KR100865059B1

KR100865059B1 - 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방제/치료제/진전억제제

Info

Publication number: KR100865059B1
Application number: KR1020017013765A
Authority: KR
Inventors: 나까가와시즈에; 나기사야스따까; 이께다히또시
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2008-10-23
Also published as: BR0010084A; AU774799B2; WO2000066161A1; ATE289204T1; CZ20013804A3; NO327446B1; CA2371554A1; RU2239454C2; CN1172719C; EP1197223A4; CA2371554C; DK1197223T3; EP1197223A1; ES2233362T3; NO20015257D0; SK15452001A3; SK286859B6; DE60018186T2; CN1348385A; HUP0200890A2

Abstract

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염을 함유하고, 예컨대, 그 진행을 억제함으로써 단순망막증 또는 전증식망막증을 예방 또는 치료하는데 유용한 약물.

Description

단순망막증 또는 전증식망막증의 예방제/치료제/진전억제제 {PREVENTIVES/REMEDIES/PROGRESSION INHIBITORS FOR SIMPLEX RETINOPATHY OR PREPROLIFERATING RETINOPATHY}

본 발명은 단순망막증 및 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 이는 유효 성분으로서 안지오텐신 II 길항 활성을 가진 화합물 또는 그것의 염을 포함한다.

당뇨병성 망막증은 과혈당증으로 인한 미소혈관병증에 의해 유발되는 당뇨병성 합병증이고, 복합 당뇨병성 망막증으로 고통받는 당뇨 환자의 수는 당뇨 지속 기간이 길어짐에 따라 증가하고 있다. 당뇨 발병 후 20 여년이 지날 때까지 당뇨 환자의 80 % 이상이 당뇨병과 함께 발생하는 망막증으로 고통을 받을 것이라고 보고되고 있다. 당뇨병성 망막증은 단순망막증, 전증식망막증 및 증식망막증으로 발달한다. 단순망막증에는, 혈관 투과성의 항진, 망막 부종, 기저막의 증후, 혈관 내피 세포 장애, 혈관 주위 세포의 탈락 등이 관찰된다. 망막 전위 (시각 기능) 의 퇴보 후 혈관 폐색이 관찰되는 경우, 전증식망막증으로 진단되고, 이는 마침내 결합 조직막 증식 및 신생 혈관화가 관찰되는 증식망막증으로 발달한다. 증식망막증은, 일부 경우 망막 박리를 수반한다. 환자들은 증식망막증 에 대한 어떠한 주관적 증후도 느끼지 못한다. 따라서, 그들이 눈에 이상을 느꼈을 때, 많은 경우 그것은 너무 늦다. 따라서, 초기 단계에서 망막증을 예방 또는 치료하거나, 그것의 진전을 억제하는 것이 매우 중요하다. 또한, 당뇨병성 망막증은 성인의 실명의 주요 원인이고, 이는 편안한 사회 생활의 측면에서 심각한 사회 문제를 가져온다.

현재 당뇨병성 망막증의 주요 치료법으로서, 신생 혈관화가 안저검사법에서 관찰되는 경우, 레이저를 사용하는 광응고가 수행되거나, 당뇨병이 관찰되는 섬유아세포막 증식 및 망막 박리와 함께 진행되는 경우, 유리체절제술을 한다. 그러나, 광응고 또는 유리체절제술에 의한 치료는 질환에 의해 영향을 받는 부위에 따라 어떤 경우에는 불가능하고, 한편 외과 치료가 성공한다고 할지라도 시력은 회복되지 않는다. 이러한 상황 하에서, 초기 단계에 당뇨병성 망막증을 치료할 수 있는 약제학적 조성물의 개발이 요구된다.

안지오텐신 II 길항 활성을 가진 화합물이 순환 질환, 예컨대 고혈압, 심장 질환 (예. 심장비대, 심부전, 심근 경색 등), 뇌 출혈, 신장염 등 (일본 특허 공개 제 4-364171/1992 호 등 참조) 의 치료용 제제로서 공지되어 있다. 이러한 화합물의 작용 메카니즘은 안지오텐신 II 수용체에 대한 강한 혈관 수축을 갖는 안지오텐신 II 의 결합을 억제함으로써 작용할 것으로 여겨진다.

당뇨 환자들은 비당뇨 환자들보다 더 높은 빈도로 고혈압 합병증을 갖고, 고혈압은 망막증의 발병 및 진행을 일으키는 매우 결정적인 요인 중 하나이다. 망막증 합병증을 갖는 당뇨 환자들은 비당뇨 환자들보다 강한 혈관 수축을 갖는 안 지오텐신 II 를 생산할 수 있는 더 높은 혈액 수준의 안지오텐신 전환 효소를 갖고, 당뇨 환자들 중, 증식망막증을 가진 환자들은 증식망막증을 갖지 않은 환자보다 더 높은 혈액 수준의 상기 효소를 갖는 경향이 있다.

최근, 당뇨병성 망막증의 병리를 규명하기 위한 연구가 진행되었고, 강력한 내피 세포 성장 작용 및 혈관 투과성 항진 작용을 나타내는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 가, 증식망막증을 가진 환자의 생리학적 작용, 유리체의 VEGF 레벨의 상승, 및 동물 모델의 망막 상의 VEGF 의 발현의 증가 때문에 당뇨병성 망막증의 말기 증상인 증식망막증을 유도할 것으로 여겨지고 있다. VEGF 는 또한 강력한 혈관 투과성 항진 작용을 갖고, VEGF 는 단순망막증 또는 전증식망막증에서 관찰되는 망막 부종을 일으키는 것으로 여겨진다. 각각의 레닌-안지오텐신 시스템이 망막에서 발견되는 것이 보고되고, 안지오텐신 II 가 망막 조직 내의 VEGF 의 생성을 촉진하는 것이 명백하게 된다. 이러한 사실은 레닌-안지오텐신 시스템이 당뇨병성 망막증에 관련된 것을 제시한다.

[발명의 개시]

본 발명은 단순망막증 또는 전증식망막증을 예방, 치료 또는 진전억제하기에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.

이러한 상황 하에서, 본 발명자들은 단순망막증 또는 전증식망막증을 예방, 치료 또는 진전억제하기에 유용한 약제학적 조성물을 집중적으로 연구하였고, 그 결과로, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물, 특히 특정 화학식의 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물의 사용이 망막 전위 (시각 기능) 및 망막 부종 (조직 내 장애) 을 개선시킬 뿐만 아니라, 단순망막증 또는 전증식망막증을 예방, 치료 또는 진전억제시키는데 매우 유효하다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 상기 발견에 기재하여 더 진행적으로 연구하여, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.

(1) 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 (안지오텐신 II 수용체 길항 활성을 갖는 화합물) 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염을 포함하는, 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 약제학적 조성물;

(2) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 비펩티드 화합물인 조성물;

(3) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 분자 내에 산소 원자를 갖는 화합물인 조성물;

(4) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 에테르 연결기 또는 카르보닐기를 갖는 화합물인 조성물;

(5) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 I 의 화합물인 조성물:

[식 중, R¹ 은 음이온을 형성할 수 있는 기, 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이고, X 는 페닐렌기 및 페닐기가 직접 또는 2 이하의 원자 사슬 길이를 갖는 스페이서를 통해 서로 결합하는 것을 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수이고, 고리 A 는 R² 기에 더하여, 임의 치환을 갖는 벤젠 고리이고, R² 는 음이온을 형성할 수 있는 기, 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이고, R³ 는 헤테로 원자를 통해 결합할 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기임];

(6) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄 또는 타소사르탄인 조성물;

(7) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산인 조성물;

(8) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트인 조성물;

(9) (1) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산인 조성물; 및

(10) (1) 에 있어서, 망막 전위 또는 망막 부종 개선용 제제인 조성물.

본 명세서에서, 안지오텐신 II 길항 활성은 안지오텐신 II 에 의해 유도된 강력한 혈관수축 작용 또는 혈관 평활근 증식 작용을 감소시키고, 고혈압 증상을 개선시키기 위해 세포막에 대한 안지오텐신 II 수용체에 대한 안지오텐신 II 의 결합을 경쟁적 또는 비경쟁적으로 억제하기 위한 것이다.

본 발명에 사용되는 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물은 펩티드 화합물 또는 비펩티드 화합물일 수 있다. 장기 작용의 이점의 측면에서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 비펩티드 화합물이 바람직하다. 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물로서, 분자 내에 산소 원자를 갖는 화합물이 바람직하고, 에테르 연결기 또는 카르보닐기 (이 카르보닐기는 공명에 의해 히드록실기를 형성할 수 있음) 를 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 에테르 연결기 또는 케톤 유도체를 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 특히 에테르 유도체가 바람직하다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 임의의 비펩티드 화합물이 본 발명에 사용될 수 있다. 상기 화합물의 예로는 일본 특허 공개 제 71073/1981 호, 일본 특허 공개 제 71074/1981 호, 일본 특허 공개 제 98270/1982 호, 일본 특허 공개 제 157768/1983 호, USP 4,355,040, USP 4,340,598 등에 개시된 이미다졸 유도체; EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, 일본 특허 공개 제 23868/1988 호, 일본 특허 공개 제 117876/1989 등에 개시된 변형 이미다졸 유도체; USP 5,183,899, EP-323841, EP-409332, 일본 특허 공개 제 287071/1989 등에 개시된 피롤, 피라졸 및 트리아졸 유도체; USP 4,880,804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, 일본 특허 공개 제 63264/1991 등에 개시된 벤즈이미다졸 유도체; EP-399731 등에 개시된 아자인덴 유도체; EP-407342 등에 개시된 피리미돈 유도체; EP-411766 등에 개시된 퀴나졸린 유도체; EP-430300 등에 개시된 잔틴 유도체; EP-434038 등에 개시된 융합 이미다졸 유도체; EP-442473 등에 개시된 피리미딘디온 유도체; EP-443568 등에 개시된 티에노피리돈 유도체; EP-445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712 등에 개시된 복소환 화합물을 들 수 있다. 또한, 그것들의 대표적인 화합물은 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, No. 3, pp. 625-656 (1996)] 에 개시되어 있다. 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 비펩티드 화합물로서, 상기 언급된 참조 문헌에 기재된 화합물에 더하여, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 한, 어떠한 것도 사용될 수 있다. 그 중, 로사르탄 (DuP735), 에프로사르탄 (SK&F108566), 칸데사르탄 실렉세틸 (TCV-116), 발사르탄 (CGP-48933), 텔미사르탄 (BIBR277), 이르베사르탄 (SR47436), 타소사르탄 (ANA-756), 그것들의 활성 대사물 (칸데사르탄 등) 등이 바람직하다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 비펩티드 화합물의 바람직한 예로는, 예컨대 하기 화학식 I 의 벤즈이미다졸 유도체 등 또는 그것의 염을 들 수 있다:

[화학식 I]

[식 중, R¹ 은 음이온을 형성할 수 있는 기, 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이고, X 는 페닐렌기 및 페닐기가 직접 또는 2 이하의 원자 사슬 길이를 갖는 스페이서를 통해 서로 결합하는 것을 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수이고, 고리 A 는 R² 기에 더하여, 임의 치환을 갖는 벤젠 고리이고,

R² 는 음이온을 형성할 수 있는 기, 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이고, R³ 는 헤테로 원자를 통해 결합할 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기 (바람직하게는 산소 원자를 통해 결합하는 임의 치환된 탄화수소 잔기임) 등임].

상기 화학식 I 에서, R¹ 으로서 음이온을 형성할 수 있는 기 (양성자로서 이탈할 수 있는 수소 원자를 갖는 기) 로는 예컨대, (1) 카르복실기, (2) 테트라졸릴기, (3) 트리플루오로메탄술폰산 아미도기 (-NHSO₂CF₃), (4) 포스포노기, (5) 술포기, (6) N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 복소환 등을 들 수 있다.

상기 "N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 복소환 잔기" 의 예로는 하기 등을 들 수 있 다:

R¹ 으로 표시되는 복소환 잔기, 및 그 복소환 잔기가 결합한 페닐기 간의 화학 결합은 상기 나와 있는 바와 같은 탄소-탄소 결합, 또는 상기 화학식에서 기호 g 가 -NH- 등인 경우 여러 질소 원자 중 하나를 통한 질소-탄소 결합일 수 있다.

예컨대, R¹ 이 하기 화학식으로 표시되는 경우:

,

그것의 특정 구현예는 하기이다:

질소 원자를 통해 결합하는 R¹ 의 다른 예는 하기를 포함한다:

상기 화학식에서, g 는 -CH₂-, -NH-, -O- 또는 -S(O)_m- 이고; >=Z, >=Z' 및 >=Z" 는 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 선택적으로 산화된 황 원자 (예. S, S(O), S(O)₂ 등) (바람직하게는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기, 더욱 바람직하게는 카르보닐기) 이고; m 은 0, 1 또는 2 의 정수이다.

R¹ 으로 표시되는 복소환 잔기의 바람직한 예로는 동시에 양성자 공여자로서 -NH 또는 -OH 기, 양성자 수용자로서 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술피닐기 등을 갖는 복소환 잔기, 예컨대 옥사디아졸론 고리, 옥사디아졸로티온 고리 또는 티아디아졸론 고리 등을 들 수 있다.

R¹ 으로 표시되는 복소환 잔기가 복소환 상의 치환체를 연결함으로써 축합 고리를 형성할 수 있는 한, 그것은 바람직하게는 5- 내지 6-원환 잔기, 더욱 바람직하게는 5-원환 잔기이다.

