WO2000016773A1 - Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire - Google Patents

Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire Download PDF

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WO2000016773A1
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clopidogrel
irbesartan
pharmaceutical composition
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PCT/FR1999/002128
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Catherine Cazaubon
Jean-Marc Herbert
Dino Nisato
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Sanofi-Synthelabo
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • composition containing an antagonist of the AT-i receptors of an ⁇ iotensin II and an antiplatelet agent.
  • the present invention relates to a new combination of active ingredients and pharmaceutical compositions containing them.
  • the active principles of the association are on the one hand an antagonist of the angiTensin ⁇ PATi receptors and on the other hand a platelet antiagregant.
  • the active ingredients constituting the association are present in the free state or in the form of one of their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • the combination is used in patients for therapy that lowers blood pressure and inhibits platelet aggregation as well as to prevent disorders related to platelet aggregation and high blood pressure.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of an angiotensin II AT T receptor antagonist in combination with a therapeutically effective amount of an antiplatelet agent, with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present composition is a unitary composition suitable for oral administration, and comprising a therapeutically effective amount of an angiotensin ⁇ AT 1 receptor antagonist in combination with a therapeutically effective amount of an antiagregant platelet with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a compound which antagonizes the angiotensin ⁇ receptors is used in combination with an antiplatelet agent for the implementation of the present invention.
  • Stroke is the most common cause of cardiovascular death and morbidity.
  • the risk of recurrent attack or transient ischemic attack (TIA) in patients with a history of cerebrovascular disease is 5% in the first year and is 20 to 25% at 5 years.
  • the risk of major cardiovascular event including an attack, a myocardial infarction (MI), and cardiovascular death is 30 to 40% at 5 years.
  • MI myocardial infarction
  • Normal systolic and diastolic blood pressure levels are directly and continuously associated with this risk.
  • angiotensin II ATi receptor antagonist non-peptide compounds which exhibit a strong affinity for angiotensin II receptors of the ATi subtype: (Ml Steinberg et al., Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11 (3), 312-358). They are generally nitrogen heterocycles substituted by a biphenylmethyl group itself carrying an acid group.
  • angiotensin ⁇ inhibiting compounds are described in patents or patent applications relating to derivatives formed on condensed heterocycles in particular benzimidazoles and imidazopyridines: EP 245 637 B, EP 399 731 B, EP 400 974 A, EP 392 317 B, EP 260 613 A, EP 412 848 B, EP 420 237 B, EP 426 021 A, EP 459 136 B, EP 502 314 B, EP 503 162 B, EP 504 888, EP 546 358 B, EP 552 765 B, EP 595 151 A, EP 598 702 B, US 4, 880, 804, WO 93/190067, WO 94/01436, WO 94/204498, DE 4 031 635.
  • angiotensin ⁇ inhibiting compounds are formed from nitrogen heterocycles with 6 members, possibly condensed.
  • Such compounds are described in particular in the following patents or patent applications: EP 412 848 B, EP 434 249 A,, EP 443 983 B, EP 475 206 A, EP 487 252 A, EP 487 745 A, EP 500 409 B, EP 503 838 A, EP 514 198 A, EP 566 060 B, EP 569 013 B, EP 628 045 A, GB 2 234 748 A, US 5, 187, 168, US 5, 385, 894, WO 91 / 07404, WO 93/3018, WO 93/20816, WO 94/03449, WO 94/07492, WO 94/11369, WO 94/11379, WO 95/02596.
  • angiotensin ⁇ antagonist compounds for example in the following patents or patent applications: EP 425 921 B, EP 488 532 A, EP 540 209 A, EP 586 513 A , EP 604 259 A, US 5, 149, 699, US 5, 332, 744, WO 94/00450, WO 94/17067.
  • angiotensin ⁇ antagonists suitable for combinations according to the invention and in pharmaceutical compositions according to the invention; these compounds are known by their international common name or by their code name, the chemical structure associated with each code being indicated below: irbesartan, losartan, pomisartan, saprisartan, valsartan, telmisartan, candesartan, eprosartan, embusartan,
  • GA-0050 GA-0056: 2- (6 - ((2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo (4,5-b) pyridin-3-yl) methyl) quinolin-2-yl) benzoate sodium, KT3-671: 2-propyl-8-oxo-1 - [[2 '- (1 H-tetrazol-5-yl) [1, 1' -biphenyl] -4-yl] methyl] -4, 5,6,7- tetrahydrocycloheptimidazole,
  • L-159-282 or MK-996 N-t ⁇ '- ⁇ - ethyl- ⁇ J-dimethyl-SH-imidazo ⁇ . ⁇ -bJpyridin-S-yl) methyl] [1, 1' -biphenyl] -2-yl] sulfonyl] -benzamide, milfasartan or tienartan or LR-B-081: methyl 2 - ((4-butyl-2-methyl-6-oxo - ((2'- (1 H-tetrazol-5-yl) - (1 , 1'-biphenyl) -4-yl) methyl) -1- (6r7) -pyrimidinyl) methyl) -3-thiophencarboxylate,
  • ME-3221 S-methoxy ⁇ .e-dimethyl ⁇ -tP'-tlW-tetrazol- ⁇ -y Il'-biphenylj ⁇ -yl] methoxy] - pyridine,
  • SC-52458 or forasartan 5 - [(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] - pyridine,
  • TAK-536 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) 1H-benzimidozole acid -7-carboxylic, ripisartan or UP-269-6: 5-methyl-7-propyl-8 - ((2 '"(1 H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl)
  • KRH-594 WK-1492: dipotassium salt of 2- (5-ethyl-3- (2- (1 W-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl-1,3,4- acid thiadiazoline-2-ylidene) aminocarbonyl-1-cyclopentene carboxylic, YM-358: 2,7-diethyl-5 - [[2 '- (1 H-tetrazol-5-yl) [1, 1' -biphenyl] -4 -yl] methyl] -5H-pyrazolo
  • 606-A di sodium salt of 5-acetyl-2-propyl-3- [2 '- (1 H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -4,5,6,7 -tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridine-4-carboxylic, irbesartan being particularly preferred, either as such, or in polymorphic form, or in the form of one of its salts or solvates.
