ES2203614T3 - Intermedios de acido tetrazolilfenilboronico para la sintesis de antagonistas de los receptores de aii. - Google Patents
Intermedios de acido tetrazolilfenilboronico para la sintesis de antagonistas de los receptores de aii.Info
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Abstract
NUEVOS ACIDOS TRETRAZOLILFENILBORONICOS, METODOS PARA SU PREPARACION Y METODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS DE BIFENILTETRAZOL QUE SON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSIN II O QUE SON INTERMEDIARIOS UTILES PARA PREPARAR ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ANGIOTENSIN II. UN COMPUESTO DE TRETRAZOL BIFENILO ILUSTRATIVO ES UNA SAL DE POTASIO DE 2-N-BUTIL-4-CLORO-1-[(2''-TETRAZOL-5-ILO]-1-1'' BIFENILO-4-ILOMETILO-1H-IMIDAZOL-5-METANOL.
Description
Intermedio de ácido tetrazolilfenilborónico para
la síntesis de antagonistas de los receptores de AII.
Esta invención se ocupa de métodos para preparar
2-n-butil-4-cloro-1
-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)
metil]-1H-imidazol-5-metanol.
El exitoso desarrollo de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ACE), como p. ej. el captopril, el
enalaprilo, etc., para el tratamiento de la hipertensión y del fallo
cardíaco congestivo ha generado gran interés en desarrollar nuevos
bloqueadores farmacológicos del sistema
renina-angiotensina (RAS). Dado que la angiotensina
II (AII) es la molécula que constituye el efector primario del
sistema renina-angiotensina (Peach, J. J.,
Renin-Angiotensin System: Biochemistry and Mechanism
of Action, Physiol. Rev., 1977, 57: 313-370), un
antagonista de los receptores de AII constituiría una solución
directa para bloquear el sistema. Se ha descrito que los de una
serie de péptidos análogos a la AII presentan propiedades de los
antagonistas de los receptores de AII; si bien conservan también
propiedades agonísticas parciales y presentan carencias de actividad
en la administración oral (Corvol, P., New Therapeutic Prospects of
Renin-Angiotensin System Inhibition, Clin. Exp.
Hypertens.-Theory & Practice, 1989, AII (Suppl. 2),
463-470). Más recientemente, a continuación de la
descripción de unas pocas indicaciones para el desarrollo de
antagonistas neopeptídicos de AII (U.S. 4.355.040), han sido
sintetizadas en la E. I. du Pont de Nemours and Company varias
series de antagonistas de AII. Muchos de estos compuestos son
oralmente activos con potentes actividades (Wong, P. C. et al.,
Functional Studies of Nonpeptide and Angiotensin II Receptor
Subtype-Specific Ligands: DuP753
(AII-1) y DP123177 (AII-2), J.
Pharm. And Exp. Ther., 1990, 255 (2), pp. 584 a 592 y referencias
ahí citadas). Estos nuevos compuestos fueron descritos en la
Solicitud de Patente Europea 0 324 377 publicada el 19 de julio de
1989.
Muchos de los antagonistas de los receptores de
AII tienen la estructura bifenílica como parte de la molécula. Han
sido estudiados recientemente métodos sintéticos para las
preparaciones de bifenilos (Bringmann, G. et al., Angew. Chem. Int.
Ed. Engl., 29, 1990, 977 a 991). También Duncia et al. (U.S.
4.820.843 y J. Org. Chem., 1991, 56, 2395-2400) han
descrito preparaciones alternativas de bifenilos. La preparación,
las propiedades y los usos de los ácidos borónicos y sus derivados
han sido resumidos en Metal-Organic Compounds,
Advances in Chemistry Series, Nº 23 American Chemical Society, 1959.
La orto-litiación de
5-fenil-tetrazoles
2-sustituidos fue descrita en la U.S. 5.039.814.
La invención se refiere a un proceso para
preparar
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,
1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-metanol,
comprendiendo dicho proceso el paso de hacer
que
ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'-H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
reaccione con
1-bromo-4-(2'-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'
H-1'-il)metilbenceno
a base de
A) preparar la preparación catalizadora a base de
añadir a una mezcla de cloruro de paladio (10,6 mg) y
trifenilfosfina (31,5 mg) tolueno anhidro (4 ml); desgasificar la
solución heterogénea mediante purga con vacío/nitrógeno (3 veces) y
efectuar entonces un calentamiento hasta 60ºC por espacio de 30
minutos; añadir fosfito de triisopropilo (30,0 microlitros) y
calentar adicionalmente la mezcla a 60ºC hasta haber sido obtenida
una solución homogénea (en 1 a 2 horas);
llevar a cabo el acoplamiento a base de poner
ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(1,3 g) en suspensión en tolueno (4 ml) y añadir agua (100
microlitros); agitar la mezcla heterogénea a temperatura ambiente
por espacio de 30 minutos y cargar entonces carbonato potásico (0,7
g), cargando a continuación
2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-p-bromobencil-1H-imidazol;
desgasificar la mezcla mediante purgas con vacío/nitrógeno (3
veces) y añadir la solución catalizadora anteriormente descrita;
aumentar la temperatura de la mezcla hasta que la misma llegue a ser
de 80 a 85ºC y mantener esta temperatura por espacio de 2 horas;
enfriar la mezcla hasta 40ºC y añadir agua (5 ml); retirar la capa
acuosa y concentrar la fase orgánica in vacuo a 30ºC hasta
un volumen de \sim 3 ml; añadir metilisobutilcetona (MIBK) (8 ml)
y reducir de nuevo la mezcla hasta \sim 3 ml; diluir la mezcla con
MIBK (4 ml) y agua (36 microlitros) calentando hasta 60ºC y
enfriando y envejeciendo entonces primeramente a 0ºC por espacio de
30 minutos, efectuando a continuación envejecimiento a -10ºC con
agitación por espacio de 2 horas; recoger el producto cristalizado
por filtración como solvato en mono-MIBK (1,44 g,
rendimiento del 94%); disolver el producto bruto en MIBK (2,1 ml) a
80ºC; filtrar la solución en caliente a 80ºC y añadir agua (33,8
microlitros); enfriar la solución lentamente hasta 0ºC a lo largo de
1 hora y envejecer a 0ºC por espacio de 30 minutos, efectuando a
continuación envejecimiento a -10ºC con agitación por espacio de 2
horas; y recuperar tras filtración 1,38 g del producto solvatado en
mono-MIBK (rendimiento del 90%);
o bien
B) preparar la solución catalizadora a base
de
a) añadir a una mezcla de cloruro de paladio (354
mg) y trifenilfosfina (2,1 g) tetrahidrofurano (THF) anhidro (75
ml), desgasificar la solución heterogénea mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces) y efectuar reflujo por espacio de 4 horas;
enfriar la solución de THF heterogénea que contiene el cloruro de
paladio fosfinado hasta la temperatura ambiente y añadir dietilcinc
(4,0 ml, 1M en hexanos); agitar la solución por espacio de 30
minutos; o bien
b) a base de añadir a una mezcla de cloruro de
paladio (354 mg) y trifenilfosfina (2,1 g) THF anhidro (75 ml);
desgasificar la solución heterogénea mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces) y añadir entonces fosfito de triisopropilo
(0,99 ml); y mantener la mezcla a temperatura ambiente hasta haber
sido disuelto todo el cloruro de paladio y haber sido obtenida una
solución homogénea (en 0,5 a 1 hora);
preparar una preparación de carbonato
benciltrimetilamónico a base de añadir a una solución de hidróxido
benciltrimetilamónico (42 g) carbonato amónico (5,0 g) y envejecer
la reacción con agitación hasta haber sido disuelto todo el
carbonato amónico (en \sim 30 minutos); retirar el disolvente de
metanol in vacuo y efectuar desplazamiento adicional con THF
(2 x 10 ml); y disolver el carbonato residual en THF (90 ml);
llevar a cabo el paso de acoplamiento a base de
añadir a la solución de carbonato anteriormente indicada ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'
H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(24,0 g) y
2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-p-bromobencil-1H-imidazol
(14,2 g); desgasificar la mezcla mediante purgas con vacío/nitrógeno
(5 veces), añadiendo a continuación la solución catalizadora
preparada como se ha indicado anteriormente; calentar la mezcla de
reacción hasta el reflujo, envejecer hasta haber quedado concluida
la reacción (durante 8 a 10 horas), enfriar hasta la temperatura
ambiente y filtrar a través de un elemento filtrante de Celite y
efectuar un adicional lavado con THF (3 x 10 ml) (rendimiento del
89% en peso);
o bien
C) preparar el catalizador a base de disolver
trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles) en THF (20 ml) y de
desgasificar la solución mediante purgas con vacío/nitrógeno (3
veces); añadir acetato de paladio (56 mg, 0,25 mmoles) y
desgasificar de nuevo la solución (3 veces); calentar la solución
resultante hasta 60ºC por espacio de 30 minutos y enfriar entonces
hasta 25ºC;
llevar a cabo el paso de acoplamiento a base de
poner ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmoles, con una pureza del 75% en peso) en suspensión
en dietoximetano (DEM) (80 ml, KF \leq 500 mg/ml); añadir agua
(0,55 ml, 31 mmoles) y envejecer la lechada a temperatura ambiente
por espacio de 30 minutos; añadir tras el envejecimiento otra carga
de agua (0,55 ml, 31 mmoles) a la suspensión de ácido borónico con
agitación; tratar entonces la lechada con carbonato potásico en
polvo (8,6 g, 62 mmoles) y
1-bromo-4-(2'-n-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'H-1'-il)metilbenceno
alquilado (8,97 g, 25 mmoles); envejecer la mezcla a
20-25ºC por espacio de 30 min. y efectuar entonces
desgasificación (3 veces); cargar la solución catalizadora y
calentar la mezcla hasta el reflujo (76-79ºC) para
concluir la reacción en 2-6 horas; añadir agua (30
ml) y THF (25 ml) cuando ha sido consumido el imidazol y agitar la
mezcla a 55-60ºC; separar la capa de agua y lavar la
capa orgánica con agua (30 ml); concentrar la capa orgánica in
vacuo hasta un volumen de 50 ml para retirar la mayor parte del
THF; añadir más DEM (50 ml) y efectuar remoción por destilación para
reducir adicionalmente el THF hasta \leq 5% volumétrico; diluir la
solución orgánica residual con DEM caliente (a 60ºC) (hasta un
volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28 mmoles); enfriar entonces
lentamente la mezcla hasta -12ºC a lo largo de 2 horas; efectuar
envejecimiento a -12ºC por espacio de 1 hora y recoger a
continuación el producto por filtración; lavar la torta con DEM frío
(25 ml); efectuar vacuosecado a 40ºC para obtener 15,5 g de producto
(93%) (no solvatado) [PD = 600 a 1000 ppm];
o bien
D) preparar el catalizador a base de disolver
trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles) en THF (20 ml) y desgasificar
la solución mediante purgas con vacío/nitrógeno (3 veces); añadir
acetato de paladio (56 mg, 0,25 mmoles) y desgasificar de nuevo la
solución (3 veces); calentar la solución resultante hasta 60ºC por
espacio de 30 min. y efectuar entonces enfriamiento hasta 25ºC;
llevar a cabo el paso de acoplamiento a base de
poner ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmoles, con una pureza de un 75% en peso) en
suspensión en dietoximetano (DEM) (80 ml, KF \leq 500 mg/ml);
añadir agua (0,55 ml, 31 mmoles) y envejecer la lechada a
temperatura ambiente por espacio de 30 min.; añadir otra carga de
agua (0,55 ml, 31 mmoles) a la suspensión de ácido borónico bajo
agitación; tratar la lechada con carbonato potásico en polvo (8,6 g,
62 mmoles) y
1-bromo-4-(2'-n-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'H-1'-il)metilbenceno,
el imidazol alquilado (8,97 g, 25 mmoles); envejecer la mezcla a
20-25ºC por espacio de 30 min. y efectuar entonces
una buena desgasificación (3 veces); cargar la solución catalizadora
y calentar la mezcla hasta el reflujo (a 76-79ºC)
hasta haber quedado concluida la reacción en 2-6
horas; añadir agua (30 ml) y THF (25 ml) cuando haya sido consumido
el imidazol y agitar la mezcla a 55-60ºC; separar la
capa de agua y lavar la capa orgánica con agua (30 ml); añadir
tributilfosfina (0,62 ml, 10% molar) y concentrar la capa orgánica
in vacuo hasta un volumen de 50 ml para retirar la mayor
parte del THF; añadir más DEM (50 ml) y efectuar remoción por
destilación para reducir adicionalmente el THF hasta \leq 5%
volumétrico; diluir la solución orgánica residual con DEM caliente
(a 60ºC) (hasta un volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28
mmoles); enfriar lentamente la mezcla hasta -12ºC a lo largo de 2
horas; tras envejecimiento a -12ºC por espacio de 1 hora recoger el
producto por filtración; lavar la torta con DEM frío (25 ml);
efectuar vacuosecado a 40ºC para obtener 15,5 g del producto (93%)
(no solvatado) [PD = 10 ppm].
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'
bifenil-4-il)metil]1H-imidazol-5-metanol
usando una reacción de acoplamiento. El material de partida que
consiste en ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'-H-tetrazol-5'-
il)
i1) fenilborónico es preparado según el paso 1.
El paso 1 consiste en hacer que el carbanión que tiene la
fórmula
reaccione con el compuesto de boro que tiene la
fórmula.
Los significados dados anteriormente para P, que
es el grupo protector para el sustituyente de tetrazol en la fórmula
I, son los considerados como los más preferidos a los efectos de la
invención. P está preferiblemente definido como trifenilmetilo. Por
consiguiente, el experto en la materia puede referirse al texto
"Protective Groups in Organic Synthesis" (en particular a los
Capítulos 5 y 7), Theodora W. Green, John Wiley & Sons, 1981,
para la selección de otros posibles grupos protectores que podrían
ser utilizados a los efectos de la presente invención.
La reacción es llevada a cabo en un disolvente
aprótico, como por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico,
benceno, etc., a una temperatura que va desde -70ºC hasta 25ºC, y
preferiblemente desde -30ºC hasta 0ºC. Debido a la naturaleza
sensible a la humedad de los reactivos, la reacción es llevada a
cabo en una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de
nitrógeno.
El nuevo ácido tetrazolilfenilborónico (R^{1a}
y R^{1b}=OH) puede ser aislado de la mezcla de reacción mediante
la adición de isopropanol-agua o agua y manteniendo
el pH dentro de la gama de valores de 3 a 10 con ácidos minerales
tales como ácido fosfórico, ácidos carboxílicos tales como ácido
acético, sales amónicas tales como cloruro amónico, o sales de ácido
carbónico tales como carbonato sódico. Los derivados del nuevo ácido
tetrazolilfenilborónico (Br, Cl, alcoxi de R^{1a} y
R^{1b}=C_{1}-C_{4}) pueden ser usados en el
paso 2 sin aislamiento.
El nuevo ácido tetrazolilfenilborónico (R^{1a}
y R^{1b}=OH) puede ser preparado a partir de
5-feniltetrazol, que está disponible comercialmente
sin problema alguno, en un procedimiento que se ejecuta en un
recipiente, como se ilustra en la Parte B del Ejemplo 1
(referencia).
\newpage
En el paso 2, se hace que un nuevo compuesto
preparado en el paso 1 reaccione con el electrófilo que tiene la
fórmula
donde Q representa
4-(2'-butil-4'-cloro-5'hidroximetilimidazol-1'
H-1'-il)metilo; y X
representa bromo y
yodo.
en un disolvente en presencia de un catalizador
metálico y una base por espacio de un período de tiempo de una a
treinta horas y a una temperatura que va desde la temperatura
ambiente hasta 150ºC, y preferiblemente desde 60º hasta 90ºC. Los
disolventes de acoplamiento para la reacción pueden ser
seleccionados de entre los de una variedad de disolventes de
elaboración conocidos. Son ilustrativos de los disolventes de
acoplamiento que pueden ser utilizados ya sea en solitario o bien en
combinaciones el tolueno, el tetrahidrofurano, el agua o el
dietoximetano. Dichos disolventes se utilizarán preferiblemente en
combinación con agua.
El catalizador metálico es un complejo de
paladio, y preferiblemente un complejo de paladio II fosfinado
seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio, bromuro de
bis(trifenilfosfina)paladio y acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio.
El catalizador activo puede ser preparado de
antemano o bien puede ser generado en la mezcla de reacción.
El catalizador activo puede ser también preparado
a partir de una sal de Pd(II) tal como cloruro de paladio,
bromuro de paladio o acetato de paladio con triarilfosfina, y
típicamente con trifenilfosfina bajo la acción de agentes reductores
tales como dialquilcinc, en presencia de un disolvente formador de
catalizador. El agente reductor preferible es el dietilcinc.
Los disolventes formadores de catalizador para la
reacción pueden ser seleccionados de entre los de una variedad de
conocidos disolventes de elaboración. Son ilustrativos de los
disolventes formadores de catalizador que pueden ser utilizados ya
sea en solitario o bien en combinaciones el tolueno y el
tetrahidrofurano. Preferiblemente, el disolvente formador de
catalizador es tetrahidrofurano o tolueno.
Hay una variedad de bases que pueden ser usadas
para efectuar la reacción. Son ejemplos ilustrativos de las mismas
bases inorgánicas tales como carbonato potásico, carbonato sódico y
carbonato de cesio. Cuando se use una base inorgánica que sea
insoluble en el disolvente orgánico, puede ser necesaria la
disolución en agua; facilitando también la reacción el uso de un
catalizador de transferencia de fase tal como bromuro
tetra-n-butilamónico o éter corona.
Son particularmente útiles en ciertos casos bases solubles en
disolventes orgánicos tales como carbonato
tetra-n-butilamónico o hidróxido
tetra-n-butilamónico, carbonato
benciltrimetilamónico, metilcarbonato benciltrimetilamónico,
metóxido benciltrimetilamónico o hidróxido benciltrimetilamónico, u
otros compuestos tetraalquilamónicos básicos. La base soluble en
disolvente orgánico puede ser preparada de antemano, o bien puede
ser generada en la mezcla de reacción. Es un ejemplo de ello la
preparación de carbonato benciltrimetilamónico, en la cual se hace
que una solución de hidróxido benciltrimetilamónico reaccione con
carbonato amónico.
A la purificación del producto del Paso 2,
fórmula II, puede ayudar la adición de trialquilfosfina en la
cristalización del compuesto de fórmula II o la adición de
trialquilfosfina durante el proceso de recristalización. A la
purificación ayuda preferiblemente la presencia de
tributilfosfina.
Se ejemplifica y se describe a continuación más
ampliamente la invención mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
(referencia)
Parte
A
Fueron introducidos en un matraz de 22 l bajo
purga con nitrógeno 8,25 l de acetona seguidos por 1,1 kg de
5-feniltetrazol. Fue añadida trietilamina (800 g) a una velocidad tal que la temperatura era mantenida a un nivel inferior a los 35ºC con algo de refrigeración. Fue añadido a esta suspensión clara cloruro de tritilo sólido en cinco porciones de 440 g. La temperatura fue mantenida a un nivel inferior a los 35ºC. Una cantidad adicional de 1,38 l de acetona fue añadida a la mezcla de reacción, que fue entonces mantenida a una temperatura de 25º a 30ºC con agitación por espacio de 2 horas. Fue añadida agua (2,2 l), y la mezcla fue enfriada hasta una temperatura de 15º a 20ºC. El sólido fue recogido por filtración, y la torta de filtro fue lavada con 1,65 l de acetona-agua al 50%, seguidos por una cantidad sobrante de agua. Con la torta húmeda se formó nuevamente una lechada en 8 l de acetona, y fueron añadidos lentamente 8 l de agua. La suspensión fue agitada por espacio de 1 hora, y fue filtrada a continuación. La torta de filtro fue lavada con una cantidad de 3 a 5 l de agua. El sólido blanco fue secado en un vacuohorno a 40-45ºC hasta un peso constante de 3,0 kg; punto de fusión 158-160ºC.
5-feniltetrazol. Fue añadida trietilamina (800 g) a una velocidad tal que la temperatura era mantenida a un nivel inferior a los 35ºC con algo de refrigeración. Fue añadido a esta suspensión clara cloruro de tritilo sólido en cinco porciones de 440 g. La temperatura fue mantenida a un nivel inferior a los 35ºC. Una cantidad adicional de 1,38 l de acetona fue añadida a la mezcla de reacción, que fue entonces mantenida a una temperatura de 25º a 30ºC con agitación por espacio de 2 horas. Fue añadida agua (2,2 l), y la mezcla fue enfriada hasta una temperatura de 15º a 20ºC. El sólido fue recogido por filtración, y la torta de filtro fue lavada con 1,65 l de acetona-agua al 50%, seguidos por una cantidad sobrante de agua. Con la torta húmeda se formó nuevamente una lechada en 8 l de acetona, y fueron añadidos lentamente 8 l de agua. La suspensión fue agitada por espacio de 1 hora, y fue filtrada a continuación. La torta de filtro fue lavada con una cantidad de 3 a 5 l de agua. El sólido blanco fue secado en un vacuohorno a 40-45ºC hasta un peso constante de 3,0 kg; punto de fusión 158-160ºC.
Fueron introducidos en un matraz seco de 12 l
bajo purga con nitrógeno 3,19 l de tetrahidrofurano (THF) seco.
Fueron introducidos con agitación 398 g del
5-fenil-2-tritil-tetrazol
que había sido preparado como se ha indicado anteriormente. El
sistema fue evacuado y purgado con nitrógeno tres veces, y fue
entonces enfriado hasta -20ºC. Fue entonces añadida a la mezcla de
reacción una solución de butillitio en heptano (1,6M, 477 g)
mientras se mantenía la temperatura al nivel de -15ºC a -20ºC. La
solución resultante de color rojo intenso fue agitada a -5ºC por
espacio de 1 hora, durante cuyo período de tiempo se separó por
cristalización la sal de litio. La suspensión de sólido fue
enfriada de nuevo hasta -25ºC, y fueron añadidos 333 g de borato de
triisopropilo a una temperatura situada dentro de la gama de
temperaturas que va desde -20º hasta -25ºC. Tras la adición, se dejó
que la mezcla se calentase hasta 20ºC sin calentamiento. Fueron
retirados mediante destilación a vacío aproximadamente 2,5 l de
disolvente. La temperatura del recipiente fue mantenida a un nivel
inferior a 40ºC. Fueron entonces añadidos a la mezcla 2,66 l de
ácido acético al 3% en agua, y la suspensión resultante fue agitada
por espacio de 1 hora. El sólido blanco fue recogido por filtración.
La torta sólida fue lavada con 1,5 l de tetrahidrofurano al 20% en
agua, seguidos por 3 l de agua. El sólido fue secado bajo vacío a
temperatura ambiente hasta un peso constante de 502,3 g; punto de
fusión 142-146ºC (dec.).
Parte
B
Un procedimiento alternativo preferido para
preparar el compuesto del título de este Ejemplo 1 es el que se
describe a continuación.
5-Feniltetrazol (14,6 g, 100
mmoles) fue puesto en suspensión en THF seco (120 ml) bajo
nitrógeno, y fue añadida trietilamina (14,8 ml, 105 mmoles) mientras
se mantenía la temperatura al nivel de 15 a 20ºC. Fue entonces
añadido lentamente a la mezcla a \leq 25ºC trifenilclorometano
(29,3 g, 105 mmoles) en THF seco (60 ml). Una vez concluida la
adición, la mezcla fue calentada hasta 35ºC por espacio de 1 hora, y
fue entonces enfriada a 0ºC por espacio de 1 hora. El cloruro
trietilamónico precipitado fue filtrado, y el filtrado fue
desgasificado mediante purgas con vacío/nitrógeno (3 veces). La
solución desgasificada fue enfriada hasta -20ºC, y fue añadido
butillitio (1,6M en hexanos) hasta que persistió un color rosa por
espacio de 2 minutos. El color rosa indicaba que la solución estaba
completamente seca. Fue añadido más butillitio (65,6 ml, 105 mmoles)
a \leq -15ºC. La mezcla heterogénea de color rojo intenso fue
envejecida a una temperatura de -20 a -15ºC por espacio de 1 hora, y
fue añadido borato de triisopropilo (30,6 ml, 130 mmoles) mientras
la temperatura era mantenida al nivel de \leq -15ºC.
La solución de color rojo intenso fue envejecida
a -15ºC por espacio de 30 minutos, y fue entonces calentada hasta
10ºC a lo largo de 1 hora. El volumen de la mezcla fue reducido en
200 ml in vacuo a \leq 15ºC, quedando entonces < 5% de
hexanos (referido al THF). El residuo fue diluido con THF hasta un
volumen total de 160 ml, y fue añadido isopropanol (60 ml). La
solución fue enfriada hasta 0ºC, y fue añadido dentro de un período
de tiempo de 15 minutos cloruro amónico acuoso saturado (40 ml, 200
mmoles). La mezcla fue envejecida a una temperatura de 20 a 25ºC por
espacio de 30 minutos, y fue añadida agua (100 ml) a lo largo de un
período de tiempo de 30 a 45 minutos. Tras el envejecimiento de la
mezcla por espacio de 1 hora, el producto cristalizado fue recogido
por filtración y lavado con isopropanol acuoso al 80% frío. La torta
de filtro fue secada al aire sobre el filtro, habiendo sido así
obtenidos 69,7 g (rendimiento del 86%, corregido para una pureza del
82%) de producto en forma del monosolvato en THF.
Ejemplo 2
(Referencia)
Fue disuelto en 130 ml de tolueno
n-bromobenzonitrilo (0,102 moles), y la solución fue
calentada hasta la ebullición, y fueron destilados 30 ml de
disolvente bajo purga de nitrógeno. Tras enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, fueron añadidos a la mezcla de reacción
cloruro de tri-n-butilestaño (0,102
moles) y azida sódica (0,1 moles), y la mezcla fue calentada en
reflujo por espacio de 18 horas. Fueron añadidos a la mezcla
enfriada 60 ml de tolueno y una solución de hidróxido sódico (0,12
moles) en 12 ml de agua. Tras haber sido efectuada agitación a
temperatura ambiente por espacio de 5 minutos, fue añadido en forma
sólida cloruro de trifenilmetilo (0,08 moles), y la mezcla fue
agitada por espacio de 1 hora. Se hizo entonces otra carga de
cloruro de trifenilmetilo (0,02 moles), y la agitación continuó por
espacio de otra hora. La mezcla de reacción fue trabajada mediante
la adición de 50 ml de agua, basificada con una pequeña cantidad de
hidróxido sódico. Las capas fueron separadas, y la capa orgánica fue
sometida a extracción una vez con 50 ml de agua, seguidos por 50 ml
de solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica fue secada
con sulfato sódico anhidro y filtrada a través de Celite, y el
filtrado fue concentrado en un evaporador rotativo. El aceite
residual fue triturado con 200 ml de n-heptano y
enfriado en un baño de hielo. El sólido fue recogido por filtración
y lavado con n-heptano frío. La torta de filtro fue
secada en un vacuohorno a una temperatura de 40º a 50ºC hasta haber
sido alcanzado un peso constante.
El
2-trifenilmetil-5-(m-bromofenil)-2H-tetrazol
obtenido como se ha descrito anteriormente es tratado con
n-butillitio en tetrahidrofurano para generar la sal
de litio del carbanión,
2-trifenilmetil-5-(m-litiofenil)-2H-tetrazol,
a la que a su vez se la hace reaccionar con borato de triisopropilo
para producir el compuesto del título según el procedimiento de la
Parte A del Ejemplo 1.
Ejemplo 3
(referencia)
Se prepara el compuesto del título comenzando con
p-bromobenzonitrilo y usando el procedimiento del
Ejemplo 2 (Referencia).
Ejemplo 4
(referencia)
Fueron introducidos en un matraz de reacción
ácido
2-(2'-trefenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(Ejemplo 1, 0,02 moles = 9 g), p-bromotolueno (0,022
moles = 3,84 g), carbonato sódico (0,04 moles = 4,24 g), tolueno (70
ml) y agua (20 ml). El sistema fue evacuado y purgado con nitrógeno
tres veces, y fue entonces mantenido bajo una atmósfera de
nitrógeno. Tetraquistrifenilfosfina paladio (0,6 moles = 0,693 g)
fue añadido a la mezcla de reacción, que fue entonces calentada a
80ºC por espacio de 10 horas. La mezcla de reacción fue enfriada
hasta la temperatura ambiente. La capa orgánica fue separada y
sometida a extracción con 50 ml de agua. La capa orgánica fue secada
con sulfato sódico anhidro y concentrada. El residuo fue
cristalizado a partir de
tolueno-n-heptano, habiendo sido así
obtenidos 6,76 g (rendimiento del 71%) del compuesto del título, que
tenía un punto de fusión de 164-166ºC (dec.).
Ejemplo 5
(referencia)
Fue agitada y tenida en reflujo por espacio de 7
horas una mezcla de
5-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)-2-trifenil-2H-tetrazol
(0,195 moles = 93,5 g), N-bromosuccinimida (0,215
moles = 38,2 g), VAZO®52 (2,37 g) y 563 g de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y
lavada una vez con 375 ml de agua, seguidos por una solución de 18,8
g de bicarbonato sódico en 375 ml de agua. La solución de cloruro de
metileno fue concentrada, y el residuo fue triturado con 591 g de
heptanos. La lechada fue enfriada hasta 0ºC antes de la filtración.
La solución fue lavada con cloruro de metileno/heptanos 1:6 y fue
entonces secada en un vacuohorno a 50ºC, habiendo sido así obtenidos
102,7 g del compuesto del título.
Ejemplo 6
(referencia)
Una mezcla de
5-(4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-il)-2-trifenilmetil-2H-tetrazol
(0,102 moles = 63,1 g),
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído
(0,113 moles = 21,1 g) y carbonato potásico anhidro (0,135 moles =
18,6 g) en 251 g de N,N- dimetilacetamida fue agitada a una
temperatura de 0-5ºC por espacio de 8 horas, y la
temperatura de la mezcla de reacción fue incrementada hasta 25ºC por
espacio de otras 4 horas. Normalmente, el producto de este paso no
era aislado, sino que era reducido con borohidruro sódico, siendo
así obtenido
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)
metil]-1H-imidazol-5-metanol.
El compuesto del título puede ser aislado mediante extracción en
tolueno desde N,N-dimetilacetamida acuosa,
concentración de la solución en tolueno, y cristalización desde
acetato de etilo o etanol; punto de fusión 145-147ºC
(dec.).
Ejemplo 7
(referencia)
A la mezcla de reacción del Ejemplo 6
(Referencia) le fue añadido borohidruro sódico (0,1 moles = 3,9 g)
junto con algo de agua (8,7 ml). Tras agitación a temperatura
ambiente por espacio de 3 horas, la mezcla de reacción fue añadida
lentamente a una cantidad sobrante de agua (540 ml) con agitación.
La torta de filtro húmeda fue lavada con 270 ml de agua, y fue
entonces cristalizada desde 355 g de cloruro de butilo, siendo así
obtenido un producto bruto. Se efectuó recristalización desde 300 g
de acetato de etilo y secado en un vacuohorno, habiendo sido así
obtenidos 49,3 g del compuesto puro del título con un rendimiento
del 72% para dos pasos; punto de fusión
168-169ºC.
Ejemplo 8
(referencia)
Una mezcla de
2-n-butil-4-cloro-1-[
(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,
1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-metanol
(5,3 kg) en 25 l de tetrahidrofurano (THF) fue tratada con 8,38 kg
de ácido clorhídrico acuoso al 12% que fueron añadidos a 23ºC a lo
largo de una hora. La mezcla fue agitada a 25ºC por espacio de 12
horas. Fue añadida una solución de hidróxido sódico al 30% a 22ºC a
lo largo de un período de tiempo de 2 horas, hasta que el pH fue de
12,5. El THF fue retirado por destilación mediante calentamiento,
pero el volumen fue restablecido mediante adición de agua. Se puso
fin a la destilación cuando la temperatura de cabeza alcanzó los
94ºC. La mezcla fue enfriada hasta la temperatura ambiente, y el
trifenilmetanol precipitado fue retirado por filtración y lavado con
agua. El filtrado y lavado fue sometido a extracción dos veces con
porciones de 4 l de tolueno. Fue entonces añadido a la solución
acuosa acetato de etilo (9,8 l), y fue añadido ácido clorhídrico
acuoso al 36% a 21-24ºC hasta que el pH fue de 3,8.
La mezcla fue enfriada hasta 10ºC y fue mantenida a esa temperatura
por espacio de 1 hora. El sólido fue recogido por filtración y
lavado con metanol acuoso al 50%, seguido por 10 l de acetato de
etilo, y fue entonces secado a 50ºC en un vacuohorno, habiendo sido
así obtenidos 2,8 kg de sólido blanco que tenía un punto de fusión
de 182-183ºC (dec.). Una parte de 1,92 kg de este
sólido en 5,8 kg de isopropanol fue tratada con una mezcla de 0,363
kg de hidróxido potásico en 185 ml de agua y 3,62 l de isopropanol a
39-40ºC a lo largo de un período de tiempo de 4
horas hasta que el pH fue de 10. La solución fue clarificada por
filtración. Aproximadamente un 67% del agua presente fue retirado
por destilación (supervisada mediante titración Karl Fischer del
destilado). Fueron añadidos heptanos (4,5 l), y la mezcla fue
enfriada hasta la temperatura ambiente. El producto fue recogido por
filtración y lavado con heptanos. El producto fue secado a 50ºC en
un vacuohorno, habiendo sido así obtenidos 1,82 kg de sólido blanco
que tenía un punto de fusión de 267-269ºC
(dec.).
Ejemplo 9
(referencia)
Una mezcla de ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(0,03 moles = 13,5 g), alcohol p-bromobencílico
(0,034 moles = 6,2 g), carbonato tetrabutilamónico (con una pureza
de un 67%, 34 g) y 120 ml de tolueno en un matraz de reacción fue
evacuada y purgada con nitrógeno tres veces, y fue mantenida bajo
una atmósfera de nitrógeno. Fue añadido a la mezcla
tetraquistrifenilfosfina paladio (0,9 moles = 1,04 g). La mezcla de
reacción fue calentada a una temperatura de 75º a 81ºC por espacio
de 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura
ambiente y fue sometida a extracción tres veces con porciones de 80
ml de agua. La capa orgánica fue clarificada mediante filtración a
través de un elemento filtrante de Celite, y fue entonces
concentrada quedando en forma de un aceite de color pardo. Mediante
cristalización desde aproximadamente 30 ml de acetona fue producido
un sólido que fue recogido y lavado con acetona acuosa al 50%. El
sólido fue secado bajo una corriente de nitrógeno hasta un peso
constante de 9,08 g (rendimiento del 61,5%); punto de fusión
168-170ºC.
