SI21848A

SI21848A - Priprava seskvihidratne hidrokloridne soli tetrazolskega derivata

Info

Publication number: SI21848A
Application number: SI200400220A
Authority: SI
Inventors: Silvo Zupancic; Matej Smrkolj; Renata Jakse
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2004-07-29
Publication date: 2006-02-28
Also published as: CN1993354B; CN1993354A; UA89193C2

Abstract

Predlozeni izum se nanasa na seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana. Irbesartan, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisanega seskvihidrata hidroklorida irbesartana, je lahko v katerekoli obliki, npr. lahko ga uporabimo, ce je vsebovan v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu s prisotnimi razlicnimi topili, ali v brezvodni ali katerikoli solvatirani ali hidratirani obliki, v amorfni ali katerikoli od znanih kristalnih oblik, ali v zmesi le-teh.

Description

Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na novo obliko 2-butil-l[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2-imidazolin-4.r-ciklopentan]-5-ona (v nadaljnjem besedilu imenovano z njenim generičnim imenom irbesartan) in na postopek za njeno pripravo.

TEHNIČNI PROBLEM

Irbesartan ali 2-butil-l-[2'-(17/-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2-imidazolin-4. Γciklopentan]-5-on je antagonist receptorjev angiotenzina II oziroma t.i. receptorjev AT-1 in AT-2. S tem, ko se namesto angiotenzina II na te receptorje veže irbesartan, je preprečeno vazokonstriktivno delovanje angiotenzina II, zato irbesartan deluje kot antihipertenzik. Spojina, ki jo v stanju tehnike pripravijo v obliki polimorfne oblike A, kristalizira v obliki stabilnih in nehigroskopnih iglic, ki jih lahko skladiščimo in vgrajujemo v farmacevtske formulacije, ne da bi ob tem razpadala. Imajo pa to pomanjkljivost, da je ob delu z njimi potrebna velika pazljivost pri pripravljanju farmacevtskih formulacij, ker je oblika A irbesartana zelo elektrostatična in se rada nabira na stenah posod, v katerih se nahaja, npr. na sitih, v tabletirkah ali v mlinih.

Delno so problem elektrostatičnosti rešili v WO 99/67236 oziroma EP 1089994, ki ščiti irbesartan posebne morfološke oblike kristalov, ki ima spremenjene lastnosti. Razmerje med dolžino in širino kristalov irbesartana te morfološke oblike kristalov znaša med 1:1 do 10:1, prednostno 1:1 do 5:1, njegova kapacitivnost pa 0 do -10 nC/g. Proces za njeno pripravo je označen s tem, da suspenzijo kristalov oblike A izpostavijo temperaturnemu osciliranju ali mehanskemu striženju, kar je v farmacevtski industriji zapleten, težko obvladljiv in slabo ponovljiv postopek.

Zato še vedno obstaja potreba po izboljšanem postopku za pripravo irbesartana z manjšo elektrostatičnostjo, s katerim bi se izognili zgoraj navedenim pomanjkljivostim in po katerem bi pripravili irbesartan s čistoto in elektrostatičnostjo, zaradi katere bi bil zelo prikladen za pripravo farmacevtskih formulacij v industrijskem merilu.

Ti problemi so rešeni s predloženim izumom.

STANJE TEHNIKE

Sinteza irbesartana je opisana v EP 0 454 511 BI. V prijavi EP 0 708 103 kot tudi v članku Bernhart, C. A; Perreaut, P. M., Ferrari, B. P. et al.: »A new series of imidazolones: Highly specific and potent nonpeptide ATI angiotensin II receptor antagonists«, J. Med. Chem. 1993, 36, str. 3371-80, omenjajo, da po postopku iz patenta EP 0 454 511 BI pripravijo obliko A.

EP 0 708 103 ščiti proces za pripravo obeh kristalnih oblik irbesartana, A in B, kristalno obliko B in farmacevtske kompozicije, ki jo vsebujejo. V stanju tehnike navajajo, da so kristali oblike A iz osnovnega patenta, oziroma članka, igličasti, nehigroskopni in da ne razpadajo. Omenjajo pa velike težave, ker so zelo elektrostatični in se zato radi nabirajo na stenah posod in aparatur. Če se za kristalizacijo irbesartana uporabi topilo, ki vsebuje manj kot 10% vode, nastane oblika A ^v primeru topilnega sistema, ki vsebuje več kot 10% vode, pa oblika B. Za slednjo so ugotovili, da kaže manjšo elektrostatičnost in daje enako stabilna kot oblika A in ne prehaja v prvo. Navajajo, da pH pri tem ne sme biti nižji od 2-3, sicer irbesartan B ne izpade. Pri obliki B gre za tavtomerno obliko irbesartana, kjer se vodikov atom v tetrazolskem obroču nahaja na N2 atomu. To potrjujejo tudi v članku Acta Cryst.,1998, C54, str. 808-810, kjer so objavili rentgensko strukturo.

V članku J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1998, str. 475-481 so objavili, da suspenzija irbesartana oblike A v vodni raztopini HCI pri pH = 2 po 36 urah na sobni temperaturi preide v obliko B. Oblika A se v vodi pretvori v obliko B pri pH od 2 do 8. Pri višjih pH prihaja do raztapljanja irbesartana in tvorbe soli. Obraten proces, pretvorba oblike B v obliko A ne poteče.

W0 99/67236 oziroma EP 1089994 ščiti irbesartan posebne morfološke oblike kristalov, ki ima spremenjene lastnosti, kjer znaša razmerje med dolžino in širino kristalov med 1:1 do 10:1, prednostno 1:1 do 5:1, njegova kapacitivnost pa 0 do -10 nC na gram irbesartana. Poleg posebne morfološke oblike kristalov ščiti tudi metodo za njegovo pripravo in farmacevtske kompozicije, ki ga vsebujejo. Metoda je označena s tem, da suspenzijo kristalov oblike A izpostavijo temperaturnemu osciliranju ali mehanskemu striženju, kar je v farmacevtski industriji zapleten in slabo ponovljiv postopek. Pri tem pride do prehoda v posebno morfološko obliko kristalov, ki ima zgoraj navedene spremenjene lastnosti.

WO 03/050110 opisuje pripravo nove amorfne oblike irbesartana in procesa za njegovo pripravo, ki vključuje raztapljanje kristalnih oblik A ali B v zmesi topil, ki jo sestavljajo halogenirani alkani in alkoholi, pri sobni temperaturi, ki mu sledi odparitev topil do suhega, amorfnega irbesartana.

US 5,541,209 opisuje uporabo irbesartana za zdravljenje in preprečevanje kardialne aritmije in pripravo natrijeve in kalijeve soli irbesartana iz bazičnih raztopin. Kot možne farmacevtsko sprejemljive soli, poleg bazičnih soli kot so natrijeva ali kalijeva sol, omenja tudi aminske soli, npr. trometamolsko, aminokislinske, kot so argininska in lizinska ter adicijske soli s kislinami, kot so hidroklorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, dihidrogenfosfat, metansulfonat, metilsulfat, maleat, fumarat in naftalen-2-sulfonat.

KRATEK OPIS SLIK

Sl. 1 prikazuje rentgenski praškovni difraktogram seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana

GLAVNA VSEBINA IZUMA

Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano hidratno obliko hidroklorida irbesartana, ki je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom in infrardečim spektrom, ki vsebuje 3 molekule vode in 2 molekuli hidroklorida na molekulo irbesartana. Seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana pripravimo iz vodnih suspenzij ali raztopin irbesartana s pH vrednostjo pod 1.2, prednostno v intervalu pH vrednosti med 1 in 0.5.

Irbesartan, uporabljen kot izhodni material, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko je v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu, brezvodni, solvatirani ali hidratirani obliki, amorfni ali katerikoli od znanih kristalnih oblik, ali v obliki zmesi le-teh.

Nepričakovano smo ugotovili, da iz vodne suspenzije ali raztopine, ki jo nakisamo do pH vrednosti pod 1.2, izpade seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana. S pripravo te soli se izognemo moteči elektrostatičnosti irbesartana, na ekonomičen in enostaven način, kije zelo primeren za uporabo pri delu v industrijskem merilu, nova oblika pa je izredno stabilna in tudi pri daljšem segrevanju pri povišanih temperaturah ne razpada.

