JP2001517698A - 腎移植患者の生存率を増大させる薬剤の製造のためのアンギオテンシンｉｉ受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腎臓および心臓移植患者を含む移植患者における生存率を増大させる薬剤の製造のための、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物たとえば式Ｉによって表されるクラスの置換イミダゾール化合物、とくにロサルタンカリウム、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールカリウム塩の治療有効量の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストたとえば置換イミダゾ
ール化合物の、移植後高血圧症の処置のための使用に関する。本発明はまた、腎
臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大させる薬剤の製造のための、アンギオ
テンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、たとえば置換イミダゾール化合物の使用に
関する。本発明はまた、腎臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大させるため
に、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、たとえば置換イミダゾール化
合物を使用する方法に関する。

【０００２】 式Ｉの置換イミダゾールは、オクタペプチドホルモンであるアンギオテンシン
ＩＩ（ＡＩＩ）の作用を阻害することが知られていて、したがって、アンギオテ
ンシン誘導高血圧症の緩和に有用である。酵素レニンは血漿α２−グロブリン、
アンギオテンシノーゲンに作用してアンギオテンシンＩを産生し、これはついで
アンギオテンシン変換酵素によりＡＩＩに変換される。後者の物質は強力な昇圧
物質であり、各種の哺乳動物種、たとえばラット、イヌおよびヒトにおいて高血
圧を生じる原因物質と考えられている。本出願に開示されている化合物は標的細
胞上のその受容体においてＡＩＩの作用を阻害し、したがって、このホルモン−
受容体相互作用によって生じる血圧の上昇を防止する。本出願は、アンギオテン
シンＩＩによる高血圧症を有する哺乳動物種に、アンギオテンシンＩＩ受容体ア
ンタゴニストたとえば式Ｉの置換イミダゾールを投与することによって、インス
リン感受性を改良する方法を開示する。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
ストたとえば式Ｉの置換イミダゾールを利尿剤たとえばフロセミドもしくはヒド
ロクロロチアジドとともに、または順次併用療法（利尿剤が先）としてもしくは
物理的混合物として投与すると、その化合物の抗高血圧作用が上昇し、また患者
のインスリン感受性も改善される。

【０００３】 Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａらは、１９８０年６月１０日に発行された米国特許第
４，２０７，３２４号に式：

【化５５】 （式中、Ｒ¹は水素、ニトロまたはアミノであり、Ｒ²はハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシまたはジ低級アルキルアミノで任意に置換されたフェニル、フ
リルまたはチエニルであり、Ｒ³は水素または低級アルキルであり、Ｘはハロゲ ンである）の１，２−ジ置換−４−ハロイミダゾール−５−酢酸誘導体およびそ
れらの生理的に許容される塩を開示している。これらの化合物は利尿および降圧
作用を有する。

【０００４】 Ｆｕｒｕｋａｗａらは、１９８２年１０月１９日に発行された米国特許第４，
３５５，０４０号に式：

【化５６】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロアルキル、または任意に置換されたフェニ ルであり、Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低 級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、Ｙはハ
ロゲンであり、Ｒ²は水素または低級アルキルである）を有する降圧イミダゾー ル−５−酢酸誘導体およびそれらの塩を開示している。

【０００５】 Ｆｕｒｕｋａｗａらは、１９８２年７月２０日に発行された米国特許第４，３
４０，５９８号に式：

【化５７】 （式中、Ｒ¹は低級アルキルまたは、ハロゲンもしくはニトロで任意に置換され たフェニルＣ_1-2アルキルであり、Ｒ²は低級アルキル、シクロアルキルまたは任
意に置換されたフェニルであり、Ｒ³およびＲ⁴の一方は−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁵で あり、Ｒ⁵はアミノ、低級アルコキシルまたはヒドロキシルであり、ｎは０，１ ，２であり、Ｒ³およびＲ⁴の他方は水素またはハロゲンであり、ただしＲ³が水 素、ｎ＝１、Ｒ⁵が低級アルコキシルまたはヒドロキシルの場合は、Ｒ¹は低級ア
ルキルまたはフェネチルである）の降圧イミダゾール誘導体およびそれらの塩を
開示している。

【０００６】 Ｆｕｒｕｋａｗａらは、欧州特許第１０３，６４７号に、式：

【化５８】 （式中、Ｒは低級アルキルである）の浮腫および高血圧症の処置に有用な４−ク
ロロ−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸およびそれらの塩を開示している。

【０００７】 降圧剤である４−クロロ−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２−
フェニル−イミダゾール−５−酢酸の代謝および性質がＨ．Ｔｏｒｆｉｉにより
Ｔａｋｅｄａ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏｈｏ ４１，Ｎｏ．３／４，１８０−１９１ （１９８２）に開示されている。

【０００８】 Ｆｒａｚｅｅらは、欧州特許１２５，０３３−Ａにドーパミン−β−ヒドロキ
シラーゼの阻害剤であり、抗−高血圧症剤、利尿剤および強心剤として有用な１
−フェニル（アルキル）−２−（アルキル）−チオイミダゾール誘導体を開示し
ている。

【０００９】 Ｓ．Ｓ．Ｌ．Ｐａｒｈｉによって１９８４年１０月１６日に出願され、公開さ
れた欧州特許出願１４６，２２８−Ａには、１−置換−５−ヒドロキシメチル−
２−メルカプトイミダゾールの製造方法が開示されている。

【００１０】 多くの参考文献に１−ベンジル−イミダゾールが開示されている。たとえば、
Ｃｒｏｓｓ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎの米国特許第４，４４８，７８１号（１９
８４年５月１５日発行）；Ｉｌｚｕｋａらの米国特許第４，２２６，８７８号（
１９８０年１０月７日発行）；Ｒｅｇｅｌらの米国特許第３，７７２，３１５号
（１９７３年１１月１３日発行）；Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎらの米国特許第４，３
７９，９２７号（１９８３年４月１２日発行）をとくに挙げることができる。

【００１１】 Ｐａｌｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９，６７３（１
９７１）には、内因性血管収縮ホルモンＡＩＩの１位にザルコシン残基を８位ニ
アラニンを導入して生成させた（オクタ）ペプチドは脳脊髄穿刺ラットの血圧に
対するＡＩＩの作用を遮断することが記載されている。最初“Ｐ１３”、ついで
「サララシン」と呼ばれたこの類縁体、［Ｓａｒ１，Ａｌａ８］ＡＩＩは、ＡＩ
Ｉ作用の最も強力な競合アンタゴニストの一つであることが見出されたが、いわ
ゆるペプチド−ＡＩＩ−アンタゴニストの大部分と同様に、それはそれ自体のア
ゴニスト作用ももっている。血圧の上昇が循環ＡＩＩに依存する場合は、サララ
シンは哺乳動物およびヒトにおいて動脈圧を低下させることが証明された（Ｐａ
ｌｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９，６７３，１９７１
；Ｓｔｒｅｅｔｅｎ ＆ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｅ．Ｄｏｙｌ
ｅ（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ
．，ｐ．２４６，１９８４）。しかしながら、そのアゴニスト性によって、血圧
がＡＩＩにより維持されない場合には、サララシンは一般に昇圧作用を発揮する
。ペプチドであるので、サララシンの薬理作用は持続が比較的短く、非経口投与
後にのみ作用が発現し、経口投与は無効である。サララシンのようなペプチドＡ
ＩＩ−ブロッカーの治療的使用は、それらの経口投与における無効および持続が
短いことから厳しく制限され、それらの主要な用途は薬理学的標準としてである
。

【００１２】 現在、数種のＡＩＩアンタゴニストが開発中である。これら開発中の候補の中
には、１９９２年８月１１日にＤｕＰｏｎｔに発行された米国特許第５，１３８
，０６９号に開示されているロサルタンがある。ロサルタンは、ＡＴ１受容体サ
ブタイプに選択的な、経口的に活性なＡＩＩアンタゴニストであることが証明さ
れている。

【００１３】 既知の非−ペプチド抗高血圧剤の一部は、アンギオテンシンＩのＡＩＬへの変
換に関与するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と呼ばれる酵素を阻害するこ
とによって作用する。このような薬剤はしたがって、ＡＣＥ阻害剤または変換酵
素阻害剤（ＣＥＩ）と呼ばれる。カプトプリルおよびエナラプリルが市販されて
いるＣＥＩである。

【００１４】 実験的および臨床的証拠に基づくと、約４０％の高血圧症患者が、ＣＥＩによ
る処置に無反応性である。しかしながら、利尿剤たとえばフロセミドまたはヒド
ロクロロチアジドをＣＥＩと一緒に投与すると、大多数の高血圧症患者の血圧は
効果的に正常化される。利尿剤による処置は血圧の調節におけるレニン非依存性
状態をレニン依存性状態に変換する。本発明のイミダゾールは異なる機構、すな
わちアンギオテンシン変換酵素を阻害するのではなく、ＡＩＩ受容体を遮断する
ことによって作用するが、両機構ともレニン−アンギオテンシンカスケードとの
相互作用を包含する。ＣＥＩのエナラプリルマレイン酸塩と利尿剤のヒドロクロ
ロチアジドの複合剤はＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．からＶａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商
標）の商品名で市販されている。高血圧症の処置にＣＥＩと一緒に利尿剤を、利
尿剤が先の順次アプローチもしくは物理的混合物のいずれかで使用することに関
する報告には、Ｋｅｅｔｏｎ，Ｔ．Ｋ． ＆ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．３１：８１（１９８１）およびＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ
，Ｍ．Ｈ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａ，７１：９
７９（１９８７）がある。利尿剤はまた抗高血圧症効果を増大させるためにサラ
ラシンと併用投与されている。

【００１５】 非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、腎臓灌流下にありＡＩＩ血漿レベル
の高い患者に腎不全を誘発することが報告されている（Ｄｕｎｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｈ
ｏｓｐｉｔａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ １９−９９，１９８４）。本発明のＡＩＩ
遮断化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせて（順次または物理的混合物）投与すると
、このような腎不全を防止できる。サララシンはイヌでインドメタシンおよびメ
クロフェナメートの腎血管収縮作用を阻害できることが示されている（Ｓａｔｏ
ｈら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．３６／３７（Ｓｕｐｐｌ．１）：１−８９，１９７５
；Ｂｌａｓｉｎｇｈａｍら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３９：Ｆ３６０，１
９８０）。ＣＥＩのカプトプリルは非高血圧性出血を有するイヌにおいて、イン
ドメタシンの腎血管収縮作用を逆転することが証明されている（Ｗｏｎｇら，Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１９：１０４，１９８０）。

【００１６】 インスリン抵抗性はインスリンの生物作用の低下と定義され、心脈管系疾患の
独立した危険因子であること、ならびに高血圧症、肥満および糖尿病に伴うこと
が示されている（Ｍｏｄａｎ Ｍ，Ｈａｌｋｉｎ Ｈ，Ａｌｍｏｇ Ｓら：Ｈｙ
ｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅａｍｉａ：ａ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｏｎ，ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａ
ｎｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８５，７５：８０９−８１７；Ｌａ
ｎｄｂｅｒｇ Ｌ：Ｄｉｅｔ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｏｎ：ａ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ，ｔｈ
ｅ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄ ａｄａ
ｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅ ｓｉｓ．Ｑ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８６，２３
６：１０８１−１０９０；Ｆｅｒｒａｎｉｎｉ Ｅ，Ｂｕｚｚｉｇｏｌｉ Ｇ， Ｇｉｏｒｉｃｏ Ｍ Ａら：Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．９．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ． １９８７，３１７：３５０−３５７）。

【００１７】 高血圧症の薬理学的処置は卒中の発症頻度を疫学的研究から期待されるレベル
に低下させたが、冠状動脈性心臓疾患に対する作用がかなり低下することを示し
た（Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｒ，Ｐｅｔｏ Ｒ，ＭｃＭａｈｏｎ Ｓ，Ｈｅｂｅｒｔ
Ｐ，Ｆｉｅｂａｃｈ Ｎ．Ｈ，Ｅｂｅｒｌｅｉｎ Ｋ．Ａ．ら，“Ｂｌｏｏｄ
Ｐｒｅｓｓｕｒｅ，Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ．Ｐａｒｔ ２，Ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ
ｉｎ Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｒａｎｄｏｍ
ｉｚｅｄ ｄｒｕｇ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ ｃｏｎｔｅｘｔ．”Ｌａｎｃｅｔ １９９０，９：９８３−９８６
）。この理由は明瞭ではないが、考えられる説明の一つは、脂質バランスおよび
インスリン感受性に負に影響するβ−ブロッカーおよび利尿剤の使用である。他
の血管拡張剤たとえばカルシウムチャンネルブロッカー、ＡＣＥ阻害剤およびα
−ブロッカーの研究は、これらの薬剤がインスリン抵抗性に対して中性または改
善を示すことが見出されている。その機構はＪｕｌｉｕｓ Ｓ，Ｇｕｄｂｒａｎ
ｄｓｓｏｎ Ｔ，Ｊａｍｅｒｓｏｎ Ｋら，“Ｔｈｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ
ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．”Ｊ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９１；９：９
８３−９８６などにより、それは多分インスリン抵抗性の血液動態ディターミネ
ーターであることが示唆されている。

【００１８】 （発明の開示） 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大させる薬剤の製造およ
び方法において、式Ｉ：

【化５９】 （式中、 Ｒ¹は

【化６０】 であり、 Ｒ²は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ，ＮＯ₂，ＣＮ，１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシ、１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ、ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂Ｒ⁹，ＨＮＳＯ₂ＣＨ₃，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃，ＣＯ ＮＨＯＲ¹²，ＳＯ₂ＮＨ₂，

【化６１】 アリール、またはフリルであり、 Ｒ³はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＩもしくはＦ，または１〜４個の炭素原子を有するア ルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ⁴はＣＮ，ＮＯ₂またはＣＯ２Ｒ¹¹であり、 Ｒ⁵はＨ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有す るシクロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル
であり、 Ｒ⁶は２〜１０個の炭素原子を有するアルキル，３〜１０個の炭素原子を有す るアルケニルもしくはアルキニル、またはＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換された同 じ基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜１０個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルア
ルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル、ＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴により任意 に置換された（ＣＨ₂）_sＺ（ＣＨ₂）_mＲ⁵，フェニル環が１もしくは２個のハロ ゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルもしくはニトロで置換されたベンジルであり、 Ｒ⁷は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ₂，Ｃ_vＦ_2v+1（式中、ｖ＝１〜６であ る），Ｃ₆Ｆ₅，ＣＮ，

【化６２】 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル、フェニルもしくは
フェニルアルキル（式中、アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）、または置
換フェニルもしくは置換フェニルアルキル（式中、アルキルは１〜３個の炭素原
子を有する）であり、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ₃，ＣＦ₃およびＣＯＯＲ（
ＲはＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである）から選
択される１個もしくは２個の置換基で置換され、 Ｒ⁸はＨ，ＣＮ，１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素 原子を有するアルケニル、もしくはＦで置換された同じ基、フェニルアルケニル
（脂肪族部分は２〜６個の炭素原子を有する）、−（ＣＨ₂）_m−イミダゾール−
１−イル、ＣＯ₂ＣＨ₃もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルから選ばれ
る１個もしくは２個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_m−１，２，３−ト
リアゾリル、−（ＣＨ₂）ｓ−テトラゾリル、

【化６３】 であり、 Ｒ⁹は、ＣＨＲ²⁴−ＯＣＯＲ²¹であり、 Ｒ¹⁰は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜６個の炭素原子を
有するペルフルオロアルキル、１−アダマン、１−ナフチル、１−（１−ナフチ
ル）エチルまたは（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅であり、 Ｒ¹¹は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ¹²はＨ，メチルまたはベンジルであり、 Ｒ¹³は

【化６４】 であり、 Ｒ¹⁴は、Ｈ，１〜８個の炭素原子を有するアルキルもしくはペルフルオロアル
キル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルで
あり、 Ｒ¹⁵は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアシル
、またはフェナシルであり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅、ＯＲ¹⁷，またはＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり、 Ｒ¹⁷は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立にＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
ル、ベンジル、→−メチルベンジルであるか、または窒素とともに両者で式

【化６５】 の環を形成し、 Ｑは、ＮＲ²⁰，ＯまたはＣＨ₂であり、 Ｒ²⁰は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、 Ｒ²¹は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ²²Ｒ²³または −ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ²²およびＲ²³は、独立にＨ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジ
ルであるか、または両者で（ＣＨ₂）_u（ｕは３〜６である）であり、 Ｒ²⁴は、Ｈ，ＣＨ₃または−Ｃ₆Ｈ₅であり、 Ｒ²⁵は、

【化６６】 であり、 Ｒ²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはアリル
であり、 Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立に水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは
フェニルであり、 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、独立に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たは両者で−（ＣＨ₂）_q−を表し、 Ｒ³¹はＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂または
−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ４Ｒ³²であり、 Ｘは炭素−炭素単結合、−ＣＯ−，−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，

【化６７】 であり、 ＹはＯまたはＳであり、 ＺはＯ，ＮＲ¹¹またはＳであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜１０であり、 ｐは０〜３であり、 ｑは２〜３であり、 ｒは０〜２であり、 ｓは０〜５であり、 ｔは０〜１であり、ただし、 （１）Ｒ¹基はオルト位置にはなく、 （２）Ｒ¹が

【化６８】 の場合には、Ｘは単結合であり、Ｒ¹³はＣＯ₂Ｈ，または

【化６９】 であり、したがってＲ¹³はオルトもしくはメタ位置になければならず、またＲ¹ およびＸが上述の通りで、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であれ
ば、Ｒ¹³はオルトでなければならず、 （３）Ｒ¹が

【化７０】 であり、Ｘが単結合以外の場合は、Ｘ＝ＮＨＲ²³であり、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃ またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である場合にＲ¹³はオルトまたはメタでなければならない
場合を除いて、Ｒ¹³はオルトでなければならず、 （４）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈまたはその塩の場合、Ｒ⁶はＳ−アルキルではなく、 （５）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４−位置におけ
る置換基はＣＨ₂ＯＨ，ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｈではなく、 （６）Ｒ¹が

【化７１】 であり、Ｘが−ＯＣＨ₂−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁷がＨである場 合は、Ｒ⁶はＣ₂Ｈ₅Ｓではなく、 （７）Ｒ¹が

【化７２】 であり、Ｒ⁶がｎ−ヘキシルである場合には、Ｒ⁷およびＲ⁸の両者が水素ではな く、 （８）Ｒ¹が

【化７３】 である場合は、Ｒ⁶はメトキシベンジルではなく、 （９）Ｒ⁶は−ＣＨＦＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨではなく、 （１０）ｒ＝０であり、Ｒ¹が

【化７４】 であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ¹³が２−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｒ⁶が ｎ−プロピルである場合は、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃ではなく、 （１１）ｒ＝０であり、Ｒ¹が

【化７５】 であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ⁶がｎ−プ ロピルである場合は、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃ではなく、 （１２）ｒ＝１であり、Ｒ¹が

【化７６】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯである場合は、Ｒ ¹³ は３−（テトラゾール−５−イル）ではなく、 （１３）ｒ＝１であり、Ｒ¹が

【化７７】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯである場合は、Ｒ ¹³ は４−（テトラゾール−５−イル）ではない）のアンギオテンシンＩＩ受容体
アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容される治療有効量の
使用である。

【００１９】 本発明の以下の結果もまた、本発明の対象を形成する。

【００２０】 上記式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量を
使用する、腎臓移植患者の慢性拒絶を処置および防止するための薬剤の製造およ
び方法におけるその使用。

【００２１】 上記式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量を
使用する腎臓移植患者における蛋白尿を減少させるための薬剤の製造および方法
におけるその使用。

【００２２】 上記式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量を
使用する腎臓移植患者における移植後高血圧症を処置するための薬剤の製造およ
び方法におけるその使用。

【００２３】 本発明の一実施態様は、腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増
大させる薬剤の製造および方法において、式ＩＩ：

【化７８】 （式中、 Ｒ¹は、−ＣＯ₂Ｈ；−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃；

【化７９】 であり、 Ｒ⁶は、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素原子を有 するアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するアルキニル、３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキル、フェニル環が１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキルおよびニトロから選択され
る２個までの基で置換されたベンジルであり、 Ｒ⁸は、脂肪族部分が２〜４個の炭素原子を有するフェニルアルケニル、−（ ＣＨ₂）_m−イミダゾール−１−イル、ＣＯ₂ＣＨ₃もしくは１〜４個の炭素原子を
有するアルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい−（
ＣＨ₂）_m−１，２，３−トリアゾリル、（ＣＨ₂）_m−テトラゾール、−（ＣＨ₂ ）_nＯＲ¹¹，−（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹⁴，

【化８０】 であり、 Ｒ¹³は、−ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂Ｒ⁹，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃，ＳＯ₃Ｈまたは

【化８１】 であり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷、またはＮＲ¹⁸Ｒ ¹⁹ であり、 Ｘは、炭素炭素単結合、−ＣＯ−，−ＣＯＮＲ²³−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＮＲ ²³ ＣＯ−，−ＯＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｏ−，−ＳＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｓ−，−ＮＨＣＨ ₂ −，−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）のアンギオテンシンＩＩ受容
体アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容される塩の治療有
効量を使用する。

【００２４】 本発明の一実施態様は、腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止の
ための薬剤の製造および方法において、上記式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容
体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００２５】 本発明の一実施態様は、腎臓移植患者における蛋白尿を減少させるための薬剤
の製造および方法において、上記式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴ
ニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００２６】 本発明の一実施態様は、腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置のための
薬剤の製造および方法において、上記式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アン
タゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００２７】 本発明の好ましい実施態様は、腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存
率を増大させる薬剤の製造および方法において、式ＩＩＩ

【化８２】 （式中、 Ｒ²は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１〜４ 個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ⁶は、３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル であり、 Ｒ⁷は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ_vＦ_2v+1（ｖ＝１〜３）または−ＣＯＲ¹⁶であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹，−（ＣＨ₂）_m−ＯＣＯＲ¹⁴，−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨＲ¹⁴−ＯＲ¹⁵，−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＲ¹⁶，−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹⁰，−（Ｃ Ｈ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰，

【化８３】 または−ＣＯＲ¹⁶であり、 Ｒ¹⁰は、ＣＦ₃，１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり 、 Ｒ¹¹は、Ｈ，または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ¹³は、ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）₃，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃および

【化８４】 であり、 Ｒ¹⁴はＨ，または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ¹⁵はＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル；または１〜４個の炭素原子
を有するアシルであり、 Ｒ¹⁶はＨ，１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷または

【化８５】 であり、 ｍは，１〜５であり、 Ｘは単結合、−Ｏ−，−ＣＯ−，−ＮＨＣＯ−，または−ＯＣＨ₂−である） のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医
薬的に許容される塩の治療有効量の使用である。

【００２８】 本発明の一実施態様は、腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止の
ための薬剤の製造および方法において、上記式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受
容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００２９】 本発明の一実施態様は、腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる薬剤の製造
および方法において、上記式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニス
ト化合物の治療有効量の使用である。

【００３０】 本発明の一実施態様は、腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置のための
薬剤の製造および方法において、上記式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体ア
ンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００３１】 本発明のさらに好ましい実施態様は、腎臓および心臓移植患者を含む移植患者
の生存率を増大させる薬剤の製造および方法において、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−５−［（プロポキカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−イ
ミダゾール−５−カルボキシ−アルデヒド、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−イミダゾール−６−カルボキシアルデヒド、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒド、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン
酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール、 ２−ブチル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（カルボキシビフェ
ニル−４−イル）メチル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）
イミダゾール、 ２−プロピル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン
酸、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド、および／またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選
択されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用
である。