  • angiotensin ⁇ AT ⁇ receptor antagonist compounds are now marketed for their cardiovascular action, especially in hypertension (Arie J. Man in't Veld, J. Hypertension, 1997, ⁇ 5 (suppl. 7), S27- S33).
  • the term “platelet antiaggregant” is intended to mean an antagonist of the glycoprotein Ilb / IIIa (GP Ilb / i ⁇ a) of the fibrinogen receptor or a thienopyridine derivative.
  • Activation of platelet aggregation is associated with pathological conditions such as disorders of the cardiovascular and cerebrovascular system as in thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such as unstable angina, cerebral attack, restenosis after angioplasty, endarterectomy or stenting, rethrombosis after thrombolysis, infarction, dementia of ischemic origin, peripheral arterial diseases, hemodialysis, atrial fibrillation or even when using vascular prostheses, bypass surgery.
  • the contribution of platelets to these pathological processes is due to their capacity to form platelet aggregates or clots, in particular on the arterial walls injured following a rupture of the atherosclerotic plaque.
  • Platelets are known to play an essential role in the maintenance of hemostasis and in the pathogenesis of arterial thrombosis. Platelet activation has been shown to increase during coronary thrombolysis which can affect reperfusion and lead to reocclusion of the artery. The platelets are activated by a large number of agonists which results in the modification of their shape, as well as the modification of the secretion of the granular content and the aggregation. The aggregation of platelets then contributes to the formation of clots.
  • the GP ⁇ b / ma of unstimulated platelets does not bind to soluble proteins.
  • the GP ⁇ b / ma of activated platelets is known to bind to adhesive proteins such as fibrinogen, von Willebrand factor, fibronectin, or vitronectin.
  • the binding of fibrinogen and von Willebrand factor to GP ⁇ b / ma results in platelet aggregation.
  • Fibrinogen binding is partially mediated by the recognition sequence Arg-Gly-Asp (RGD) common to the adhesive proteins which bind to GP Ilb / IIIa (Thromb. Res. 1993, 72, 231-245).
  • the inhibition of platelet aggregation is carried out using compounds which are antagonists of the glycoprotein Ilb / IIIa of the fibrinogen receptor.
  • ⁇ b / IIIa glycoprotein antagonists are described in the following US patents: tirofiban US 5, 206, 373; orbofiban US 5, 484, 946 and YM-36337 in US 5, 585, 089; as well as in the following European or international patent applications: abciximab in WO 98/11538; integrelin in WO 90/00178; MK-383 in EP 478,363; FK-633 in EP 613 675; TP-92-01 in WO 91/15516; sibrafiban in EP 656,348; lefradafiban (BIBU-104) and fradafiban (BIBU 52) in EP 483 667; xemilofiban in WO 93/07867; SB-214857 in WO 96/18619; ZD-24-86 in WO 96/38416; TAK-029 in EP 629,868; in EP 483,667; EF-6077 in WO 94/
  • ticlopidine has been shown to be significantly more effective than aspirin or placebo in preventing stroke in patients at high risk for stroke (Gent et al., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220; Hass et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). It has also been found to be significantly more effective than placebo in patients at high risk of central and peripheral vascular accidents (Janzon et al., Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301-308).
  • Another thienopyridine derivative, clopidogrel described in EP 99 802 B and in EP 281 459 B has also been shown to be a powerful antithrombotic agent, acting according to a mechanism of action identical to that of ticlopidine (Savi et al., J Pharmacol, Exp. Ther., 1994, 269, 772-777; Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). Its use has proved beneficial with regard to pathological conditions such as disorders of the cardiovascular and cerebrovascular system such as thromboembolic disorders associated with atherosclerosis or with diabetes such as unstable angina, cerebral attack, restenosis after angioplasty.
  • the inhibition of platelet aggregation is carried out using an ADP inhibitor chosen from ticlopidine or clopidogrel.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing
  • an angiotensin ⁇ ATi receptor antagonist preferably irbesartan and;
  • R is hydrogen or a (C-
  • the preferred salts of ticlopidine and clopidogrel are hydrochloride and hydrogen sulfate, respectively.
  • the SHR-SP rat is a strain of genetically hypertensive animals which, moreover, are victims of cerebrovascular accidents. Neurological signs and renal disease and / or vascular appear and cause death to the 15th week of age.
  • Rats are randomized in groups of 10 with oral treatments at the following doses: water at 5 ml / kg, irbesartan at 100 mg / kg, clopidogrel hydrogen sulfate at 10 mg / kg and irbesartan + clopidogrel at 100 + 10 mg / kg.
  • anesthesia pentobarbital intraperitoneally at 36 mg / kg
  • a catheter is placed in the right carotid artery in order to measure blood pressure via a pressure sensor connected to a Gould WindoGraf 900 measuring chain
  • the heart rate is read from the blood pressure plot.
  • FIG. 1 shows that irbesartan exhibits antithrombotic activity in a model of thrombosis in spontaneously hypertensive rat (SHR) and stroke-prone (SHR-SP) which both have a prevalence of thrombosis, compared to the rat control strain (Wistar Kyoto).
  • L-NAME is an inhibitor of NO synthase.
  • NO nitric oxide
  • angiotensin II vasodilator
  • hypertension develops quickly and remains stable for approximately five weeks.
