CN1172719C - 单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病的预防剂、治疗剂、发展抑制剂 - Google Patents

单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病的预防剂、治疗剂、发展抑制剂 Download PDF

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Abstract

含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其盐的药物，其用途是例如通过抑制单纯性视网膜病或前期增殖性视网膜病的发展而对它们进行预防或治疗。

Description

单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病 的预防剂、治疗剂、发展抑制剂
                          技术领域
本发明涉及一种用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展的药物组合物，该组合物包含一种具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其盐作为活性组份。
                          背景技术
糖尿病性视网膜病是一种由于高血糖而产生的微血管病引起的糖尿病并发症，并且患有并发糖尿病性视网膜病的糖尿病人的数量在持续增多，同时糖尿病的患病期越来越长。据报道，不少于80％的糖尿病人在糖尿病发展20年后会并发视网膜病。糖尿病性视网膜病发展为单纯性视网膜病、前增殖性视网膜病和增殖性视网膜病。在单纯性视网膜病中，观察到血管渗透性的强化、视网膜水肿、基底膜的增厚、血管上皮细胞的紊乱、外膜细胞的脱落等。当观察到视网膜电势(视觉功能)退化，然后血管堵塞时，诊断为前增殖性视网膜病，最后发展为增殖性视网膜病，其中观察到结缔组织膜增殖和新血管生成。在某些情况下，增生性视网膜病伴随着视网膜分离。病人没有感觉到增生性视网膜病的症状。因此，在许多情况下，当他们感觉到眼睛不正常时，已经太晚了。因此，重要的是，在早期预防或治疗视网膜病或者抑制其发展。而且糖尿病性视网膜病是引起成年人视觉缺失的主要原因，并且给舒适的社会生活带来了严重的社会问题。
作为目前治疗糖尿病性视网膜病的主要手段，使用激光进行的光致凝固手术是在眼底镜检查发现有新血管生成时才进行的，或者当糖尿病已经发展到能够观察到成纤维细胞膜增殖和视网膜分离时进行玻璃体摘出手术。然而，光致凝固手术或玻璃体摘出手术在某些情况下是不能进行的，取决于受疾病影响的部位，而在另外的情况下，即使手术成功了，视觉也不能恢复。因此，需要开发能治疗早期糖尿病性视网膜病的药物组合物。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是已知的治疗循环系统疾病例如高血压、心脏病(例如心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、脑出血、肾炎等的药物(参见未审查的日本专利公开号4-364171/1992等)。据信，这种化合物的作用机制是通过抑制具有强烈血管收缩活性的血管紧张素II与血管紧张素II受体的结合而发生作用的。
糖尿病人并发血管紧张的频率高于非糖尿病人，而血管紧张是引起视网膜病的发生和发展的主要的关键因素之一。并发视网膜病的糖尿病人其血液中能产生具有强烈血管收缩活性的血管紧张素II的血管紧张素转变酶的水平比非糖尿病人高，而除糖尿病人之外，患有增殖性视网膜病的病人其血液中这种酶的水平比没有患增殖性视网膜病的病人高。
最近，为澄清糖尿病性视网膜病的病理研究已经有了进展。据信，具有潜在的上皮细胞生长作用和血管渗透强化作用的血管上皮生长因子(VEGF)将会引起作为糖尿病性视网膜病最终症状的增殖性视网膜病，这是因为它的VEGF的生理作用、患有增殖性视网膜病的病人的玻璃体中VEGF的水平增高、以及动物模型的视网膜上的VEGF表达的增加。VEGF还具有潜在的强化血管渗透的作用，而VEGF被认为是引起了在单纯的视网膜病或增殖性视网膜病中出现的视网膜水肿。据报道，在视网膜中找到了单个的肾素-血管紧张素系统，而且很明显，血管紧张素II促进了视网膜组织中VEGF的生产。这些事实提示，肾素-血管紧张素系统与糖尿病性视网膜病有牵连。
                        发明的公开
本发明提供一种可用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展的药物组合物。
根据上述的情况，本发明人深入研究了可用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展的药物组合物，结果发现，使用具有血管紧张素II拮抗活性的化合物，特别是具有血管紧张素II拮抗活性的一种特定结构的化合物不仅能有效地改善视网膜电势(视觉功能)和视网膜水肿(组织中的疾病)，而且还能有效地预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展。他们在上述发现的基础上作了进一步的研究而完成了本发明。因此，本发明涉及下列内容：
(1)一种用于用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病、或抑制其发展的药物组合物，包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物(具有血管紧张素II受体拮抗活性的化合物)或其药物前体、或其盐；
(2)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是一种非肽化合物；
(3)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是一种在其分子中含有氧原子的化合物；
(4)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是一种含有醚键或羰基的化合物；
(5)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是一种下式(I)的化合物：
其中R1是一个能形成阴离子的基团或一个能转变为阴离子的基团，X表示亚苯基和苯基相互直接相连或通过一个原子链长度为2或更短的间隔基相连，n为1或2的整数，环A是除基团R2外还有或没有取代基的苯环，R2是能形成阴离子的基团或能转变为阴离子的基团，而R3是可以通过一个杂原子连接的取代或不取代的烃基；
(6)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是洛沙坦(Losartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、坎迪沙坦(Candesartan)、坎迪沙坦西兰克替尔(Candesartan cilexetil)、缬沙坦(Valsartan)、替嘧沙坦(Telmisartan)、爱伊必沙坦(Irbesartan)或塔索沙坦(Tasosartan)；
(7)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸；
(8)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(环己基氧基羰基氧基)]乙基酯；
(9)上述(1)的组合物，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸；和
(10)上述(1)的组合物，它是一种用于改善视网膜电势或视网膜水肿的试剂。
在本发明的说明书中，血管紧张素II拮抗活性是指竞争性或非竞争性地抑制血管紧张素II与细胞膜上的血管紧张素受体的结合，从而减小由血管紧张素II引起的强力的血管收缩作用或血管平滑肌增殖以及改善高血压的症状。
用于本发明的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物可以是肽化合物或非肽化合物。就长效作用的优点而言，优选具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物。在具有血管紧张素II拮抗活性的化合物中，优选在其分子含有氧原子的化合物，更优选含有醚键或羰基(所说的羰基通过共振可以形成羟基)的化合物，进一步优选含有醚键或酮衍生基团的化合物，特别优选的是醚衍生基团的化合物。
任何具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物都可用于本发明。所说的化合物的例子包括在未审定的日本专利公开号71073/1981、未审定的日本专利公开号71074/1981、未审定的日本专利公开号98270/1982、未审定的日本专利公开号157768/1983、USP4,355,040、USP4,340,598等中公开的咪唑衍生物；在EP-253310、EP-291969、EP-324377、EP-403158、WO-9100277、未审定的日本专利公开号23868/1988、未审定的日本专利公开号117876/1989等中公开的改性的咪唑衍生物；在USP5,183,899、EP-323841、EP-409332、未审定的日本专利公开号287071/1989等中公开的吡咯、吡唑和三唑衍生物；在USP4,880,804、EP-392317、EP-399732、EP-400835、EP-425921、EP-459136、未审定的日本专利公开号63264/1991等中公开的苯并咪唑衍生物；在EP-399731等中公开的氮杂茚(azaindene)衍生物；在EP-407342等中公开的嘧啶酮衍生物；在EP-411766等中公开的喹唑啉衍生物；在EP-430300等中公开的黄嘌呤衍生物；在EP-434038等中公开的稠合的咪唑衍生物；在EP-442473等中公开的嘧啶二酮衍生物；在EP-443568等中公开的噻吩并吡啶酮衍生物；在EP-445811、EP-483683、EP-518033、EP-520423、EP-588299、EP-603712等中公开的杂环化合物。另外，在Journal of Medicinal Chemistry，39(3)，pp625-656(1996)中描述了具有代表性的化合物。作为具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物，可以使用除上述参考文献中描述的化合物之外的任何化合物，只要它具有血管紧张素II拮抗活性。其中，优选Losartan(DuP753)、Eprosartan(SK & F108566)、Candesartan cilexetil(TCV-116)、Valsartan(CGP-48933)、Telmisartan(BIBR277)、Irbesartan(SR47436)、Tasosartan(ANA-756)及其活性代谢物(Candesartan等)。
具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物的优选实例包括例如式(I)的苯并咪唑衍生物或其盐：
Figure C0080677800071
其中R1是一个能形成阴离子的基团或能转变为阴离子的基团，X表示亚苯基和苯基相互直接相连或通过一个原子链长度为2或更短的间隔基相连，n为1或2的整数，环A是除基团R2外还有或没有取代基的苯环，R2是能形成阴离子的基团或能转变为阴离子的基团，而R3是可以通过一个杂原子连接的取代或不取代的烃基(优选通过一个氧原子连接的取代或不取代的烃基)。
在上式(I)中，能形成阴离子的基团(含有能作为质子而离去的氢原子的基团)R1包括例如：(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基，(6)含有一个或多个N、S和O等的取代或不取代的5-7员(优选5-6员)单环杂环基。
上述“含有一个或多个N、S和O的取代或不取代的5-7员(优选5-6员)单环杂环基”的例子包括
Figure C0080677800081
Figure C0080677800091
等。R1所代表的杂环基与跟它相连的苯基之间的化学键可以是如上所示的碳-碳键，或者在上式中，当符号g是-NH-等时，可以是通过几个氮原子之一键合的氮-碳键。
例如，当R1由下式代表时：
Figure C0080677800092
其特定的实例是
Figure C0080677800093
或
Figure C0080677800094
通过一个氮原子键合的R1的其它例子包括：
等
在上式中，g是-CH2-、-NH-、-O-或-S(O)m-；＞＝Z、＞＝Z’和＞＝Z”独立地为羰基、硫代羰基或选择性氧化的硫原子(例如S、S(O)、S(O)2等)(优选羰基或硫代羰基，更优选羰基)；而m是0、1或2的整数。
R1所代表的杂环基的优选实例包括同时含有-NH-或-OH基团作为质子给体和羰基、硫代羰基、亚磺酰基等作为质子受体的杂环基，例如噁二唑啉酮环、噁二唑啉硫酮环或噻二唑啉酮环等。
R1所代表的杂环基可以通过把杂环上的取代基连接起来而形成稠合环时，优选5-6员环基，更优选5-员环基。
R1所代表的杂环基的优选实例包括下式的基团：
Figure C0080677800102
其中i是-O-或-S-，j是＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，而m如上所定义(优选2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，更优选2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)。
上述杂环基(R1)具有下列互变异构体。例如在下式中：
当Z为O并且g为O时，
存在a’、b’和c’三种互变异构体，而下式的基团：
Figure C0080677800112
包括所有上述互变异构体a’、b’和c’。
可以用取代或不取代的低级(C1-4)烷基、酰基(例如低级(C2-5)烷氧基、苯甲酰基等)等在可以进行保护的部位把能形成阴离子的基团R保护起来。
取代或不取代的低级(C1-4)烷基的例子包括(1)被1-3个苯基取代或不取代的低级(C1-4)烷基，其中苯基可以含有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等(例如甲基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)；(2)低级(C1-4)烷氧基-低级(C1-4)烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基等)；(3)下式的基团：-CH(R4)-OCOR5，其中R4是(a)氢原子，(b)直链或支链低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)直链或支链低级C2-6链烯基或(d)C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，而R5是(a)直链或支链低级C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)直链或支链低级C2-6链烯基，(c)被一个C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C1-3烷基，例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等，(d)被一个C3-8环烷基或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C2-3链烯基，例如含有一个链烯基如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等的肉桂基等，(e)取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)，例如苯基、对甲基苯基、萘基等，(f)直链或支链低级C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基等)，(g)直链或支链低级C2-8链烯基氧基(例如烯丙基氧基、异丁烯基氧基等)，(h)C3-8环烷基氧基(例如环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等)，(i)被一个C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C1-3烷氧基，例如含有一个烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的苄氧基、苯乙基氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等，(j)被一个C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C2-3链烯氧基，例如含有一个链烯氧基如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基等的肉桂基氧基等，或(k)取代或不取代的芳基氧基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯氧基、萘氧基等)，例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等。
能形成阴离子的基团R1除了上述保护基例如取代或不取代的低级(C1-4)烷基或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)外，还可以在可能的部位被取代或不取代的低级(C1-4)烷基(例如取代或不取代的低级(C1-4)烷基，它与作为上述能形成阴离子的基团R1的保护基例子的“取代或不取代的低级(C1-4)烷基”相似)、卤素原子、硝基、氰基、低级(C1-4)烷氧基、被1-2个低级(C1-4)烷基等取代或不取代的氨基取代。
在上式中，可转变为能形成阴离子的基团(含有一个能以质子形式离去的氢原子的基团)的基团R1可以是在生物或生理条件下(例如在活体反应中等，如通过活体酶等发生的氧化反应、还原反应、水解等)可转变为能形成阴离子基团的基团[所谓的药物前体]，或者R1所代表的可转变为能形成阴离子基团的基团可以是能通过化学方法转变为能形成阴离子基团的基团，例如氰基、N-羟基甲脒基(-C(＝N-OH)-NH2)、下列各类基团：(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基和(6)含有一个或多个N、S和O的取代或不取代的5-7员(优选5-6员)单环杂环基，其中每个N、S和O被取代或不取代的低级(C1-4)烷基或酰基等保护起来[所谓的合成中间体]。
作为基团R1的羧基、四唑基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基(优选四唑基)，其每一个可以被取代或不取代的低级(C1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)或酰基(例如低级(C2-5)烷氧基、苄氧基等)；或氰基或N-羟基甲脒基(优选氰基)保护起来。其中，优选氰基。
在上式中，X表示亚苯基与相邻的苯基直接键合或通过一个原子链长度为2或更短的间隔基键合(优选直接键合)。原子链长度为2或更短的间隔基的例子包括其中构成直链的原子数目为1或2，并且可以含有侧链的任何二价链，具体地为其中构成直链的原子数目为1或2低级(C1-4)亚烷基、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-等。
在上式中，n为1或2的整数(优选1)。
在上式中，环A除了含有基团R2外，还可以含有另一个取代基，例如(1)卤素(例如F、Cl、Br等)，(2)氰基，(3)硝基，(4)取代或不取代的低级(C1-4)烷基，(5)低级(C1-4)烷氧基，(6)取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基(例如甲基氨基等)、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基(例如二甲基氨基等)、N-芳基氨基(例如苯基氨基等)、脂环基氨基(例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-苯基哌嗪基等)等)，(7)下式的基团：-CO-D’，其中D’是羟基或低级(C1-4)烷氧基，它的烷基部分可以被羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、戊酰氧基等)、低级(C1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)或低级(C3-6)环烷基氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)取代，或(8)四唑基、三氟甲磺酰胺基、膦酰基或磺基，其中每个基团可以被取代或不取代的低级(C1-4)烷基(与作为上述能形成阴离子的基团R1的保护基例子相似的“取代或不取代的低级(C1-4)烷基”等)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)等保护起来。
除了基团R2外，可以在苯环的任何可能的部位上同时存在一个或多个这些取代基，对于A所代表的苯环的取代基的优选例子包括取代或不取代的低级(C1-4)烷基(例如被羟基、羧基、卤素等取代或不取代的低级(C1-4)烷基)、卤素等。作为环A，优选除了基团R2外没有取代基的苯环。
在上式中，能形成阴离子的基团(含有一个能以质子形式离去的氢原子的基团)R2包括：(1)选择性酯化的或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基等，其中每个基团可以被取代或不取代的低级烷基(例如取代或不取代的低级(C1-4)烷基，它与作为上述能形成阴离子的基团R1的保护基例子的“取代或不取代的低级(C1-4)烷基”相似)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)或任何在生物或生理条件下(例如在活体反应中等，如通过活体酶等发生的氧化反应、还原反应、水解等)或通过化学方法可转变为能形成阴离子基团的基团保护起来。
选择性酯化的或酰胺化的羧基R2的例子包括下式的基团：-CO-D，其中D是(1)羟基，(2)取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)或(3)取代或不取代的烷氧基[例如(i)低级(C1-6)烷氧基，其中烷基选择性地被羟基、取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基、哌啶基、吗啉基等)、卤素、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)烷硫基、低级(C3-6)环烷基氧基或取代或不取代的二氧杂环戊烯基(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基等)取代，或(ii)下式的基团：-O-CH(R6)-OCOR7，其中R6是(a)H，(b)C1-6直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)直链或支链低级C2-6链烯基或(d)C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，而R7是(a)直链或支链低级C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)直链或支链低级C2-6链烯基，(c)被一个C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C1-3烷基，例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等，(d)被一个C3-8环烷基或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C2-3链烯基，例如含有一个链烯基如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等的肉桂基等，(e)取