly sečteny a zprůměrovány. Latence oscilačních potenciálních maxim (Ol, 02 a 03) byla vypočtena z výsledných tvarů vln.

VEGF mRNA v sítnici byla kvantitativně stanovena následujícím způsobem. RNA byla extrahována z odstraněné oční bulvy použitím ISOGENu (Nippon gene). Množství VEGF mRNA bylo

-9CZ 301913 B6 změřeno z extrahované RNA semikvantitativním RT-PCR způsobem (ABI PRISM 7700: Perkin Elmer) použitím dvou druhů fluorescenčních sond (FAM: VEGF a VIC: β-působení). Množství VEGF mRNA bylo korigováno množstvím β-působení mRNA a vypočteno za předpokladu, že množství VEGF mRNA SD krysí sítnice bylo definováno jako L

Pro test rozdílu statické významnosti byl použit Dunnetlův test. Vyhodnocení je uvedeno v tabulce 1.

Koncentrace glukózy v plazmě vykázala značnou hyperglykemii ve skupině před podáním, io v kontrolní skupině a u skupiny s podávanou sloučeninou 1. Neexistoval tedy žádný rozdíl v koncentraci mezi těmito třemi skupinami. Latence oscilačních potenciálních maxim byla prodloužena v Ol, 02 a 03 ve skupině před podáním a kontrolní skupině při srovnání s neošetřenou skupinou. Latence byla snížena v kterékoliv Ol, 02 a 03 u skupiny s podanou sloučeninou 1.

Významné zlepšení bylo pozorováno zvláště u Ol při srovnání s kontrolní skupinou. Množství 15 VEGF mRNA v retinálních tkáních skupiny před podáním a kontrolní skupiny byly značně zvýšeny při srovnání s normální hodnotou (množství VEGF mRNA v retinální tkáni SD krys bylo stanoveno jako 1). Množství VEGF mRNA v retinální tkáni a ve skupině, které byla podána sloučenina 1, bylo významně sníženo a bylo zregenerováno na normální hodnotu,

Tabulka 1

Působení sloučeniny 1 na glukózu v plazmě, retinální VEGF mRNA a latenci ose i lační ho potenciálního maxima u diabetických krys

	skupina před podáním (n = 5)	kontrolní skupina (n = 5)	skupina s podáním sloučeniny 1 (n=4)	neošetřená skupina (n = 5)
glukosa v plazmě (mg/dl)	526,1±36,9	571±66	525±35	142±10
retinální VEGF mRNA (VEGF SD krys stanovena jako 1)	1,50±0,39	1,46±0,14	0,99±0,14~	1,08±0,05
latence oscilačního potenciálního maxima 01 (ms)	27,06±2,49	25,66±0,87	23,81 ±0,42*	23,76±0,80
02 (ms)	35,32±2,91	34,88±1,64	32,88±1,17	32,13±0,65
03 (ms)	45,25±3,43	46,04±1₍35	43,39±1,86	43,83±1,61

- 10CZ 301913 B6

Tyto hodnoty byly vypočteny podle rovnice průměr ± standardní odchylka.

Test významností rozdílu ekvivalentních hodnot ke každé z hodnot kontrolní skupiny: *P < 0,05, P<0,01.

Farmaceutický prostředek pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie, který obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučenina obecného vzorce I nebo a její farmaceuticky přijatelná sůl] jako účinná složka se vyrobí například podle následujícího popisu.

to

Příklad 1

Tobolka

1) sloučenina 1 30 mg

2) laktóza 90 mg

3) jemná krystalická celulóza 70 mg

4) stearát hořečnatý 10 mg tobolka: 200 mg

Složky ad 1), 2) a 3) a polovina složky ad 4) se smíchají a směs se granuluje. Zbývající složka ad 4) se přidá ke granulím a celá granulovaná směs se uzavře do želatinových tobolek.

Příklad 2

Tableta

1) sloučenina 1 30 mg

2) laktóza 35 mg

3) kukuřičný škrob 150 mg

4) jemná krystalická celulóza 30 mg

5) stearát hořečnatý 5 mg tableta: 250 mg

Složky ad 1), 2) a 3), dvě třetiny složky ad 4) a polovina složky ad 5) se smíchají a tato směs se granuluje. Zbývající složky ad 4) a 5) se přidají ke granulím a granulovaná směs se lisováním zformuje tak, že se vytvoří tablety.

- II CZ 301913 B6

Příklad 3

1) sloučenina 1

2) díhydrogenfosforečnan sodný

3) chlorid sodný

4) polysorbát 80

5) benzalkoniumchlorid

6) edetát sodný

7) 1N hydroxid sodný

8) sterilovaná vyčištěná voda

1,0g 0,2 g 0,9 g 0,1 g 0,005 g 0,01 g podle potřeby doplnit do 100 ml

Složky ad 2), 3), 4), 5) a 6) se rozpustí v asi 80 ml sterilované vyčištěné vody ad 8) a pH roztoku se IN hydroxidem sodným ad 7) upraví na hodnotu 7. K roztoku se přidá zbývající sterilovaná vyčištěná voda ad 8). Roztok se zfíltruje 0,2pm membránovým filtrem. Předem sterilovaná sloučenina z ad l) se v tomto roztoku suspenduje. Připraví se tak suspendované oční kapky.

io Průmyslová aplikovatelnost

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu vykazuje vynikající zlepšení účinků rétinálního potenciálu (funkci vidění) a retinálního edému (porucha ve tkáni) a může se s výhodou používat pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproI5 Iiferační retinopatie.

Claims

20 PATENTOVÉ NÁROKY

1, Použití sloučeniny mající antagonistickou aktivitu k angiotensinu 11 nebo jejího proléčiva nebo její soli pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci, léčení nebo inhibování rozvoje

25 jednoduché retinopatie nebo preproliferační retinopatie, přičemž sloučenina mající antagonistickou aktivitu k angiotensinu II je Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartan, kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-<lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5~yl)bifenyM—yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo kyse30 lina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5~oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl]methyl]benzim idazol-7-karboxy lová.
2. Použití sloučeniny mající antagonistickou aktivitu k angiotensinu II nebo jejího proléčiva nebo její solí pro výrobu farmaceutické kompozice pro zlepšení retinálního potenciálu nebo reti35 nálního edému, přičemž sloučenina mající antagonistickou aktivitu k angiotensinu II je Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartan, kyselina 2~ethoxy-l-[[2'-(l H-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2^P-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro--5-oxo-l,2,4-oxa40 diazol-3-yl)biťenyl—4—yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová.

- 12CZ 301913 B6
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, přičemž sloučenina mající antagonistickou aktivitu k angiotensinu II je kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-
4-yl]methyl]benzimidazol-7karboxyiová.
5 4. Použití podle nároku I nebo 2, přičemž sloučenina mající antagonistickou aktivitu k angiotensinu lije l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(l H-tetrazol_5-yl)bifenyl~4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát.

5. Použití podle nároku 1 nebo 2, přičemž sloučenina mající antagonistickou aktivitu k angio10 ten sinu II je kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxO“l,2,4-oxadiazol-3-yl)bÍfenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová.