ES2228006T3 - Procedimiento de preparacion de un derivado heterociclico n-sustituido usando un catalizador de transferencia de fase. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de un derivado heterociclico n-sustituido usando un catalizador de transferencia de fase.

Info

Publication number
ES2228006T3
ES2228006T3 ES99904158T ES99904158T ES2228006T3 ES 2228006 T3 ES2228006 T3 ES 2228006T3 ES 99904158 T ES99904158 T ES 99904158T ES 99904158 T ES99904158 T ES 99904158T ES 2228006 T3 ES2228006 T3 ES 2228006T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
butyl
formula
organic phase
water
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99904158T
Other languages
English (en)
Inventor
Neal G. Anderson
Rajendra Deshpande
Jerome L. Moniot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2228006T3 publication Critical patent/ES2228006T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** en la que R es n-butilo, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar clorhidrato de 2-n-butil-1-3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona de fórmula II **(Fórmula)** en la que R es n-butilo con un 4¿-(bromometil)[1, 1¿-bifenil]-2-carbonitrilo de fórmula III **(Fórmula)** en un solvente orgánico inmiscible con el agua en presencia de cloruro de metil-tributil amonio y y una solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio; b) separar la fase orgánica; c) lavar la fase orgánica separada con agua; d) secar y filtrar la fase orgánica; e) evaporar la fase orgánica hasta un residuo oleoso.

Description

Procedimiento de preparación de un derivado heterocíclico N-sustituido usando un catalizador de transferencia de fase.
La presente invención se dirige a un procedimiento para preparar el derivado heterocíclico N-sustituido 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo usando catálisis de transferencia de fase. Este compuesto es un intermedio importante para la síntesis del compuesto final 2-n-butil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metilo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona y sus sales, que son útiles como antagonistas del péptido hormonal Angiotensina II.
La Angiotensina II es un péptido hormonal de fórmula H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH.
La Angiotensina II es un potente vasopresor y el producto biológicamente activo del sistema renina - angiotensina. La renina actúa sobre el angiotensinógeno del plasma para producir la angiotensina I, que se convierte en angiotensina II por la acción del enzima conversor de la angiotensina I. El compuesto final inhibe la acción de la angiotensina II sobre sus receptores, y de esta forma evita el incremento en la presión sanguínea que se produce mediante la interacción hormona - receptor. De esta forma, es útil para el tratamiento de la hipertensión y del fallo cardiaco.
El intermedio 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, que es útil en la síntesis del compuesto final 2-n-butil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metilo]-1,3-diazaspiro [4.4]non-1-en-4-ona conocido por su nombre comercial (Irbesartan), puede fácilmente convertirse en Irbesartan y sus sales de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos nº. 5.270.317. El compuesto Irbesartan antagoniza la acción de la angiotensina II.
Se ha descrito en la Patente de los Estados Unidos nº. 5.270.317 una ruta sintética para la preparación de derivados heterocíclicos N-sustituidos. El procedimiento de la Patente de los Estados Unidos nº. 5.270.317 implica hacer reaccionar un compuesto heterocíclico de fórmula
1 
\vskip1.000000\baselineskip
con un (bifenil-4-il)metil derivado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y t, z y Hal tienen los significados que se proporcionan en la mencionada Patente de los Estados Unidos nº. 5.270.317, en presencia de un solvente inerte tal como DMF, DMSO o TF, con un reactivo básico, por ejemplo KOH, un alcoholato de metal, un hidruro de metal, carbonato de calcio o trietilamina. Los productos de la reacción se purificaron mediante cromatografía.
Las Patentes de los Estados Unidos nº. 5.352.788, y 5.559.233, y el Documento WO 91/14679 también describen una alquilación idéntica del átomo de nitrógeno del compuesto heterocíclico con el compuesto de halo-bifenilo usando el mismo solvente inerte y los mismos reactivos básicos.
También, el Documento EP-0 475898 describe la alquilación del átomo de nitrógeno del heterociclo de la fórmula
3 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{1}, Z_{1} y Z_{6} tienen los significados que se dan en la presente invención, en presencia de N,N-dimetilformamida y un reactivo básico, tal como hidruros de metales alcalinos, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio.
Todas las patentes anteriormente identificadas describen la alquilación en solventes tales como N,N-dimetilformamida o DMSO, etc. en presencia de un reactivo básico, por ejemplo, un hidruro de metal o un alcoholato de metal, etc. Las bases fuertes, tales como el hidruro de metal o el alcoholato de metal requieren condiciones de reacción anhidras. Puesto que la N,N-dimetilformamida se usa como solvente, su eliminación requiere concentración a elevada temperatura mediante destilación, que puede dar como resultado la degradación del producto final. Ninguna de estas patentes describe la alquilación usando un catalizador de transferencia de fase.
El Journal of Heterocyclic Chemistry, 21 477-480, 1984 describe la alquilación de hidantoínas usando catálisis de transferencia de fase. Las hidantoínas son por su naturaleza electrónica más ácidas que el clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona usado en el procedimiento de la presente invención y por tanto, existe una divergencia natural entre los dos compuestos.
La Patente de los Estados Unidos nº. 5.409.947 describe ciertos derivados de cicloheptimidazol que pueden prepararse mediante la reacción de un derivado de cicloheptimidazol específico con un determinado compuesto de halógenometil bifenilo en presencia de una base y de un catalizador de transferencia de fase tal como el hidrógeno sulfato de tetrabutil amonio.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, 923-928, 1996, se refiere a ligandos macrocíclicas específicos de la quinazolinona. Una primera etapa de su síntesis consiste en una alquilación de un N-átomo en un anillo de imida de cierto derivado de quinazolinona mediante BrCH_{2}PhBr en tolueno, en presencia de NaOH y BnNMe_{3}OH.
Heterocycles, 12, 1449-1451, describe la N-alquilación de ciertas lactamas con haluros de alquilo específicos en un sistema heterogéneo de dos fases sólido/ líquido que consiste en pulverizar KOH y THF como solvente conjunto con bromuro de tetrabutil amonio.
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación del derivado heterocíclico N-sustituido 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo usando un catalizador de transferencia de fase.
Brevemente, por tanto, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, un intermedio de fórmula I:
5
en la que R es n-butilo, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona de fórmula II
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es n-butilo, con un 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo de fórmula III
7
en un solvente orgánico inmiscible con el agua en presencia de cloruro de metil-tributil amonio y una solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio;
b) separar la fase orgánica;
c) lavar la fase orgánica separada con agua;
d) secar y filtrar la fase orgánica;
e) evaporar la fase orgánica hasta un residuo oleoso; y
f) cristalizar el residuo oleoso en un solvente orgánico para dar el producto deseado de fórmula I.
Este procedimiento también resulta adecuado para la preparación a gran escala del intermedio de fórmula I.
Con más detalle, la presente invención se dirige a un procedimiento para preparar 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, un intermedio que tiene la siguiente fórmula 
\hbox{estructural
I:}
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es n-butilo,
que comprende hacer reaccionar un clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona de fórmula II
9
en la que R es n-butilo, con un 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo de fórmula III
10
en presencia de cloruro de metil-tributil amonio como catalizador de transferencia de fase.
De esta forma, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, la alquilación del átomo de nitrógeno en la posición 1 del clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona se lleva a cabo usando catálisis de transferencia de fase. Se dejan reaccionar bajo las condiciones de la catálisis de transferencia de fase los sustratos clorhidrato de
2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona de fórmula II y 4'-(bromometilo)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo de fórmula III, con agitación vigorosa en un solvente orgánico volátil, inmiscible con el agua, en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de metil-tributil amonio y una solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio. La reacción transcurre a temperatura y presión ambiente durante dos o tres horas. Una vez que la mezcla de reacción se diluye con agua, si inicialmente hay menos agua presente, o cuando haya inicialmente más agua presente entonces no es necesario diluir la mezcla de reacción con agua. Las dos fases, esto es, la orgánica y la acuosa, se separan, y la fase orgánica se lava dos veces con agua. A continuación, la fase orgánica se seca, por ejemplo, con sulfato de sodio, se filtra y evapora hasta sequedad bajo presión reducida hasta un residuo oleoso. El residuo oleoso se cristaliza en un solvente orgánico para proporcionar el producto final deseado de fórmula (I). El producto final puede convertirse en su sal según los procedimientos conocidos en la técnica anterior.
El solvente orgánico puede ser cualquier solvente inmiscible con el agua, por ejemplo, diclorometano o tolueno. El solvente de cristalización puede ser cualquier solvente orgánico que ayude a la cristalización, tal como metil tert-butil éter.
Los materiales de partida están fácilmente disponibles, o pueden prepararse según los procedimientos conocidos en la literatura, incluyendo las patentes anteriormente mencionadas.
Una forma de realización preferida del procedimiento comprende hacer reaccionar clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona y 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo en un solvente orgánico inmiscible con el agua, tal como diclorometano o tolueno, en presencia de cloruro de metil tributil amonio y solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio, separando la fase orgánica de diclorometano o tolueno, lavando la fase orgánica separada con agua, secando la fase orgánica sobre un desecante, filtrando la fase orgánica, evaporando la fase orgánica hasta un residuo oleoso y finalmente, cristalizando el residuo oleoso en un solvente orgánico, tal como metil tert n-butil éter, para dar 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3yl]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo. Este compuesto es un intermedio en la síntesis del compuesto 2-n-butil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metilo]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona, conocido por su nombre comercial (Irbesartan), y se puede convertir fácilmente en Ibesartan y sus sales de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos nº. 5.270.317. El compuesto Irbesartan antagoniza la acción de angiotensina II.
De esta forma, la N-alquilación mediante catálisis de transferencia de fase de acuerdo con el presente procedimiento proporciona condiciones que son superiores y ventajosas a las que las que se han descrito en la técnica anterior para la N-alquilación sin la catálisis de transferencia de fase. En el presente procedimiento no hay necesidad de cromatografía, y el producto final se aisla rápidamente por cristalización. Más aún, en el presente procedimiento no se necesitan detalles especiales de manipulación, ya que no se usan ni hidruro de sodio o potasio ni metóxido de sodio o potasio. Además, el tiempo de reacción en el presente procedimiento es corto, y por consecuencia da como resultado una productividad incrementada. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Preparación de 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo Alquilación en tolueno---NaOH al 50%
Una mezcla de 0,231 g (1,0 mmol) de clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona, 0,272 g (1,0 mmol) de 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, 24,4 \muL (0,075 mmol) de solución acuosa de cloruro de metil tributilamonio al 75%, 2,0 mL de tolueno y 2,0 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2,2 horas. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con 2 mL de agua y se separaron las dos fases. La fase orgánica se extrajo dos veces con 2 mL de agua, se evaporó bajo vacío para dar 0,33 g (85,7%) del compuesto del título.
RMN 1H: d (delta) 7,8-7,2 (m, 8H); 4,8 (s, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,0 (m, 8H); 1,6 (m,2H); 1,35 (m, 2H); 0,9 (t, 3H).
RMN 13C: d (delta) 186,7, 161,4, 144,6, 137,5, 137,1, 132,8, 129,9, 129,3 128,9, 128,1, 127,7, 127,0, 125,1, 118,5, 111,0, 76,5, 43,2, 37,3, 28,7, 27,7, 26,0, 22,2, 13,6.
Ejemplo 2 Preparación de 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo Alquilación en diclorometano- -NaOH al 33%
Una mezcla de 37 g, (160 mmoles) de clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona, 1,7 mL de una solución acuosa de cloruro de metil tributil amonio al 75%, 125 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 33% (10 N) y 125 mL de cloruro de metileno se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante cinco minutos. A esta mezcla vigorosamente agitada se añadió una solución de 44,34 g (163, mmoles determinado cuantitativamente mediante HPLC) de 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo en 400 mL de cloruro de metileno a lo largo de un periodo de 40 a 60 minutos. Después de esto, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó dos veces con 100 mL de agua. A continuación, la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo oleoso. El residuo oleoso se disolvió en 250 mL de metil butilo-terciario éter, y la el solución resultante se trató con 110 mL de HCl concentrado a una temperatura inferior a 40ºC. A continuación, la mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos, se dejó sedimentar, y las fases se separaron. La fase acuosa ácida se lavó una vez con 150 mL de metil butilo-terciario éter. A continuación, la fase acuosa ácida se dividió en dos porciones iguales, y una porción se usó para cristalización. Se añadieron a una porción agitada 25 mL de DMF y 25 mL de metil butilo-terciario éter y 55 mL de hidróxido de sodio acuoso al 33% a lo largo de un periodo de dos a tres horas. Se dejó agitando la lechada durante toda la noche y, a continuación, se añadió a la lechada un total de 50 mL de agua, y la lechada se dejó agitando durante 45 minutos más. Después de esto, la lechada se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo durante 35 minutos y se filtró. La torta húmeda remanente sobre el papel de filtro se lavó con una mezcla de agua y metil butilo-terciario éter de 90 mL/10 mL. A continuación, la torta se secó en un horno de vacío a 40ºC y una presión de 2,3 mm Hg para dar 23,3 g (rendimiento 75,4%) del compuesto del título con un HI en HPLC de laboratorio de 99,8.