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)，例如苯基、对甲基苯基、萘基等，(f)直链或支链低级C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基等)，(g)直链或支链低级C2-8链烯基氧基(例如烯丙基氧基、异丁烯基氧基等)，(h)C3-8环烷基氧基(例如环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等)，(i)被一个C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C1-3烷氧基，例如含有一个烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的苄氧基、苯乙基氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等，(j)被一个C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低级C2-3链烯氧基，例如含有一个链烯氧基如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基等的肉桂基氧基等，或(k)取代或不取代的芳基氧基(例如选择性地含有一个卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等取代基的苯氧基、萘氧基等)，例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等。
作为R2，优选选择性酯化的羧基，其具体的例子包括-COOH及其盐、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰基氧基甲氧基-羰基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基甲氧基羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、正丁酰基氧基甲氧基羰基、异丁酰基氧基甲氧基羰基、1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基、1-(乙酰氧基)-乙氧基羰基、1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基、环己基羰基氧基甲氧基羰基、苯甲酰基氧基甲氧基羰基、肉桂酰基氧基羰基、环戊基羰基氧基甲氧基羰基等。基团R2可以是在生物或生理条件下(例如在活体反应中等，如通过活体酶等发生的氧化反应、还原反应、水解等)能形成阴离子的任何基团、可通过化学方法形成阴离子的基团(例如COO-、其衍生基团等)或者是可转变为能形成阴离子的基团。基团R2可以是羧基或其前药基团。
优选的基团R2的实例包括下式的基团：-CO-D，其中D是(1)羟基或(2)低级(C1-4)烷氧基，其中烷基选择性地被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C3-8)环烷酰基氧基、低级(C1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低级(C3-8)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷基氧基取代。在这些基团中，优选被低级(C1-4)烷基(优选甲基或乙基)酯化的羧基。
在上式中，R3所代表的“可以通过一个杂原子连接的取代或不取代的烃基”中的“烃基”包括：(1)烷基，(2)链烯基，(3)炔基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)芳烷基等，其中优选烷基、链烯基和环烷基。
上述(1)的烷基的例子包括(1)含有大约1-8个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
上述(2)的链烯基的例子包括含有大约2-8个碳原子的直链或支链低级链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、2-辛烯基等。
上述(3)的炔基的例子包括含有大约2-8个碳原子的直链或支链低级炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-辛炔基等。
上述(4)的环烷基的例子包括含有大约3-6个碳原子的低级环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
上述烷基、链烯基、炔基和环烷基中的每一个都可以被羟基、取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)、卤素、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷硫基等取代。
上述(5)的芳烷基的例子包括苯基-低级(C1-4)烷基等，例如苄基、苯乙基等。
上述(6)的芳基的例子包括苯基等。
每个上述的芳烷基和芳基可以在苯环的任何可能部位用卤素(例如F、Cl、Br等)、硝基、取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)、低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、低级(C1-4)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基等)等取代。
R3所代表的“可以通过一个杂原子连接的取代或不取代的烃基”中的“取代或不取代的烃基”的优选例子包括取代或不取代的烷基或链烯基(例如低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，其中的每个基团可以被一个羟基、氨基、卤素、低级(C1-4)烷氧基等取代)。其中，优选低级(C1-5)烷基(更优选乙基)。
在R3所代表的“可以通过一个杂原子连接的取代或不取代的烃基”中的“杂原子”的优选实例包括-O-、-S(O)m-[m是0-2的整数]、-NR’-[R’是H或低级(C1-4)烷基]等。其中，优选-O-。
其中，R3优选的是低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，其中的每个基团可以被选自下列各类基团的取代基取代：羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基，并且其中的每个基团可以通过-O-、-S(O)m-[m是0-2的整数]、或-NR’-[R’是H或低级(C1-4)烷基]等连接，更优选低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基(特别是乙氧基)。
在式(I)所代表的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物中，优选下式(I’)的苯并咪唑-7-甲酸衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1是(1)羧基，(2)四唑基或(3)下式的基团：
其中i是-O-或-S-，j是＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，而m如上所定义；环A是除了基团R2外，选择性地含有一个选自取代或不取代的低级(C1-4)烷基(例如选择性地被羟基、羧基、卤素等取代的低级(C1-4)烷基)和卤素的取代基的苯环(优选苯环除了基团R2外没有取代基的苯环)；R2是下式的基团：-CO-D，其中D是：(1)羟基或(2)低级(C1-4)烷氧基，其中烷基可以被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C3-8)环烷酰基氧基、低级(C1-4)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低级(C3-8)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷基氧基取代；R3是低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，其中的每个基团可以通过一个-O-、-S(O)m-[m是0-2的整数]或-NR’-[R’是H或低级(C1-4)烷基]连接，并且可以被选自下列这类基团的取代基取代：羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基(优选低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基，更优选乙氧基)等。
其中优选2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[Candesartan]、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(环己基氧基羰基氧基)]乙基酯[Candesartan cilexetil]、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[新戊酰氧基]甲基酯、2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸等或其盐。
上述苯并咪唑衍生物可以通过已知的方法，例如EP-425921、EP-459136、EP-553879、EP-578125、EP-520423、EP-668272中描述的方法或与其类似的方法生产。当把Candesartan cilexetil用于本发明时，优选使用EP-459136中描述的一种稳定的C-型结晶。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其药物前体可以以不同的本体或者其药学上可接受的盐的形式存在。所说的盐的例子包括与无机碱(例如碱金属如钠、钾等；碱土金属例如钙、镁等；过渡金属例如锌、铁、铜等；等)；有机碱(例如有机胺如三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺等；碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等；等)等形成的盐，此时所说的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物含有酸性基团例如羧基等；以及与无机酸或有机酸(例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)；酸性氨基酸例如天门冬氨酸、谷氨酸等形成的盐，此时所说的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物含有碱性基团例如氨基等。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物[以下称为AII拮抗剂]的药物前体是指在生理条件下或者在活体中与酶、胃酸等反应时能转变为AII拮抗剂的化合物，即在酶的作用下发生氧化反应、还原反应、水解等而转变为AII拮抗剂的化合物；与胃酸等作用转变为AII拮抗剂的化合物等。
AII拮抗剂的药物前体的例子包括：其中AII拮抗剂的氨基被酰基、烷基、磷酸等取代的化合物(例如其中AII拮抗剂的氨基被二十碳烷酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代的化合物)；其中AII拮抗剂的羟基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代的化合物(例如其中AII拮抗剂的羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、新戊酰基、丁二酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲基氨基甲基羰基等取代的化合物)；其中AII拮抗剂的羧基被酯化、酰胺化等的化合物(例如其中AII拮抗剂的羧基被乙基、苯基、羧甲基、二甲基氨基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基、2-苯并[c]呋喃酮基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、环己基氧基羰基氧基乙基酯化的化合物、被甲基酰胺化的化合物等)等。这些药物前体可以通过已知的方法，从AII拮抗剂生产得到。
AII拮抗剂的药物前体可以是在生理条件下能转变为AII拮抗剂的任何化合物，如Hirokawa Publishing Co.(Tokyo，Japan)在1990出版的“Pharmaceutical Research and Development”，第7卷(Drug Design)，pp163-198中所述。
AII拮抗剂还可以是水合物。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其药物前体或其盐[优选式(I)的化合物及其药学上可接受的盐]毒性很低，可以以其本身或者以其与药学上可接受的载体制成的药物组合物形式，给哺乳动物(例如人、鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、猪、猴等)服用以预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展。
这里，载体的例子包括本领域中常用的各种有机或无机载体。例如在固体制剂中使用赋形剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等，在液体制剂中使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、镇静剂等。另外，如果需要的话，可以在上述制剂中使用合适的添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、染色剂、甜味剂等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、环糊精、结晶纤维素、低度取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、环糊精、支链淀粉、轻质硅酸酐、合成的硅酸铝、铝酸镁、硅酸盐等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
黏合剂的例子包括α-淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖、海藻糖、环糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮等。
崩解剂的例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐、低度取代的羟丙基纤维素等。
溶剂的例子包括注射用水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖、海藻糖、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。
悬浮剂的例子包括表面活性剂例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性的聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨酸酯、聚氧乙烯硬化的蓖麻油等；等。
等渗剂的例子包括氯化钠、甘油、D-甘露糖、D-山梨糖醇、葡萄糖等。
缓冲剂的例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐的缓冲溶液等。
镇静剂的例子包括苯甲醇等。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、二乙酰基乙酰基乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。
优选的染色剂的例子包括水溶性的合成有机食品添加剂(例如食品用染料如食品红染料2#和3#、食品黄染料4#和5#以及食品蓝染料1#和2#)、不溶于水的色淀染料(例如上述水溶性的合成有机食品添加剂的铝盐等)、天然色料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)等。
优选的甜味剂的例子包括糖精钠、干草甜素二钾盐、天冬甜素、甜菊等。
可以通过一定的剂型例如适于口服的组合物如片剂、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒、粉末、糖浆、乳液、悬浮液等；和适于非肠胃给药的组合物例如注射液(例如皮下注射液、静脉注射液、肌肉注射液、腹膜注射液、玻璃体注射液、眼球和视网膜注射液等)、滴液、外用药(例如用于鼻气管给药的组合物、用于透皮给药的组合物、油膏等)、栓剂(例如直肠用栓剂、阴道用栓剂等)、丸药(例如用于在视网膜上沉积的丸药等)、滴液、眼部给药用组合物(例如眼滴、眼膏等)等，以口服方式或非肠胃给药方式安全地服用药物组合物。
药物组合物可以按照药物组合物领域的常规方法制备，例如按照Japanese Pharmacopoeia中描述的方法制备。以下将对制备药物组合物的具体方法作详细描述。
例如，口服的药物组合物可以这样制备：向活性组份中添加赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙等)、黏合剂(例如α-淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)等，然后把组合物的混合物压模，并且如果必要的话，按照已知的方法，用一种包衣基材给组合物包衣以掩蔽药味或使组合物能在肠中溶解或者使组合物有持久性。
包衣基材的例子包括糖衣材料、水溶性膜包衣材料、肠膜包衣材料、缓释膜包衣材料等。
作糖衣材料用的是蔗糖，可以把它与选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯蚀、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的至少一种混合使用。
水溶性膜包衣材料的例子包括纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基羟乙基纤维素；合成的聚合物例如聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)，Rhom Pharm]、聚乙烯基-吡咯烷酮等；多糖类，例如支链淀粉等。
肠膜包衣材料的例子包括纤维素聚合物例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸酯共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)，Rhom Pharm]、甲基丙烯酸酯共聚物S[Eudragit S(商品名)，RhomPharm]；和天然物质例如紫胶等。
缓释的膜包衣材料的例子包括纤维素聚合物例如乙基纤维素；和丙烯酸酯聚合物例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)，RhomPharm]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)，Rhom Pharm]等。
上述包衣材料中的每一种可以与至少另外两种按照一定的比例混合使用。另外，在包衣过程中可以使用轻质防护材料例如氧化钛、三氧化二铁等。
注射液是通过在分散剂(例如多乙氧基醚80、聚氧乙烯硬化的蓖麻油60等、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)等存在下，把活性组份溶解、悬浮或乳化在水性溶剂(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液等)、油性溶剂(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油和聚乙二醇等)等中而制备的。在这种制备方法中，如果必要的话，可以使用添加剂例如增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白等)、镇静剂(例如苯甲醇等)等。
优选的眼部用药剂的例子包括眼滴、眼膏等，眼滴可以是水性或非水性的溶液或悬浮液。而且，可以把化合物分散在或吸收在眼膏、凝胶或组合物中所用的缓释聚合物上。
水性眼滴可以包含常用的添加剂例如等渗剂、缓中剂、pH调节剂、防腐剂、螯合剂等。
等渗剂的例子包括氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油等；缓中剂的例子包括磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等；pH调节剂的例子包括盐酸、乙酸、氢氧化钠等；防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、chlorohexydine、苯甲醇、山梨酸或其盐、乙基汞硫代水杨酸钠、氯代丁醇等；螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠、缩聚磷酸钠等。
水性眼滴还可以包含一种增稠剂或/和悬浮剂，例如包含甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、羟乙基纤维素、藻酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。
另外，水性眼滴可以包含一种表面活性剂(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化的蓖麻油、多乙氧基醚80等)等。
当以水性悬浮眼滴的形式使用化合物时，可以在组合物中选用合适的上述聚合物增稠剂、表面活性剂等。
当以非水性眼滴的形式使用化合物时，适用于组合物中的溶剂选自植物油例如蓖麻油、芝麻油、大豆油和橄榄油以及液体石蜡、丙二醇、β-辛基十二碳烷醇等。
当以非水性悬浮眼滴形式使用化合物时，适用于组合物中的溶剂选自触变胶体例如单硬脂酸铝等。
把上述眼滴的pH调节在常用眼滴的范围内，一般为4.0-9.0，优选为5.0-8.0。
当以眼膏的形式使用化合物时，适用于组合物中的基材选自凡士林、塑料基材、液体石蜡等。
作为眼滴的胶凝剂而适于在组合物中使用的基材选自例如羧基乙烯基聚合物、甲基纤维素、藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯马来酸酐聚合物等。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其药物前体或其盐[优选式(I)的化合物及其药学上可接受的盐]可以用作预防、治疗哺乳动物(例如人、鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、猪、猴子等)的单纯性视网膜病或增殖性视网膜病或抑制其发展。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其药物前体或其盐[优选式(I)的化合物及其药学上可接受的盐]可用于预防、治疗视网膜病如血管病性视网膜病、动脉粥样硬化性视网膜病、高血压性视网膜病、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、肾性视网膜病、视网膜静脉堵塞和衰老性macular退化或抑制其发展，还可用于预防、治疗在早期阶段还没有观察到新生血管的单纯性视网膜病或增殖性视网膜病或抑制其发展，因为这些化合物具有优良的改善视网膜电势(视觉功能)的作用和改善视网膜水肿(组织疾病)的作用。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其药物前体或其盐[优选式(I)的化合物及其药学上可接受的盐]的剂量将会随着治疗主体、给药方式、要治疗的疾病或病况而变化。例如，通过口服方式给哺乳动物特别是成年人(体重50kg)用药时，一般每次服用剂量大约为0.001-500mg，优选为1-50mg的上述化合物或其盐作为活性组份，优选每天服用该剂量的化合物1-3次。
当以眼滴形式服用化合物或其盐时，化合物或其盐的浓度一般为0.001-10w/v％，优选为0.01-5w/v％，更优选为0.1-2w/v％。最好成年人每次用药1至几滴，优选1-2滴眼滴(1滴的数量大约为50μl)，并且这种剂量的眼滴每天用药3-6次，优选4-5次。另一方面，当以眼膏形式使用化合物或其盐时，化合物的浓度一般为0.001-10w/v％，优选为0.01-5w/v％，更优选为0.1-2w/v％，并且优选以每次大约0.1-0.2g的剂量在结膜囊上用药，并且每天服用这种剂量的眼膏1-4次。
                   实施本发明的最佳方式
以下通过下列实施例和试验例对本发明作更加详细的描述，这种描述不应被解释为限制性的。
实施例
试验例1
抑制糖尿病大鼠视网膜生产VEGF的作用和改善视网膜电势的作用
化合物1：(±)-1-(环己基氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸盐(化合物1)
方法：以30mg/kg的剂量给10-周龄的雄性大鼠(有自发中风倾向的高血压大鼠：SHRSP)静脉注射链脲霉素(STZ)。注射STZ 9周后，测定大鼠的血糖值。把大鼠分成3组，即用药前的组、用溶剂的对照组和用化合物1(3mg/kg/天，口服)组。4周后，测定血糖值和视网膜电势，然后通过在深度乙醚麻醉下切开腹部动主脉放血来杀死动物以便取出眼球。在4周的时间里，每天给大鼠口服一次化合物1在含有0.5％甲基纤维素的生理盐水中的悬浮液。另外把23周龄的SHRSP大鼠用作未服药组。
通过下列方法测定血糖值。使用肝素从尾静脉采集血液，离心收集血浆。使用自动分析仪(7070型，由Hitachi Seisakusho生产)测定血浆中葡萄糖的含量。
通过下列方法测定视网膜电势。让受试动物在暗室中接受暗适应90-120分钟，然后用盐酸氯铵酮(50mg/kg，肌肉注射)麻醉，用盐酸甲苯噻嗪(2mg/kg，肌肉注射)固定。用绳子固定受试动物的四肢和头。把散瞳药滴到左眼球上把瞳孔放大，使用带有接触透镜的辅助仪把接触透镜型电极置于角膜上。把氙灯(1.2焦耳)设定在距离要测试眼睛(左眼)的前方10cm处。通过光子激发器(SLS-3100，由Nippon Koden K.K.生产)控制光激发。由光激发(0.5Hz，16倍)产生的视网膜电势被中子包(MEB-5100，由Nippon KodenK.K.生产，低切分0.5Hz，扫描时间：200毫秒)放大。把所得的结果相加，再平均。从所得的波形中计数振动电势峰的潜伏期(O1、O2和O3)。
按照下列方法定量测定视网膜中的VEGF mRNA。使用ISOGEN(NipponGene)从取出的眼球中萃取RNA。通过半定量的RT-PCR方法(ABI PRJSM7700：Perkin Elmer)，使用两种荧光探针(FAM：VEGF，和VIC：β-作用)测定萃取出来的RNA中VEGF mRNA的数量。用β-作用mRNA的数量来校正VEGF mRNA的数量并进行计算，条件是把SD大鼠视网膜的VEGF mRNA的数量定为1。
使用Dunnett的t试验进行统计数据的显著性差异试验。评价：如表1所示。
血浆中的葡萄糖浓度表明在给药前的组、对照组和用化合物1的给药组中有显著的高血糖，因而在3个组之间没有差别。与未治疗的组相比，在给药前的组和对照组中O1、O2和O3中的任何一个的振动电势峰的潜伏期都延长了。与对照组相比，用了化合物1的给药组中O1、O2和O3中的任何一个的潜伏期都缩短了，特别是在O1中观察到了显著的改善。与正常值(把SD大鼠的视网膜组织中VEGF mRNA的数量定为1)相比，在给药前的组和对照组的视网膜组织中VEGF mRNA的数量显著地增大了。在服用化合物1的给药组的视网膜组织中VEGF mRNA的数量显著地减少了，并且恢复到正常水平。
                                         表1
                  化合物1对糖尿病大鼠的血浆葡萄糖、视网膜VEGF mRNA
                            和振动电势峰的潜伏期的影响
给药前的组(n＝5)   对照组(n＝5)   服用化合物1的给药组(n＝4)   未服药的组(n＝5)
血浆葡萄糖(mg/dl) 526.1±36.9   571±66   525±35   142±10
视网膜VEGF mRNA(SD大鼠的VEGF mRNA定为1) 1.50±0.39   1.46±0.14   0.99±0.14**   1.08±0.05
振动电势峰的潜伏期O1(ms) 27.06±2.49   25.66±0.87   23.81±0.42*   23.76±0.80
O2(ms) 35.32±2.91   34.88±1.64   32.88±1.17   32.13±0.65
O3(ms) 45.25±3.43   46.04±1.35   43.39±1.86   43.83±1.61
数值是通过方程平均值±标准偏差计算得到的。
根据与每个对照组的值等价的值得到显著性差异试验：*P＜0.05**P＜0.01
包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其药物前体或其盐[优选式(1)的化合物或其药学上可接受的盐]作为活性组份，用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展的药物组合物例如通过下列配方制备
实施例1胶囊：
(1)化合物1                                30mg
(2)乳糖                                   90mg
(3)细结晶纤维素                           70mg
(4)硬脂酸镁                               10mg
                   每个胶囊               200mg
把组份(1)、(2)和(3)以及一半的组份(4)混合，把混合物制成颗粒，把剩余的组份(4)加入颗粒中，将整个颗粒混合物包在胶囊中。
实施例2
片剂：
(1)化合物1                                30mg
(2)乳糖                                   35mg
(3)玉米淀粉                               150mg
(4)细结晶纤维素                           30mg
(5)硬脂酸镁                               5mg
                   每片                   250mg
把组份(1)、(2)和(3)与三分之二的组份(4)和一半的组份(5)混合，把混合物制成颗粒。把剩余的组份(4)和(5)加入颗粒中，在压力下将颗粒混合物压模制成片剂。
实施例3
滴眼悬浮液
(1)化合物1                               1.0g
(2)磷酸二氢钠                            0.2g
(3)氯化钠                                0.9g
(4)多乙氧基醚80                          0.1g
(5)苯扎氯铵                              0.005g
(6)乙二胺四乙酸钠                        0.01g
(7)1N氢氧化钠                          适量
(8)无菌纯净水                          总共100ml
把组份(2)、(3)、(4)、(5)和(6)溶于大约80ml无菌纯净水(8)中，用1N氢氧化钠(7)把溶液调节到pH7。把剩余的无菌纯净水(8)加入溶液中。用0.2μm的过滤膜过滤。把事先已灭菌的化合物(1)悬浮在该溶液中，制得滴眼悬浮液。
工业实用性
本发明的药物组合物对视网膜电势(视觉功能)和视网膜水肿(组织疾病)具有优异的改善作用，并且可以优选用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展。

Claims (6)

1.选自坎迪沙坦和坎迪沙坦西兰克替尔的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物在制备用于预防、治疗单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病或抑制其发展的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸。
3.权利要求1的用途，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(环己基氧基羰基氧基)]乙基酯。
4.选自坎迪沙坦和坎迪沙坦西兰克替尔的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物在制备用于改善视网膜电势或视网膜水肿的药物组合物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸。
6.根据权利要求4的用途，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(环己基氧基羰基氧基)]乙酯。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
US20050032854A1 (en) * 2001-12-03 2005-02-10 Kiminori Kawahara Insulin resistance improving agents
TW200304812A (en) * 2002-03-08 2003-10-16 Sankyo Co An eye drop containing a tetrazole derivative
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
EP1614428A4 (en) * 2003-04-15 2010-01-06 Sankyo Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ANGIOGENIC OCULAR DISEASES
US20050038093A1 (en) * 2003-05-02 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treating diabetic retinopathy with angiotensin II receptor blockers
WO2006024092A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Newsouth Innovations Pty Limited Vegf inhibition
MX366895B (es) * 2004-11-05 2019-07-30 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipina.
PL1872783T3 (pl) * 2005-04-21 2012-05-31 Santen Pharmaceutical Co Ltd Środek leczniczy w schorzeniach rogówkowo-spojówkowych
US20090270474A1 (en) * 2005-12-06 2009-10-29 Keiichi Shibagaki Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
TWI415634B (zh) * 2007-03-28 2013-11-21 Takeda Pharmaceutical 固態醫藥組成物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
DE4201554A1 (de) 1992-01-22 1993-07-29 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9110635D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA931063B (en) 1992-02-17 1993-09-23 Ciba Geigy Treatment of glaucoma.
GB9223860D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
JPH0789957A (ja) 1993-09-22 1995-04-04 Nissan Chem Ind Ltd ビフェニルメチルアミン誘導体
CA2181461A1 (en) * 1994-02-08 1995-08-17 Alica Huxley Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists
JPH09210183A (ja) * 1996-01-31 1997-08-12 Suzuki Motor Corp 動力伝達装置
CZ293345B6 (cs) * 1996-03-29 2004-04-14 Smithkline Beecham Corporation Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
SI0914158T2 (sl) * 1996-04-05 2006-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Farmacevtska kombinacija, ki vsebuje spojino z angiotenzin II-antagonisticno aktivnostjo in spojino, ki povecuje inzulinsko obcutljivost
TW416953B (en) 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6262102B1 (en) * 1997-06-27 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
IT1292437B1 (it) * 1997-06-30 1999-02-08 Zambon Spa Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti
NZ502644A (en) * 1997-08-06 2002-03-01 Smithkline Beecham Corp Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex useful for treating diseases where blockade of the angiotensin II receptor is indicated
ZA991706B (en) 1998-03-04 2000-10-03 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation for Aii Antagonist, production and use thereof.
CA2336822C (en) 1998-07-10 2009-11-17 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
FR2783422A1 (fr) 1998-09-21 2000-03-24 Sanofi Sa Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire
JP2000159671A (ja) 1998-12-01 2000-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤

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BR0010084A (pt) 2002-01-15
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