Ejemplo 10
(referencia)
A una mezcla
5-(4'-hidroximetil-1,1'-bifenil-2-il)-2-trifenilmetil
-2H-tetrazol (0,01 moles = 4,90 g) y carbonato
potásico (0,05 moles = 6,90 g) agitada en 50 ml de
N,N-dimetilacetamida enfriada a 1ºC fueron añadidos
en total 3,34 g (0,024 moles) de cloruro de metanosulfonilo en
porciones a lo largo de un período de tiempo de 6 horas. El progreso
de la reacción fue supervisado por cromatografía en capa fina o HPLC
(HPLC = cromatografía de líquidos de alta resolución). El compuesto
del título quedó formado con una pureza de más de un 90% en la
mezcla que fue usada en el ejemplo siguiente:
Ejemplo 11
(referencia)
A la mezcla de reacción del Ejemplo 10
(Referencia) le fue añadido
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído
(0,01 moles = 1,86 g). La mezcla de reacción fue agitada durante la
noche a temperatura ambiente. Fue añadida agua (0,87 ml) gota a
gota, seguida por pellets de borohidruro sódico (0,37 g). Tras
agitación por espacio de 5 horas, la mezcla de reacción fue añadida
lentamente a 100 ml de agua que contenían 3 ml de acetona. La
temperatura fue mantenida al nivel de aproximadamente 25ºC durante
la adición. La lechada resultante fue agitada por espacio de otros
45 minutos, y fue filtrada a continuación. El sólido fue lavado con
dos porciones de 50 ml de agua. La torta húmeda fue cristalizada de
nuevo primeramente desde 50 ml de cloruro de
n-butilo, y a continuación desde 30 ml de acetato
de etilo, habiendo sido así obtenidos 1,95 g del compuesto del
título con un rendimiento total de un 28% y un punto de fusión de
168-169ºC.
Ejemplo 12
(referencia)
Fueron introducidos en el matraz de reacción
ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(5 mmoles = 2,16 g), p-bromobenzaldehído (6 mmoles =
1,12 g), carbonato potásico (10 mmoles = 1,38 g), bromuro
tetrabutilamónico (0,46 mmoles = 0,15 g), tolueno (20 ml) y agua
(1,2 ml). El sistema fue evacuado y purgado con nitrógeno tres
veces, y fue entonces mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno.
Tetraquistrifenilfosfina paladio (0,15 mmoles = 0,18 g) fue añadido
a la mezcla de reacción, que fue entonces calentada a una
temperatura de 70 a 80ºC por espacio de 5,5 horas. La mezcla de
reacción fría fue filtrada para retirar algo de sólido, y se efectuó
lavado con tolueno y agua. Fueron combinados el filtrado y el
líquido de lavado. La capa orgánica fue separada y lavada con 10 ml
de agua, y fue a continuación secada con sulfato magnésico, filtrada
y concentrada. El residuo fue triturado con una mezcla de 8 ml de
tolueno y 5 ml de n-heptano. El sólido fue recogido
por filtración, lavado con tolueno/n-heptano 1:1 y
secado bajo vacío, habiendo sido así obtenidos 1,18 g (rendimiento
del 48%) del mismo, y siendo su punto de fusión de
147-149ºC.
Ejemplo 13
(referencia)
5-(4'-Formil-1,1'-bifenil-2-il)-2-trifenilmetil-2H-tetrazol
fue disuelto en N,N-dimetilacetamida y algo de agua
y reducido mediante borohidruro sódico. La mezcla de reacción fue
entonces vertida en agua lentamente para precipitar el compuesto del
título, que es purificado adicionalmente mediante recristalizaciones
como se describe en el Ejemplo 11 (Referencia).
Ejemplo 14
(referencia)
Fue agitada a temperatura ambiente por espacio de
4 horas una mezcla de
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído
(0,6 moles = 111,9 g), bromuro de p-bromobencilo
(0,6 moles = 153,02 g), carbonato potásico anhidro (0,75 moles =
103,5 g) y N,N-dimetilacetamida seca (900 ml). La
mezcla fue diluida con 1,2 l de tolueno y 1,8 l de agua. Tras mezcla
por espacio de media hora, fueron separadas las capas. La capa
orgánica fue lavada dos veces más con porciones de 900 ml de agua, y
fue a continuación secada con sulfato magnésico. El agente de secado
fue retirado por filtración, y fue concentrado el filtrado. El
aceite residual fue bombeado durante la noche hasta un peso de
191,71 g (rendimiento del 89,9%).
Ejemplo 15
(referencia)
Una mezcla del aceite obtenido en el Ejemplo 14
(Referencia) (0,05 moles = 17,8 g), ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(0,065 moles = 29,3 g), carbonato potásico (0,1 moles = 13,8 g),
agua (11 ml), bromuro
tetra-n-butilamónico (0,005 moles =
1,61 g) y trifenilfosfina (0,006 moles = 1,58 g) en 200 ml de
tolueno fue evacuada y purgada con nitrógeno tres veces, y fue
mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno. Fue cargado
Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (1,5 mmoles = 0,64
g), y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 75º a
81ºC por espacio de 12 horas. La mezcla de reacción enfriada fue
filtrada para retirar una cantidad de sólido de color gris. La capa
de tolueno fue agitada con borohidruro sódico (0,1 moles = 3,8 g),
bromuro tetra-n-butilamónico (0,005
moles = 1,6 g) y 30 ml de agua por espacio de seis horas. La mezcla
fue filtrada a través de un elemento filtrante de Celite para
retirar el precipitado bituminoso negro. La capa orgánica fue lavada
una vez con 100 ml de agua, y fue a continuación agitada con una
solución de tiourea (7 g) en 100 ml de agua por espacio de 1 hora.
Se formó y se separó por precipitación algo de lodo de color pardo
(complejo de paladio). La mezcla fue filtrada, y la capa orgánica
fue separada y fue entonces tratada con una solución nueva de
tiourea (7 g) en 100 ml de agua por espacio de 1 hora. La capa
orgánica fue separada y lavada una vez con 100 ml de agua y una vez
con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica
fue agitada con 30 g de sulfato magnésico y 15 g de carbón vegetal
por espacio de 1 hora. El sólido fue retirado por filtración a
través de un elemento filtrante de Celite. El filtrado fue
concentrado hasta quedar en forma de un aceite, y fue cristalizado
desde 35 ml de acetato de isobutilo en un baño de hielo. El sólido
fue recogido y secado bajo una corriente de nitrógeno hasta llegar a
un peso constante de 17,17 g.
Ejemplo 16
(referencia)
Se prepara el compuesto del título partiendo de
2-n-propil-4-etil-1H-imidazol-5-carboxaldehído
y usando el procedimiento del Ejemplo 14 y a continuación el
procedimiento del Ejemplo 15 (Referencia).
Ejemplo 17
(referencia)
Se prepara el compuesto del título partiendo de
2-n-propil-4-pentafluoroetil-1H-imidazol-5-carbometoxilato
y usando el procedimiento del Ejemplo 14 y a continuación el
procedimiento del Ejemplo 15.
Ejemplo 18
(referencia)
Una suspensión de
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído
(146,9 g, 0,78 moles) y bromuro de p-bromobencilo
(195 g, 0,78 moles) en dimetilacetamida (1,0 l) fue enfriada hasta
0ºC, y fue añadido carbonato potásico (138 g, 1,0 moles). La mezcla
fue envejecida por espacio de tres horas a 0ºC y a continuación a
una temperatura de 20 a 15ºC por espacio de dos a cuatro horas. La
mezcla fue diluida con dimetilacetamida (0,15 l) y fue a
continuación filtrada. La torta de filtro fue lavada con
dimetilacetamida (50 ml). Los filtrados combinados fueron diluidos
con metanol (0.66 l) y enfriados hasta 0ºC. Fue añadido en forma de
sólido borohidruro sódico (37,8 g, 1,0 moles), y la mezcla fue
envejecida con agitación a una temperatura de 20 a 25ºC por espacio
de dos horas. Fue añadida lentamente agua (1,56 l) para cristalizar
el producto. La torta de filtro fue lavada cuidadosamente con agua
(1,56 l) y secada in vacuo a 60ºC. La producción fue de 255 g
(rendimiento del 91%, corregido para una pureza de un 99,5%).
Todas las operaciones que se describen para este
ejemplo fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
A una mezcla de cloruro de paladio (10,6 mg) y
trifenilfosfina (31, 5 mg) le fue añadido tolueno anhidro (4 ml). La
solución heterogénea fue desgasificada mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces), y fue entonces calentada a 60ºC por
espacio de 30 minutos. Fue añadido fosfito de triisopropilo (30,0
microlitros), y la mezcla fue calentada adicionalmente a 60ºC hasta
haber sido obtenida una solución homogénea (en 1 a 2 horas).
Ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(1,3 g) fue puesto en suspensión en tolueno (4 ml) y fue añadida
agua (100 microlitros). La mezcla heterogénea fue agitada a
temperatura ambiente por espacio de 30 minutos, y fue entonces
añadido carbonato potásico (0,7 g) seguido por el producto del
título del Ejemplo 18 (0,7 g). La mezcla fue desgasificada mediante
purgas con vacío/nitrógeno (3 veces), y fue añadida la solución
catalizadora anteriormente indicada. La temperatura de la mezcla fue
aumentada hasta llegar a ser de 80 a 85ºC, y fue mantenida por
espacio de 2 horas. Tras haber sido la mezcla enfriada hasta 40ºC,
fue añadida agua (5 ml). La capa acuosa fue retirada y la fase
orgánica fue concentrada in vacuo a \leq 30ºC hasta un
volumen de \sim3 ml. Fue añadida metilisobutilcetona (MIBK) (8
ml), y la mezcla fue reducida de nuevo hasta \sim3 ml. La mezcla
fue diluida con MIBK (4 ml) y agua (36 microlitros), calentada hasta
60ºC y a continuación enfriada y envejecida primeramente a 0ºC por
espacio de 30 minutos, a continuación de lo cual se efectuó
envejecimiento a -10ºC con agitación por espacio de 2 horas. El
producto cristalizado fue recogido por filtración como solvato en
mono-MIBK (1,44 g, rendimiento del 94%). El producto
bruto fue disuelto en MIBK (2,1 ml) a 80ºC, la solución fue filtrada
en caliente a 80ºC, y fue añadida agua (33,8 microlitros). La
solución fue enfriada lentamente hasta 0ºC a lo largo de 1 hora, y
fue envejecida a 0ºC por espacio de 30 minutos, a continuación de lo
cual fue efectuado envejecimiento a -10ºC con agitación por espacio
de 2 horas. Tras filtración, fueron recuperados 1,38 g del producto
solvatado en mono-MIBK (rendimiento del 90%).
Todas las operaciones que se describen para este
ejemplo fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
Pueden usarse con resultados similares los dos
procedimientos que se describen a continuación.
Procedimiento
A
A una mezcla de cloruro de paladio (354 mg) y
trifenilfosfina (2,1 g) le fue añadido tetrahidrofurano (THF)
anhidro (75 ml). La solución heterogénea fue desgasificada mediante
purgas con vacío/nitrógeno (3 veces), y fue entonces mantenida en
reflujo por espacio de 4 horas.
La mayor parte del cloruro de paladio se
convirtió en cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
durante el reflujo. En este punto se observaba aún cierta cantidad
de sólidos negros insolubles.
La solución heterogénea de THF que contenía el
cloruro de paladio fosfinado fue enfriada hasta la temperatura
ambiente, y fue añadido dietilcinc (4,0 ml, 1M en hexanos).
Exceptuando una pequeña cantidad de sólidos negros, la solución se
volvió esencialmente homogénea tras agitación por espacio de 30
minutos. Esta solución catalizadora activada fue usada en el paso de
acoplamiento que se describe más adelante.
Procedimiento
B
A una mezcla de cloruro de paladio (354 mg) y
trifenilfosfina (2,1 g) le fue añadido (THF) anhidro (75 ml). La
solución heterogénea fue desgasificada mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces), y entonces fue añadido fosfito de
triisopropilo (0,99 ml). La mezcla fue mantenida a temperatura
ambiente hasta haber quedado disuelto todo el cloruro de paladio, y
fue obtenida una solución homogénea (en un período de tiempo de 0,5
horas a 1 hora).
A una solución de hidróxido benciltrimetilamónico
(42 g) le fue añadido carbonato amónico (5,0 g), y la mezcla de
reacción fue envejecida con agitación hasta haber quedado disuelto
todo el carbonato amónico (en \sim30 minutos). El disolvente de
metanol fue retirado in vacuo y desplazado adicionalmente con
THF (3 x 10 ml). El carbonato residual fue disuelto en THF (90
ml).
A la solución de carbonato anteriormente indicada
le fueron añadidos el producto del título del Ejemplo 1 (24,0 g) y
el producto del título del Ejemplo 18 (14,2 g). La mezcla fue
desgasificada mediante purgas con vacío/nitrógeno (5 veces), siendo
a continuación efectuada la adición de la solución catalizadora
preparada como se ha indicado anteriormente. La mezcla de reacción
fue calentada hasta el reflujo, envejecida hasta haber quedado
concluida la reacción (en un espacio de tiempo de 8 a 10 horas),
enfriada hasta la temperatura ambiente y filtrada a través de un
elemento filtrante de Celite. El Celite fue lavado adicionalmente
con THF (3 x 10 ml). El rendimiento fue de un 89% en peso.
Ejemplo 21
(referencia)
2-n-Butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,
1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-metanol
(5,0 g, 6,54 mmoles) fue disuelto en THF (60 ml). Fue añadido con
agitación a una temperatura de 25 a 30ºC ácido sulfúrico 4N (38 ml,
152 mmoles). La solución fue envejecida durante la noche a una
temperatura de 20 a 25ºC, y fue entonces añadido acetato de
isopropilo (60 ml). Las capas fueron separadas, y la fase orgánica
fue sometida a extracción con ácido sulfúrico 4N (19 ml). Las capas
acuosas fueron combinadas, y los disolventes orgánicos (THF y
acetato de isopropilo) fueron retirados in vacuo. La solución
acuosa restante fue diluida con THF (10% volumétrico de THF) y
pasada a través de un elemento filtrante de Ecosorb S 402 (5,0 g).
El elemento filtrante fue lavado con THF al 10% en ácido sulfúrico
4N. El filtrado fue entonces pasado a través de una columna de
SP-207 (60 ml), y la columna fue lavada con agua
(180 ml) y a continuación con K_{2}HPO_{4} 1M (180 ml). El pH
del eluyente fue supervisado para asegurar la total formación de la
sal potásica. Mediante adicional lavado con agua (180 ml) fue
retirado el sulfato y el fosfato sobrante. El producto consistente
en la sal potásica fue eluido con THF acuoso al 20%. Mediante
concentración de la solución acuosa y dilución con isopropanol se
obtuvo el producto cristalino. Como alternativa, el producto fue
aislado mediante secado por atomización. La producción fue de 2,56 g
(85%).
Ejemplo 22
(referencia)
A 200 ml de dimetilacetamida bajo una atmósfera
de nitrógeno en un matraz de 3 cuellos y de 1 litro equipado con un
agitador mecánico y termopar les son añadidos 30,8 g (0,163 moles)
de
2-n-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol
1 y 43,7 g (0,17 moles) de bromuro de 4-bromobencilo
2. La solución es enfriada hasta -5ºC, siendo a continuación
efectuada una adición por porciones de 27,1 g (0,19 moles) de
carbonato potásico en polvo a lo largo de un período de tiempo de 10
min. con agitación rápida mientras se mantiene la temperatura de
reacción a un nivel situado entre -5 y 0ºC. La lechada es agitada a
-5ºC por espacio de 2 h y a temperatura ambiente por espacio de 2 h
o hasta haber quedado concluida la alquilación.
La lechada es filtrada y la torta es lavada con
una mezcla anhidra de dimetilacetamida (30 ml) y metanol (130 ml).
El filtrado es usado directamente en el paso siguiente.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,85 g (48
mmoles) de borohidruro sódico en polvo son añadidos por porciones a
lo largo de un período de tiempo de 0,5 h al filtrado a -15ºC en un
matraz de 3 cuellos y de 5 litros equipado con un agitador mecánico
y un termopar, manteniendo la temperatura de reacción a un nivel
situado entre -15 y -5ºC. La mezcla es calentada hasta la
temperatura ambiente y envejecida por espacio de 1 h o hasta haber
quedado concluida la reducción.
Es añadido gota a gota ácido acético (2,74 ml) a
lo largo de un período de tiempo de 10 min. con agitación rápida
mientras la temperatura de la mezcla es mantenida a un nivel de
20-25ºC. Esta mezcla es envejecida a temperatura
ambiente por espacio de 0,5 h, siendo a continuación efectuada la
adición de agua (160 ml) gota a gota a lo largo de un período de
tiempo de 1 h. La solución es sembrada con imidazol 4, y a
continuación es efectuada la adición de agua (160 ml) gota a gota a
lo largo de un período de tiempo de 1 h. La precipitación del
producto se produjo en 0,5 h. La lechada es envejecida a temperatura
ambiente por espacio de 2 h, enfriada hasta 10ºC y envejecida por
espacio de 0,5 h, y es filtrado el sólido. La torta es lavada con
320 ml de agua, secada por aspiración bajo nitrógeno a temperatura
ambiente por espacio de 2 h y secada en estufa bajo vacío del
sistema de vacío (-24 psi) (psi = libras/pulgada^{2}) a < 60ºC
por espacio de 12 h, siendo así obtenidos 54,3 g de imidazol
4 en forma de un sólido de color blanco (análisis por HPLC:
98,8% superficial, 97,2% en peso, rendimiento total: 92,4%, 0,5% en
peso del regioisómero).
Trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles) es disuelta
en THF (20 ml), y la solución es desgasificada mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces). Es añadido acetato de paladio (56 mg,
0,25 mmoles), y la solución es desgasificada de nuevo (3 veces). La
solución resultante es calentada hasta 60ºC por espacio de 30 min.,
y es entonces enfriada hasta 25ºC.
Nota: Todos los disolventes deben ser
desgasificados.
Ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmoles, con una pureza de un 75% en peso) es puesto en
suspensión en dietoximetano (DEM) (80 ml KF \leq 500 mg/ml). Es
añadida agua (0,55 ml, 31 mmoles), y la lechada es envejecida a
temperatura ambiente por espacio de 30 min. Tras el envejecimiento,
es añadida a la suspensión de ácido borónico bajo agitación otra
carga de agua (0,55 ml, 31 mmoles). La lechada es entonces tratada
con carbonato potásico en polvo (8,6 g, 62 mmoles) e imidazol
alquilado que es el producto del título del Ejemplo 22 (Referencia)
(8,97 g, 25 mmoles). La mezcla es envejecida a
20-25ºC por espacio de 30 min. y es entonces
desgasificada a fondo (3 veces). (Nota: En la instalación
experimental la desgasificación requiere mucho más tiempo y puede
ser iniciada inmediatamente después de haber sido añadidos el
imidazol y el carbonato). Es entonces añadida la solución
catalizadora, y la mezcla es calentada hasta el reflujo (a
76-79ºC). La reacción queda concluida en
2-6 horas. Cuando ha sido consumido el imidazol, son
añadidos agua (30 ml) y THF (25 ml), y la mezcla es agitada a
55-60ºC. La capa de agua es separada, y la capa
orgánica es lavada con agua (30 ml). La capa orgánica es concentrada
in vacuo hasta un volumen de 50 ml para retirar la mayor
parte del THF. Más DEM (50 ml) es añadido y retirado por destilación
para reducir adicionalmente el THF hasta \leq 5% volumétrico. La
solución orgánica residual es diluida con DEM caliente (a 60ºC)
(hasta un volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28 mmoles). La
mezcla es entonces enfriada lentamente hasta -12ºC a lo largo de un
período de tiempo de 2 horas. Tras envejecimiento a -12ºC por
espacio de 1 hora, el producto es recogido por filtración. La torta
es lavada con DEM frío (25 ml). Mediante vacuosecado a 40ºC fueron
obtenidos 15,5 g (93%) del producto del título (no solvatado). [Pd =
600 a 1000 ppm].
Trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles) es disuelta
en THF (20 ml), y la solución es desgasificada mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces). Es añadido acetato de paladio (56 mg,
0,25 mmoles), y la solución es desgasificada de nuevo (3 veces). La
solución resultante es calentada hasta 60ºC por espacio de 30 min.,
y es entonces enfriada hasta 25ºC.
Nota: Todos los disolventes deben ser
desgasificados.
Ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmoles, con una pureza de un 75% en peso) es puesto en
suspensión en dietoximetano (DEM) (80 ml KF \leq 500 mg/ml). Es
añadida agua (0,55 ml, 31 mmoles), y la lechada es envejecida a
temperatura ambiente por espacio de 30 min. Tras el envejecimiento,
es añadida a la suspensión de ácido borónico bajo agitación otra
carga de agua (0,55 ml, 31 mmoles). La lechada es entonces tratada
con carbonato potásico en polvo (8,6 g, 62 mmoles) y el producto del
título del Ejemplo 22 (Referencia), que es el imidazol alquilado
(8,97 g, 25 mmoles). La mezcla es envejecida a
20-25ºC por espacio de 30 min. y es entonces
desgasificada a fondo (3 veces). (Nota: En la instalación
experimental la desgasificación requiere mucho más tiempo y puede
ser iniciada inmediatamente después de haber sido añadidos el
imidazol y el carbonato). La solución catalizadora es entonces
añadida, y la mezcla es calentada hasta el reflujo (a
76-79ºC). La reacción queda concluida en
2-6 horas. Cuando ha sido consumido el imidazol, son
añadidos agua (30 ml) y THF (25 ml), y la mezcla es agitada a
55-60ºC. La capa de agua es separada, y la capa
orgánica es lavada con agua (30 ml). Es añadida tributilfosfina
(0,62 ml, 10% molar), y la capa orgánica es concentrada in
vacuo hasta un volumen de 50 ml para retirar la mayor parte del
THF. Más DEM (50 ml) es añadido y retirado por destilación para
reducir adicionalmente el THF hasta \leq 5% volumétrico. La
solución orgánica residual es diluida con DEM caliente (a 60ºC)
(hasta un volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28 mmoles). La
mezcla es entonces enfriada lentamente hasta -12ºC a lo largo de un
período de tiempo de 2 horas. Tras envejecimiento a -12ºC por
espacio de 1 hora, el producto es recogido por filtración. La torta
es lavada con DEM frío (25 ml). Mediante vacuosecado a 40ºC fueron
obtenidos 15,5 g (93%) del producto del título (no solvatado). [Pd
\leq 10 ppm].
Ejemplo 25
(referencia)
Es desgasificada (3 veces) una suspensión del
producto del título del Ejemplo 24 (5 g) en metilisobutilcetona
(MIBK) (40 ml), y es añadida tributilfosfina (0,12 g, 8% molar). La
mezcla es calentada hasta 85ºC, en cuyo momento fue obtenida una
solución homogénea. Es entonces añadida agua desgasificada (0,135 g,
100% molar), y la solución es enfriada hasta -10ºC a lo largo de un
período de tiempo de 2 horas. La solución heterogénea es envejecida
a -10ºC por espacio de 2 horas, y el producto cristalizado es
recogido por filtración y lavado con MIBK fría (a -10ºC, 15 ml). La
recuperación fue de 5,40 g del producto del título (93,9%, en forma
del solvato en MIBK).
Disolver 2,50 g del producto del título del
Ejemplo 25 (Referencia), que es el solvato en metilisobutilcetona, a
base de añadir 10 ml de H_{2}SO_{4} 0,75M en MeCN:agua 50:50.
Envejecer por espacio de 2 horas 25 min. a 23-25ºC.
Añadir 15 ml de agua en 2 min. (puede ser añadida en un período de
tiempo de 30 min. a una hora a mayores escalas), y envejecer por
espacio de 1,75 horas a 23-25ºC. Filtrar y lavar con
5 ml de MeCN:agua 20:80. Casi no quedaba material de partida en la
torta de filtro de alcohol tritílico (< 0,05% superficial).
Diluir el filtrado anteriormente indicado con 13
ml de MeCN. El pH de la solución es de 1,50. La temperatura de la
solución a continuación de la neutralización y cristalización era de
22-24ºC. Tras haber añadido 1,5 ml de NaOH 3N (pH
1,75-1,65), la mezcla de reacción es sembrada con 20
mg del ácido libre. Envejecer por espacio de 15 min. Añadir
lentamente el siguiente 1 ml de NaOH 3M para permitir que tenga
lugar un buen crecimiento cristalino (a esta escala, el tiempo de
adición fue de 5-10 min.). Envejecer por espacio de
30 min. Añadir el NaOH 3M restante (pH 3,60-3,50).
Envejecer por espacio de 1 hora. La lechada blanca es filtrada y
lavada con 5 ml de MeCN:agua 20:80 y a continuación con 10 ml de
agua. Es necesario un lavado a fondo con agua de la torta de filtro
de ácido libre para retirar todas las sales. El líquido de lavado
puede ser analizado para determinar su contenido de SO_{4}^{-2}.
La torta de filtro es secada en un vacuohorno a 35ºC por espacio de
18 horas con purga de nitrógeno. La producción del ácido libre fue
de 1,28 g (92,5%), y había 54 mg (4%) del ácido libre en los
líquidos madre.
A 4,0 g (9,46 mmoles) del ácido libre le son
añadidos en una sola porción 10,9 ml de solución de KOH 0,842N. La
lechada es envejecida a temperatura ambiente por espacio de 30
minutos, durante cuyo período de tiempo se disuelve la mayor parte
del sólido. La solución turbia es filtrada, y los sólidos son
recogidos en un embudo de vidrio sinterizado. La medición del pH del
filtrado arroja el valor de 9,05. La solución acuosa es añadida
lentamente a una mezcla azeotrópica en reflujo de
ciclohexano/isopropanol (a 69ºC), a continuación de lo cual comienza
a destilarse el azeótropo ternario consistente en
ciclohexano/isopropanol/agua (a 64ºC). Cuando la solución está seca,
la temperatura de los vapores salientes de la parte alta aumenta
hasta 69º, y la sal potásica se cristaliza. Cuando el contenido de
agua del recipiente es < 0,05%, la destilación es detenida y la
lechada blanca es enfriada hasta la temperatura ambiente. El sólido
cristalino blanco es recogido en un embudo de vidrio sinterizado y
lavado con 10-15 ml de ciclohexano/isopropanol 67/33
y secado en un vacuohorno (peso 3,8 g, rendimiento 95%).
Claims (1)
1. Proceso para preparar
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,
1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-metanol,
comprendiendo dicho proceso el paso de hacer
que
ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'-H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
reaccione con
1-bromo-4-(2'-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'H-1'-l)metilbenceno
a base de
A) preparar la preparación catalizadora a base de
añadir a una mezcla de cloruro de paladio (10,6 mg) y
trifenilfosfina (31,5 mg) tolueno anhidro (4 ml); desgasificar la
solución heterogénea mediante purga con vacío/nitrógeno (3 veces) y
efectuar entonces un calentamiento hasta 60ºC por espacio de 30
minutos; añadir fosfito de triisopropilo (30,0 microlitros) y
calentar adicionalmente la mezcla a 60ºC hasta haber sido obtenida
una solución homogénea (en 1 a 2 horas);
llevar a cabo el acoplamiento a base de poner
ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(1,3 g) en suspensión en tolueno (4 ml) y añadir agua (100
microlitros); agitar la mezcla heterogénea a temperatura ambiente
por espacio de 30 minutos y cargar entonces carbonato potásico (0,7
g), cargando a continuación
2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-p-bromobencil-1H-imidazol;
desgasificar la mezcla mediante purgas con vacío/nitrógeno (3
veces) y añadir la solución catalizadora anteriormente descrita;
aumentar la temperatura de la mezcla hasta que la misma llegue a ser
de 80 a 85ºC y mantener esta temperatura por espacio de 2 horas;
enfriar la mezcla hasta 40ºC y añadir agua (5 ml); retirar la capa
acuosa y concentrar la fase orgánica in vacuo a 30ºC hasta un
volumen de \sim3 ml; añadir metilisobutilcetona (MIBK) (8 ml) y
reducir de nuevo la mezcla hasta \sim3 ml; diluir la mezcla con
MIBK (4 ml) y agua (36 microlitros) calentando hasta 60ºC y
enfriando y envejeciendo entonces primeramente a 0ºC por espacio de
30 minutos, efectuando a continuación envejecimiento a -10ºC con
agitación por espacio de 2 horas; recoger el producto cristalizado
por filtración como solvato en mono-MIBK (1,44 g,
rendimiento del 94%); disolver el producto bruto en MIBK (2,1 ml) a
80ºC; filtrar la solución en caliente a 80ºC y añadir agua (33,8
microlitros); enfriar la solución lentamente hasta 0ºC a lo largo de
1 hora y envejecer a 0ºC por espacio de 30 minutos, efectuando a
continuación envejecimiento a -10ºC con agitación por espacio de 2
horas; y recuperar tras filtración 1,38 g del producto solvatado en
mono-MIBK (rendimiento del 90%);
o bien
B) preparar la solución catalizadora a base
de
a) añadir a una mezcla de cloruro de paladio (354
mg) y trifenilfosfina (2,1 g) tetrahidrofurano (THF) anhidro (75
ml), desgasificar la solución heterogénea mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces) y efectuar reflujo por espacio de 4 horas;
enfriar la solución de THF heterogénea que contiene el cloruro de
paladio fosfinado hasta la temperatura ambiente y añadir dietilcinc
(4,0 ml, 1M en hexanos); agitar la solución por espacio de 30
minutos; o bien
b) a base de añadir a una mezcla de cloruro de
paladio (354 mg) y trifenilfosfina (2,1 g) THF anhiro (75 ml);
desgasificar la solución heterogénea mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3 veces) y añadir entonces fosfito de triisopropilo
(0,99 ml); y mantener la mezcla a temperatura ambiente hasta haber
sido disuelto todo el cloruro de paladio y haber sido obtenida una
solución homogénea (en 0,5 a 1 hora);
preparar una preparación de carbonato
benciltrimetilamónico a base de añadir a una solución de hidróxido
benciltrimetilamónico (42 g) carbonato amónico (5,0 g) y envejecer
la reacción con agitación hasta haber sido disuelto todo el
carbonato amónico (en \sim 30 minutos); retirar el disolvente de
metanol in vacuo y efectuar desplazamiento adicional con THF
(2 x 10 ml); y disolver el carbonato residual en THF (90 ml);
llevar a cabo el paso de acoplamiento a base de
añadir a la solución de carbonato anteriormente indicada ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(24,0 g) y
2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-p-bromobencil-1H-imidazol
(14,2 g); desgasificar la mezcla mediante purgas con vacío/nitrógeno
(5 veces), añadiendo a continuación la solución catalizadora
preparada como se ha indicado anteriormente; calentar la mezcla de
reacción hasta el reflujo, envejecer hasta haber quedado concluida
la reacción (durante 8 a 10 horas), enfriar hasta la temperatura
ambiente y filtrar a través de un elemento filtrante de Celite y
efectuar un adicional lavado con THF (3 x 10 ml) (rendimiento del
89% en peso);
o bien
C) preparar el catalizador a base de disolver
trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles) en THF (20 ml) y de
desgasificar la solución mediante purgas con vacío/nitrógeno (3
veces); añadir acetato de paladio (56 mg, 0,25 mmoles) y
desgasificar de nuevo la solución (3 veces); calentar la solución
resultante hasta 60ºC por espacio de 30 minutos y enfriar entonces
hasta 25ºC;
llevar a cabo el paso de acoplamiento a base de
poner ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmoles, con una pureza del 75% en peso) en suspensión
en dietoximetano (DEM) (80 ml, KF \leq 500 mg/ml); añadir agua
(0,55 ml, 31 mmoles) y envejecer la lechada a temperatura ambiente
por espacio de 30 minutos; añadir tras el envejecimiento otra carga
de agua (0,55 ml, 31 mmoles) a la suspensión de ácido borónico con
agitación; tratar entonces la lechada con carbonato potásico en
polvo (8,6 g, 62 mmoles) y
1-bromo-4-(2'-n-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'H-1'-il)metilbenceno
alquilado (8,97 g, 25 mmoles); envejecer la mezcla a
20-25ºC por espacio de 30 min. y efectuar entonces
desgasificación (3 veces); cargar la solución catalizadora y
calentar la mezcla hasta el reflujo (76-79ºC) para
concluir la reacción en 2-6 horas; añadir agua (30
ml) y THF (25 ml) cuando ha sido consumido el imidazol y agitar la
mezcla a 55-60ºC; separar la capa de agua y lavar la
capa orgánica con agua (30 ml); concentrar la capa orgánica in
vacuo hasta un volumen de 50 ml para retirar la mayor parte del
THF; añadir más DEM (50 ml) y efectuar remoción por destilación para
reducir adicionalmente el THF hasta \leq 5% volumétrico; diluir la
solución orgánica residual con DEM caliente (a 60ºC) (hasta un
volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28 mmoles); enfriar entonces
lentamente la mezcla hasta -12ºC a lo largo de 2 horas; efectuar
envejecimiento a -12ºC por espacio de 1 hora y recoger a
continuación el producto por filtración; lavar la torta con DEM frío
(25 ml); efectuar vacuosecado a 40ºC para obtener 15,5 g de producto
(93%) (no solvatado) [PD = 600 a 1000 ppm];
o bien
D) preparar el catalizador a base de disolver
trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles) en THF (20 ml) y desgasificar
la solución mediante purgas con vacío/nitrógeno (3 veces); añadir
acetato de paladio (56 mg, 0,25 mmoles) y desgasificar de nuevo la
solución (3 veces); calentar la solución resultante hasta 60ºC por
espacio de 30 min. y efectuar entonces enfriamiento hasta 25ºC;
llevar a cabo el paso de acoplamiento a base de
poner ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmoles, con una pureza de un 75% en peso) en
suspensión en dietoximetano (DEM) (80 ml, KF \leq 500 mg/ml);
añadir agua (0,55 ml, 31 mmoles) y envejecer la lechada a
temperatura ambiente por espacio de 30 min.; añadir otra carga de
agua (0,55 ml, 31 mmoles) a la suspensión de ácido borónico bajo
agitación; tratar la lechada con carbonato potásico en polvo (8,6 g,
62 mmoles) y
1-bromo-4-(2'-n-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'H-1'-il)metilbenceno,
el imidazol alquilado (8,97 g, 25 mmoles); envejecer la mezcla a
20-25ºC por espacio de 30 min. y efectuar entonces
una buena desgasificación (3 veces); cargar la solución catalizadora
y calentar la mezcla hasta el reflujo (a 76-79ºC)
hasta haber quedado concluida la reacción en 2-6
horas; añadir agua (30 ml) y THF (25 ml) cuando haya sido consumido
el imidazol y agitar la mezcla a 55-60ºC; separar la
capa de agua y lavar la capa orgánica con agua (30 ml); añadir
tributilfosfina (0,62 ml, 10% molar) y concentrar la capa orgánica
in vacuo hasta un volumen de 50 ml para retirar la mayor
parte del THF; añadir más DEM (50 ml) y efectuar remoción por
destilación para reducir adicionalmente el THF hasta \leq 5%
volumétrico; diluir la solución orgánica residual con DEM caliente
(a 60ºC) (hasta un volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28
mmoles); enfriar lentamente la mezcla hasta -12ºC a lo largo de 2
horas; tras envejecimiento a -12ºC por espacio de 1 hora recoger el
producto por filtración; lavar la torta con DEM frío (25 ml);
efectuar vacuosecado a 40ºC para obtener 15,5 g del producto (93%)
(no solvatado) [PD = 10 ppm].
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| US07/793,514 US5130439A (en) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
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|---|---|---|---|
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