  • a severe pathology is declared and the animals die from cerebral ischemia (fibrosis, increase in adhesion molecules, ).
  • This study was carried out to demonstrate the synergy of the interaction of irbesartan and clopidogrel to prevent vascular damage in this model of endothelial dysfunction.
  • Rats are divided into treatments with a low dose of irbesartan (3 mg / kg / day), clopidogrel (10 mg / kg / day), a low dose of irbesartan and the same dose of clopidogrel (3 and 10 mg / kg / day, respectively) and a high dose of irbesartan and the same dose of clopidogrel (30 and 10 mg / kg / day, respectively) for ten weeks.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising irbesartan and clopidogrel in combination with at least one pharmaceutical excipient.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate is particularly preferred in this use.
  • the active principles of the combination can be administered in unit administration forms , mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, administration forms topical, implants, forms of subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
  • a pharmaceutical carrier can be added to the active principles of the combination, micronized or not, which can be composed of diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch and formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate.
  • diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch and formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate.
  • Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can be added to the formulation.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation, hot melting.
  • the tablets can be naked, coated (with sucrose for example) or coated with various polymers or other suitable materials.
  • the tablets can have a flash, delayed or prolonged release by producing polymer matrices or by using specific polymers in the film coating.
  • a capsule preparation is obtained by mixing the active ingredients with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry granulation, wet granulation, hot fusion), liquids or semi-solids.
  • the capsules can be soft or hard, film-coated or not, so as to have a flash, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredients together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients in admixture with dispersing agents, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or flavor correctors .
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions for parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propyleneglycol or butylene glycol.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents for example propyleneglycol or butylene glycol.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol
  • a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • the active principles can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • creams, ointments, gels, eye drops can be used.
  • transdermal administration it is possible to use patches in multilaminate or reservoir form in which the active ingredients can be in alcoholic solution.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active principles alone or associated with an excipient, in the form of powder.
  • the active ingredients can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example, ⁇ , ⁇ , ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • a cyclodextrin for example, ⁇ , ⁇ , ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the active ingredients can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium. In each dosage unit, the active ingredients of the combination are present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains 0.5 to 500 mg of angiotensin ⁇ ATi receptor antagonist, preferably from 1 to 300 mg, and from 1 to 500 mg of platelet antagonist, preferably from 1 to 75 mg, said dosage unit in front be administered one to four times a day.
  • the present invention relates to the use of the combination comprising an angiotensin ⁇ ATt receptor antagonist, with a platelet antiagregant for the preparation of medicaments intended to treat all the pathologies for which either platelet aggregation or angiotensin U are involved.
  • the present invention relates to the use of the combination according to the invention for the preparation of medicaments intended to treat affections of the cardiovascular system, of the central nervous system, and of the renal sphere.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is useful for the manufacture of a medicament for treating affections of the cardiovascular system, in particular heart failure or hypertension, in particular malignant or resistant hypertension, and thrombosis.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are useful for the treatment of a pathology induced by hypertension and / or aggregation platelet including stable or unstable angina, cardiovascular and cerebrovascular system disorders such as thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such as unstable angina, stroke, restenosis after angioplasty, endarterectomy or placement of metal endovascular prostheses or thromboembolic disorders associated with rethrombosis after thrombolysis, infarction, ischemic dementia, peripheral arterial diseases, hemodialysis, atrial fibrillation or even when using vascular prostheses , bypass surgery, heart failure, venous insufficiency, glaucoma, and in diabetic retinopathies.
  • compositions according to the invention are thus used for the preparation of a medicament intended for the treatment of a pathology induced by hypertension and / or platelet aggregation including heart failure, venous insufficiency, glaucoma, diabetic retinopathies, stable or unstable angina, cardiovascular and cerebrovascular system disorders such as thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such as unstable angina, cerebral attack, restenosis after angioplasty, endarterectomy or placement metal endovascular prostheses or thromboembolic disorders associated with rethrombosis after thrombolysis, infarction, dementia of ischemical origin, peripheral arterial diseases, hemodialysis, atrial fibrillation or even when using prostheses aorto-coronary bypass surgery, said treatment involving administration to the men from 1 to 300 mg per day of irbesartan and from 1 to 75 mg per day of clopidogrel, the doses being expressed in equivalent amounts of clopidogrel and irbesartan
  • the above treatment therefore involves the parenteral and / or oral administration of 1 to 300 mg of irbesartan per day and from 1 to 75 mg of clopidogrel per day and preferably the parenteral and / or oral administration of 65 to 300 mg, preferably 200 to 300 mg of irbesartan per day and 5 to 75 mg, preferably 50 to 75 mg of clopidogrel per day.
  • the present invention therefore also relates to a method of treating a pathology induced by platelet aggregation comprising the administration of an effective amount of clopidogrel and concomitantly the administration of an effective amount of irbesartan, clopidogrel and the irbesartan being administered in the free state or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compositions of the present invention may contain, in addition to the combination according to the invention, other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.
  • compositions containing the combination according to the invention associated with another compound acting on the renin-angiotensin system such as a converting enzyme inhibitor or a renin inhibitor .
  • another compound acting on the renin-angiotensin system such as a converting enzyme inhibitor or a renin inhibitor .
  • Such compositions will be useful in particular in the treatment of hypertension or heart failure.

Abstract

a présente invention a pour objet une nouvelle association de principes actifs et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les principes actifs de l'association sont d'une part un antagoniste des récepteurs de l'AT1 de l'angiotensine II et d'autre part un antiagrégant plaquettaire.

Description

Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des récepteurs AT-i de l'anαiotensine II et un antiaαréαant plaquettaire.
La présente invention a pour objet une nouvelle association de principes actifs et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les principes actifs de l'association sont d'une part un antagoniste des récepteurs de PATi de l'angiotensine π et d'autre part un antiagregant plaquettaire.
Les principes actifs constituants l'association sont présents à l'état libre ou sous forme d'un de leurs sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables. L'association est utilisée chez les patients pour une thérapie qui consiste à abaisser la pression artérielle et à inhiber l'agrégation plaquettaire ainsi que pour prévenir les troubles liés à l'agrégation plaquettaire et à l'hypertension artérielle. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité therapeutiquement efficace d'un antagoniste des récepteurs ATT de l'angiotensine II en association avec une quantité therapeutiquement efficace d'un antiagregant plaquettaire, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation, la présente composition est une composition unitaire adaptée pour l'administration orale, et comprenant une quantité therapeutiquement efficace d'un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine π en association avec une quantité therapeutiquement efficace d'un antiagregant plaquettaire avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ainsi, un composé qui antagonise les récepteurs de l'angiotensine π est utilisé en association avec un antiagregant plaquettaire pour la mise en oeuvre de la présente invention. Les accidents vasculaires constituent les causesles plus fréquentes de mortalité et de morbidité cardiovascuiaire. Le risque de la récurrence d'attaque ou attaque ischémique transitoire (TIA) chez les patients qui ont un antécédent de maladie cérébrovasculaire se situe à 5% la première année et est de 20 à 25% à 5 ans. Le risque d'événement cardiovascuiaire majeur y compris une attaque, un infarctus du myocarde (Ml), et de mort cardiovascuiaire est de 30 à 40% à 5 ans. Les niveaux normaux de pression artérielle systolique et diastolique sont directement et continuellement associés à ce risque.
Il a été démontré qu'une pression artérielle diastolique plus faible (DBP), indépendamment de l'existence d'une hypertension, est associée à un risque inférieur d'accident vasculaire et à une moindre progression de la maladie coronarienne. Néanmoins, un Tiers des attaques se produit à une tension diastolique de plus de 95 mmHg mais aucun seuil n'a été observé au-dessous duquel un plus faible niveau de pression artérielle n'était plus associé à un risque inférieur d'attaque (United Kingdom Transient Ischémie Attack, UKTIA, Journal of Neurology 1991 , 54, 1044- 1054). II est donc envisagé qu'une réduction de pression artérielle au-dessous des limites considérées comme normales pourrait s'avérer bénéfique pour la prévention secondaire des accidents vasculaires.
Les résultats d'une étude clinique nommée HOT (Hypertension Optimal Treatment Scrip 1998, 15 juin) qui utilisait l'aspirine comme antiagregant plaquettaire ont montré l'intérêt de l'abaissement de la pression artérielle dans la prévention primaire du risque cardiovascuiaire. Les résultats des études en prévention primaire se sont révélés positifs mais aussi contradictoires. En effet, le bénéfice de l'utilisation de l'aspirine suggéré par les résultats de l'étude américaine n'a pas été confirmé par l'étude réalisée en Grande Bretagne. L'administration de l'aspirine est associée à une réduction statistiquement significative des événements cardiovasculaires majeurs, et réduit les infarctus du myocarde de 36% par comparaison au placebo. L'incidence d'hémorragies fatales dues au traitement avec l'aspirine s'est révélée similaire chez les patients traités à l'aspirine ou avec un placebo. En revanche, les hémorragies non fatales ont été significativement plus nombreuses chez les patients traités à l'aspirine que chez ceux ayant reçu un placebo. Les patients ayant un diabète mellitus ont également montré une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs après administration d'aspirine en comparaison avec les autres groupes de patients. Il a donc été constaté que l'utilisation de l'aspirine peut être associée à de sévères hémorragies. Il en a été conclu que le rapport-bénéfice/risque devait être considéré individuellement pour chaque patient avant d'associer l'aspirine à un traitement antihypertenseur.
Il a été maintenant trouvé selon la présente invention, qu'en associant un antagoniste des récepteurs AT- de l'angiotensine π à un dérivé de thiénopyridine de formule (I), on observe un effet synergique et une potentialisation du pouvoir antithrombotique des deux composants, plus particulièrement une activité additive et/ou synergique des deux principes actifs.
Il a été également trouvé que l'association d'un dérivé de thiénopyridine de formule (I) et d'un antagoniste des récepteurs ATt de l'angiotensine π est pourvue d'une activité additive et/ou synergique des deux principes actifs dans divers modèles de thrombose chez l'animal. Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend des composés non peptidiques qui présentent une forte affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II du sous-type ATi : (M.l. Steinberg ét al., Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11(3), 312-358). Il s'agit généralement d'hétérocycles azotés substitués par un groupe biphénylméthyle portant lui-même un groupe acide. Parmi les hétérocycles azotés on peut citer en particulier les imidazoles ainsi que d'autres cycles à 5 chaînons tels que des pyrroles, pyrazoles, isoxazoles, isothiazoles et triazoles. De tels composés sont décrits dans les brevets ou demandes de brevet suivants : EP 28 834 B, EP 253 310 B, EP 324 377 B, EP 392 317 B, EP 403 159 A, EP 475 206 A, EP 503 785 A, EP 514 198 A, EP 573 271 A, EP 646 584 A, US 4, 207, 324, US 4, 340, 598, US 4, 576 958, US 4, 582, 847, WO 91/14679, WO 91/17148, WO 92/20662, WO 93/00341 , WO 94/08989, WO 94/08990, WO 96/00228, WO 96/40255, WO 96/40256, WO 96/40257, WO 96/40258. D'autres composés inhibiteurs de l'angiotensine π sont décrits dans des brevets ou demandes de brevet relatifs à des dérivés formés sur des hétérocycles condensés notamment des benzimidazoles et des imidazopyridines : EP 245 637 B, EP 399 731 B, EP 400 974 A, EP 392 317 B, EP 260 613 A, EP 412 848 B, EP 420 237 B, EP 426 021 A, EP 459 136 B, EP 502 314 B, EP 503 162 B, EP 504 888, EP 546 358 B, EP 552 765 B, EP 595 151 A, EP 598 702 B, US 4, 880, 804, WO 93/190067, WO 94/01436, WO 94/204498, DE 4 031 635.
Par ailleurs, d'autres composés inhibiteurs de l'angiotensine π sont formés à partir d'hétérocycles azotés à 6 chaînons éventuellement condensés. De tels composés sont décrits en particulier dans les brevets ou demandes de brevet suivants : EP 412 848 B, EP 434 249 A, , EP 443 983 B, EP 475 206 A, EP 487 252 A, EP 487 745 A, EP 500 409 B, EP 503 838 A, EP 514 198 A, EP 566 060 B, EP 569 013 B, EP 628 045 A, GB 2 234 748 A, US 5, 187, 168, US 5, 385, 894, WO 91/07404, WO 93/3018, WO 93/20816, WO 94/03449, WO 94/07492, WO 94/11369, WO 94/11379, WO 95/02596. Enfin d'autres types de structure ont été décrits pour des composés antagonistes de l'angiotensine π, par exemple dans les brevets ou demandes de brevet suivants : EP 425 921 B, EP 488 532 A, EP 540 209 A, EP 586 513 A, EP 604 259 A, US 5, 149, 699, US 5, 332, 744, WO 94/00450, WO 94/17067.
De façon particulière et non limitative, on peut citer les composés suivants parmi les antagonistes de l'angiotensine π convenant pour les associations selon l'invention et dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention ; ces composés sont connus par leur dénomination commune internationale ou par leur nom de code, la structure chimique associée à chaque code étant indiquée ci-après : irbesartan, losartan, pomisartan, saprisartan, valsartan, telmisartan, candésartan, éprosartan, embusartan,
CL-329 167 : 2-butyl-6-(1-méthoxy-1-méthyléthyl)-3-[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)[1 ,1'-biphényl]
-4-yl]méthyl]-4(3H)-quinazolinone, CS-866 : ester 5-méthyl-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-yl-méthylique de l'acide 4-(1 -hydroxy-1 - méthyléthyl)-2-propyl-1 -[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylméthyl] imidazole-5- carboxylique,
GA-0050 = GA-0056 : 2-(6-((2-éthyl-5,7-diméthyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)méthyl) quinolin-2-yl)benzoate de sodium, KT3-671 : 2-propyl-8-oxo-1 -[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]méthyl]-4,5,6,7- tétrahydrocycloheptimidazole,
L-159-282 ou MK-996 : N-tμ'-^-éthyl-δJ-diméthyl-SH-imidazoïμ.δ-bJpyridin-S-yl) méthyl][1 ,1 '-biphényl]-2-yl]sulfonyl]-benzamide, milfasartan ou tiénartan ou LR-B-081 : méthyl 2-((4-butyl-2-méthyl-6-oxo-((2'- (1 H-tétrazol-5-yl)-(1 ,1'-biphényl)-4-yl)méthyl)-1-(6r7)-pyrimidinyl)méthyl)-3-thiophèn- carboxylate,
ME-3221 : S-méthoxy^.e-diméthyl^-tP'-tlW-tétrazol-δ-y Il'-biphénylj^-yl] méthoxy]- pyridine,
SC-52458 ou forasartan : 5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-2-[2-(1H-tétrazol- 5-yl)phényl] -pyridine,
SL-910-102 : 6-butyl-(2-phényléthyl)-5-((2'-(1H-tétrazol-5-yl)(1 ,1'-biphényl)-4-yl)méthyl-
4(1 H) pyrimidinone,
TAK-536 : acide 2-éthoxy-1-((2'-(5-oxo-2,5-dihydro-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)biphényl-4-yl) méthyl) 1H-benzimidozole-7-carboxylique, ripisartan ou UP-269-6 : 5-méthyl-7-propyl-8-((2'"(1 H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl)
-1 ,2,4 -triazolo(1 ,5-c)pyrimidin-2(3 -/)-one,
KRH-594 = WK-1492 : sel dipotassique de l'acide 2-(5-éthyl-3-(2-(1 W-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)méthyl-1 ,3,4-thiadiazoline-2-ylidène)aminocarbonyl-1-cyclopentène carboxylique, YM-358 : 2,7-diéthyl-5-[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]méthyl]-5H-pyrazolo
[1 ,5-b] [1 ,2,4]-triazole,
606-A : di sel de sodium de l'acide 5-acétyl-2-propyl-3-[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- ylméthyl]-4,5,6,7-tétrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carboxylique, l'irbesartan étant particulièrement préféré, soit tel quel, soit sous forme polymorphe, soit sous forme d'un de ses sels ou solvats. Plusieurs composés antagonistes des récepteurs AT^ de l'angiotensine π sont maintenant commercialisés pour leur action cardiovascuiaire, notamment dans l'hypertension (Arie J. Man in't Veld, J. Hypertension, 1997, Ï5 (suppl. 7), S27-S33). Selon la présente invention, on entend par anti-agrégant plaquettaire, un antagoniste de la glycoprotéine Ilb/IIIa (GP Ilb/iπa) du récepteur au fibrinogène ou un dérivé de thiénopyridine.
L'activation de l'agrégation plaquettaire est associée à des états pathologiques tels que les troubles du système cardiovascuiaire et cérébrovasculaire comme dans les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de stents, à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens. La contribution des plaquettes à ces processus pathologiques est due à leur capacité de former des agrégats ou caillots plaquettaires, en particulier sur les parois artérielles lésées suite à une rupture de la plaque athéromateuse.
Les plaquettes sont connues pour jouer un rôle essentiel dans le maintien de l'hémostase et dans les pathogénèses de la thrombose artérielle. Il a été démontré que l'activation des plaquettes augmente pendant la thrombolyse coronarienne pouvant affecter la reperfusion et entraîner la réocclusion de l'artère. Les plaquettes sont activées par un grand nombre d'agonistes ce qui a pour conséquence la modification de leur forme, ainsi que la modification de la sécrétion du contenu granulaire et l'agrégation. L'agrégation des plaquettes contribue ensuite à la formation des caillots.
Récemment, un mode d'action commun à tous les agonistes connus a été mis en évidence. Il s'agit de l'activation du complexe membranaire des glycoprotéines GP πb/πia qui fixe alors le fibrinogène circulant réalisant ainsi le pontage entre plusieurs plaquettes et donc l'agrégation plaquettaire. De récentes revues ont montré l'intérêt de produits antagonistes de la GP πb/Iïïa, par exemple Drugs of the Future, 1994, 19 (2), 135-169 ; ou 19 (5), 461-476 ou encore 19 (8), 7δ7-764.
La GP πb/ma de plaquettes non stimulées ne se lie pas aux protéines solubles. En revanche, la GP πb/ma de plaquettes activées est connue pour se lier à des protéines adhésives telles que le fibrinogène, le facteur de von Willebrand, la fibronectine, ou la vitronectine. La liaison du fibrinogène et de facteur de von Willebrand à la GP πb/ma entraîne une agrégation plaquettaire. La liaison du fibrinogène est médiée en partie par la séquence de reconnaissance Arg-Gly-Asp (RGD) communes aux protéines adhésives qui se fixent à la GP Ilb/IIIa (Thromb. Res. 1993, 72, 231-245). Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est réalisée à l'aide de composés qui sont des antagonistes de la glycoprotéine Ilb/IIIa du récepteur du fibrinogène.
Des exemples d'antagonistes de la glycoprotéine πb/IIIa sont décrits dans les brevets américains suivants : tirofiban US 5, 206, 373 ; orbofiban US 5, 484, 946 et YM-36337 dans US 5, 585, 089 ; ainsi que dans les demandes de brevets européens ou internationales suivantes : abciximab dans WO 98/11538 ; integrelin dans WO 90/00178 ; MK-383 dans EP 478 363 ; FK-633 dans EP 613 675 ; TP-92-01 dans WO 91/15516 ; sibrafiban dans EP 656 348 ; lefradafiban (BIBU-104) et fradafiban (BIBU 52) dans EP 483 667 ; xemilofiban dans WO 93/07867 ; SB-214857 dans WO 96/18619 ; ZD-24-86 dans WO 96/38416 ; TAK-029 dans EP 629 868 ; dans EP 483 667 ; EF-6077 dans WO 94/21699 ; T-260 dans WO 96/16947 ; SR 121787 et SR 121566 dans EP 719 776.
Les SR 121787 et SR 121666 décrits dans EP 719 776 respectivement
- le Λ/-(1 -éthoxycarbonylméthyl-pipéridin-4-yl)-Λ/-{4-[4-{(Λ/-éthoxycarbonylimino) (amino)méthyl}phényl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionate d'éthyle, et
- l'acide Λ/-(1 -carboxyméthyl-pipéridin-4-yl)-/V-{4-[4-{(amino)(imino)méthyl}phényl]-thiazol-2- yl}-3-aminopropionique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, constituent des antagonistes GP πb/ma préférés.
Par ailleurs, au cours de cette dernière décennie, un grand intérêt a été accordé à l'étude du rôle joué par les plaquettes dans le développement des maladies associées à l'athérosclérose (infarctus du myocarde, angor, attaque cérébrale, maladies artérielles périphériques....). Le rôle bien établi des plaquettes dans la thrombose artérielle a permis le développement de nombreux médicaments qui inhibent les fonctions des plaquettes et la découverte du rôle essentiel de l'ADP dans le processus thrombotique a conduit au développement de la ticlopidine, un puissant agent antithrombotique. Ce dérivé de thiéno [3,2-c]pyridine est décrit dans le brevet FR 73 03503. La ticlopidine inhibe sélectivement l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ainsi que celle d'autres agonistes, médiée par l'ADP. (Féliste et al., Thromb. Res., 1987, 48, 403-415).
Dans des études cliniques multicentriques en double-aveugle, la ticlopidine s'est révélée être significativement plus efficace que l'aspirine ou qu'un placebo dans la prévention de l'attaque cérébrale chez des patients présentant un haut risque d'accidents vasculaires (Gent ét al., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220 ; Hass et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). Elle s'est également avérée significativement plus efficace que le placebo chez des patients présentant un fort risque d'accidents vasculaires centraux et périphériques (Janzon et al., Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301-308). Un autre dérivé de thiénopyridine, le clopidogrel décrit dans EP 99 802 B et dans EP 281 459 B s'est également révélé être un puissant antithrombotique, agissant selon un mécanisme d'action identique à celui de la ticlopidine (Savi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777 ; Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). Son utilisation s'est révélée bénéfique vis à vis d'états pathologiques tels que les troubles du système cardiovascuiaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques, à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischemique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens ou vis à vis de l'angor stable ou instable. Ainsi selon un autre mode de réalisation de l'invention, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est réalisée à l'aide d'un inhibiteur de l'ADP choisi parmi la ticlopidine ou le clopidogrel.