【００３２】 本発明のさらに好ましい実施態様は、腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置
および防止のための薬剤の製造および方法において、上述のアンギオテンシンＩ
Ｉ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００３３】 本発明のさらに好ましい実施態様は、腎臓移植患者における蛋白尿を減少させ
る薬剤の製造および方法において、上述のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴ
ニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００３４】 本発明のさらに好ましい実施態様は、腎臓移植患者における移植後高血圧症の
処置のための薬剤の製造および方法において、上述のアンギオテンシンＩＩ受容
体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００３５】 本発明の最も好ましい実施態様は、腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の
生存率を増大させる薬剤の製造および方法において、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、および ２−ブチル−４−クロロ−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルイミダゾール−５カルボン酸またはそれらの医薬的に許容さ
れる塩からなる群より選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化
合物の治療有効量の使用である。

【００３６】 本発明の最も好ましい実施態様は、腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置お
よび防止のための薬剤の製造および方法において、上述のアンギオテンシンＩＩ
受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００３７】 本発明の最も好ましい実施態様は、腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる
薬剤の製造および方法において、上述のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
スト化合物の治療有効量の使用である。

【００３８】 本発明の最も好ましい実施態様は、腎臓移植患者における移植後高血圧症の処
置のための薬剤の製造および方法において、上述のアンギオテンシンＩＩ受容体
アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用である。

【００３９】 本明細書を通じて、アルキル置換基という場合は、とくに他の指示がない限り
ノルマルアルキル構造（すなわち、ブチルはｎ−ブチルである）を意味すること
を銘記すべきである。

【００４０】 医薬的に適当な塩には金属（無機）塩および有機塩の両者が包含される。その
リストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ １−７版，１４１８頁に与えられる。本技術分野の熟練者には、適当な
塩の型は物理学的および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて
選択されることは周知である。上述の理由により、本発明の好ましい塩には、カ
リウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が包含される。

【００４１】 上述の構造式において、ある基が予め定義された２以上の基で置換できる場合
は、最初の基はそれぞれの予め定義された基において独立に選択できることに留
意すべきである。たとえば、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³がそれぞれＣＯＮＨＯＲ¹²であ ることができる。Ｒ¹²はそれぞれのＲ¹，Ｒ²およびＲ³で同じ置換基である必要 はないが、それらのそれぞれについて独立に選択が可能である。

【００４２】 合成 式Ｉの新規化合物は米国特許第５，１３８，０６９号およびＷＯ ９３／１０
１０６またはその３つの米国対応特許、１９９２年７月１４日発行の米国特許第
５，１３０，４３９号、１９９３年４月２７日発行の米国特許第５，０２６，３
７４号、および１９９２年７月１０日出願の米国特許出願番号０７／９１１，８
１３号に記載された反応および技術を用いて製造できる。

【００４３】 実施例１ ロサルタンカリウム（ＤＵＰ ７５３） 工程Ａ：４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸の製造 ４−メチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ，４４．
２ミリモル，１当量）、メタノール中０．５Ｎ ＫＯＨ（２６５．５ｍｌ，１３
３ミリモル，３当量）および水（５０ｍｌ）を混合し、Ｎ₂下に還流した。５時 間後、溶媒をｍｌで除去し、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）
を添加した。水層を濃塩酸でｐＨ３の酸性にし、層を分離した。水相を酢酸エチ
ル（２×２００ｍｌ）によって抽出し、有機層を収集し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、溶媒をｙ３＝で除去すると、８．７１ｇの白色固体が得られた。融点：１４０
．０〜１４５．０℃。ＮＭＲ（２０６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７２（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（９，４１１
）；２．３６（ｓ，３Ｈ）．元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₂として計算値Ｃ，７９．２ ３；Ｈ，５．７０，分析値Ｃ，７９．２２；Ｈ，５．４７．

【００４４】 工程Ｂ：４’−メチル−２−シアノビフェニルの製造 ４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（８．７１ｇ，４１ミリモル，１当
量）およびチオニルクロリド（３０．０ｍｌ，４１１ミリモル，１９当量）を混
合し、２時間還流した。過剰のチオニルクロリドを真空中で除去し、残留物をト
ルエンに取った。トルエンをロータリーエバポレーターにより蒸発させて除去し
、このトルエン蒸発操作を繰り返して、すべてのチオニルクロリドの除去を保証
した。粗製の酸クロリドをついで、冷却した（０℃）濃ＮＨ₄ＯＨ（５０ｍｌ） に温度が１６℃以下に保持されるように徐々に加えた。１５分間攪拌したのち、
水（１００ｍｌ）を加え、固体を沈殿させた。これらを集め、水で十分に洗浄し
、乾燥器中Ｐ₂Ｏ₅上、高真空下に一夜乾燥させると、７．４５ｇの白色固体が得
られた。融点：１２６．０〜１２８．５℃。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ７．６５−７．１４（ｍ，１０Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）．元素分析 ：Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＮＯとして、計算値Ｃ，７９．５９；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．６３，
分析値Ｃ，７９．２９；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．５２．

【００４５】 上記生成物のアミド（７．４５ｇ，３５ミリモル，１当量）およびチオニルク
ロリド（２５．７ｍｌ，３５３ミリモル，１０当量）を混合し、３時間還流した
。チオニルクロリドを上述したのと同じ操作を用いて除去した。残留物を、生成
物は一部分溶解するが、不純物は十分に除去する少量のヘキサンで洗浄すると、
６．６４ｇの白色の固体が得られた。融点：４４．０〜４７．０℃。ＮＭＲ（２
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７８ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６９−７．３２（ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｓ，
３Ｈ）．元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎとして、計算値Ｃ，８７．０１；Ｈ，５．７４，
分析値Ｃ，８６．４４；Ｈ，５．８８．

【００４６】 工程Ｃ：４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造 ４’−メチル−２−シアノビフェニル５．５９ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド
２９ミリモル、過酸化ベンゾイル９ミリモルおよび四塩化炭素５００ｍｌの溶液
を３時間還流した。室温に冷却したのち、得られた懸濁液をろ過し、ついで真空
中で濃縮すると、粗製の４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルが得られた
。生成物をエーテルから再結晶すると、４．７ｇの生成物が得られた。融点：１
１４．５〜１２０．０℃。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８２−７ ．３７（ｍ，８Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）．元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＮとして
、計算値Ｃ，６１．７９；Ｈ，３．７０；Ｎ，５．１５，分析値Ｃ，６２．１５
；Ｈ，３．４５；Ｎ，４．９８．

【００４７】 工程Ｄ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（シアノビフェニル−４ −イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールの製造 ２０ｍｌのジメチルホルムアミド中ナトリウムメトキシド１．４３ｇの懸濁液
に２５℃で、１５ｍｌのＤＭＦ中１５．３ミリモルの２−ブチル−４（５）−ク
ロロ−５（４）−ヒドロキシメチルイミダゾール（米国特許第４，３５５，０４
０号に記載のようにして製造）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で０．
２５時間攪拌し、ついでこの混合物に１５ｍｌのＤＭＦ中４．６ｇ，１６．９ミ
リモルの４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを加えた。最後に、反応混
合物を４０℃で４時間攪拌した。２５℃に冷却したのち、溶媒を真空中で除去し
た。残留物を１：１ヘキサン／酢酸エチルに溶解し、この溶液を水および食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物は２つ
の位置異性体を含有し、ＴＬＣで早く移動するものがより強力な異性体である。
位置異性体を分離するシリカゲル上１：１ヘキサン／酢酸エチル中フラッシュク
ロマトグラフィーで早く溶出する異性体２．５３ｇが得られた。アセトニトリル
から再結晶すると、１．５７ｇの分析的に純粋な生成物が得られた。融点：１５
３．５１〜１５５．５℃。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８２−７ ．４３（ｍ，６）；７．１２（ｄ，２，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．３２（ｓ，２）；４
．５２（ｓ，２）；２．６２（ｔ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７０（ｔ ｏｆ ｔ
，２，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．３９（ｔ ｏｆ ｑ，２，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；０
．９０（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）．元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＮ₃₀として、計算値Ｃ
，６９．５６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１１．０６，分析値Ｃ，６９．４５；Ｈ，５
．８９；Ｎ，１０．７９．

【００４８】 工程Ｅ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾ ールの製造 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（シアノビフェニル−４−イル）
メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール（１１．９３ｇ，１．０当
量）、ナトリウムアジド（３当量）および塩化アンモニウム（３当量）を混合し
、Ｎ₂下、還流冷却器を連結した丸底フラスコ中でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中にて 攪拌した。ついで温度調節器を装着した油浴を用いて反応混合物を１００℃に２
日間加熱したのち、温度を６日間１２０℃に上昇させた。反応混合物を冷却し、
もう３当量の塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドを添加した。反応混合物
を再びもう５日間１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、無機塩をろ過し、
ろ液の溶媒を真空中で除去した。残留物に水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（
２００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽
出し、有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去すると、暗黄 色の油状物が得られた。生成物をシリカゲル上１００％酢酸エチル〜１００％エ
タノール中フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、明黄色の固体５．６０
ｇが得られた。アセトニトリルから再結晶すると、４．３６ｇの明黄色の結晶が
得られ、これはまだ広い融点を示した。結晶を熱アセトニトリル１００ｍｌに取
った。溶解しなかった固体をろ過すると、生成物１．０４ｇが明黄色の固体とし
て得られた。融点：１８３．５〜１８４．５℃。冷却すると、母液からさらに１
．０３ｇの生成物が明黄色の固体として得られた。融点：１７９．０〜１８０．
０℃。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７５−７．４８（ｍ，４ Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
；５．２４（ｓ，２Ｈ）；５．２４（ｂｓ，１Ｈ）；４．３４（ｓ，２Ｈ）；２
．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４８（ｔ ｏｆ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ）；１．２７（ｔ ｏｆ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；０．８１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₆Ｏとして計算値Ｃ，６２．４８ ；Ｈ，５．４８；Ｃｌ，８．３８，アセトニトリル１００ｍｌに溶解しなかった
固体についての分析値Ｃ，６２．７３；Ｈ，５．５０；Ｃｌ，８．２６，母液か
ら得られた固体の分析値Ｃ，６２．４０；Ｈ，５．２３；Ｃｌ，８．３５．

【００４９】 実施例２ ２−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル− ４−イル］メチル］−４−クロロ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＥＸＰ−３ １７４） ２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−クロロ−１−［（２’−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］イミダ
ゾールおよび活性化二酸化マンガンの５０ｍｌメチレンクロリド中混合物を２５
℃で攪拌した。２４時間の時点で反応混合物に２．００ｇの二酸化マンガンを加
えた。計１００時間後に、反応混合物をメチレンクロリドでろ過した。ついで固
体をメタノールで洗浄し、メタノールろ液を濃縮した。残留物を水に溶解した。
得られた水溶液のｐＨを１０％塩酸を用いて３に調整し、ついで４：１クロロホ
ルム−プロパノールで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出は９
５：５：０．５のクロロホルム／メタノール／酢酸）に付すと、２−ブチル−１
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
］−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸が無定形固体として得られた。Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４６−７．６３（ｍ，４Ｈ）；
７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．
５６（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，１２Ｈｚ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）；１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．１７−１．２８（ｍ，２Ｈ）
；０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．

【００５０】 実施例３ 工程Ａ：２−（２’−トリフェニルメチル−２’Ｈ−テトラゾール−５−イル ）フェニルボロン酸 変法１ 窒素パージ下、２２Ｌのフラスコにアセトン８．２５Ｌを充填し、ついで１．
１ ｋｇの５−フェニルテトラゾールを加えた。トリエチルアミン（８００ｇ）
を、わずかに冷却しながら温度が３５℃以下に維持されるような速さで加えた。
この軽い懸濁液に固体のトリチルクロリドを４４０ｇずつ５回に分けて添加した
。温度は３５℃以下に維持した。さらに１．３８Ｌのアセトンを反応混合物に加
え、ついで２時間攪拌しながら２５〜３０℃に維持した。水（２．２Ｌ）を加え
、混合物を１５〜２０℃に冷却した。固体をろ過して集め、ろ塊を１．６５Ｌの
５０％アセトン−水、ついで過剰量の水で濯いだ。湿ったろ塊を８Ｌのアセトン
に再びスラリーとし、８Ｌの水を徐々に加えた。懸濁液を１時間攪拌し、ついで
ろ過した。ろ塊を３〜５Ｌの水で濯いだ。白色の固体を真空オーブン中４０〜４
５℃で乾燥し、３．０ｋｇの一定重量にした。融点１５８−１６０℃。

【００５１】 窒素パージ下、１２Ｌの乾燥フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３
．１９Ｌを充填した。攪拌しながら、上に製造した５−フェニル−２−トリチル
−テトラゾール３９８ｇを加えた。このシステムから空気を除き、３回窒素に置
換し、ついで−２０℃に冷却した。ブチルリチウムのヘプタン溶液（１．６Ｍ，
４４７ｇ）をついで反応混合物に加え、この間温度を−１５〜−２０℃に維持し
た。得られた深赤色の溶液を−５℃で１時間攪拌すると、この間にリチウム塩が
析出した。固体の懸濁液を−２５℃に再び冷却し、３３３ｇのトリイソプロピル
ボレートを−２０〜−２５℃の温度範囲で添加した。添加後、混合物を加熱しな
いで放置して２０℃に加温させた。真空蒸留により約２．５Ｌの溶媒を除去した
。ポットの温度は４０℃以下に保持した。この混合物に水中３％の酢酸２．６６
Ｌを加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。白色の固体をろ過して集めた。固
体の塊を水中２０％のテトラヒドロフラン１．５Ｌついで水３Ｌで濯いだ。固体
を室温で真空下に乾燥すると一定の重量５０２．３ｇに達した。融点１４２〜１
４６℃（分解）。

【００５２】 変法２ この実施例１の標記化合物を製造する好ましい別操作は以下の操作による。 ５−フェニルテトラゾール（１４．６ｇ，１００ミリモル）を窒素下、乾燥Ｔ
ＨＦ（１２０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１４．８ｍｌ，１０５ミリモ
ル）加え、この間温度を１５〜２０℃に維持した。乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中ト
リフェニルクロロメタン（２９．３ｇ，１０５ミリモル）をついで混合物に１５
〜２０℃で徐々に加えた。添加完了後、混合物を３５℃に１時間加温し、ついで
０℃に１時間冷却した。沈殿した塩化トリエチルアンモニウムをろ過し、ろ液を
真空／窒素パージ（３×）により脱気した。脱気した溶液を−２０℃に冷却し、
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を、桃色が２分間維持されるまで加えた
。桃色は溶液が完全に乾燥していたことを指示する。さらにブチルリチウム（６
５．６ｍｌ，１０５ミリモル）を−２０〜−１５℃で添加した。深赤色の不均一
な混合物を−２０〜−１５℃で１時間熟成し、トリイソプロピルボレート（３０
．６ｍｌ，１３０ミリモル）を添加し、この間温度は−２０〜−１５℃に維持し
た。

【００５３】 深赤色の溶液を−１５℃で３０分間熟成させ、ついで１時間を要して１０℃に
加温した。混合物の容量を真空中１５℃で約２００ｍｌに減少させ、この間＜５
％のヘキサン（ＴＨＦに対して）が残った。残留物をＴＨＦで総容量１６０ｍｌ
に希釈し、イソプロパノール（６０ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ，２００ミリモル）を１５分以内で加え
た。混合物を２０〜２５℃で３０分間熟成させ、水（１００ｍｌ）を３０〜４５
分を要して加えた。混合物を１時間熟成後、析出した生成物をろ過して集め、冷
８０％イソプロパノール水溶液で洗浄した。ろ塊をフィルター上で風乾すると、
生成物６９．７ｇ（８２％純度で補正し８６％収率）がＴＨＦ一溶媒和化合物と
して得られた。

【００５４】 工程Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−ｐ−ブロ モベンジル−１Ｈ−イミダゾール ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド（１４６．９ｇ，０．７８モル）およびｐ−ブロモベンジルブロミド（１９５
ｇ，０．７８モル）の懸濁液をジメチルアセトアミド（１．０Ｌ）中で０℃に冷
却し、炭酸カリウム（１．３８ｇ，１．０モル）を加えた。混合物を０℃で３時
間、ついで２０〜２５℃で２〜４時間熟成させた。混合物をジメチルアセトアミ
ド（０．１５Ｌ）で希釈し、ついでろ過した。ろ塊をジメチルアセトアミド（５
０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を合わせてメタノール（０．６６Ｌ）で希釈し、０℃
に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ，１．０モル）を固体として
加え、混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌して熟成させた。水（１．５６Ｌ）を
徐々に加えて生成物を析出させた。ろ塊を水（１．５６Ｌ）で注意深く洗浄し、
真空中６０℃で乾燥させた。収量は２５５ｇ（純度９９．５％で補正して収率９
１％）。

【００５５】 工程Ｃ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メ チル］−１Ｈ−５−メタノール この実施例に記載のすべての操作は窒素雰囲気下で実施された。 触媒の調製 塩化パラジウム（１０．６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３１．５ｍｇ）
の混合物に無水トルエン（４ｍｌ）を加えた。不均一溶液を真空／窒素パージ（
３×）により脱気し、ついで６０℃に３０分加熱した。トリイソプロピルホスフ
ァイト（３０．０μｌ）を加え、混合物をさらに６０℃に、均一な溶液が得られ
るまで（１〜２時間）加熱した。

【００５６】 カップリング 実施例３、工程Ａの２−（２’−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−
５’−イル）フェニルボロン酸（１．３ｇ）をトルエン（４ｍｌ）中に懸濁し、
水（１００μｌ）を加えた。不均一な混合物を室温で３０分間攪拌し、炭酸カリ
ウム（０．７ｇ）、ついで実施例３，工程Ｂの標記生成物（０．７ｇ）を添加し
た。混合物を真空／窒素パージ（３×）で脱気し、上述の触媒溶液を添加した。
混合物の温度を８０〜８６℃に上昇させ、この温度に２時間保持した。混合物を
４０℃に冷却したのち、水（５ｍｌ）を加えた。水層を除去し、有機相を真空中
３０℃で約３ｍｌに濃縮した。８ｍｌのメチルｉ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）を
加え、混合物の容量を再び約３ｍｌに減少させた。混合物をＭＩＢＫ（４ｍｌ）
および水（３６μｌ）で希釈し、６０℃に加熱し、ついで冷却し、最初０℃で３
０分熟成させ、ついで−１０℃で２時間攪拌して熟成させた。析出した生成物を
モノＭＩＢＫ溶媒和化合物としてろ過して集めた（１．４４ｇ，９４％収率）。
粗生成物をＭＩＢＫ（２．１ｍｌ）に８０℃で溶解し、この溶液を８０℃で熱ろ
過し、水（３３．８μｌ）を加えた。溶液を徐々に１時間を要して０℃に冷却し
、０℃で３０分熟成させ、ついで−１０℃で２時間攪拌して熟成させた。ろ過す
ると、モノ−ＭＩＢＫ溶媒和生成物１．３８ｇが回収された（収率９０％）。

【００５７】 実施例４ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２″（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノール この実施例に記載のすべての操作は窒素雰囲気下で実施された。 工程Ａ：触媒の調製 以下の２つの操作を使用して類似の結果を得ることができる。 別法操作１ 塩化パラジウム（３５４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）の混合
物に無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍｌ）を添加した。不均一な溶液
を真空／窒素パージ（３×）により脱気し、ついで４時間還流した。大部分の塩
化パラジウムは還流の間に塩化ビス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウムに
変化した。この時点で、不溶性の黒色固体がまだ一部認められた。

【００５８】 ホスフィン化された塩化パラジウムを含む不均一なＴＨＦ溶液を室温に冷却し
、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ，４．０ｍｌ）を加えた。３０分攪拌後、少量
の黒色固体を除いて、溶液は本質的に均一になった。この活性化触媒溶液を以下
に記載のカップリング工程に使用した。

【００５９】 別法操作２ 塩化パラジウム（３５４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）の混合
物に無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）を加えた。不均一な溶液を真空／窒素パージ（３×
）により脱気し、ついでトリイソプロピルホスファイト（０．９９ｍｌ）を加え
た。混合物を、すべての塩化パラジウムが溶解し、均一な溶液が得られるまで（
０．５〜１時間）室温に維持した。

【００６０】 工程Ｂ：炭酸ベンジルトリメチルアンモニウムの調製 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの溶液（４２ｇ）に炭酸アンモニウム
（５．０ｇ）を加え、攪拌しながら、すべての炭酸アンモニウムが溶解するまで
（約３０分）熟成させた。メタノール溶媒を真空中で除去し、さらにＴＨＦ（３
×１０ｍｌ）で置換した。残った炭酸塩をＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解した。

【００６１】 工程Ｃ：カップリング工程 実施例４、工程Ｂで調製した炭酸塩溶液に、実施例３の標記生成物（２４．０
ｇ）および実施例３、工程Ｂの標記生成物（１４．２ｇ）を加えた。混合物を真
空／窒素パージ（５×）により脱気し、ついで実施例４、工程Ａ（操作１または
２）に記載のように調製した触媒溶液を添加した。反応混合物を加熱還流し、完
了まで熟成させ（８〜１０時間）、室温に冷却し、パッドセライトを通してろ過
した。セライトをさらにＴＨＦ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。収率は８９重量％
であった。

【００６２】 実施例５ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（テトラゾール−６−イル）− １，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノ ールカリウム塩 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−
１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール（５．０ｇ，６．５４ミリモル）をＴＨＦ
（６０ｍｌ）に溶解した。４Ｎの硫酸（３８ｍｌ，１５２ミリモル）を攪拌しな
がら２５〜３０℃で加えた。この溶液を２０〜２５℃で一夜熟成させ、ついで酢
酸イソプロピル（６０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機相を４Ｎ硫酸（１９ｍ
ｌ）で逆抽出した。水層を合わせ、有機溶媒（ＴＨＦおよび酢酸イソプロピル）
を真空中で除去した。残った水溶液をＴＨＦで希釈し（ＴＨＦの１０容量％）、
Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｓ４０２（５．０ｇ）のパッドを通してろ過した。パッドを４
Ｎ硫酸中１０％ＴＨＦで濯いだ。ついで、ろ液をＳＰ−２０のカラム（７００ｍ
ｌ）を通してろ過し、カラムを水（１８０ｍｌ）、ついで１ＭのＫ₂ＨＰＯ₄（１
８０ｍｌ）で洗浄した。溶出液のｐＨをモニターして完全なカリウム塩の形成を
確認した。さらに水（１８０ｍｌ）で洗浄して硫酸塩および過剰のリン酸塩を除
去した。カリウム塩生成物は２０％ＴＨＦ水溶液で溶出した。水溶液を濃縮し、
イソプロパノールで希釈すると、結晶生成物が得られた。別法として生成物は噴
霧乾燥によって単離した。収量は２．５６ｇ（８５％）であった。

【００６３】 実施例６ −ブロモ−４−（２’−ｎ−ブチル−４’−クロロ−５’−ヒドロキシメチル イミダゾール−１’Ｈ−１’−イル）メチルベンゼン 工程Ａ：アルキル化 機械攪拌機および熱カップルを付した１−Ｌの３頸フラスコ中、窒素雰囲気下
、ジメチルアセトアミド２００ｍｌに、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−１Ｈ−イミダゾール３０．８ｇ（０．１６３モル）および４−ブロモベン
ジルブロミド４３．７ｇ（０．１６モル）を加えた。この溶液を−５Ｔに冷却し
、ついで急速に攪拌しながら、粉末炭酸カリウム２７．１ｇ（０．１９モル）を
１．０分を要して少量ずつ添加し、この間反応温度は−５〜０℃に保持した。ス
ラリーを−５℃で２時間、室温で２時間、アルキル化が完了するまで攪拌した。

【００６４】 工程Ｂ：ろ過 スラリーをろ過し、ろ塊をジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）とメタノール（
１３０ｍｌ）の無水の混合物で洗浄した。ろ液はそのまま次工程に用いた。

【００６５】 工程Ｃ：還元 機械攪拌機および熱カップルを付した５−Ｌの３頸フラスコ中、窒素雰囲気下
に、−１５℃でろ液に、１．８５ｇ（４８ミリモル）の粉末水素化ホウ素ナトリ
ウムを０．５時間を要して少量ずつ加え、反応温度は−１５〜５Ｔに保持した。
混合物を室温に加温し、１時間または還元が完了するまで熟成させた。

【００６６】 工程Ｄ：結晶化 混合物の温度を２０〜２５Ｔに保持し、急速に攪拌しながら、１０分間を要し
て酢酸（２．７４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間熟成させたの
ち水（１６０ｍｌ）を、１時間を要して少量ずつ添加した。この溶液にイミダゾ
ール４を接種し、ついで水（１６０ｍｌ）を、１時間を要して少量ずつ添加した
。生成物は０．５時間以内に沈殿した。スラリーは室温で２時間熟成させ、１０
℃に冷却して０．５時間熟成させ、固体をろ過した。ろ塊を３２０ｍｌの水で洗
浄し、窒素下に室温において２時間乾燥し、自家真空（−２４ｐｓｉ）下＜６０
℃で１２時間オーブン乾燥すると、標記イミダゾール５４．３ｇが白色固体とし
て得られた（ＨＰＬＣアッセイ：９８．８Ａ％，９７．２Ｗ％，総収率：９２．
４％，０．５Ｗ％の位置異性体）。

【００６７】 実施例７ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］− １Ｈ−イミダゾール−５−メタノール 工程Ａ：触媒の調製 トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１．０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ
）に溶解し、この溶液を真空／窒素パージＭにより脱気する。酢酸パラジウム（
５６ｒａｇ，０．２５ミリモル）を加え、この溶液を再び脱気する（３×）。得
られた溶液を６０℃に３０分加熱し、ついで２５℃に冷却する。

【００６８】 工程Ｂ：カップリング 注意：すべての溶媒は脱気しなければならない。 ２−（２’−トリフェニルメチル−２’Ｈ−テトラゾール−５’−イル）フェ
ニルボロン酸（１５．４ｇ，２６．７ミリモル，純度７５重量％）をジエトキシ
メタン（ＤＥＭ）（８０ｍｌ，ＫＦ−５ ５００ｍｇ／ｍｌ）に懸濁する。水（
０．５５ｍｌ，３１ミリモル）を加え、スラリーを室温で３０分熟成する。熟成
後、ボロン酸懸濁液に攪拌下さらに水（０．５５ｍｌ，３１ミリモル）を加える
。ついでスラリーを粉末炭酸カリウム（８．６ｇ，６２ミリモル）およびアルキ
ル化イミダゾール、実施例２２の標記生成物（８．９７ｇ，２５ミリモル）で処
理する。この混合物を２０〜２５℃で３０分熟成させ、ついで十分に脱気する（
Ｍ）。（注意：パイロットプラントでは脱気には、さらに長時間をかけ、イミダ
ゾールおよび炭酸塩の添加後直ちに開始することができる）。ついで触媒溶液を
加え、混合物を還流温度（７６〜７９℃）に加熱する。反応は２〜６時間で完了
する。イミダゾールが消費されたならば、水（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）を加え、混合物を５５〜６０℃で攪拌する。水層を分離し、有機層を水（３
０ｍｌ）で洗浄する。有機層を真空中で５０ｍｌの容量に濃縮し、大部分のＴＨ
Ｆを除去する。さらにＤＥＭ（５０ｍｌ）を加え、蒸留によりさらにＴＨＦを約
５容量％に低下させる。残った有機溶液を温かい（６０℃）ＤＥＭ（最終容量７
５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ，２８ミリモル）で希釈する。混合物をついで２
時間を要して徐々に−１２℃に冷却する。−１２℃で１時間熟成したのち、生成
物をろ過して集める。ろ塊を冷ＤＥＭ（２５ｍｌ）で洗浄する。４０℃で真空乾
燥すると、標記生成物（溶媒和していない）１５．５ｇ（９３％）が得られた［
Ｐｄ６００〜１０００ｐｐｍ］。

【００６９】 実施例８ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノール 工程Ａ：触媒の調製 トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１．０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ
）に溶解し、この溶液を真空／窒素パージ（３×）により脱気する。酢酸パラジ
ウム（５６ｍｇ，０．２５ミリモル）を加え、この溶液を再び脱気する。得られ
た溶液を６０℃に３０分加熱し、ついで２５Ｔに冷却する。

【００７０】 工程Ｂ：カップリング 注意：すべての溶媒は脱気しなければならない。 ２−（２’−トリフェニルメチル−２’Ｈ−テトラゾール−５’−イル）フェ
ニルボロン酸（１５．４ｇ，２６．７ミリモル，純度７５重量％）をジエトキシ
メタン（ＤＥＭ）（８０ｍｌ，ＮＦ＝５００ｍｇ／ｍｌ）に懸濁する。水（０．
５５ｍｌ，３１ミリモル）を加え、スラリーを室温で３０分熟成する。熟成後、
ボロン酸懸濁液に攪拌下さらに水（０．５５ｍｌ，３１ミリモル）を加える。つ
いでスラリーを炭酸カリウム（８．６ｇ，６２ミリモル）および実施例２２の標
記生成物、アルキル化イミダゾール（８．９７ｇ，２５ミリモル）で処理する。
この混合物を２０〜２５℃で３０分熟成させ、ついで十分に脱気する（３×）。
（注意：パイロットプラントでは脱気にはさらに長時間をかけ、イミダゾールお
よび炭酸塩の添加後直ちに開始することができる）。ついで触媒溶液を加え、混
合物を還流温度（７６〜７９℃）に加熱する。反応は２〜６時間で完了する。イ
ミダゾールが消費されたならば、水（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）を加
え、混合物を５５〜６０℃で攪拌する。水層を分離し、有機層を水（３０ｍｌ）
で洗浄する。トリブチルホスフィン（０．６２ｍｌ，１０モル％）を加え、有機
層を真空中で容量５０ｍｌに濃縮し、大部分のＴＨＦを除去する。さらにＤＥＭ
（５０ｍｌ）を加え、蒸留によりさらにＴＨＦを約５容量％に低下させる。残っ
た有機溶液を温かい（６０℃）ＤＥＭ（最終容量７５ｍｌ）および水（０．５ｍ
ｌ，２８ミリモル）で希釈する。混合物をついで２時間を要して徐々に−１２℃
に冷却する。−１２℃で１時間熟成したのち、生成物をろ過して集める。ろ塊を
冷ＤＥＭ（２５ｍｌ）で洗浄する。４０℃で真空乾燥すると、標記生成物（溶媒
和していない）１５．６ｇ（９３％）が得られた［Ｐｄ −ｎ １０ｐｐｍ］。

【００７１】 実施例９ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノールのメチルイソブチルケトン溶媒和化合物 メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（４０ｍｌ）中の実施例７の標記生成物
（５ｇ）の懸濁液を脱気し（３×）、トリブチルホスフィン（０．１２ｇ，８モ
ル％）を加える。混合物を８５℃に加熱すると、このときまでに均一な溶液が得
られた。ついで脱気した水（０．１３６ｇ，１００モル％）を加え、溶液を２時
間かけて−１０℃に冷却する。均一な溶液を−１０℃において２時間熟成させ、
析出した生成物をろ過して集め、冷ＭＩＢＫ（４０℃，１５ｍｌ）で洗浄する。
標記生成物５．４０ｇ（ＭＩＢＫ溶媒和化合物として９３．９％）が回収された
。

【００７２】 実施例１０ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）− １，１’−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタ ノールカリウム塩 工程Ａ：脱保護 実施例８の標記生成物、メチルイソブチルケトン溶媒和化合物２．５０ｇを、
５０：５０ＭｅＣＮ：水中０．７５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄ １０ｍｌを加えて溶解する。
２３〜２５℃で２時間２５分熟成させる。水１５ｍｌを２分間で加え（大量の場
合は３０分〜１時間で加えてもよい）、２３〜２５℃で１．７５時間熟成させる
。ろ過し、６ｍｌの２０：８０ＭｅＣＮ：水で洗浄する。トリチルアルコールの
ろ塊中には出発物質はほとんど残っていなかった（＜０．０５面積％）。

【００７３】 工程 Ｂ：遊離酸形成 上記ろ液を１３ｍｌのＭｅＣＮで希釈する。溶液のｐＨは１．５０である。中
和および結晶化後の溶液の温度は、２２〜２４℃であった。１．５ｍｌの３Ｎ
ＮａＯＨを添加後（ｐＨ１．７５〜１．６５）、反応混合物を遊離酸２０ｍｇで
接種する。１５分間熟成する。次に１ｍｌの３Ｍ ＮａＯＨを徐々に添加すると
良好な結晶の生育が可能になる（この規模での添加時間は５〜１０分）。３０分
間熟成させる。残りの３Ｍ ＮａＯＨを添加する（ｐＨ３．６０〜３．５０）。
１時間熟成する。白色のスラリーをろ過し、２０：８０ＭｅＣＮ：水５ｍｌ、つ
いで水１０ｍｌで洗浄する。遊離酸のろ塊を完全に水で洗浄することがすべての
塩を除去するために必要である。洗浄液はＳＯ４−２をチェックできる。ろ塊を
窒素パージして真空オーブン中３５℃で１８時間乾燥する。遊離酸の収量は１．
２８ｇ（９２．５％）であり、遊離酸５４ｍｇ（４％）が母液中に存在した。

【００７４】 工程Ｃ：塩の形成 遊離酸４．０ｇ（９．４６ミリモル）に０．８４２ＮのＫＯＨ溶液を全部一度
に加える。スラリーを室温で３０分間熟成させ、この間、大部分の固体は溶解す
る。濁った溶液をろ過し、固体をガラスフィルター上に集める。ろ液のｐＨは９
．０５と測定された。この水溶液を、シクロヘキサン／イソプロパノールの還流
させた共沸混合物（６９℃）に徐々に加えると、三元共沸混合物、シクロヘキサ
ン／イソプロパノール／水（６４℃）が留出し始める。溶液が乾燥すると、上方
の温度は６９℃に上昇し、カリウム塩が析出する。ポットの水含量が＜０．０５
％になったらば蒸留を終了させ、白色のスラリーを室温に冷却する。白色の結晶
性固体をガラスフィルター上に集め、１０〜１５ｍｌのシクロヘキサン／イソプ
ロパノール６７／３３で洗浄し、真空オーブン中で乾燥する（重量３．８ｇ，収
率９５％）。

【００７５】 有用性 ホルモン、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は、細胞膜上のその受容体を介し
て、多くの生物学的反応（たとえば、血管収縮）を生じる。ＡＩＩ受容体と相互
作用できるＡＩＩアンタゴニストのような化合物を同定する目的では、初期のス
クリーニングにはリガンド−受容体結合アッセイを使用できる。アッセイはＧｌ
ｏｓｓｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４９，８２５（１９７４）記載
の方法をわずかに改変して実施された。反応混合物はＴｒｉｓ緩衝液中ラット副
腎皮質ミクロソーム（ＡＩＩ受容体のソース）および２ｎＭの３Ｈ−ＡＩＩを含
み、これに可能性のあるＡＩＩアンタゴニストを加えまたは加えなかった。この
混合物を室温で１時間インキュベートし、ついでマイクロ線維フィルターを通し
て急速にろ過し、洗浄して反応を終結させた。フィルターに捕捉された受容体結
合３Ｈ−ＡＩＩをシンチレーティングカウンティングにより定量した。特異的に
結合した総３Ｈ−ＡＩＩの５０％置換を与えるＡＩＩアンタゴニスト候補の阻害
濃度（ＣＤ₅₀）をＡＩＩ受容体に対するこの種の化合物の親和性の指標として示
す（表１および２参照）。

【００７６】 本発明化合物の抗高血圧症作用の可能性は、左腎動脈の結紮により高血圧にし
た覚醒ラットに化合物を投与して証明される（Ｃａｎｇｉａｎｏら，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０８，３１０，１９７９）。この操作はレ
ニン産生の増大、それに続くＡＩＩレベルの上昇によって血圧を上昇させるもの
である。化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ経口および／または１０ｍｇ／ｋｇの頚静
脈のカニューレを介した静脈内に投与される。動脈圧は頚動脈のカニューレを介
して連続的に直接測定し、圧トランスデューサーおよびポリグラフを用いて記録
する。処置後の血圧を投与前レベルと比較して、化合物の抗高血圧作用を決定す
る（表１参照）。

【表１】

【００７７】 表２に掲げた化合物は、腎性高血圧ラットにおける抗高血圧作用の試験で、化
合物を３０ｍｇ／ｋｇで経口的に、３ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与した以外は、表
１の記載と同様に試験した。

【表２】

【００７８】 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イル）−メチル］−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
ナトリウム塩の降圧作用を無麻酔イヌへのフロセミド投与前後で比較した。０．
３〜３ｍｇ／ｋｇのイミダゾールの累積的静脈内投与は正常血圧の無麻酔イヌの
血圧を低下させなかった（ｎ＝４，図１）が、それらは投与１０分後に測定した
ＡＩＩ（０．１ｇ／ｋｇ ｉｖ）に対する昇圧反応の阻害に有効であった（図２
）。これらの動物における血漿レニン活性（ＰＲＡ）は１．５：Ｌ ０．５ｎｇ
ＡＩ／ｍｌ／時であった。４日後、これらのイヌの３匹に実験の１８および２
時間前に１０ｍｇ／ｋｇの用量でフロセミドを投与し、ＰＲＡを１９．９〜７．
２ ｎｇ ＡＩ／ｍｌ／時に上昇させた。ついでイミダゾールを同用量で累積的
にｉｖ投与したところ、用量依存性に血圧の有意な低下を生じた（図１）。それ
はまた、２つの高用量でＡＩＩに対する昇圧反応を阻害した（図２）。フロセミ
ドによる同様な降圧作用はまた、カプトプリル０．３ｍｇ／ｋｇ ｉｖでも観察
された（図２）。これらの結果は、利尿剤がイミダゾールＡＩＩブロッカーの降
圧作用を増強することを指示する。すなわち、これら２種類の薬剤の併用療法は
高血圧症患者内の治療に対する応答率を上昇させるものと考えられる。

【００７９】 アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物は、式Ｉの化合物の治療有
効量を用いて、腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率の上昇に有用で
ある。これらの化合物はまた、式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニス
ト化合物の治療有効量を用いて、腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および
防止方法として有用である。これらの化合物は、式ＩのアンギオテンシンＩＩ受
容体アンタゴニスト化合物の治療有効量を用いて、腎臓移植患者における蛋白尿
の低下に有用である。これらの化合物は上述のアンギオテンシンＩＩ受容体アン
タゴニストの治療有効量を用いて、腎臓移植患者の移植後高血圧症の処置に有用
である。

【００８０】 剤形 本発明の化合物は、本発明による高血圧症の処置に、温血動物の体内における
作用部位と活性成分化合物を接触させる任意の方法によって投与することができ
る。たとえば、投与は、非経口投与すなわち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内
投与とすることができる。別法としてまたは同時に、一部の場合には経口経路で
投与することができる。

【００８１】 化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせとして、医薬関係で
使用するために利用可能な任意の慣用方法によって投与することができる。それ
らは単独でも投与できるが、一般的には、選択された投与経路および標準的医薬
実務に基づいて選ばれる医薬担体とともに投与される。

【００８２】 この開示の目的では、温血動物とは、ホメオスターシス機構を有する動物界の
メンバーであり、哺乳類および鳥類を包含する。

【００８３】 投与される用量は、レシピエントの年齢および健康、疾患の程度、もしあれば
併用処置の種類、処置の頻度ならびに所望の効果の性質に依存することになる。
通常、活性成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通常、１また
は２以上の適用で１０〜１００ｍｇ／日が所望の結果を得るために有効である。
これらの用量は高血圧症の処置およびうっ血性心不全の処置の両者、すなわち血
圧の低下および心臓の血液動力学的負担の矯正による血の寛解に有効である。

【００８４】 活性成分は固体剤形たとえばカプセル剤、錠剤および散剤として、または液体
剤形たとえばエリキシール、シロップおよび懸濁剤として経口的に投与すること
ができる。それはまた、滅菌液体剤形として非経口的に投与することができる。

【００８５】 ゼラチンカプセルは活性成分と粉末担体たとえばラクトース、デンプン、セル
ロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。同様な
希釈剤は圧縮錠の製造にも使用できる。錠剤およびカプセル剤の両者は何時間に
もわたって医薬の連続放出を提供する持続放出製品として投与することができる
。圧縮錠は、不快な味があればそれを遮蔽するため、および錠剤を大気から保護
するため、砂糖またはフィルムでコートすること、または胃腸管内での選択され
た崩壊のために腸溶性コーティングを施すことができる。

【００８６】 経口投与用の液体剤形には、患者に受け入れやすくするために、着色剤および
フレーバーを含有させることができる。

【００８７】 一般的に、水、適当な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液およ
び関連糖溶液ならびにグリコールたとえばプロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールが非経口投与溶液に適当な担体である。非経口投与用溶液には、
好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、必要ならば緩衝物質を含有
させる。抗酸化剤たとえば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコ
ルビン酸の単独または混合物が適当な安定化剤である。また、クエン酸およびそ
の塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用することができる。さらに、非経口投与
用溶液には、防腐剤たとえば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラ
ベン、およびクロロブタノールを含有させることができる。

【００８８】 適当な医薬担体は、この分野の標準的参考図書、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されてい
る。

【００８９】 本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形は次のように例示することができる。 カプセル 多くのユニットカプセルが、標準のツーピース硬質ゼラチンカプセルをそれぞ
れ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース
、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより製造される。

【００９０】 軟質ゼラチンカプセル 消化性油たとえば大豆油、綿実油またはオリーブ油中活性成分の混合物を調製
し、ゼラチン中に陽性置換ポンプによって注射して、１００ｍｇの活性成分を含
有する軟質ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥させる。

【００９１】 錠剤 多くの錠剤が、投与単位は活性成分１００ｍｇ、コロイド性二酸化ケイ素０．
２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デン
プン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇとなるように慣用操作によって製造
される。嗜好性または遅延吸収を増大させるために適当なコーティングを適用し
てもよい。

【００９２】 注射剤 注射による投与に適当な非経口用組成物は、１０容量％のプロピレングリコー
ル中で１．５重量％の活性成分を攪拌することによって製造される。溶液は注射
用水で容量を調整し、滅菌する。

【００９３】 懸濁剤 経口投与用の水性懸濁剤は各５ｍｌが、微粉化活性成分１００ｍｇ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビ
トール溶液（米局）１．０ｇおよびワニリン０．０２５ｇを含有するように調製
される。

【００９４】 本発明の化合物を他の治療剤とともに順次投与する場合も、一般に同じ剤形を
使用できる。薬剤を物理的混合物として投与する場合には、剤形および投与経路
を両薬剤に適合するように選択しなければならない。適当な投与量、剤形および
投与経路を表３に例示する。

【表３】

【００９５】 利尿剤とともに使用する場合、ＡＩＩブロッカーの初期用量は少なく、たとえ
ば１〜１００ｍｇ／日、もっと活性な化合物では１〜１０ｍｇ／日とすることが
できる（Ａｎｇｉｏ ｔｅｎｓｉｎ ＩＩ（ＡＩＩ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏ
ｃｋａｄｅ，ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｔａｇｏ
ｎｉｓｍ，Ｌｉｍｉｔｓ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｌｌｏｇｒａｆｔ Ｆａｉｌｕｒ
ｅ ａｎｄ Ｐｒｏｌｏｎｇｓ Ｌｉｆｅ ｉｎ ａ Ｒａｔｅ Ｍｏｄｅｌ，
Ｓ．Ｃ．Ａｍｕｃｈａｓｔｅｇｕｉ，Ｎ．Ａｚｚｏｌｉｎｉ，Ｍ．−Ｍｉｓｔｅ
ｒ，Ａ．Ｐｅｚｚｏｔｔａ，Ｎ．Ｐｅｒｉｃｏ ＆ Ｇ．Ｒｕｍｕｚｚｉ．Ｍａ
ｒｉｏ Ｎｅｇｒｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＆ Ｏｓｐｅｄａｌｉ Ｒｉｕｎｉ
ｔｉ ｄｉ Ｂｅｒｇａｍｏ，Ｉｔａｌｙ）。

【００９６】 慢性的腎同種移植片不全の機能的および構造的変化はネフロン数の低下した他
の慢性ネフロパシーと類似性がある。ここでは、本発明者らは、Ｆｉｓｈｅｒ
３４４ドナーラットから腎臓を移植された両側腎切除ルイスラットに、１型ＡＩ
Ｉ受容体アンタゴニストＤＵＰ ７５３（飲水中３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝６）
もしくはカルシウム（Ｃａ）チャンネルブロッカーのラシジピン（胃チューブに
より１ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝６）を投与するかまたは処置をしなかった（ｎ＝５
）。移植ラットには、急性の拒絶を防止するため最初の１０日間はシクロスポリ
ン（５ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｍ）を投与し、抗高血圧薬剤の用量は血圧を正常範囲
に維持するように調整した。