Ejemplo 3 Preparación de 4'-[[2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metilo][1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo Alquilación en diclorometano- -NaOH al 33%
Una mezcla de 28,9 g (125 mmoles) de clorhidrato de 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona, 1,3 mL de solución acuosa cloruro de metil tributil amonio al 75%, 90 mL de hidróxido de sodio acuoso (10 N) 33% y 90 mL de cloruro de metileno se agitó vigorosamente durante 5 minutos a temperatura ambiente y, a continuación se enfrió hasta 7-12ºC. A esta mezcla vigorosamente agitada enfriada hasta 7-12ºC se añadió una solución de 36,04 g (132 mmoles, cantidad determinada de forma cuantitativa mediante HPLC) en 300 mL de cloruro de metileno de 4'-(bromometilo)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo a lo largo de un periodo de 70 minutos. Después de esto, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante media hora. A continuación, se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó dos veces con 90 mL de agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida hasta el mínimo volumen de agitación, y se añadió metil butilo-terciario éter. La concentración se continuó hasta desplazar el diclorometano, y el producto se cristalizó a partir de la solución de metil butilo-terciario éter. Los cristales se recogieron sobre un filtro, se lavaron con 120 ml de metil butilo-terciario éter frío y se secaron en un horno de vacío a 40ºC y presión de 3,1 mm Hg para dar 39,9 g (82.4%) del compuesto del título con un HI en el HPLC de laboratorio de 99,8.

Claims (3)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
11
en la que R es n-butilo, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar clorhidrato de 2-n-butil-1-3-diazaspiro[4.4]nonan-4-ona de fórmula II
12
en la que R es n-butilo con un 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo de fórmula III
13
en un solvente orgánico inmiscible con el agua en presencia de cloruro de metil-tributil amonio y una solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio;
b) separar la fase orgánica;
c) lavar la fase orgánica separada con agua;
d) secar y filtrar la fase orgánica;
e) evaporar la fase orgánica hasta un residuo oleoso; y
f) cristalizar el residuo oleoso en un solvente orgánico para dar el producto deseado de fórmula I.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en la que el solvente orgánico inmiscible con el agua de la etapa (a) es cloruro de metileno o tolueno.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en la que el solvente orgánico de la etapa (f) es metil tert-butil éter.
ES99904158T 1998-01-30 1999-01-20 Procedimiento de preparacion de un derivado heterociclico n-sustituido usando un catalizador de transferencia de fase. Expired - Lifetime ES2228006T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7310398P 1998-01-30 1998-01-30
US73103P 1998-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2228006T3 true ES2228006T3 (es) 2005-04-01

Family

ID=22111745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99904158T Expired - Lifetime ES2228006T3 (es) 1998-01-30 1999-01-20 Procedimiento de preparacion de un derivado heterociclico n-sustituido usando un catalizador de transferencia de fase.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6162922A (es)
EP (1) EP1060165B1 (es)
JP (2) JP4441114B2 (es)
KR (1) KR100546530B1 (es)
AT (1) ATE275135T1 (es)
AU (1) AU743018B2 (es)
CA (1) CA2318791A1 (es)
DE (1) DE69919849T2 (es)
DK (1) DK1060165T3 (es)
ES (1) ES2228006T3 (es)
HU (1) HU226770B1 (es)
IL (1) IL136357A (es)
PT (1) PT1060165E (es)
TW (1) TWI229076B (es)
WO (1) WO1999038847A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU218680B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
DE60308708T2 (de) * 2002-07-16 2007-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neue synthese von irbesartan
WO2005051943A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of highly pure irbesartan
EP1751123A4 (en) * 2004-05-20 2010-06-30 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR PREPARING IRBESARTAN
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
SI21848A (sl) * 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava seskvihidratne hidrokloridne soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
GB2419592A (en) * 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
ES2259909B1 (es) * 2005-02-28 2007-06-16 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis.