Il est connu que les dérivés de thiénopyridine de formule (I) ci-après sont des antiagrégants plaquettaires puissants, agissant par un mécanisme d'action qui les distinguent d'autres antiagrégants plaquettaires. Ces composés, notamment la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c] pyridine de formule (I), R = hydrogène, ou ticlopidine, utilisé sous forme de chlorhydrate, et le (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,δ,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-δ acétate de méthyle de formule (I), R = méthoxycarbonyle, ou clopidogrel, utilisé sous forme d'hydrogénosulfate, sont des agents antithrombotiques remarquables (Gent et al., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220 - J-M. Herbert ét al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-188).
Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant
(a) un antagoniste des récepteurs de l'ATi de l'angiotensine π, de préférence l'irbésartan et ; (b) un dérivé de thiénopyridine de formule
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dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe (C-| -C4)alcoxycarbonyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables de préférence la ticlopidine ou le clopidogrel. Les sels préférés de la ticlopidine et du clopidogrel sont respectivement le chlorhydrate et l'hydrogénosulfate.
L'effet antithrombotique de l'association de l'irbésartan et du clopidogrel a été confirmé par des études pharmacologiques réalisées chez l'animal, en particulier chez le rat en faisant appel à différents modèles. Des exemples d'études réalisées sont décrites ci- après : un modèle de thrombose veineuse et un modèle de mesure de la fonction endothéliale : le modèle de l'hypertension au L-NAME (ester méthylique de la L-nitroarginine) Les EXEMPLES ci-après illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Etude de l'effet antithrombotique de l'association de l'irbésartan et du clopidogrel dans un modèle de thrombose veineuse chez le rat : Prévention de la mortalité.
Le rat SHR-SP est une souche d'animaux génétiquement hypertendus qui, de plus, sont victimes d'accidents vasculaires cérébraux. Des signes neurologiques et une pathologie rénale et/ou vasculaire apparaissent et entraînent la mortalité vers la 15ème semaine d'âge .
Une étude a été réalisée sur 4 souches de rats mâles provenant de l'élevage IFFA- CREDO : SHR, SHR-Stroke Prone (SHRSP), WKY servant de contrôles et Sprague- Dawley.
Les rats sont randomisés par groupe de 10 avec des traitements par voie orale aux doses suivantes : eau à 5 ml/kg , irbésartan à 100 mg/kg, hydrogénosulfate de clopidogrel à 10 mg/kg et association irbésartan + clopidogrel à 100 + 10 mg/kg. Après anesthésie (pentobarbital par voie intrapéritonéale à 36 mg/kg), un cathéter est mis en place dans la carotide droite en vue de mesurer la pression artérielle par l'intermédiaire d'un capteur de pression relié à une chaîne de mesure Gould WindoGraf 900. La fréquence cardiaque est lue sur le tracé de pression artérielle. Deux heures après traitement, une laparatomie médiane est effectuée, la veine cave inférieure est dégagée et une thrombose est induite en deux heures par la stase résultant de la ligature de la veine juste au-dessous du carrefour rénal. Une mesure du temps de saignement est alors réalisée sur ces rats maintenus anesthésiés, après transection de l'extrémité de la queue (section à 3 mm de l'extrémité). Cette mesure est limitée à une heure. Juste avant le prélèvement du thrombus (4 heures après traitement) des échantillons de sang sont prélevés au niveau du cathéter carotidien sur EDTA (0,5 M) pour le dosage de l'angiotensine π ou sur citrate (3,8%) pour la numération des plaquettes et des leucocytes, ainsi que pour la détermination de l'activité antiagrégante (vis à vis de l'ADP) et activité anticoagulante (APTT). La Figure 1 , en annexe, montre que l'irbésartan présente une activité antithrombotique dans un modèle de thrombose chez le rat spontanément hypertendu (SHR) et stroke-prone (SHR-SP) qui présentent tous les deux une prévalence à la thrombose, comparativement à la souche de rat contrôle (Wistar Kyoto). L'addition de clopidogrel entraîne de façon surprenante et inattendue un effet synergique en terme d'effet antithrombotique dans ce même modèle de thrombose chez le rat SHR et SHR-SP. Cette synergie se traduit sans augmentation de l'activité hémorragique des composés pris indépendamment. Le ratio saignement/activité antithrombotique s'en trouve ainsi fortement amélioré.
EXEMPLE 2
Etude de l'effet synergique de l'association de l'irbésartan et du clopidogrel dans un modèle d'hypertension induite par L-NAME chez le rat : Prévention de la mortalité. Le L-NAME est un inhibiteur de la NO synthase. Le NO (oxyde nitrique) étant vasodilatateur, si sa production est supprimée, on observe une puissante action vasoconstrictrice de l'angiotensine II ; une hypertension s'instaure rapidement et reste stable environ cinq semaines. Ensuite, une pathologie sévère se déclare et les animaux meurent d'ischémie cérébrale (fibroses, augmentation des molécules d'adhésion,...). Cette étude a été réalisée pour démontrer la synergie de l'interaction de l'irbésartan et du clopidogrel pour prévenir les lésions vasculaires dans ce modèle de dysfonctionnement endothélial.
Des rats mâles Wistar de 150 g sont traités de façon chronique au L-NAME dans l'eau de boisson à des doses de 50 mg/kg/jour. Un groupe de rats ne recevra pas le L- NAME et servira de contrôle. Le but de l'étude a été de mettre en évidence l'hypothèse que des doses non antihypertensive et antihypertensive d'irbesartan en association avec le clopidogrel sont capables de prévenir l'endommagement en phase terminale des organes ou en anglais "end stage organ damages" associés à l'administration chronique de L-NAME. Les rats sont répartis entre des traitements à faible dose d'irbesartan (3 mg/kg/jour), clopidogrel (10 mg/kg/jour), une faible dose d'irbesartan et la même dose de clopidogrel ( 3 et 10 mg/kg/jour, respectivement) et une forte dose d'irbesartan et la même dose de clopidogrel (30 et 10 mg/kg/jour, respectivement) pendant dix semaines.
Dans ce modèle, les résultats obtenus ont montré que le clopidogrel est capable de prévenir le "end stage organ damages" conséquent à l'administration chronique du L- NAME et peut agir de manière synergique avec l'irbésartan pour obtenir ces résultats. Ainsi, plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant l'irbésartan et le clopidogrel en association avec au moins un excipient pharmaceutique. L'hydrogénosulfate de clopidogrel est particulièrement préféré dans cette utilisation. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs de l'association peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc.), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sécha, granulation humide, fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées.
Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage.
On obtient une préparation en gélule par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le butylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propyleneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel les principes actifs peuvent être en solution alcoolique. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, α, β, γ-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine, méthyl-β-cyclodextrine.
Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Dans chaque unité de dosage, les principes actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 500 mg d'antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine π, de préférence de 1 à 300 mg, et de 1 à 500 mg d'antiagregant plaquettaire, de préférence de 1 à 75 mg, ladite unité de dosage devant être administrée une à quatre fois par jour.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l'association comprenant un antagoniste des récepteurs ATt de l'angiotensine π, avec un antiagregant plaquettaire pour la préparation de médicaments destinés à traiter toutes les pathologies pour lesquelles soit l'agrégation plaquettaire, soit l'angiotensine U sont impliquées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l'association selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à traiter les affections du système cardiovascuiaire, du système nerveux central, et de la sphère rénale.
Tout particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utile pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovascuiaire, notamment l'insuffisance cardiaque ou l'hypertension, notamment l'hypertension maligne ou résistante, et la thrombose. Tout particulièrement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour le traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovascuiaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischemique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, d'une insuffisance cardiaque, d'insuffisance veineuse, de glaucome, et lors de rétinopathies diabétiques.
Les compositions selon l'invention sont ainsi utilisées pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse, le glaucome, les rétinopathies diabétiques, l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovascuiaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischemique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, ledit traitement impliquant l'administration chez l'homme de 1 à 300 mg par jour d'irbesartan et de 1 à 75 mg par jour de clopidogrel, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel et d'irbesartan sous forme libre. Le traitement ci-dessus implique donc l'administration par voie parenterale et/ou orale de 1 à 300 mg d'irbesartan par jour et de 1 à 75 mg de clopidogrel par jour et préférentiellement l'administration par voie parenterale et/ou orale de 65 à 300 mg, de préférence de 200 à 300 mg d'irbesartan par jour et de 5 à 75 mg, de préférence de 50 à 75 mg de clopidogrel par jour. La présente invention concerne donc également un procédé de traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire comprenant l'administration d'une quantité efficace de clopidogrel et de façon concomitante l'administration d'une quantité efficace d'irbesartan, le clopidogrel et l'irbésartan étant administrés à l'état libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté de l'association selon l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association selon l'invention associée à un autre composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un inhibiteur de la rénine. On peut également associer l'association selon l'invention, par exemple, avec un vasodilatateur périphérique, un inhibiteur calcique, un béta-bloquant, un alpha-1 -bloquant ou un diurétique. De telles compositions seront utiles en particulier dans le traitement de l'hypertension ou de l'insuffisance cardiaque.
Ces associations permettront de renforcer les activités thérapeutiques de l'association selon l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention :
EXEMPLE 3 : Comprimé
Figure imgf000016_0001
EXEMPLE 4 : Comprimé
Figure imgf000017_0001
EXEMPLE 5 : Solution injectable par voie intraveineuse
Figure imgf000017_0002
EXEMPLE 6 : Comprimé
Figure imgf000017_0003
EXEMPLE 7 : Gélule
Figure imgf000018_0001
EXEMPLE 8 : Gélule
Figure imgf000018_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique contenant une asssociation de principes actifs dans lequel les principes actifs sont un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II et un antiagregant plaquettaire.
2. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs dans lequel les principes actifs sont l'irbésartan et un antiagregant plaquettaire , les deux constituants étant présent à l'état libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 dans laquelle l'antiagrégant plaquettaire est le clopidogrel ou la ticlopidine.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 dans laquelle l'antiagrégant plaquettaire est l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou le chlorhydrate de ticlopidine.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 dans laquelle l'antiagrégant plaquettaire est un antagoniste de la glycoprotéine Ilb/IIIa.
6. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5 en association avec au moins un excipient pharmaceutique.
7. Composition selon l'une quelconque des' revendications 1 à 6 sous forme administrable par voie orale ou parenterale.
8. Composition selon la revendication 3 dans laquelle la dose de clopidogrel est de 75 mg et la dose d'irbesartan est de 300 mg pour une administration journalière.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour le traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovascuiaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténosè après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischemique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse, le glaucome, les rétinopathies diabétiques.
10. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse, le glaucome, les rétinopathies diabétiques, l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovascuiaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischemique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ledit traitement impliquant l'administration chez l'homme de 1 à 300 mg par jour d'irbesartan et de 1 à 75 mg par jour de clopidogrel, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel et d'irbesartan sous forme libre.
11. Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle le traitement implique l'administration par voie parenterale et/ou orale de 1 à 300 mg d'irbesartan par jour et de 1 à 75 mg de clopidogrel par jour.
12. Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle le traitement implique l'administration par voie parenterale et/ou orale de 65 à 300 mg, de préférence de 200 à 300 mg d'irbesartan par jour et de 5 à 75 mg, de préférence de 50 à 75 mg de clopidogrel par jour.
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