【００９７】 ６ヶ月の追跡の終わりにおける結果は次の通りであった（平均±ＳＤ，＃Ｐ＜
０．０３ ｖｓ，ＤＵＰ ７５３および同種移植片；

【外１】 ｖｓ 他のすべての群；

【外２】 ｖｓ ＤＵＰ ７５３および同種移植片）。

【００９８】

【表４】

【００９９】 イヌリンクリアランスとしてのＧＦＲは、ＤＵＰ ７５３（１．８９±１３ｍ
ｌ／分）およびラシジピン（１．３２±６７ｍｌ／分）で、６ヶ月の追跡期間を
生存した非処置同種移植ラット（０．６１±０．２１ｍｌ／分）より高かった。
すなわち、ＳＢＰ抑制ＤＵＰ ７５３の匹敵するレベルでは慢性的同種移植傷害
から動物が効果的に保護され（ラシジピンではそうではない）、長期の動物の生
存を可能にする。これらの所見は慢性ネフロパシーにおける以前のヒト試験を確
認するものであり、将来においてＡＩＩまたはＡＣＥ阻害剤は多分、現在、移植
後高血圧症に最も用いられている単独の抗高血圧剤であるＣａチャンネルブロッ
カーを置換することを示唆している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 233/68 Ｃ０７Ｄ 233/68 403/10 403/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (42)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腎臓および心臓移植患者を含めた移植患者の生存率を増大さ
   せる薬剤を製造するための、式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒ¹は 【化２】 であり、 Ｒ²は，Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ，ＮＯ₂，ＣＮ，１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシ，１〜４個の炭素原子を有
   するアルコキシ，ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂Ｒ⁹，ＨＮＳＯ₂ＣＨ₃，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃，ＣＯ ＮＨＯＲ¹²，ＳＯ₂ＮＨ₂， 【化３】 アリール，またはフリルであり、 Ｒ³は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，もしくはＦまたは１〜４個の炭素原子を有する アルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ⁴は、ＣＮ，ＮＯ₂またはＣＯ₂Ｒ¹¹であり、 Ｒ⁵は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有 するシクロアルキル，２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニ
   ルであり、 Ｒ⁶は、２〜１０個の炭素原子を有するアルキル，３〜１０個の炭素原子を有 するアルケニルもしくはアルキニルまたは、ＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換された 同じ基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル，４〜１０個の炭素原子を
   有するシクロアルキルアルキル，５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル
   アルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル，ＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴により任 意に置換された（ＣＨ₂）_sＺ（ＣＨ₂）_mＲ⁵，フェニル環が１もしくは２個のハ ロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルもしくはニトロで置換されたベンジルであり、 Ｒ⁷は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ₂，Ｃ_vＦ_2v+1（式中、ｖ＝１〜６であ る），Ｃ₆Ｆ₅，ＣＮ， 【化４】 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル，フェニルもしくは
   フェニルアルキル（式中、アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）、または置
   換フェニルもしくは置換フェニルアルキル（式中、アルキルは１〜３個の炭素原
   子を有する）であり、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ₃，ＣＦ₃およびＣＯＯＲ（
   式中、ＲはＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである）
   から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、 Ｒ⁸はＨ，ＣＮ，１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素 原子を有するアルケニル、もしくはＦで置換された同じ基；フェニルアルケニル
   （脂肪族部分は２〜６個の炭素原子を有する），−（ＣＨ₂）_m−イミダゾール−
   １−イル，ＣＯ₂ＣＨ₃または１〜４個の炭素原子を有するアルキルから選択され
   る１個もしくは２個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_m−１，２，３−ト
   リアゾリル，−（ＣＨ₂）ｓ−テトラゾリル， 【化５】 であり、 Ｒ⁹は、ＣＨＲ²⁴−ＯＣＯＲ²¹であり、 Ｒ¹⁰は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜６個の炭素原子を
   有するペルフルオロアルキル、１−アダマン、１−ナフチル、１−（１−ナフチ
   ル）エチルまたは（ＣＨ₂）ｐＣ₆Ｈ₅であり、 Ｒ¹¹は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ¹²は、Ｈ，メチルまたはベンジルであり、 Ｒ¹³は、 【化６】 であり、 Ｒ¹⁴は、Ｈ，１〜８個の炭素原子を有するアルキルもしくはペルフルオロアル
   キル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルで
   あり、 Ｒ¹⁵は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアシル
   、またはフェナシルであり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅、ＯＲ¹⁷，またはＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり、 Ｒ¹⁷は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立にＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
   ル、ベンジル、→ −メチルベンジルであるか、または窒素とともに両者で式 【化７】 の環を形成し、 Ｑは、ＮＲ²⁰，ＯまたはＣＨ₂であり、 Ｒ²⁰は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、 Ｒ²¹は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ²²Ｒ²³または −ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ²²およびＲ²³は、独立にＨ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジ
   ルであるか、または両者で（ＣＨ₂）_u（ｕは３〜６である）であり、 Ｒ²⁴は、Ｈ，ＣＨ₃または−Ｃ₆Ｈ₅であり、 Ｒ²⁵は、 【化８】 であり、 Ｒ²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはアリル
   であり、 Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立に水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは
   フェニルであり、 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、独立に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
   たは両者で−（ＣＨ₂）_q−を表し、 Ｒ³¹はＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂または
   −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³²であり、 Ｘは炭素−炭素単結合、−ＣＯ−，−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−， 【化９】 であり、 ＹはＯまたはＳであり、 ＺはＯ，ＮＲ¹¹またはＳであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜１０であり、 ｐは０〜３であり、 ｑは２〜３であり、 ｒは０〜２であり、 ｓは０〜５であり、 ｔは０〜１であり；ただし、 （１）Ｒ¹基はオルト位置にはなく、 （２）Ｒ¹が 【化１０】 の場合には、Ｘは単結合であり、Ｒ¹³はＣＯ₂Ｈ，または 【化１１】 であり、したがってＲ¹³はオルトもしくはメタ位置になければならず、またＲ¹ およびＸが上述の通りで、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であれ
   ば、Ｒ¹³はオルトでなければならず、 （３）Ｒ¹が 【化１２】 であり、Ｘが単結合以外の場合は、Ｘ＝ＮＨＲ²³であり、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃ またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である場合にＲ¹³はオルトまたはメタでなければならない
   場合を除いて、Ｒ¹³はオルトでなければならず、 （４）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈまたはその塩の場合、Ｒ⁶はＳ−アルキルではなく、 （５）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４−位置におけ
   る置換基はＣＨ₂ＯＨ，ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｈではなく、 （６）Ｒ¹が 【化１３】 であり、Ｘが−ＯＣＨ₂−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁷がＨである場 合は、Ｒ⁶はＣ₂Ｈ₅Ｓではなく、 （７）Ｒ¹が 【化１４】 であり、Ｒ⁶がｎ−ヘキシルである場合には、Ｒ⁷およびＲ⁸の両者が水素ではな く、 （８）Ｒ¹が 【化１５】 である場合は、Ｒ⁶はメトキシベンジルではなく、 （９）Ｒ⁶は−ＣＨＦＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨではなく、 （１０）ｒ＝０であり、Ｒ¹が 【化１６】 であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ¹³が２−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｒ⁶が ｎ−プロピルである場合は、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃ではなく、 （１１）ｒ＝０であり、Ｒ¹が 【化１７】 であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ⁶がｎ−プ ロピルである場合は、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃ではなく、 （１２）ｒ＝１であり、Ｒ¹が 【化１８】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯである場合は、Ｒ ¹³ は３−（テトラゾール−５−イル）ではなく、 （１３）ｒ＝１であり、Ｒ¹が 【化１９】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯである場合は、Ｒ ¹³ は４−（テトラゾール−５−イル）ではない）のアンギオテンシンＩＩ受容体
   アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容される塩の治療有効
   量の使用。
2. 【請求項２】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止用薬剤を
   製造するための、請求の範囲第１項記載の式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体ア
   ンタゴニスト化合物の治療有効量の使用。
3. 【請求項３】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる薬剤を製造するた
   めの、請求の範囲第１項記載の式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニス
   ト化合物の治療有効量の使用。
4. 【請求項４】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置用薬剤を製造す
   るための、請求の範囲第１項記載の式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴ
   ニスト化合物の治療有効量の使用。
5. 【請求項５】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大させ
   る薬剤を製造するための、式ＩＩ 【化２０】 （式中、 Ｒ¹は、−ＣＯ₂Ｈ，−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃， 【化２１】 であり、 Ｒ⁶は、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル；３〜１０個の炭素原子を有 するアルケニル；３〜１０個の炭素原子を有するアルキニル；３〜８個の炭素原
   子を有するシクロアルキル；フェニル環が１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキルおよびニトロから選択され
   る２個までの基で置換されたベンジルであり、 Ｒ⁸は、脂肪族部分が２〜４個の炭素原子を有するフェニルアルケニル、−（ ＣＨ₂）_m−イミダゾール−１−イル、ＣＯ₂ＣＨ₃もしくは１〜４個の炭素原子を
   有するアルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい−（
   ＣＨ₂）_m−１，２，３−トリアゾリル、（ＣＨ₂）_m−テトラゾール、−（ＣＨ₂ ）_nＯＲ¹¹，−（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹⁴， 【化２２】 であり、 Ｒ¹³は、−ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂Ｒ⁹，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃，ＳＯ₃Ｈまたは 【化２３】 であり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷、またはＮＲ¹⁸Ｒ ¹⁹ であり、 Ｘは、炭素炭素単結合、−ＣＯ−，−ＣＯＮＲ²³−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＮＲ ²³ ＣＯ−，−ＯＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｏ−，−ＳＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｓ−，−ＮＨＣＨ ₂ −，−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）のアンギオテンシンＩＩ受容
   体アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容される塩の治療有
   効量の使用。
6. 【請求項６】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止用薬剤を
   製造するための、請求の範囲第５項記載の式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体
   アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用。
7. 【請求項７】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる薬剤を製造するた
   めの、請求の範囲第５項記載の式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
   スト化合物の治療有効量の使用。
8. 【請求項８】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置用薬剤を製造す
   るための、請求の範囲第５項記載の式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタ
   ゴニスト化合物の治療有効量の使用。
9. 【請求項９】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大させ
   る薬剤を製造するための、式ＩＩＩ 【化２４】 （式中、 Ｒ²は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１〜４ 個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ⁶は、３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル であり、 Ｒ⁷は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ_vＦ_2v+1（ｖ＝１〜３）または−ＣＯＲ¹⁶であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹，−（ＣＨ₂）_m−ＯＣＯＲ¹⁴，−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨＲ¹⁴−ＯＲ¹⁵，−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＲ¹⁶，−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹⁰，−（Ｃ Ｈ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰， 【化２５】 または−ＣＯＲ¹⁶であり、 Ｒ¹⁰は、ＣＦ₃，１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり 、 Ｒ¹¹は、Ｈ，または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ¹³は、ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）₃，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃および 【化２６】 であり、 Ｒ¹⁴は、Ｈ，または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ¹⁵は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル；または１〜４個の炭素原
   子を有するアシルであり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷または 【化２７】 であり、 ｍは１〜５であり、 Ｘは単結合、−Ｏ−，−ＣＯ−，−ＮＨＣＯ−，または−ＯＣＨ₂−である） のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医
   薬的に許容される塩の治療有効量の使用。
10. 【請求項１０】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止用薬剤
    を製造するための、請求の範囲第９項記載の式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受
    容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用。
11. 【請求項１１】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる薬剤を製造する
    ための、請求の範囲第９項記載の式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタ
    ゴニスト化合物の治療有効量の使用。
12. 【請求項１２】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置用薬剤を製造
    するための、請求の範囲第９項記載の式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体ア
    ンタゴニスト化合物の治療有効量の使用。
13. 【請求項１３】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる薬剤を製造するための、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］−５−［（プロポキカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］イミダゾール−５−カルボキシ−アルデヒド、 ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−イ
    ミダゾール−５−カルボキシ−アルデヒド、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
    −４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
    −４−イル）メチル］−イミダゾール−６−カルボキシアルデヒド、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
    、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミ
    ダゾール、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシア
    ルデヒド、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    −ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン
    酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イ
    ミダゾール、 ２−ブチル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（カルボキシビフェ
    ニル−４−イル）メチル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）
    イミダゾール、 ２−プロピル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル）メチル］−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン
    酸、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキ
    シアルデヒド、および／またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選
    択されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用
    。
14. 【請求項１４】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止用薬剤
    を製造するための、請求の範囲第１３項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アン
    タゴニスト化合物の治療有効量の使用。
15. 【請求項１５】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる薬剤を製造する
    ための、請求の範囲第１３項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
    化合物の治療有効量の使用。
16. 【請求項１６】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置用薬剤を製造
    するための、請求の範囲第１３項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
    スト化合物の治療有効量の使用。
17. 【請求項１７】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる薬剤を製造するための、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、および ２−ブチル−４−クロロ−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル］メチルイミダゾール−５カルボン酸またはそれらの医薬的に許容さ
    れる塩からなる群より選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化
    合物の治療有効量の使用。
18. 【請求項１８】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止用薬剤
    を製造するための、請求の範囲第１７項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アン
    タゴニスト化合物の治療有効量の使用。
19. 【請求項１９】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる薬剤を製造する
    ための、請求の範囲第１７項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
    化合物の治療有効量の使用。
20. 【請求項２０】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置用薬剤を製造
    するための、請求の範囲第１７項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
    スト化合物の治療有効量の使用。
21. 【請求項２１】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる薬剤を製造するための、上に記載、例示および請求されたアンギオテンシン
    ＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量の使用。
22. 【請求項２２】 腎臓および心臓移植患者を含めた移植患者の生存率を増大
    させる方法において、式Ｉ： 【化２８】 （式中、 Ｒ¹は 【化２９】 であり、 Ｒ²はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ₂；ＣＮ；１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル；１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシ；１〜４個の炭素原子を有す
    るアルコキシ；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｒ⁹；ＨＮＳＯ₂ＣＨ₃；ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃；ＣＯＮ ＨＯＲ¹²；ＳＯ₂ＮＨ₂； 【化３０】 アリール；またはフリルであり、 Ｒ³は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；もしくはＦ；または１〜４個の炭素原子を有す るアルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ⁴は、ＣＮ，ＮＯ₂またはＣＯ２Ｒ¹¹であり、 Ｒ⁵は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル；３〜６個の炭素原子を有 するシクロアルキル；２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニ
    ルであり、 Ｒ⁶は、２〜１０個の炭素原子を有するアルキル，３〜１０個の炭素原子を有 するアルケニルもしくはアルキニルまたはＦもしくはＣＯ₂Ｒで置換された同じ 基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル；４〜１０個の炭素原子を有す
    るシクロアルキルアルキル；５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
    ケニルもしくはシクロアルキルアルキニル、ＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で任意に置換 された（ＣＨ₂）_sＺ（ＣＨ₂）_mＲ⁵；フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    もしくはニトロで置換されたベンジルであり、 Ｒ⁷は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ₂，Ｃ_vＦ_2v+1（式中、ｖ＝１〜６であ る），Ｃ₆Ｆ₅，ＣＮ， 【化３１】 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル；フェニルもしくは
    フェニルアルキル（式中、アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）；置換フェ
    ニルもしくは置換フェニルアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ₃，ＣＦ₃およびＣＯＯＲ（式中、
    ＲはＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）から選択される１個もし
    くは２個の置換基で置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）；
    またはフェニルであり、 Ｒ₈は、Ｈ，ＣＮ，１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭 素原子を有するアルケニル、もしくはＦで置換された同じ基；フェニルアルケニ
    ル（式中脂肪族部分は２〜６個の炭素原子を有する）；−（ＣＨ₂）_m−イミダゾ
    ール−１−イル；ＣＯ₂ＣＨ₃または１〜４個の炭素原子を有するアルキルから選
    択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_m−１，２，
    ３−トリアゾリル；−（ＣＨ₂）ｓ−テトラゾリル； 【化３２】 であり、 Ｒ⁹は、ＣＨＲ²⁴−ＯＣＯＲ²¹であり、 Ｒ¹⁰は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜６個の炭素原子を
    有するペルフルオロアルキル、１−アダマン、１−ナフチル、１−（１−ナフチ
    ル）エチルまたは（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅であり、 Ｒ¹¹は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ¹²は、Ｈ，メチルまたはベンジルであり、 Ｒ¹³は、 【化３３】 であり、 Ｒ¹⁴は、Ｈ，１〜８個の炭素原子を有するアルキルもしくはペルフルオロアル
    キル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルで
    あり、 Ｒ¹⁵は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアシル
    、またはフェナシルであり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅、ＯＲ¹⁷，またはＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり、 Ｒ¹⁷は、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立にＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
    ル、ベンジル、→ −メチルベンジルであるか、または窒素とともに両者で式 【化３４】 の環を形成し、 ＱはＮＲ²⁰，ＯまたはＣＨ₂であり、 Ｒ²⁰は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、 Ｒ²¹は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ²²Ｒ²³または −ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ²²およびＲ²³は、独立にＨ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジ
    ルであるか、または両者で（ＣＨ₂）_u（ｕは３〜６である）であり、 Ｒ²⁴は、Ｈ，ＣＨ₃または−Ｃ₆Ｈ₅であり、 Ｒ²⁵は、 【化３５】 であり、 Ｒ²⁶は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはアリルで
    あり、 Ｒ²⁷およびＲ²⁸は独立に水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
    ェニルであり、 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は独立に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、また
    は両者で−（ＣＨ₂）_q−を表し、 Ｒ³¹はＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂または
    −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³²であり、 Ｘは炭素−炭素単結合、−ＣＯ−，−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−， 【化３６】 であり、 ＹはＯまたはＳであり、 ＺはＯ，ＮＲ¹¹またはＳであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜１０であり、 ｐは０〜３であり、 ｑは２〜３であり、 ｒは０〜２であり、 ｓは０〜５であり、 ｔは０〜１であり、ただし、 （１）Ｒ¹基はオルト位置にはなく、 （２）Ｒ¹が 【化３７】 の場合には、Ｘは単結合であり、Ｒ¹³はＣＯ₂Ｈ，または 【化３８】 であり、したがってＲ¹³はオルトもしくはメタ位置になければならず、またＲ¹ およびＸが上述の通りで、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であれ
    ば、Ｒ¹³はオルトでなければならず、 （３）Ｒ¹が 【化３９】 であり、Ｘが単結合以外の場合は、Ｘ＝ＮＨＲ²³であり、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃ またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である場合にＲ¹³はオルトまたはメタでなければならない
    場合を除いて、Ｒ¹³はオルトでなければならず、 （４）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈまたはその塩の場合、Ｒ⁶はＳ−アルキルではなく、 （５）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４−位置におけ
    る置換基はＣＨ₂ＯＨ，ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｈではなく、 （６）Ｒ¹が 【化４０】 であり、Ｘが−ＯＣＨ₂−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁷がＨである場 合は、Ｒ⁶はＣ₂Ｈ₅Ｓではなく、 （７）Ｒ¹が 【化４１】 であり、Ｒ⁶がｎ−ヘキシルである場合には、Ｒ⁷およびＲ⁸の両者が水素ではな く、 （８）Ｒ¹が 【化４２】 である場合は、Ｒ⁶はメトキシベンジルではなく、 （９）Ｒ⁶は−ＣＨＦＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨではなく、 （１０）ｒ＝０であり、Ｒ¹が 【化４３】 であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ¹³が２−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｒ⁶が ｎ−プロピルである場合は、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃ではなく、 （１１）ｒ＝０であり、Ｒ¹が 【化４４】 であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ⁶がｎ−プ ロピルである場合は、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃ではなく、 （１２）ｒ＝１であり、Ｒ¹が 【化４５】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯである場合は、Ｒ ¹³ は３−（テトラゾール−５−イル）ではなく、 （１３）ｒ＝４であり、Ｒ¹が 【化４６】 であり、 Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯである場合は、Ｒ¹³は４
    −（テトラゾール−５−イル）ではない）のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタ
    ゴニスト化合物の治療有効量を使用する方法。
23. 【請求項２３】 腎臓移植患者における慢性拒絶を処置および防止する方法
    において、請求の範囲第２２項記載の式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタ
    ゴニスト化合物の治療有効量を使用する方法。
24. 【請求項２４】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる方法において、
    請求の範囲第２２項記載の式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化
    合物の治療有効量を使用する方法。
25. 【請求項２５】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置する方法にお
    いて、請求の範囲第２２項記載の式ＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
    スト化合物の治療有効量を使用する方法。
26. 【請求項２６】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる方法において、式ＩＩ 【化４７】 （式中、 Ｒ¹は、−ＣＯ₂Ｈ；−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃； 【化４８】 であり、 Ｒ⁶は、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル；３〜１０個の炭素原子を有 するアルケニル；３〜１０個の炭素原子を有するアルキニル；３〜８個の炭素原
    子を有するシクロアルキル；フェニル環が１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
    シ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキルおよびニトロから選択され
    る２個までの基で置換されたベンジルであり、 Ｒ⁸は、脂肪族部分が２〜４個の炭素原子を有するフェニルアルケニル、−（ ＣＨ₂）_m−イミダゾール−１−イル、ＣＯ₂ＣＨ₃もしくは１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい−（
    ＣＨ₂）_m−１，２，３−トリアゾリル、（ＣＨ₂）_m−テトラゾール、−（ＣＨ₂ ）_nＯＲ¹¹，−（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹⁴， 【化４９】 であり、 Ｒ¹³は、−ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂Ｒ⁹，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃，ＳＯ₃Ｈまたは 【化５０】 であり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷、またはＮＲ¹⁸Ｒ ¹⁹ であり、 Ｘは、炭素炭素単結合、−ＣＯ−，−ＣＯＮＲ²³−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＮＲ ²³ ＣＯ−，−ＯＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｏ−，−ＳＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｓ−，−ＮＨＣＨ ₂ −，−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）のアンギオテンシンＩＩ受容
    体アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容される塩の治療有
    効量を使用する方法。
27. 【請求項２７】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止方法に
    おいて、請求の範囲第２６項記載の式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタ
    ゴニスト化合物の治療有効量を使用する方法。
28. 【請求項２８】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる方法において、
    請求の範囲第２６項記載の式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
    化合物の治療有効量を使用する方法。
29. 【請求項２９】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置方法において
    、請求の範囲第２６項記載の式ＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニス
    ト化合物の治療有効量を使用する方法。
30. 【請求項３０】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる方法において、式ＩＩＩ 【化５１】 （式中、 Ｒ²は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１〜４ 個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｒ⁶は、３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル であり、 Ｒ⁷は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ_vＦ_2v+1（ｖ＝１〜３）または−ＣＯＲ¹⁶であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹，−（ＣＨ₂）_m−ＯＣＯＲ¹⁴，−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨＲ¹⁴−ＯＲ¹⁵，−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＲ¹⁶，−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹⁰，−（Ｃ Ｈ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰， 【化５２】 または−ＣＯＲ¹⁶であり、 Ｒ¹⁰は、ＣＦ₃，１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり 、 Ｒ¹¹は、Ｈ，または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ¹³は、ＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）₃，ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃および 【化５３】 であり、 Ｒ¹⁴は、Ｈ，または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ¹⁵は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル；または１〜４個の炭素原
    子を有するアシルであり、 Ｒ¹⁶は、Ｈ，１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷または 【化５４】 であり、 ｍは，１〜５であり、 Ｘは単結合、−Ｏ−，−ＣＯ−，−ＮＨＣＯ−，または−ＯＣＨ₂−である） のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物およびこれらの化合物の医
    薬的に許容される塩の治療有効量を使用する方法。
31. 【請求項３１】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止方法に
    おいて、請求の範囲第３０項記載の式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アン
    タゴニスト化合物の治療有効量を使用する方法。
32. 【請求項３２】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる方法において、
    請求の範囲第３０項記載の式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニス
    ト化合物の治療有効量を使用する方法。
33. 【請求項３３】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置方法において
    、請求の範囲第３０項記載の式ＩＩＩのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニ
    スト化合物の治療有効量を使用する方法。
34. 【請求項３４】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる方法において、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］−５−［（プロポキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
    メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−イ
    ミダゾール−５−カルボキシ−アルデヒド、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
    −４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
    −４−イル）メチル］−イミダゾール−６−カルボキシアルデヒド、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
    、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミ
    ダゾール、 ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシア
    ルデヒド、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    −ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン
    酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イ
    ミダゾール、 ２−ブチル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（カルボキシビフェ
    ニル−４−イル）メチル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）
    イミダゾール、 ２−プロピル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル）メチル］−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン
    酸、 ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキ
    シアルデヒド、および／またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選
    択されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の治療有効量を使用
    する方法。
35. 【請求項３５】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止方法に
    おいて、請求の範囲第３４項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
    化合物の治療有効量を使用する方法。
36. 【請求項３６】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる方法において、
    請求の範囲第３４項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の
    治療有効量を使用する方法。
37. 【請求項３７】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置方法において
    、請求の範囲第３４項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物
    の治療有効量を使用する方法。
38. 【請求項３８】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる方法において、 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、および ２−ブチル−４−クロロ−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル］メチルイミダゾール−５カルボン酸またはそれらの医薬的に許容さ
    れる塩からなる群より選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化
    合物の治療有効量を使用する方法。
39. 【請求項３９】 腎臓移植患者における慢性的拒絶の処置および防止方法に
    おいて、請求の範囲第３８項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
    化合物の治療有効量を使用する方法。
40. 【請求項４０】 腎臓移植患者における蛋白尿を減少させる方法において、
    請求の範囲第３８項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物の
    治療有効量を使用する方法。
41. 【請求項４１】 腎臓移植患者における移植後高血圧症の処置方法において
    、請求の範囲第３８項記載のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト化合物
    の治療有効量を使用する方法。
42. 【請求項４２】 腎臓および心臓移植患者を含む移植患者の生存率を増大さ
    せる方法において、上に記載、例示および請求されたアンギオテンシンＩＩ受容
    体アンタゴニスト化合物の治療有効量を使用する方法。