R¹ 으로 표시되는 복소환 잔기의 바람직한 예로는 하기 화학식의 기를 들 수 있다:

[식 중, i 는 -O- 또는 -S- 이고, j 는 >=O, >=S 또는 >=S(O)_m 이고, m 은 상기 정의된 바와 같음] (바람직하게는 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일; 더욱 바람직하게는 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일).

상기 언급한 복소환 잔기 (R¹) 는 하기 토토머 이성체를 갖는다. 예컨 대,

중, Z 가 0 이고, g 가 0 인 경우,

3 개의 토토머 이성체 a', b' 및 c' 이 존재하고, 하기 화학식의 기는 상기 a', b' 및 c' 모두를 포함한다:

R¹ 으로서 음이온을 형성할 수 있는 기는 가능한 위치에서 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기, 아실기 (예. 저급 (C_2-5) 알카노일, 벤조일 등) 등에 의해 보호될 수 있다.

임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기의 예로는 (1) 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등 (예. 메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등) 을 가질 수 있는 1 내지 3 개의 페닐기로 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기; (2) 저급 (C_1-4) 알콕시-저급 (C_1-4) 알킬기 (예. 메톡시메틸, 에톡시메틸 등); (3) 화학식 -CH(R⁴)OCOR⁵ (식 중, R⁴ 는 (a) 수소, (b) 선형 또는 분지형 저급 C_1-6 알킬기 (예. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), (c) 선형 또는 분지형 저급 C_2-6 알케닐기 또는 (d) C_3-8 시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등)) 의 기이고, R⁵ 는 (a) 선형 또는 분지형 저급 C_1-6 알킬기 (예. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), (b) 선형 또는 분지형 저급 C_2-6 알케닐기, (c) C_3-8 시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_1-3 알킬기, 예컨대 벤질, p-클로로벤질, 페네틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등, (d) C_3-8 시클로알킬기 또는 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_2-3 알케닐기, 예컨대 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐 등과 같은 알케닐부를 갖는 신나밀 등, (e) 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등), 예컨대 페닐, p-톨릴, 나프틸 등, (f) 선형 또는 분지형 저급 C_1-6 알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등), (g) 선형 또는 분지형 저급 C_2-8 알케닐옥시기 (예. 알릴옥시, 이소부테닐옥시 등), (h) C_3-8 시클로알킬옥시기 (예. 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등), (i) C_3-8 시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 (할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_1-3 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은 알콕시 부 등을 갖는 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 등, (j) C_3-8 시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 (할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_2-3 알케닐옥시기, 예컨대 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시, 이소프로페닐옥시 등과 같은 알케닐옥시부를 갖는 신나밀옥시 등, 또는 (k) 임의 치환된 아릴옥시기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페녹시기, 나프톡시기 등), 예컨대 페녹시, p-니트로페녹시, 나프톡시 등을 들 수 있다.

R¹ 으로서 음이온을 형성할 수 있는 기는 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기 또는 아실기 (예. 저급 (C_2-5) 알카노일, 벤조일 등) 등과 같은 상기 보호기에 더하여, 가능한 위치에서 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기 (예. R¹ 으로서 음이온을 형성할 수 있는 상기 기에 대한 보호기로서 예시된 "임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기" 와 유사한 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기), 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 저급 (C_1-4) 알콕시, 1 내지 2 개의 저급 (C_1-4) 알킬기로 임의 치환된 아미노로 치환될 수 있다.

상기 화학식에서, R¹ 으로서 음이온을 형성할 수 있는 기로 전환가능한 기 (양성자로서 이탈할 수 있는 수소 원자를 갖는 기) 는, 생물학적 또는 생리학적 조건 하 (생체 내 반응 등, 예컨대 생체 내 효소 등에 의한 산화, 환원, 가수분해 등) 에서 음이온을 형성할 수 있는 기로 전환가능한 기 [소위 프로드럭] 이거나, R¹ 으로 표시되는 음이온을 형성할 수 있는 기로 전환가능한 기는 음이온을 형성할 수 있는 기로 화학적으로 전환가능한 기, 예컨대 시아노, N-히드록시카르밤이미도일기 (-C(=N-OH)-NH₂), 각각 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기 또는 아실기 등으로 보호되 는, (1) 카르복실기, (2) 테트라졸릴기, (3) 트리플루오로메탄술폰산 아미도기 (-NHSO₂CF₃), (4) 포스포노기, (5) 술포기 및 (6) N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 임의 치환된 모노시클릭 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 복소환 잔기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 [소위 합성 중간체].

R¹ 기로서, 각각 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬 (예. 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등) 또는 아실기 (예. 저급 (C_2-5) 알카노일, 벤조일 등) 으로 보호될 수 있는, 카르복실, 테트라졸릴 또는 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일 (바람직하게는 테트라졸릴); 또는 시아노 또는 N-히드록시카르밤이미도일 (바람직하게는 시아노) 이 바람직하다. 그 중, 시아노가 바람직하다.

상기 화학식에서, X 는 페닐렌기가 직접 또는 2 이하의 원자 사슬을 갖는 스페이서를 통해 (바람직하게는 직접적으로), 근접한 페닐기에 결합되는 것을 나타낸다. 2 이하의 원자 사슬을 갖는 스페이서의 예로는 직쇄를 구성하는 원자의 수가 1 또는 2 이고 측쇄를 가질 수 있는, 임의의 2가 사슬, 구체적으로는 측쇄를 구성하는 원자의 수가 1 또는 2 인 저급 (C_1-4) 알킬렌, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH=CH- 등을 들 수 있다.

상기 화학식에서, n 은 1 또는 2 의 정수 (바람직하게는 1) 이다.

상기 화학식에서, 고리 A 는 R² 기에 더하여, 또다른 치환체, 예컨대 (1) 할 로겐 (예. F, Cl, Br 등), (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬, (5) 저급 (C_1-4) 알콕시, (6) 임의 치환된 아미노기 (예. 아미노, N-저급 (C_1-4) 알킬아미노 (예. 메틸아미노 등), N,N-디-저급 (C_1-4) 알킬아미노 (예. 디메틸아미노 등), N-아릴아미노 (예. 페닐아미노 등), 지환족 아미노 (예. 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, N-페닐피페라지노 등) 등), (7) 화학식 -CO-D' (D' 이 히드록실기, 또는 알킬부가 히드록실기, 저급 (C_1-4) 알콕시, 저급 (C_2-6) 알카노일옥시 (예. 아세톡시, 피발로일옥시 등), 저급 (C_1-6) 알콕시-카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시 등) 또는 저급 (C_3-6) 시클로알콕시카르보닐옥시 (예. 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등) 로 치환될 수 있는 저급 (C_1-4) 알콕시임) 의 기, 또는 (8) 각각 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬 (R¹ 으로 표시되는 음이온을 형성할 수 있는 상기 기에 대해 보호기로서 예시되는 것과 유사한 "임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기" 등) 또는 아실 (예. 저급 (C_2-5) 알카노일, 벤조일 등) 등으로 보호될 수 있는, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰산 아미드기, 포스포노기 또는 술포기를 가질 수 있다.