US7964737B2 (en) 2005-07-27 2011-06-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing 2-(n-butyl)-3-[[2′-(tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4] non-1-en-4-one
EP1764365A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process
EP2016073B1 (en) * 2006-04-07 2011-07-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of pure irbesartan
CN100413853C (zh) * 2006-09-21 2008-08-27 浙江海正药业股份有限公司 厄贝沙坦的合成中间体及其制备方法和制备药物的用途
WO2008087401A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Rainbow Engineering Services Sulfate salts of irbesartan and their preparation and pharmaceutical compositions
US7671273B2 (en) 2007-10-09 2010-03-02 International Business Machines Corporation Method and apparatus for facilitating signal transmission using differential transmission lines
US8609859B2 (en) 2009-04-08 2013-12-17 Ctx Life Sciences Pvt. Ltd. One pot process for preparing 2-butyl-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4] non-1-en-4-one (irbesartan)
CN101781287B (zh) * 2010-03-26 2013-03-20 天津大学 一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法
CN110487931A (zh) * 2019-08-21 2019-11-22 浙江华海药业股份有限公司 一种(e)-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的分析方法
WO2022094148A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Encodia, Inc. Conjugation reagents and methods using 1,2-cyclohexanediones

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0599999A1 (en) * 1991-08-19 1994-06-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2689887B1 (fr) * 1992-04-13 1995-06-23 Sanofi Elf Procede de preparation d'un derive de biphenyle.
JP2707390B2 (ja) * 1992-05-22 1998-01-28 壽製薬株式会社 シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
KR100546530B1 (ko) 2006-01-26
US6162922A (en) 2000-12-19
ATE275135T1 (de) 2004-09-15
PT1060165E (pt) 2004-12-31
JP2010018638A (ja) 2010-01-28
DE69919849D1 (de) 2004-10-07
CA2318791A1 (en) 1999-08-05
KR20010034477A (ko) 2001-04-25
WO1999038847A1 (en) 1999-08-05
HU226770B1 (en) 2009-09-28
EP1060165B1 (en) 2004-09-01
DK1060165T3 (da) 2004-11-22
DE69919849T2 (de) 2005-09-22
HUP0100898A3 (en) 2002-03-28
JP2002501946A (ja) 2002-01-22
AU743018B2 (en) 2002-01-17
EP1060165A1 (en) 2000-12-20
EP1060165A4 (en) 2002-07-31
TWI229076B (en) 2005-03-11
HUP0100898A2 (hu) 2002-02-28
AU2461599A (en) 1999-08-16
JP4441114B2 (ja) 2010-03-31
IL136357A (en) 2004-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2228006T3 (es) Procedimiento de preparacion de un derivado heterociclico n-sustituido usando un catalizador de transferencia de fase.
ES2204888T3 (es) Isociclos y heterociclos imidazo-condensados como antagonistas de angiotensina ii.
AU663565B2 (en) Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain, process for their preparation and their use
RU2047604C1 (ru) Замещенные азолы и способ их получения
ES2333169T3 (es) Procedimiento para la preparacion de valsartan.
JPH07110854B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製法
CA2764425C (en) Trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2h-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
CN107660206A (zh) 用于制备{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体
ES2259909B1 (es) Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis.
GB2213146A (en) Pyrimidine derivatives
SI21236A (sl) Postopek kristalizacije losartan kalija
US8106216B2 (en) Process for the preparation of Irbesartan
RU2435761C2 (ru) Соли 2'-(1н-тетразол-5-ил)-1, 1'-бифенил-4-карбоксальдегида с металлами
ES2312162T3 (es) Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan.
SK287854B6 (sk) Method for preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N- methyl-N-methylsulfonyl-amino)-5-pyrimidincarbaldehyde and its use
Jiang et al. Orthogonally Protected N-Methyl-Substituted a-Aminoglycines
FI88720B (fi) Framstaellningsfoerfarande av 4 (3h)-kinazolinoner och mellanprodukter
CN102746302B (zh) 1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法
SI21507A (sl) Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem