WO2000066161A1

WO2000066161A1 - Preventifs / remedes / inhibiteurs de progression pour retinopathie simplex ou retinopathie preproliferante

Info

Publication number: WO2000066161A1
Application number: PCT/JP2000/002766
Authority: WO
Inventors: Shizue Nakagawa; Yasutaka Nagisa; Hitoshi Ikeda
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2000-11-09
Also published as: BR0010084A; AU774799B2; ATE289204T1; CZ20013804A3; NO327446B1; CA2371554A1; RU2239454C2; CN1172719C; EP1197223A4; CA2371554C; DK1197223T3; EP1197223A1; ES2233362T3; NO20015257D0; SK15452001A3; SK286859B6; DE60018186T2; CN1348385A; HUP0200890A2; KR100865059B1

Description

明細

単純網膜症 ·前増殖網膜症の予防 ·治療 ·進展抑制剤技術分野本発明は、アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物またはその塩を有効成分として含有する単純網膜症の予防、治療または進展抑制剤および前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤に関する。背景技術糖尿病網膜症は高血糖による細小血管障害に起因する糖尿病合併症であり、糖尿病罹病期間に依存して糖尿病網膜症を併発する患者が増加し続け、糖尿病罹病期間が 2 0年までには 8 0 %以上が網膜症を併発すると言われている。糖尿病網膜症は、単純網膜症、前増殖網膜症、増殖網膜症へと進展する。単純網膜症では血管透過性の亢進、網膜浮腫、基底膜の肥厚、血管内皮細胞の障害、周皮細胞の脱落などがみられる。網膜電位（視機能）が悪化し、血管閉塞が認められると、前増殖網膜症と診断され、最終的には結合組織性増殖膜や新生血管が観察される増殖網膜症となり、場合によっては網膜剥離を引き起こすこととなる。また、自覚症状が無いため目に異常が感じられたときには、手遅れとなっている場合が多く、初期の段階で予防、治療または進展抑制することが極めて重要である。また、成人の失明原因の第一位となっており、快適な社会生活を送るという観点からも、大きな社会問題となっている。

現在の糖尿病網膜症に対する治療は、眼底検査で新生血管が観察された場合に行われるレーザーによる光凝固治療あるいは結合組織性増殖膜、網膜剥離が観察されるようなさらに病状が進展した場合に行われる硝子体手術が主である。しかしながら、病変部位によっては光凝固治療や硝子体手術を施行できない場合や、手術が成功しても視力が回復しない場合が少なくなく、糖尿病網膜症の初期より治療可能な治療薬の開発が期待されている。

アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物は、高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として知られており（特開平 4— 3 6 4 1 7 1号など）、その作用機序については、強い血管収縮作用を有するアンギオテンシン I Iのアンギオテンシン I I受容体への結合を阻害することよるものと考えられている。

糖尿病患者が高血圧を併発している頻度は非糖尿病患者に比べて高く、高血圧は網膜症の発症、進展の重要な危険因子の一つとなっている。網膜症を併発している糖尿病患者では、強い血管収縮作用を有するアンギオテンシン I Iを産生するァンギオテンシン変換酵素の血中レベルが非糖尿病患者より高く、糖尿病患者のうちでも、増殖網膜症患者は、非増殖網膜症患者に比べ高い傾向が認められている。

近年、糖尿病網膜症病態解明の研究が進展し、強力な内皮細胞増殖作用と血管透過性亢進作用を有する血管内皮増殖因子 (VEGF)が、その生理学的作用と増殖網膜症患者における硝子体中 VEGFレベルの上昇、動物モデルにおける網膜での VEGF 発現亢進がみられることから、糖尿病網膜症の末期症状である増殖網膜症を惹起させると考えられている。さらに、 VEGFは強力な血管透過性亢進作用を合わせ持ち、単純網膜症あるいは前増殖網膜症でみられる網膜浮腫の原因とも考えられている。網膜では独自のレニンーアンギオテンシン系の存在が報告され、アンギオテンシン I Iが網膜組織における VEGFの産生を亢進していることが明らかになっている。これらのことから、糖尿病網膜症へのレニンーアンギオテンシン系の関与が示唆される。発明の開示本発明は、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤に有用である薬剤を提供する。

本発明者らは、上記したような事情に鑑み、単純網膜症あるいは前増殖網膜症を予防、治療または進展抑制する薬剤について鋭意研究した結果、アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物、殊に特定の構造式で示されるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が、網膜電位（視機能）改善および網膜浮腫（組織障害）改善に極めて有効であること、ならびに単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤に極めて有効であることを見い出し、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、

(1) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物（アンギオテンシン II受容体拮抗作用を有する化合物）もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤；

(2) 前記（1) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が非ペプチド性化合物である前記（1) 記載の剤；

(3) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が分子内に酸素原子を有する化合物である前記（1) 記載の剤；

( 4 ) ァンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物がエーテル結合または力ルポ二ル基を有する化合物である前記（1) 記載の剤；

(5) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が式（I)

(式中、 R ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サ一を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、環 A はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物である前記（1) 記載の剤；

(6) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が口サルタン、ェプロサル夕ン、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタンまたは夕ソサルタンである前記（1) 記載の剤； (7) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2—エトキシ— 1— [ [2' 一（ 1 H テ卜ラゾールー 5 _ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸である前記（1) 記載の剤；

(8) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル 2—エトキシ— 1— [ [2' - (1H—テトラゾ

—ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルポキシラートである前記（1) 1記載の剤；

(9)アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2 エトキシ— 1— [ [2' — (2, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ— 1， 2， 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—カルボン酸である前記（ 1 ) 記載の剤；

(10)網膜電位または網膜浮腫の改善剤である前記（1)記載の剤等に関する。本発明におけるアンギオテンシン II拮抗作用とは、細胞膜上のアンギオテンシン II受容体へのアンギオテンシン IIの結合を競合的、または非競合的に阻害し、アンギオテンシン IIにより誘導される強い血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を減弱し、高血圧の症状を緩和させる作用のことを言う。

本発明で用いられるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物はペプチド性でも非ペプチド性でもよいが、作用時間が長い利点がある、非ペプチド性の拮抗作用を有する化合物が好ましい。アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物としては、分子内に酸素原子を有する化合物が好ましく、なかでもエーテル結合またはカルボニル基（該カルボニル基は、共鳴して水酸基を形成していてもよい）を有する化合物であることが好ましく、エーテル結合を有する化合物またはケトン誘導体がさらに好ましく、とりわけエーテル誘導体が好ましい。

非ペプチド性のアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物としては特に限定されないが、イミダゾ一ル誘導体が特開昭 56— 71073号公報、特開昭 56 -71074号公報、特開昭 57— 98270号公報、特開昭 58— 15776 8号公報、 US P 4, 355, 040および USP 4, 340， 598等に開示され、また EP_ 2533 1 0、 EP_ 29 1 969、 EP— 324377、 E P— 403 1 58、 WO— 9 1 00277、特開昭 63 - 23868号公報および特開平 1— 1 1 7876号公報等には改良されたイミダゾール誘導体が開示され、また、 USP 5, 1 83, 899、 EP— 323841、 EP— 40933 2および特開平 1— 28707 1号公報等にはピロ一ル、ピラゾールおよびトリァゾ一ル誘導体が開示され、また、 US P4, 880, 804、 EP— 0392 3 1 7、 EP— 0399732、 EP— 0400835、 EP— 42592 1、 EP-4591 36および特開平 3— 63264号公報等にはべンズイミダゾール誘導体が開示され、 EP- 39973 1等にはァザィンデン誘導体が開示され、 EP— 407342等にはピリミドン誘導体が開示され、 EP— 41 1 766等にはキナゾリン誘導体が開示され、 EP— 430300等にはキサンチン誘導体が開示され、 EP— 434038等には縮合ィミダゾール誘導体が開示され、 E P-442473等にはピリミジンジオン誘導体が開示され、 EP— 44356 8等にはチェノビリドン誘導体が開示され、さらに、 EP— 4458 1 1、 EP — 483683、 EP— 518033、 EP— 520423、 EP- 58829 9、 EP— 6037 12等には複素環化合物が開示されている。また、ジャーナリレォブメデイシナリレケミストリ一 (Journal of Medicinal Chemistry, 3 9巻、 3号、 625— 656頁、 1 996年）には、これらのうちの代表的な化合物が記載されている。非ペプチド性のアンギオテンシン Π拮抗作用を有する化合物としては、上述した公知文献に記載の化合物の他、アンギオテンシン II拮抗作用を有する非ペプチド性化合物であれば、何れを用いてよいが、なかでも、口サルタン (Losartan (DuP753)) 、ェプロサルタン (Eprosartan (SK&F108566)) 、カンデサルタンシレキセチル（Candesartan cilexetil (TCV-116)) 、パルサルタン (Valsartan (CGP— 48933)) 、テルミサルタン (Telmisartan (BIBR277)) 、ィルベサルタン（Irbesartan (SR47436))、夕ソサルタン（Tasosartan (ANA- 756)) およびこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）等が好ましく用いられる。また、アンギオテンシン II拮抗作用を有する非ペプチド性化合物としては、例えば、式（I)

(式中、 R ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サ一を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、環 A はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基（好ましくは、置換基を有していてもよく、酸素原子を介して結合する炭化水素残基）を示す）で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその塩などが好ましく用いられる。

上記式（ I ) 中、 R ¹としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）としては、例えば、（1) 力ルポキシル基、（2) テトラゾリル基、（3) トリフルォロメタンスルホン酸アミド基（_NHS〇₂ CF₃) 、 (4) リン酸基、（5) スルホン酸基、（6) N, S, Oのうちの 1 個または 2個以上を含む 5〜 7員（好ましくは 5〜 6員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基などが挙げられる。

上記した「N， S, 〇のうちの 1個または 2個以上を含む 5〜7員（好ましくは 5〜6員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基」としては、例えば、

などが挙げられ、また、 R ¹で表される複素環残基と該複素環残基が結合するフェニル基との結合は、上記式中 gがー NH—などを示す場合、上記に示すような炭素一炭素結合だけでなく、複数個存在する窒素原子の 1つを介して結合していてもよい。

例えば、 R ¹が

ぞれ

：

1 HN、 Z

または

などを示す。窒素原子を介して結合する他の例としては、

などが挙げられる。

上記式中、 gは— CH₂—， — NH—， —〇—または一 S (O) m—を示し、

〉=Ζ， >=Ζ' および >=Ζ' ' はそれぞれカルポニル基，チォカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄原子（例、 S， S (〇）， S (〇）₂など）（好ましくはカルボニルまたはチォカルボニル基、さらに好ましくはカルポニル基）を示し、 mは 0， 1または 2の整数を示す。

R¹で表される複素環残基としては、例えば、ォキサジァゾロン環、ォキサジァゾロチオン環またはチアジアゾロン環のようなプロトンドナーとしての— NH

—や一〇H基とプロトンァクセプターとしてのカルボニル基、チォカルポニル基またはスルフィエル基などを同時に有する基などが好ましい。また、 R ¹で示される複素環残基は環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよいが、 R ¹ で表される複素環残基としては、 5ないし 6員環さらに 5員環残基が好ましい。

R ¹で表される複素環残基としては、式

〔式中、 iは— O—または一 S—を示し、 jは > = 0，〉=Sまたは〉 =S (〇） mを示し、 mは前記と同意義を示す〕で表される基（なかでも、 2, 5—ジヒドロ —5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル、 2, 5—ジヒドロ— 5—チォキソー 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル、 2， 5—ジヒドロ— 5—ォキソ一 1， 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル、とりわけ、 2， 5—ジヒドロ— 5—ォキソ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル）が好ましい。又、上記複素環残基（R¹) は下記に示すように互変異性体が存在する。例えば、

において、 Z =〇， g=0の時

a b， c

のような a' ， b' および c ' の 3つの互変異性体が存在するが式

で示される複素環残基は上記の a' ， b' および c ' のすベてを含むものである。

R ¹としての陰イオンを形成しうる基は、置換可能な位置において、置換されていてもよい低級（ — ₄) アルキル基またはァシル基（例、低級（c₂— ₅) アルカノィル，ベンゾィルなど）などで保護されていてもよい。

置換されていてもよい低級（じいアルキル基としては、例えば、（1) ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル、低級（C^ アルコキシなどを有していてもよいフエニル基 1ないし 3個で置換されていてもよい低級（C^J アルキル基（例、メチル，トリフエニルメチル， p—メトキシベンジル， p—二トロべンジルなど）、（2 ) 低級（じいアルコキシ一低級（。いアルキル基（例、メトキシメチル，エトキシメチルなど）、（3 ) 式一 C H ( R ⁴ ) 一 O C O R ⁵ 〔式中、 R ⁴は（a ) 水素、（b ) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n _プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 tーブチル、 n _ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（c ) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または（d ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）を示し、 R ⁵は（a ) 炭素数 1 一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（b ) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（ c ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C x _₄) アルキル、低級（じいアルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1 一 3の低級アルキル基（例、ベンジル、 p—クロ口ベンジル、フエネチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルなど）、（d ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C — ₄) アルキル、低級一 4) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2— 3の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロべ二ル、ァリル、イソプロぺニルなどのアルケニル部を持つものなど）、（e ) 置換されていてもよいァリール基（例、フエニル、 p—トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（d— ₄) アルキル、低級（(^ ^) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）、（f ) 炭素数 1 _ 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシ、 n—ブ卜キシ、イソブ卜キシ、 see—ブ卜キシ、 t—ブ卜キシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシなど）、（g ) 炭素数 2 —8の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、ァリロキシ、イソブテ二ロキシなど）、（h ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルォキシ基（例、シクロべンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシなど）、（ i ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、二トロ、低級（じいアルキル、低級（(：ぃ ₄ ) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1 一 3の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フエネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、（j ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよぃァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C ^ アルキル、低級

(じ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2— 3の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビ二口キシ、プロぺニロキシ、ァリロキシ、イソプロぺニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）または（k )置換されていてもよいァリールォキシ基（例、フエノキシ、 p—二トロフエノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級

( 0 , _ ₄ ) アルキル、低級（じいアルコキシなどを有していてもよいフエノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基などが挙げられる。

また、 R ¹としての陰イオンを形成しうる基は、上記した置換されていてもよい低級（C ^ ₄) アルキル基またはァシル基（例、低級（C ₂_ ₅) アルカノィル，ベンゾィルなど）などの保護基以外に、置換可能な位置において、置換されていてもよい低級（C ^ ₄) アルキル基（前記した R ¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（C ^J アルキル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、低級（C卜 4) アルコキシ、 1ないし 2個の低級アルキルで置換されていてもよいァミノなどの置換基を有していてもよい。

前記式中、 R ¹としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）に変じうる基は、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で陰イオンを形成しうる基に変じうる基（いわゆるプロドラッグ）であってもよく、また、シァノ、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル基（― C ( = N-OH) -NH₂) 、あるいは置換されていてもよい低級（C^— ₄) アルキル基またはァシル基でそれぞれ保護された（1) カルボキシル基、（2) テトラゾリル基、（3) トリフルォロメ夕ンスルホン酸アミド基（_NHS0₂CF₃) 、（4) リン酸基、 (5) スルホン酸基、（6) N， S, Oのうちの 1個または 2個以上を含む 5〜 7員（好ましくは 5〜 6員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基のように、化学的な反応により、 R ¹で表される陰イオンを形成しうる基に変じうる基 (いわゆる合成中間体）であってもよい。

R ¹としては、置換されていてもよい低級（C ^ ₄) アルキル（例、メチル，トリフエニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル， p—メトキシベンジル， p—二トロべンジルなど）もしくはァシル基（例、低級（C₂_₅) アルカノィル，ベンゾィルなど）で保護されていてもよいカルポキシル、テトラゾリルあるいは 2, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ _ 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル（好ましくは、テトラゾリル）またはシァノ、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル（好ましくはシァノ）が好ましく、とりわけシァノが好ましく用いられる。

前記式中、 Xは隣接するフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサ一を介して結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖 2以下のスぺーサ一としては、直鎖部分を構成する原子数が 1または 2である 2 価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具体的には直鎖部分を構成する原子数が 1または 2である低級（(：ぃ ₄) アルキレン、一 CO—， — O—， — S—， -NH-, -CO-NH-, 一 0_CH₂_, —S— CH₂ -，一 CH=CH—などが挙げられる。

前記式中、 nは 1または 2 (好ましくは 1) の整数を示す。

前記式中、環 Aは置換基 R ²以外にさらに置換基を有していてもよいべンゼン環を示し、該置換基としては、例えば、（1) ハロゲン（例、 F, CI, Brなど），（2) シァノ，（3) ニトロ，（4) 置換されていてもよい低級 (0 ,_₄) アルキル，（5) 低級（。卜アルコキシ，（6) 置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ， N—低級（(：ぃ ₄) アルキルアミノ（例，メチルァミノなど）， N， N—ジ低級アルキルアミノ（例，ジメチルァミノなど）， N—ァリールァミノ（例、フエニルァミノなど）、脂環式ァミノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、 N—フエニルピペラジノなど）など）、（7) 式一 CO— D' 〔式中、 D' は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（C 1 一 4) アルコキシ，低級（C₂_₆) アルカノィルォキシ（例、ァセトキシ，ピバロイルォキシなど）、低級（じい ₆) アルコキシカルボニルォキシ（例、メトキシカルポニルォキシ，エトキシカルボニルォキシなど）あるいは低級（C₃一 ₆) シクロアルコキシカルボニルォキシ（例、シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシなど）で置換されていてもよい低級（(：ぃアルコキシを示す〕で表わされる基または（8) 置換されていてもよい低級（じい ₄) アルキル（前記した R ¹ としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（Ci_₄) アルキル基」と同様なものが挙げられる）もしくはァシル（例、低級（c₂— ₅) アルカノィル、ベンゾィルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル、トリフルォロメ夕ンスルホン酸アミド基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられる。

これらの置換基は、ベンゼン環上の置換可能な位置に 1〜 2個同時に置換されていてもよいが、置換基 R ²以外に環 Aがさらに有する置換基としては、置換されていてもよい低級（ ^^) アルキル（例、水酸基、力ルポキシル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルキルなど），ハロゲンなどが好ましく、置換基 R ²以外に環 Aが置換基を有さないことがより好ましい。

前記式中、 R²としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）としては、例えば、（1) エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（2) テトラゾリル基、（3) トリフルォロメタンスルホン酸アミド基（一 NHS0₂CF₃) 、（4) リン酸基、 (5) スルホン酸基などが挙げられ、これらの基は置換されていてもよい低級アルキル基（前記した R¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（C^^ アルキル基」と同様なものが挙げられる）もしくはァシル基（例、低級（C。_₅) アルカノィル、ベンゾィルなど）で保護されていてもよく、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれでもよい。

R²としてのエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルとしては、例えば式一 CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基、（2) 置換されていてもよぃァミノ（例えば、ァミノ、 N—低級（じいアルキルァミノ、 N， N—ジ低級（Ci_₄) アルキルァミノなど）または（3) 置換されていてもよいアルコキシ {例、（ i) アルキル部分が水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、 N—低級（じアルキルァミノ、 N， N—ジ低級（C^J アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級アルコキシ、低級（C^ アルキルチオ、低級（C₃_₈) シクロアルコキシあるいは置換されていてもよいジォキソレニル（例、 5 _メチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレンー 4—ィルなど）で置換されていてもよい低級（ ^— ₆) アルコキシ基、または（ i i) 式一〇_CH (R⁶) -OCOR⁷ 〔式中、 R⁶は（a) 水素、（b) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（c) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または（d) 炭素数 3_8のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）を示し、 R⁷は（a) 炭素数 1—6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（b) 炭素数 2 _ 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（c) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ci— ₄) アルキル、低級（C

!_₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1 _ 3の低級アルキル基（例、ベンジル、 p—クロ口ベンジル、フエネチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルなど）、（d) 炭素数 3 _ 8のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C ^J アルキル、低級（C ^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2— 3の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロぺニル、ァリル、イソプロぺニルなどのアルケニル部を持つものなど）、（e ) 置換されていてもよいァリール基（例、フエニル、 p—トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（（^

— ₄) アルキル、低級（C ^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）、（f ) 炭素数 1 一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシなど）、（g ) 炭素数 2— 8の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、ァリロキシ、イソブテニロキシなど）、（h ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルォキシ基（例、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシなど）、（ i ) 炭素数 3 _ 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル、低級（じアルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1 一 3の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フエネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、（j ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（ ^— ₄) アルキル、低級（C ^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2 — 3 の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロぺニロキシ、ァリロキシ、イソプロべ二ロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）または（k ) 置換されていてもよいァリールォキシ基（例、フエノキシ、 p—ニトロフエノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級（じいアルキル、低級（じト₄) アルコキシなどを有していてもよいフエノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基など } を示す〕で表される基などが挙げられる。 R²としては、エステル化されていてもよいカルボキシルが好ましく、その具体例としては、例えば、 — COOH及びその塩、 — C〇OMe、 — COOEし - C〇OtBu、一 C〇〇Pr、ピバロィルォキシメトキシカルポニル、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）エトキシカルボニル、 5—メチルー 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン一 4—ィルメトキシカルポニル、ァセトキシメトキシカルボニル、プロピオ二口キシメトキシカルボニル、 n—ブチリ口キシメトキシカルポニル、イソブチリロキシメ卜キシカルボニル、 1一（ェ卜キシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、 1 _ (ァセトキシ）エトキシカルボニル、 1— (イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、シクロへキシルカルボニルォキシメトキシカルボエル、ベンゾィルォキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチルカルポ二口キシメトキシカルボニルなどが挙げられ、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素による酸化 '還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオン（例、 coo_、その誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれであってもよく、力ルポキシル基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。

上記 R²としては、式— CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基または（2) アルキル部分が水酸基、ァミノ、ハロゲン、低級（C₂_₆) アルカノィルォキシ（例、ァセトォキシ，ピバロィルォキシなど）、低級（C₃— ₈) シクロアルカノィルォキシ、低級（C^ ₆) アルコキシカルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ，エトキシカルポニルォキシなど）、低級（C₃— ₈) シクロアルコキシカルボニロキシ（例、シクロへキシルォキシカルボニルォキシなど）、低級（じいアルコキシまたは低級（c₃— ₈) シクロアルコキシで置換されていてもよい低級 (C _1→) アルコキシを示す〕で表わされる基が好ましく、なかでも低級（Ci一

₄) アルキル（好ましくは、メチルまたはェチル）でエステル化されたカルボキシルが好ましい。

前記式中、 R³で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「炭化水素残基」としては、例えば、（1) アルキル基、（2) アルケニル基、（3) アルキニル基、（4) シクロアルキル基、（5) ァリール基、（6) ァラルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。

前記（ 1 ) のアルキル基としては、炭素数 1〜 8程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t—ブチル、ペンチル、 i _ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチルなどがあげられる。

前記（ 2 ) のアルケニル基としては、炭素数 2〜 8程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル、プロべニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、イソブテニル、 2—ォクテニルなどがあげられる。

前記（ 3 ) のアルキニル基としては、炭素数 2〜 8程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばェチニル、 2—プロピニル、 2—ブチニル、 2—ペンチニル、 2—才クチニルなどがあげられる。

前記（4 ) のシクロアルキル基としては、炭素数 3〜 6程度の低級シクロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどがあげられる。

上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、 N _低級（。卜アルキルァミノ， N, N—ジ低級（C ^^ アルキルァミノなど）、ハロゲン、低級（C 4) アルコキシ基，低級（C ^ アルキルチオ基などで置換されていてもよい。前記（ 5 ) のァラルキル基としては、例えばベンジル、フエネチルなどのフェニル—低級（じアルキルなどがあげられ、前記（ 6 ) のァリール基としては、例えばフエニルなどがあげられる。

上記したァラルキル基またはァリール基は、そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン（例、 F， C 1 , B rなど）、ニトロ、置換されていてもよいァミノ基（例、ァミノ， N—低級アルキルアミノ， N， N—ジ低級（C i _₄) アルキルァミノなど）、低級 — アルコキシ（例、メトキシ、ェトキシなど）、低級（C i— ₄) アルキルチオ（例、メチルチオ，ェチルチオなど）、低級（じいアルキル（例、メチル、ェチルなど）などを有していてもよい。上記したなかでも、 R ³で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「炭化水素残基」としては、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基（例、水酸基、アミノ基、ハロゲンまたは低級（c^— ₄) アルコキシ基で置換されていてもよい低級（c^s) アルキルまたは低級（c₂_₅) アルケニル基など）が好ましく、とりわけ、低級 (C _1→) アルキル（より好ましくは、ェチル）が好ましい。

R ³で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「ヘテロ原子」としては、一〇—、一 S (〇） m— [mは 0ないし 2の整数を示す] 、一 N R ' — [R ' は水素原子または低級（(：卜 ₄) アルキルを示す] などが挙げられ、なかでも一〇一が好ましく用いられる。

上記したなかでも、 R ³としては、 —〇一、一 S (O) m— [mは 0ないし 2の整数を示す] または— N R， ― [R ' は水素原子または低級 —₄) アルキルを示す] を介して結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ノロゲンおよび低級（C^ ₄) アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（ ₅) アルキルまたは低級（C₂_₅) アルケニル基などが好ましく、とりわけ、低級（C^ ₅) アルキルまたは低級（C^ ₅) アルコキシ（より好ましくは、エトキシ）が好ましい。

式（I ) で表されるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物のなかでも、式（Γ)

(式中、 R ¹は（1) 力ルポキシル基、（2) テトラゾリル基または（3) 式

〔式中、 iは—〇一または一 S—を示し、！は>=0，〉=Sまたは〉 =S (O) mを示し、 mは前記と同意義を示す〕で表される基を示し、環 Aは置換基 R ²以外に置換されていてもよい低級（じ ₄) アルキル（例、水酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級（じい ₄) アルキルなど）またはハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環（好ましくは、置換基 R ²以外に置換基を有さないベンゼン環）を示し、 R ²は式— CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基または（2) アルキル部分が水酸基、ァミノ、ハロゲン、低級（C₂_₆) アルカノィルォキシ（例、ァセトォキシ，ピバロィルォキシなど）、低級（C₃— ₈) シクロアルカノィルォキシ、低級（Cn) アルコキシカルボニルォキシ（例、メトキシカルポニルォキシ，エトキシカルポニルォキシなど）、低級（C₃— ₈) シクロアルコキシカルボ二ロキシ（例、シクロへキシルォキシカルボニルォキシなど）、低級（C^ ₄) アルコキシまたは低級（C₃_₈) シクロアルコキシで置換されていてもよい低級（c^ ₄) アルコキシを示す〕で表わされる基を示し、 R³は— O—、一 S (O) m— [mは 0ないし 2の整数を示す] または— NR' 一 [R' は水素原子または低級（じ ₄) アルキルを示す] を介して結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよび低級（C^ ₄) アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（C^ アルキルまたは低級（c₂_₅)アルケニル基（好ましくは、低級（じぃ₅) アルキルまたは低級（C^s) アルコキシ；より好ましくは、エトキシ）を示す。〕で表されるベンズイミダゾ一ルー 7—カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩などが好ましく、とりわけ、 2—エトキシ一 1一 [ [2' — （1H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7 _カルポン酸〔Candesartan〕、 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル 2—エトキシ— 1— [ [2，一（ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル— 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7 _カルポキシラート [Candesartan cilexetiU 、ビバロイルォキシメチル 2—エトキシ— 1— [ [ 2， — （ 1 H _ テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾール —7—カルボキシラート、 2—エトキシ— 1一 [ [2， — (2, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ _ 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエニル—4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩などが好ましい。上記したベンズィミダゾ一ル誘導体は、例えば、 E P— 425921、 E P— 459136、 EP - 553879、 EP— 578125、 EP - 520423、 EP-668272などに記載の公知の方法又はそれに準じた方法などにより合成することが可能である。また、 Candesartan cilexetil を用いる場合には、 E P-459136に記載された安定な C型結晶を用いるのがよい。

本発明で用いられるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物またはそのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、該ァンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N' —ジベンジルエチレンジァミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。

ァンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物がァミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。

本発明で用いられるアンギオテンシン Π拮抗作用を有する化合物 [以下、 A I I拮抗化合物と称することがある。 ] のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により A I I拮抗化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして A I I拮抗化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして A I I拮抗化合物に変化する化合物をいう。 AI I拮抗化合物のプロドラッグとしては、 A I I拮抗化合物のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、 A I I拮抗化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5— メチルー 2—ォキソー 1 , 3—ジォキソレン一 4 _ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロィルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など）； A I I拮抗化合物の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、 A I I拮抗化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラエル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）； A I I拮抗化合物の力ルポキシル基がエステル化、アミド化された化合物 (例、 A I I拮抗化合物）の力ルポキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル _ 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4 一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって A I I拮抗化合物から製造することができる。

また、 A I I拮抗化合物のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で A I I拮抗化合物に変化するものであってもよい。

また、 A I I拮抗化合物は水和物および非水和物のいずれであってもよい。アンギオテンシン 1 1拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（I ) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、毒性も低く、そのまま、あるいは薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ブ夕、サルなど）に対して、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デンプン、ひ化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ァラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えばひ化デンプン、ショ糖、ゼラチン、ァラビァゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルス夕一チナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニ] ^一ル、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリゥム、サリチル酸ナトリゥム、酢酸ナトリゥムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ二ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口 —スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルべ一ト類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マン二! ^一ル、 D—ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、）3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤、眼球内ないし網膜上への注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット（例、網膜状に留置するためのペレット剤など）、点滴剤、眼局所投与剤（例、点眼剤、眼軟膏など）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン， D—マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、ひ化デンプン，アラビアゴム，カルポキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤 (例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。

該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセル口ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名）、ロームフアルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルポキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品名）、口一ムフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L - 3 0 D 5 5 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー S 〔ォィドラギット S (商品名）、口一ムフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばェチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラギット R S (商品名）、ロームフアルマ社〕、アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギット N E (商品名）、ロームフアルマ社〕などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート 8 0，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0など），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブ夕ノール，フエノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン， D—マンニトール， D _ソルビ] ^一ル，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、ォリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナ卜リゥム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。

眼局所投与剤としては、点眼剤、眼軟膏などが好ましく、点眼剤としては、水性、非水性の何れでもよく、溶液であっても懸濁液であってもよい。また、眼軟膏ゃゲル剤および徐放性ポリマーに分散あるいは吸着させた形態でも用いることができる。

水性点眼剤には、通常点眼液に用いられる等張化剤、緩衝剤、 P H調整剤、保存剤、キレー卜剤等の各種添加剤を適宜含有させてもよい。

等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等が挙げられ、緩衝剤としては、例えばリン酸塩、ホウ酸、酢酸塩、クェン酸塩等が挙げられ、 p H調整剤としては、例えば塩酸、酢酸、水酸化ナトリゥム等が挙げられ、保存剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニゥム、クロ口へキシジン、ベンジルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブ夕ノール等が挙げられ、キレート剤としては、例えばェデト酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。

また、水性点眼剤には、増粘剤または Zおよび沈殿防止剤などを配合してもよく、増粘剤またはノおよび沈殿防止剤としては、例えばメチルセルロース、カルメロースまたはその塩、ヒドロキシェチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビ二ルポリマ一、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

さらに、水性点眼剤には、界面活性剤（例、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルべ一ト 8 0等）などを配合してもよい。

水性懸濁点眼剤とするときには、上記の高分子増粘剤、界面活性剤等を適宜選択して用いることができる。

非水性点眼剤とするときの溶剤としては、例えば、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、ォリーブ油等の植物油の他、流動パラフィン、プロピレングリコール、 /3— ォクチルドデカノ一ル等を適宜選択して用いることができる。

非水性懸濁点眼剤とするときの溶剤としては、例えば、モノステアリン酸アルミニゥム等の揺変膠質等を適宜選択して用いることができる。

上述の点眼剤の p Hは点眼に通常使用される p Hの範囲内であればよく、通常 4. 0〜9 . 0、好ましくは 5 . 0〜8 . 0の範囲に調整するのがよい。

眼軟膏として調製するときの軟膏基剤としては、例えばワセリン、プラスチべ —ス、流動パラフィン等を適宜選択して用いることができる。

点眼剤のゲル剤として調製するときの基剤としては、例えばカルポキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を適宜選択して用いることができる。アンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ブ夕、サルなど）に対して、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤として用いることができる。

アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、優れた網膜電位（視機能）改善効果および網膜浮腫（組織障害）改善効果に基づいて、新生血管が観察されない初期の段階から、血管障害性網膜症、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、腎性網膜症、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性症などの網膜症を予防、治療または進展抑制するのに有用であり、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤として有効である。

アンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば哺乳動物、特に成人（体重 50 kg) に経口投与する場合、有効成分であるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕を通常 1回量として約 0. 001〜50 Omg、好ましくは 1 〜5 Omgであり、この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。

点眼剤として使用する場合、通常 0. 001〜1 OwZv%程度、好ましくは 0. 01〜5w/v%程度、さらに好ましくは 0. l〜2w/v%程度とし、例えば、成人の患者では、 1回量 1ないし数滴、好ましくは 1ないし 2滴（1滴量は約 50 1である）を、 1日 3〜6回程度、好ましくは 4〜5回程度投与するのが望ましい。また、眼軟膏とする場合は、通常 0. 001〜1 OwZw%程度、好ましくは 0. 01〜5w/w%程度、さらに好ましくは 0. l〜2wZw%程度とし、 1回量 0. 1ないし 0. 2 g程度を、 1日 1〜4回、結膜嚢に点入するのが望ましい。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例

試験例 1

糖尿病ラットにおける網膜 VEGF産生抑制ならびに網膜電位改善作用

化合物 1 ： ( ± ) — 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチルー 2 —エトキシー 1— 〔〔2 '— ( 1H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル〕メチル〕一 1 H—ベンズイミダゾールー 7—力ルポキシラート（化合物 1 ) 方法： 10週齢雄性（脳卒中易発症系高血圧自然発症： SHRSP) ラットにストレプトゾトシン（STZ)を 30mg/kgの容量で静脈内投与した。 STZ投与 9週間後に血糖値を測定し、投薬前群、溶媒投与対照群および化合物 1の 3 mg/kg/day, p. o.群の 3群に群分けした。 4週間後に、血糖値および網膜電位を測定後、エーテル深麻酔下にて腹部大動脈を切開することにより放血致死させ、眼球を摘出した。化合物 1は 0. 5%メチルセルロース含有生理食塩水の懸濁液として 1日 1回、 4週間経口投与した。また、無処置群として 2 3週齢 SHRSPを用いた。

血糖値測定は以下に示す方法で行った。血液を尾静脈よりへパリン採血し、遠心後、血漿を採取した。自動分析装置（7070 : 日立製作所）を用いて血漿中ダルコース量を測定した。

網膜電位測定は以下に示す方法で行った。被験動物を 90〜1 20分間、暗室で喑順応させた後、塩酸ケタミン（50 mg/kg, i. m. )で麻酔し、キシラジン（2mg/kg. i. m. ) で不動化し、四肢および頭部を固定紐を用いて固定した。左眼球に散瞳剤を点眼し散瞳させ、コンタクトレンズ型電極をコンタクトレンズ角膜装着補助剤を用いて装着した。キセノンランプ（】. 2 j ou l e)を被検眼（左眼）前方 10cmの位置に設置し、光刺激装置（日本光電 SLS- 3100) で光刺激を制御した。光刺激（0. 5Hz、 16回）によって生じた網膜電位はニューロパック（日本光電 MEB-5100 : Low cu t 0.5Hz、掃引時間 200msec) で増幅および加算平均した。得られた波形から、律動様小波（01、 02、 03) の潜時を計測した。

網膜中の VEGF mRN^TA定量的測定は以下に示す方法で行つた。摘出眼球から IS0GEN

(二ツボンジーン）を用いて、 RNAを抽出した。抽出された RMから 2種の蛍光プローブ（FAM: VEGF, VIC: i3-actin) を用いた半定量的 RT-PCR法（ABI PRISM 7700 ：パ一キンエルマ一）で VEGF mRNA量を測定した。 VEGF mRNA量は 3 - act in mRNA 量で補正し、 SDラットの網膜の VEGF mRNA量を 1として算出した。

統計学的有意差検定は Dunnett検定を用いた。

成績：〔表 1〕に示す。血漿中 glucose濃度は、投与前群、対照群および化合物 1 投与群で顕著な高血糖を示しており、 3群間に差は見られなかった。律動様小波の潜時は、投薬前群および対照群は無処置群に比べ 01、 02、 03いずれも潜時の延長がみられた。化合物け殳与群では 01、〇2、 03いずれも潜時の短縮がみられ、特に〇1において対照群と比較し有意な改善が認められた。網膜組織中の VEGF mRNA量は、投薬前群および対照群では正常値（SDラットの網膜組織中の VEGF mRNA 量を 1とした）と比較し顕著に増加していた。化合物 1投与群では有意に減少し、正常レベルまで回復していた。

〔表 1〕

糖尿病ラットの血漿グルコース、網膜 VEGF mRNAおよび律動様小波潜時に対する化合物 1の作用

投与前群対照群化合物 1群無処置群 (n=5) (n-5) (η=4) (η=5) 血漿グルコース

(mg/dl) 526.1土 36.9 571±66 525±35 142±10 網膜 VEGF mRNA

(SDラットを 1とした） 1.50土 0.39 1.46±0.14 0.99±0.14 1.08±0.05 律動様小波潜時

〇 1 (ms) 27.06土 2.49 25.66±0.87 23.81 ±0.42 ネ 23.76±0.80

〇 2 (ms) 35.32±2.91 34.88±1· 64 32.88±1.17 32.13±0.65

〇 3 (ms) 45.25±3.43 46.04±1.35 43.39±1.86 43.83±1.61 値は平均値土標準偏差で示す。

対照群のそれぞれに相当する値との有意差検定： *Pく 0.05 ** P<0.01 本発明におけるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕を有効成分として含有する単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤は、例えば次のような処方によって製造することができる。

実施例カプセル剤

( 1 ) 化合物 1 30 m g

(2) ラクトース 9 Omg

(3) 微結晶セルロース 7 Omg

(4) ステアリン酸マグネシウム 1 Omg

1カプセル 20 Omg

(1) 、 (2) と（3) および（4) の 1Z2を混和した後、顆粒化する。これに残りの（4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

実施例 2. 錠剤

(1) 化合物 1 3 Omg

(2) ラクトース 35mg

(3) コーンスターチ ' 15 Omg

(3) 微結晶セルロース 3 Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 5mg

1錠 25 Omg

(1) 、（2) 、（3) 、（4) の 2/3および（5) の 1Z2を混和した後、顆粒化する。残りの（4) および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。実施例 3. 懸濁点眼剤

( 1 ) 化合物 1 1. 0 g

(2) リン酸二水素ナトリウム 0. 2 g (3) 塩化ナトリウム 0. 9 g

(4) ポリソルべ一ト 80 0.

(5) 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g

(6) ェデト酸ナトリウム 0. 01 g

(7) 1N水酸化ナトリウム

(8) 滅菌精製水 100m l

(8) の約 80 m 1に（ 2 ) (3) 、（4) 、 (5) および（6) を溶解後、 (7) で pH 7に調整する。（8) で全量 100m 1とし、 0. 2 ^mのメンブランフィル夕一でろ過する。この液に予め滅菌した（1) を懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。産業上の利用可能性

本発明の薬剤は、優れた網膜電位（視機能）改善および網膜浮腫（組織障害）改善作用を示し、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制に有利に利用できる。

Claims

請求の範囲

1 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤。

2 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が非ペプチド性化合物である請求項 1記載の剤。

3 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が分子内に酸素原子を有する化合物である請求項 1記載の剤。

4 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物がエーテル結合またはカルボ二ル基を有する化合物である請求項 1記載の剤。

5 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が式（I )

(式中、 R ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサ一を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、環 A はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物である請求項 1記載の剤。

6 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が口サルタン、ェプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサル夕ン、ィルベサルタンまたはタソサルタンである請求項 1記載の剤。

7. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2—エトキシ— 1一 [ [2' 一（1H—テトラゾール— 5_ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸である請求項 1記載の剤。

8. アンギオテンシン Π拮抗作用を有する化合物が 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル 2—エトキシー 1— [ [2' — （1H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7—カルポキシラートである請求項 1記載の剤。

9. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2—エトキシ— 1一 [ [2' - (2, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸である請求項 1記載の剤。

10. 網膜電位または網膜浮腫の改善剤である請求項 1記載の剤。

1 1. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制方法。

12. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における網膜電位または網膜浮腫の改善方法。

13. 単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制のための医薬の製造のためのアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の使用。

14. 網膜電位または網膜浮腫の改善のための医薬の製造のためのアンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の使用。