상기 치환체 중, 하나 또는 두 개가 R² 기에 더하여, 벤젠 고리 상의 임의의 가능한 위치에 동시에 존재할 수 있고, A 로 표시되는 벤젠 고리에 대한 치환체의 바람직한 예로는 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬 (예. 히드록실기, 카르복실기, 할로겐 등으로 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬 등), 할로겐 등을 들 수 있다. A 고리로서, R² 기에 더하여, 치환체를 갖지 않는 벤젠 고리가 바람직하다.

상기 화학식에서, R² 로서 음이온을 형성할 수 있는 기 (양성자로서 이탈할 수 있는 수소 원자를 갖는 기) 의 예로는, 각각 임의 치환된 저급 알킬기 (예. R¹ 으로서 음이온을 형성할 수 있는 상기 기에 대해 보호기로서 예시되는 "임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기" 와 유사한 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬기) 또는 아실기 (예. 저급 (C_2-5) 알카노일, 벤조일 등) 로 보호될 수 있는, (1) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기, (2) 테트라졸릴기, (3) 트리플루오로메탄술폰산 아미도기 (-NHSO₂CF₃), (4) 포스포노기, (5) 술포기 등, 또는 생물학적 또는 생리학적 조건 하에 (예. 생체 내 반응 등, 예컨대 생체 내 효소 등에 의한 산화, 환원, 가수 분해 등), 또는 화학적으로 전환될 수 있는 기 중 임의의 기를 들 수 있다.

R² 로서 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기의 예로는 화학식 -CO-D (식 중, D 는 (1) 히드록실기, (2) 임의 치환된 아미노 (예컨대, 아미노, N-저급 (C_1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C_1-4) 알킬아미노 등) 또는 (3) 임의 치환된 알콕시 [예. (i) 알킬부가 히드록실기, 임의 치환된 아미노 (예. 아미노, N-저급 (C_1-4) 알 킬아미노, N,N-디-저급 (C_1-4) 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노 등), 할로겐, 저급 (C_1-6) 알콕시, 저급 (C_1-6) 알킬티오, 저급 (C_3-8) 시클로알콕시 또는 임의 치환된 디옥솔레닐 (예. 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일 등) 로 임의 치환된 저급 (C_1-6) 알콕시기, 또는 (ii) 화학식 -O-CH(R⁶)-OCOR⁷ (식 중, R⁶ 는 (a) 수소, (b) 선형 또는 분지형 C_1-6 저급 알킬기 (예. 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), (c) 선형 또는 분지형 C_2-6 저급 알케닐기 또는 (d) C_3-8 시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 이고, R⁷ 은 (a) 선형 또는 분지형 C_1-6 저급 알킬기 (예. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), (b) 선형 또는 분지형 C_2-6 저급 알케닐기, (c) C_3-8 시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_1-3 알킬기, 예컨대 벤질, p-클로로벤질, 페네틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등, (d) C_3-8 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_2-3 알케닐기, 예컨대 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐 등과 같은 알케닐부를 갖는 신나밀 등, (e) 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등), 예컨대 페닐, p-톨릴, 나프틸 등, (f) 선형 또는 분지형 저급 C_1-6 알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등), (g) 선형 또는 분지형 저급 C_2-8 알케닐옥시기 (예. 알릴옥시, 이소부테닐옥시 등), (h) C_3-8 시클로알킬옥시기 (예. 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등), (i) C_3-8 시클로알킬 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_1-3 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은 알콕시부를 갖는, 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 등, (j) C_3-8 시클로알킬 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페닐기, 나프틸기 등) 로 치환된 저급 C_2-3 알케닐옥시기, 예컨대 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시, 이소프로페닐옥시 등과 같은 예컨대 알케닐옥시부를 갖는 신나밀옥시 등, 또는 (k) 임의 치환된 아릴옥 시기 (예. 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 (C_1-4) 알콕시 등을 임의로 갖는, 페녹시기, 나프톡시기 등), 예컨대 페녹시, p-니트로페녹시, 나프톡시 등임) 의 기] 를 들 수 있다.

R² 로서, 임의 에스테르화된 카르복실이 바람직하고, 그것의 구체적인 예로는 -COOH 및 그것의 염, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, 피발로일옥시메톡시-카르보닐, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시카르보닐, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메톡시카르보닐, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, n-부티릴옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐, 1-(아세톡시)에톡시카르보닐, 1-(이소부티릴옥시)에톡시카르보닐, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시카르보닐, 벤조일옥시메톡시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐, 시클로펜틸카르보닐옥시메톡시카르보닐 등을 들 수 있다. R² 기는 생물학적 또는 생리학적 조건 하 (예컨대, 생체 내 반응 등, 예컨대 생체 내 효소 등에 의한 산화, 환원, 가수분해 등) 에서 음이온을 형성할 수 있는 기, 화학적으로 음이온을 형성할 수 있는 기 (예. COO-, 그것의 유도체 등) 또는 그것으로 전환될 수 있는 기 중 임의의 기일 수 있다. R² 기는 카르복실기 또는 그것의 프로드럭일 수 있다.

R² 기의 바람직한 예로는 화학식 -CO-D (식 중, D 는 (1) 히드록실기 또는 (2) 알킬부가 히드록실기, 아미노, 할로겐, 저급 (C_2-6) 알카노일옥시 (예. 아세톡 시, 피발로일옥시 등), 저급 (C_3-8) 시클로알카노일옥시, 저급 (C_1-6) 알콕시-카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시 등), 저급 (C_3-8) 시클로알콕시카르보닐옥시 (예. 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등), 저급 (C_1-4) 알콕시 또는 저급 (C_3-8) 시클로알콕시로 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알콕시임) 의 기를 들 수 있다. 그 중, 저급 (C_1-4) 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 로 에스테르화된 카르복실이 바람직하다.

상기 화학식에서, R³ 로 표시되는 "헤테로 원자를 통해 결합할 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기" 중 "탄화수소 잔기" 의 예로는, (1) 알킬기, (2) 알케닐기, (3) 알키닐기, (4) 시클로알킬기, (5) 아릴기, (6) 아르알킬기 등을 들 수 있다. 그 중, 알킬기, 알케닐기 및 시클로알킬기가 바람직하다.

상기 언급된 (1) 의 알킬기의 예로는 탄소수 약 1 - 8 의 선형 또는 분지형 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.

상기 언급된 (2) 의 알케닐기의 예로는 탄소수 약 2 - 8 의 선형 또는 분지형 저급 알케닐기, 예컨대 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 2-옥테닐 등을 들 수 있다.

상기 언급된 (3) 의 알키닐기의 예로는, 탄소수 약 2 - 8 의 선형 또는 분지형 저급 알키닐기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-판티닐, 2-옥티닐 등 을 들 수 있다.

상기 (4) 의 시클로알킬기의 예로는, 탄소수 약 3 - 6 의 저급 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.

상기 언급된 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기 각각은 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 (예. 아미노, N-저급 (C_1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C_1-4) 알킬아미노 등), 할로겐, 저급 (C_1-4) 알콕시기, 저급 (C_1-4) 알킬티오기 등으로 치환될 수 있다.

상기 (5) 의 아르알킬기의 예로는, 페닐-저급 (C_1-4) 알킬 등, 예컨대 벤질, 페네틸 등을 들 수 있다.

상기 (6) 의 아릴기의 예로는, 페닐 등을 들 수 있다.

상기 언급된 아르알킬기 및 아릴기 각각은 벤젠 고리 상의 임의의 가능한 위치에서, 할로겐 (예. F, Cl, Br 등), 니트로, 임의 치환된 아미노기 (예. 아미노, N-저급 (C_1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C_1-4) 알킬아미노 등), 저급 (C_1-4) 알콕시 (예. 메톡시, 에톡시 등), 저급 (C_1-4) 알킬티오 (예. 메틸티오, 에틸티오 등), 저급 (C_1-4) 알킬 (예. 메틸, 에틸 등) 등으로 치환될 수 있다.

R³ 로 표시되는 "헤테로 원자를 통해 결합할 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기" 중 "임의 치환된 탄화수소 잔기" 의 바람직한 예로는 임의 치환된 알킬 또는 알케닐기 (예. 각각 히드록실기, 아미노기, 할로겐, 저급 (C_1-4) 알콕시기 등으로 치환될 수 있는, 저급 (C_1-5) 알킬 또는 저급 (C_2-5) 알케닐기) 를 들 수 있다. 그 중, 저급 (C_1-5) 알킬 (더욱 바람직하게는, 에틸) 이 바람직하다.

R³ 로 표시되는 "헤테로 원자를 통해 결합할 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기" 중 "헤테로 원자" 의 바람직한 예로는 -O-, -S(O)_m- [m 은 0 - 2 의 정수임], -NR'- [R' 은 수소 원자 또는 저급 (C_1-4) 알킬임] 등을 들 수 있다. 그 중, -O- 가 바람직하다.

그 중, R³ 로서, 각각 히드록실기, 아미노기, 할로겐 및 저급 (C_1-4) 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있고, -O-, -S(O)_m- [m 은 0 - 2 의 정수임] 또는 -NR'- [R' 은 수소 원자 또는 저급 (C_1-4) 알킬임] 등을 통해 결합할 수 있는, 저급 (C_1-5) 알킬 또는 저급 (C_2-5) 알케닐기가 바람직하고, 저급 (C_1-5) 알킬 또는 저급 (C_2-5) 알콕시 (특히, 에톡시) 가 더욱 바람직하다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖고 화학식 I 로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 I' 의 벤즈이미다졸-7-카르복실산 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:

[식 중, R¹ 은 (1) 카르복실기, (2) 테트라졸릴기 또는 (3) 하기 화학식의 기임:

(식 중, i 는 -O- 또는 -S- 이고, j 는 >=O, >=S 또는 >=S(O)_m 이고, m 은 상기 정의된 바와 같고; 고리 A 는 R² 기에 더하여, 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬 (예. 히드록실기, 카르복실기, 할로겐 등으로 임의 치환된 저급 (C_1-4) 알킬) 및 할로겐 (바람직하게는 R² 기에 더하여, 치환체를 갖는 않는 벤젠 고리) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환체를 갖는 벤젠 고리이고; R² 는 화학식 -CO-D (식 중, D 는 (1) 히드록실기 또는 (2) 알킬부가 히드록실기, 아미노, 할로겐, 저급 (C_2-6) 알카노일옥시 (예. 아세톡시, 피발로일옥시 등), 저급 (C_3-8) 시클로알카노일옥시, 저급 (C_1-6) 알콕시카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시-카르보닐옥 시 등), 저급 (C_3-8) 시클로알콕시카르보닐옥시 (예. 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등), 저급 (C_1-4) 알콕시 또는 저급 (C_3-8) 시클로알콕시인 저급 (C_1-4) 알콕시임) 의 기이고; R³ 는 각각 -O-, -S(O)_m- [m 은 0 - 2 의 정수임] 또는 -NR'- [R' 은 수소 원자 또는 저급 (C_1-4) 알킬임] 을 통해 결합할 수 있고, 히드록실기, 아미노기, 할로겐 및 저급 (C_1-4) 알콕시기 (바람직하게는, 저급 (C_1-5) 알킬 또는 저급 (C_1-5) 알콕시; 더욱 바람직하게는, 에톡시) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있는, 저급 (C_1-5) 알킬 또는 저급 (C_2-5) 알케닐기임)].

그 중, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산 [칸데사르탄], 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 [칸데사르탄 실렉세틸], 피발로일옥시메틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산 등 또는 그것의 염이 바람직하다.

상기 언급한 벤즈이미다졸 유도체는 예컨대, EP-425921, EP-459136, EP-553879, EP-578125, EP-520423, EP-668272 등에 기재된 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 칸데사르탄 실렉세틸이 본 발명을 위해 사용되는 경우, EP-459136 에 기재된 안정한 C-형 결정이 바람직하게 사용된다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭은 뚜렷한 독립체이거나, 그것의 임의의 가능한 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 염의 예로는, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 상기 화합물이 산성 기, 예컨대 카르복실기 등을 갖는 경우, 무기 염기 (예. 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 등; 전이 금속, 예컨대 아연, 철, 구리 등); 유기 염기 (예. 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등; 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 등) 등과의 염; 및 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 상기 화합물이 염기성 기, 예컨대 아미노기 등을 갖는 경우, 무기산 또는 유기산 (예. 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등); 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물의 프로드럭 [이하, AII 길항제로서 명명됨] 은, 생체 내에서 생리학적 조건 하에 또는 효소, 위산 등으로 인한 반응과 함께 AII 길항제로 전환되는 화합물, 즉 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 AII 길항제로 전환되는 화합물; 위산 등과 함께 AII 길항제로 전환되는 화합물 등을 의미한다.

AII 길항제의 프로드럭의 예로는 AII 길항제의 아미노기가 아실, 알킬, 인산 등으로 치환되는 화합물 (예. AII 길항제의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸, tert-부틸 등으로 치환된 화합물); AII 길항제의 히드록실기가 아실, 알킬, 인산, 붕산 등으로 치환된 화합물 (예. AII 길항제의 히드록실기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐, 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로 치환된 화합물); AII 길항제의 카르복실기가 에스테르, 아미드 등으로 변형된 화합물 (예. AII 길항제의 카르복실기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르, 메틸 아미드 등으로 변형된 화합물) 등을 들 수 있다. 상기 프로드럭은 AII 길항제로부터 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

AII 길항제의 프로드럭은 ["Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198, 1990 년, Hirokawa Publishing Co. (일본, 도쿄) 출판] 에 기재된 바와 같은 생리학적 조건 하에서 AII 길항제로 전환되는 화합물일 수 있다.

또한, AII 길항제는 수화될 수 있다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염 [바람직하게는 화학식 I 의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염] 은 독성이 낮고, 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제를 위해, 그 자체로, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 그것의 약제학적 조성물로서 포유류 (예. 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이 등) 에 투여될 수 있다.

본원에서, 담체의 예로는 일반적으로 당업계에 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체를 들 수 있다. 예컨대, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 고체 제형물로서 사용되고, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 진정제 등이 액체 제형물로서 사용된다. 또한, 원한다면, 적절한 첨가제, 예컨대 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등이 상기 제형물에 사용될 수 있다.

부형제의 예로는 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저치환도를 가진 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 아라비아 검, 덱스트린, 풀룰란, 경질 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등을 들 수 있다.

윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 들 수 있다.

결합제의 예로는 α-전분, 사탕수수, 젤라틴, 아라비아 검, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 등을 들 수 있다.

붕해제의 예로는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분, 저치환도를 가진 경질 규산 무수물, 히드록시프로필 셀룰로스 등을 들 수 있다.

용매의 예로는 주사용수, 링거액, 알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등을 들 수 있다.

가용화제의 예로는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다.

현탁화제의 예로는 계면 활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등; 등을 들 수 있다.

등장화제의 예로는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등을 들 수 있다.

완충제의 예로는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액을 들 수 있다.

진정제의 예로는 벤질알콜 등을 들 수 있다.

보존제의 예로는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페네틸알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.

항산화제의 예로는 술파이트, 아스코르브산 등을 들 수 있다.

착색제의 바람직한 예로는 수용성 합성 유기 식품 첨가제 (예. 식품 염료, 예컨대 식품 적색 염료 제 2 호 및 제 3 호, 식품 황색 염료 제 4 호 및 제 5 호, 및 식품 청색 염료 제 1 호 및 제 2 호), 수불용성 레이크 염료 (예. 상기 수용성 합성 유기 식품 첨가제의 알루미늄 염 등), 천연 안료 (예. β-카로텐, 클로로필, 적색 산화 철 등) 등을 들 수 있다.

감미제의 예로는 소듐 삭카레이트, 글리시리진 디포타슘, 아스파르탐, 스테비아 (Stevia) 등을 들 수 있다.

약제학적 조성물은 예컨대 경구 투여 조성물, 예컨대 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 산제, 시럽, 에멀젼, 현탁액 등; 및 비경구 투여 조성물, 예컨대 주사제 (예. 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 초자체내 (intravitreous) 주사, 안구 및 망막 내 주사 등), 점적액, 외용약 (예. 경비 투여 조성물, 경피 투여 조성물, 연고 등), 좌제 (예. 직장 좌제, 질 좌제 등), 펠렛 (예. 망막상 유지용 펠렛), 점적제, 안 국소 투여 조성물 (예. 점안액, 안연고 등) 등의 형태로 안전하게 경구 또는 비경구 투여된다.

약제학적 조성물은, 예컨대 일본 약전에 기재된 절차에 따라, 약제학적 조성물의 분야의 임의의 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이하, 약제학적 조성물의 구체적인 제조 방법이 상세히 기재될 것이다.

예컨대, 경구 투여되는 약제학적 조성물은 유효 성분에 부형제 (예. 락토스, 수크로스, 전분, D-만니톨 등), 붕해제 (예. 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘 등), 결합제 (예. α-전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로 스, 폴리비닐-피롤리돈 등), 윤활제 (예. 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000 등) 등을 첨가하고, 혼합 조성물을 압축 성형하고, 필요한 경우, 맛을 매스킹하거나, 조성물이 장 내에 용해되거나, 지속성을 가지도록, 공지된 방법에 의해 조성물을 코팅 기재로 코팅함으로써 제조된다.

코팅 기재 물질의 예로는 당 코팅 물질, 수용성 필름 코팅 물질, 장용성 필름 코팅 물질, 서방성 필름 코팅 물질 등을 들 수 있다.

당 코팅 물질로서, 삭카로스가 사용되고, 이는 탈크, 침전 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 검, 풀룰란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 하나 이상과 배합하여 사용될 수 있다.

수용성 필름 코팅 물질의 예로는 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 메틸 히드록시에틸 셀룰로스; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명), Rhom Pharma], 폴리비닐-피롤리돈 등; 다당류, 예컨대 풀룰란 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅 물질의 예로는 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴계 중합체, 예컨대 메타크릴레이트 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명), Rhom Pharma], 메타크릴계 공중합체 S [Eudragit S (상표명), Rhom Pharma]; 및 천연 물질, 예컨대 쉘락 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅 물질의 예로는 셀룰로스 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스; 및 아크릴레이트 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), Rhom Pharma], 에틸 아크릴레이트·메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), Rhom Pharma] 등을 들 수 있다.

상기 코팅 물질 각각은 그것들의 2 개 이상과 적절한 비의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 광-차폐물질, 예컨대 산화티탄, 세스키산화철 등이 코팅 과정에서 사용될 수 있다.

주사제는 유효 성분을 분산제 (예. 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등), 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트 등), 보존제 (예. 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예. 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등) 등의 존재 하에, 수성 용매 (예. 증류수, 생리학적 염 용액, 링거액 등), 오일 용매 (예. 식물유, 예컨대 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 및 프로필렌글리콜 등) 등에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 이러한 제조에서, 필요한 경우, 첨가제, 예컨대 가용화제 (예. 살리실산나트륨, 아세트산나트륨 등), 안정화제 (예. 인간 혈청 알부민 등), 진정제 (예. 벤질알콜 등) 등이 사용될 수 있다.

안 국소 제제의 바람직한 예로는 점안액, 안연고 등을 들 수 있고, 점안액은 수성 또는 비수성이고, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 또한, 화합물은 조성물에서의 사용을 위해 안연고, 겔 또는 서방성 중합체에 분산되거나 흡수될 수 있다.

수성 점안액은 통상의 첨가제, 예컨대 등장화제, 완충액, pH-조절제, 보존제, 킬레이트화제 등을 함유할 수 있다.

등장화제의 예로는 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글리세린 등을 들 수 있고; 완충액의 예로는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트, 시트레이트 등을 들 수 있고; pH-조절제의 예로는 염산, 아세트산, 수산화나트륨 등을 들 수 있고; 보존제의 예로는 파라옥시벤조산 에스테르, 벤잘코늄 클로라이드, 클로로헥시딘, 벤질알콜, 소르브산, 또는 그것의 염, 티오메로살, 클로로부탄올 등을 들 수 있고; 킬레이트화제의 예로는 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 축합 인산나트륨 등을 들 수 있다.

수성 점안액은 또한 증점제 또는/및 현탁화제를 함유할 수 있고, 그것의 예로는 메틸 셀룰로스, 카르멜로스 또는 그것의 염, 히드록시에틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 카르복실 비닐 중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

또한, 수성 점안액은 계면 활성제 (예. 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80 등) 등을 함유할 수 있다.

화합물이 수성 현탁 점안액의 형태로 투여되는 경우, 상기 중합체 증점제, 계면 활성제 등이 조성물에서의 사용을 위해 적절히 선택될 수 있다.

화합물이 비수성 점안액의 형태로 투여되는 경우, 이를 위한 용매는 조성물에서의 사용을 위해 식물유, 예컨대 피마자유, 참깨유, 대두유 및 올리브유, 및 액체 파라핀, 프로필렌글리콜, β-옥틸도데칸올 등으로부터 적절히 선택된다.

화합물이 비수성 현탁 점안액의 형태로 투여되는 경우, 이를 위한 용매는 조성물에서의 사용을 위해, 알루미늄 모노스테아레이트 등과 같은 틱소트로프성 콜로이드로부터 적절히 선택된다.

상기 점안액의 pH 는 통상의 점안액에 대한 범위, 일반적으로는 4.0 내지 9.0, 바람직하게는 5.0 내지 8.0 에서 조절된다.

화합물이 안연고의 형태로 투여되는 경우, 이를 위한 기재 물질은 조성물에서의 사용을 위해 바셀린, 플라스티베이스, 액체 파라핀 등으로부터 적절히 선택된다.

점안액의 겔화제로서의 기재 물질은 조성물에서의 사용을 위해 예컨대, 카르복실 비닐 중합체, 메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸렌계 말레산 무수물 중합체 등으로부터 적절히 선택된다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염 [바람직하게는 화학식의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염] 은 포유류 (예. 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이 등) 의 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 제제로서 사용될 수 있다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염 [바람직하게는 화학식의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염] 은 우수한 망막 전위 (시각 기능) 개선 효과 및 망막 부종 (조직 내 장애) 개선 효과 때문에, 신생 혈관이 관찰되지 않는 이른 단계에서, 망막증, 예컨대 혈관병성 망막 증, 동맥경화성 망막증, 고혈압성 망막증, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 신장 망막증, 망막 정맥 폐색증 및 노화 황반 변성증의 예방, 치료 또는 진전억제에 유용하고, 또한 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 제제로서 유용하다.

안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염 [바람직하게는 화학식의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염] 의 용량은 대상자, 투여 경로, 치료될 질환 또는 질환의 상태에 따라 변화한다. 예컨대, 포유류, 특히 성인 남자 (50 kg 중량) 에 대한 경구 투여의 경우, 유효 성분으로서 상기 화합물 또는 그것의 염을 1 회 투여시 일반적으로는 약 0.001 내지 약 500 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg 투여하고, 화합물 또는 염의 상기 용량을 1 일 1 내지 3 회 투여하는 것이 바람직하다.

화합물 또는 그것의 염이 점안액의 형태로 투여되는 경우, 그것의 농도는 일반적으로는 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 w/v% 이고, 성인 남자에게 상기 점안액 1 회 1 내지 수방울, 바람직하게는 1 내지 2 방울 (한 방울의 양은 약 50 ㎕ 임) 이 투여되고, 점안액의 상기 용량이 1 일 3 내지 6 회, 바람직하게는 4 내지 5 회 투여되는 것이 바람직하다. 한편, 화합물 또는 그것의 염이 안연고의 형태로 투여되는 경우, 화합물의 농도는 일반적으로는 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 w/v% 이고, 상기 연고는 결막낭에 1 회 약 0.1 내지 약 0.2 g 의 용량으로 투여되고, 연고의 상기 용량이 1 일 1 내지 4 회 투여되는 것이 바람직하 다.

[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]

본 발명은 하기 실시예와 시험예에 의해 이하 더 상세히 설명되고, 이는 제한적인 것으로 간주하지 않는다.

실시예

시험예 1

당뇨병성 랫트에서 망막 VEGF 생성 억제 및 망막 전위 개선

화합물 1: (±)-1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (화합물 1)

방법: 스트렙토조토신 (STZ) 을 생후 10 주된 수컷 랫트 (Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rat: SHRSP) 에 30 mg/kg 의 용량로 정맥내 주사하였다. STZ 주입 후 9 주가 지났을 때, 랫트의 혈당 수치를 측정하였다. 랫트를 3 개의 군, 즉 투여전 군, 용매 투여 대조군 및 화합물 1 투여군 (3 mg/kg/일, p.o.) 으로 구분하였다. 4 주 후, 혈당 수치 및 망막 전위를 측정한 후, 안구를 제거하기 위해, 깊은 에테르 마취 하에 복부 대동맥을 절개하여 랫트를 죽였다. 0.5 % 메틸셀룰로스 함유 생리학적 식염수에서 화합물 1 의 현탁액을 4 주 동안 1 일 1 회 랫트에 경구 투여하였다. 한편, 생후 23 주된 성숙한 SHRSP 랫트를 미처리군으로서 사용하였다.

하기 방법에 의해 혈당 수치를 측정하였다. 혈액을 헤파린을 사용하여 꼬리정맥으로부터 수집하고, 원심분리하여 혈장을 수집하였다. 혈장 내 글루코 스의 양을 자동분석기 (모델 7070, Hitachi Seisakusho 제조) 를 사용하여 측정하였다.

하기 방법에 의해 망막 전위를 측정하였다. 대상 동물을 암실에서 90 내지 120 분 동안 암순응시킨 후, 케타민 히드로클로라이드 (50 mg/kg, i.m.) 로 마취시키고, 자일라진 (2 mg/kg, i.m.) 으로 고정하였다. 대상 동물의 사지 및 두부를 줄로 고정하였다. 동공을 확대시키기 위해 왼쪽 안구에 산동제를 떨어뜨리고, 콘텍트 렌즈 착용 부속제를 사용하여 콘텍트 렌즈 형 전극을 각막에 두었다. 제논 램프 (1.2 줄) 를 시험될 눈 (왼쪽 눈) 의 전방 10 cm 떨어진 위치에 설치하고, 광 자극기 (SLS-3100, Nippon Koden K.K. 제조) 에 의해 광 자극을 조절하였다. 광 자극 (0.5 Hz, 16 회) 에 의해 발생한 망막 전위를 Neuropack (MEB-5100, Nippon Koden K.K., 저역차단 (low cut) 0.5 Hz, 소인(掃引; sweeping) 시간: 200 msec) 에 의해 증폭시켰다. 결과를 가산 평균하였다. 생성된 파형으로부터 진동 전위 피크 (O1, O2 및 O3) 의 잠재 시간을 계산하였다.

망막 내 VEGF mRNA 를 하기와 같이 정량 측정하였다. ISOGEN (Nippon Gene) 을 사용하여 제거된 안구로부터 RNA 를 추출하였다. 2 종의 형광 프로브 (FAM: VEGF, 및 VIC: β-액틴) 를 사용하여, 반정량 RT-PCR 공정 (ABI PRISM 7700: Perkin Elmer) 에 의해 추출된 RNA 로부터 VEGF mRNA 의 양을 측정하였다. SD 랫트 망막의 VEGF mRNA 의 양을 1 로 정의하여, β-액틴 mRNA 의 양으로 보정하고, VEGF mRNA 의 양을 계산하였다.

통계적 유의성 편차 시험을 위해 던넷 (Dunnett) t 테스트를 사용하였다.

평가: 표 1 에 나와 있음.

혈장 내 글루코스의 농도는 투여전 군, 대조군 및 화합물 1 투여군에서 현저한 과혈당증을 나타내고, 이에 각각의 3 개의 군 간에 농도 차가 없다. 진동 전위 피크의 잠재 시간은 미처리군과 비교하여, 투여전 군 및 대조군에서 O1, O2 및 O3 중 어떤 것에서도 지연되었다. 화합물 1 투여군에서 O1, O2 및 O3 중 어떤 것에서도 잠재 시간이 감소되고, 특히 대조군의 것과 비교하여 O1 에서의 유의성 있는 향상이 관찰되었다. 투여전 군 및 대조군의 망막 조직의 VEGF mRNA 의 양은 정상치와 비교하여 현저히 증가하였다 (SD 랫트의 망막 조직에서의 VEGF mRNA 의 양을 1 로 하였음). 화합물 1 투여군의 망막 조직 내의 VEGF mRNA 의 양은 유의성 있게 감소하였고, 그것은 정상 수준으로 회복되었다.

당뇨병 랫트의 혈장 글루코스, 망막 VEGF mRNA 및 진동 전위 피크의 잠재 시간에 대한 화합물 1 의 작용

	투여전 군 (n=5)	대조군 (n=5)	화합물 1 투여군 (n=4)	미처리군 (n=5)
혈장 글루코스 (mg/dl)	526.1 ±36.9	571 ±66	525 ±35	142 ±10
망막 VEGF mRNA (SD 랫트의 VEGF mRNA 을 1 로 하였음)	1.50 ±0.39	1.46 ±0.14	0.99 ±0.14 **	1.08 ±0.05
진동 전위 피크의 잠재 시간 O1 (ms)	27.06 ±2.49	25.66 ±0.87	23.81 ±0.42 *	23.76 ±0.80
O2 (ms)	35.32 ±2.91	34.88 ±1.64	32.88 ±1.17	32.13 ±0.65
O3 (ms)	45.25 ±3.43	46.04 ±1.35	43.39 ±1.86	43.83 ±1.61

그 값은 평균 ±표준 편차의 방정식에 의해 계산된다.

대조군의 각각의 값에 대등한 값으로부터의 유의성 있는 편차의 시험: *P < 0.05 **P < 0.01

유효 성분으로서 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드럭, 또는 그것의 염 [바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염] 을 포함하는, 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 약제학적 조성물을 예컨대 하기 제형으로 제조하였다.

실시예 1

캡슐:

(1) 화합물 1 30 mg

(2) 락토스 90 mg

(3) 미세 결정 셀룰로스 70 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 10 mg

1 캡슐 200 mg

성분 (1), (2) 및 (3), 및 성분 (4) 의 1/2 을 부가혼합하고, 부가혼합물을 과립화하였다. 나머지 성분 (4) 를 과립에 첨가하고, 과립성 혼합물 전체를 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하였다.

실시예 2

정제:

(1) 화합물 1 30 mg

(2) 락토스 35 mg

(3) 옥수수 전분 150 mg

(4) 미세 결정 셀룰로스 30 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 5 mg

1 정제 250 mg

성분 (1), (2) 및 (3), 및 성분 (4) 의 2/3, 및 성분 (5) 의 1/2 을 부가혼합하고, 부가혼합물을 과립화하였다. 잔류 성분 (4) 및 (5) 를 과립에 첨가하고, 과립성 혼합물을 압력 하에 성형하여, 정제를 형성하였다.

실시예 3

현탁 점안액

(1) 화합물 1 1.0 g

(2) 인산이수소나트륨 0.2 g

(3) 염화나트륨 0.9 g

(4) 폴리소르베이트 80 0.1 g

(5) 벤잘코늄 클로라이드 0.005 g

(6) 에데트산나트륨 0.01 g

(7) 1N 수산화나트륨 적량

(8) 멸균 증류수 총량으로 100 ml 가 되도록 하는 적량

성분 (2), (3), (4), (5) 및 (6) 을 멸균 증류수 (8) 약 80 ml 에 용해시키고, 용액을 1N 수산화나트륨으로 pH 7 로 조정하였다. 잔류 멸균 증류수 (8) 을 용액에 첨가하였다. 용액을 0.2 ㎛ 막필터로 여과하였다. 사전 멸균된 화합물 (1) 을 상기 용액에 현탁하여, 현탁 점안액을 제조하였다.

본 발명의 약제학적 조성물은 망막 전위 (시각 기능) 및 망막 부종 (조직 내 장애) 에 대한 우수한 개선 작용을 나타내고, 유리하게는 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제를 위해 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 I 의 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 염을 포함하는, 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 약제학적 조성물:

[화학식 I]

[식 중,

R¹ 은 카르복실기, 테트라졸릴기, 트리플루오로메탄술폰산 아미도기, 포스포노기, 술포기 또는 N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 모노시클릭 복소환기이고,

X 는 페닐렌기 및 페닐기가 직접 또는 2 이하의 원자 사슬 길이를 갖는 스페이서를 통해 서로 결합하는 것을 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수이고,

고리 A 는 R² 기에 더하여, 히드록실기, 카르복실기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_1-4 알킬기로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 벤젠고리이고,

R² 는 카르복실기, 테트라졸릴기, 트리플루오로메탄술폰산 아미도기, 포스포노기, 술포기 또는 N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 모노시클릭 복소환기이고,

R³ 는 헤테로 원자를 통해 결합할 수 있는, 치환될 수 있는 탄화수소 잔기임].
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄 또는 타소사르탄인 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산인 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트인 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산인 조성물.
제 1 항에 있어서, 망막 전위 또는 망막 부종 개선제인 조성물.
삭제
삭제
포유류의 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방, 치료 또는 진전억제용 약제학적 조성물의 제조를 위해, 제 1 항에 기재된 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 염을 사용하는 방법.
망막 전위 또는 망막 부종 개선용 약제학적 조성물의 제조를 위해, 제 1 항에 기재된 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그것의 염을 사용하는 방법.