V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe postopka.

PODROBEN OPIS IZUMA

Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano seskvihidratno obliko hidroklorida irbesartana, ki je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom in infrardečim spektrom, ki vsebuje 3 molekule vode in 2 molekuli hidroklorida na molekulo irbesartana. Seskvihidrat hidroklorida irbesartana pripravimo iz vodnih suspenzij ali raztopin irbesartana, ki jih nakisamo do pH vrednosti pod 1.2, prednostno v intervalu pH vrednosti med 1 in 0.5.

Rentgenske praškovne difraktograme smo posneli z difraktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO; CuK_a sevanje 0,1541874 nm.

Kot se tukaj uporabljata, sta naslednja okrajšana izraza: m se nanaša na močno relativno intenziteto od 30 do 100 % in s se nanaša na srednjo relativno intenziteto od 10 do 30 %.

Seskvihidratno obliko hidroklorida 2-butil-l-[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2imidazolin-4 l'-ciklopentan]-5-ona karakterizirajo naslednji podatki:

Tipičen rentgenski praškovni difraktogram predstavljajo naslednje 2-theta vrednosti, ki jih spremljajo oznake intenziteto:

Tabela 1:

[°2Th.]	Oznaka intenzitete
6.98	s
7.47	s
8.24	m
11.01	m
12.87	m
13.18	m
13.97	m
14.81	m
14.96	m
15.33	m
16.30	m
17.39	m
17.78	m
18.30	s
19.06	s
20.06	m
21.02	m
21.57	s

22.12	m
22.53	m
22.94	m
23.39	m
23.59	m
24.67	s
26,54	m
26,97	m
27,52	s
28,47	s
28,90	s
29,43	s

Prednostno seskvihidratno obliko hidroklorida 2-butil-l-[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]spiro[2-imidazolin-4.1'-ciklopentan]-5-ona karakterizirajo naslednje 2-theta vrednosti: 7.47, 8.24, 11.01, 15.33, 17.39, 22.53, 23.39.

IR spektri so bili posneti na PERKIN ELMER FT-IR Spectrometer SPECTRUM 1000.

Irbesartan, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisane seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko ga uporabimo, če je vsebovan v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu s prisotnimi različnimi topili, ali v brezvodni ali katerikoli solvatirani ali hidratirani obliki, v amorfni ali katerikoli od znanih kristalnih oblik, ali v zmesi le-teh.

Seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana, pripravljen in opisan v smislu predloženega izuma, lahko uporabimo tudi za pripravo drugih polimorfnih ali amorfne oblike irbesartana, ali njihovih zmesi.

Irbesartan, katerekoli znane oblike, ali njegovo sol, suspendiramo ali raztopimo v vodi v poljubnem razmerju, prednostno v razmerju 1:5 do 1:15 (m:m). Postopek lahko izvajamo pri temperaturah med 0°C in temperaturo refluksa, prednostno pri sobni temperaturi. Za dosego bolj homogene suspenzije lahko dodamo spojine, ki zmanjšajo površinsko napetost, prednostno dodamo pomožna topila kot so na primer alkoholi ali druga vodotopna organska topila, prednostno v količinah, ki ne presegajo 10% celotnega volumna.

Suspenzijo ali raztopino irbesartana nakisamo do pH vrednosti pod 1.2, prednostno v intervalu pH vrednosti med 1 in 0.5, s HCI, prednostno v njeni vodni raztopini. Koncentracija klorovodikove kisline mora biti dovolj visoka, da lahko dosežemo tak pH. Pri zgoraj navedenem pH mešamo suspenzijo, prednostno do 5h, pri temperaturi od 0 do 50 °C, prednostno pri sobni temperaturi. Odfiltriran produkt sušimo v vakuumu, 1-5 ur, pri temperaturah med 50°C in sobno temperaturo.

Količina vode, ki je lahko vezana na molekulo irbesartana je lahko od 5.5 do 7.0%, prednostno 6,2 do 6,4 % vode.

Seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana, ki je predmet predloženega izuma, se lahko uporabi za pripravo farmacevtskih kompozicij, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, diluenti, ekscipienti, aditivi, polnili, lubrikanti, vezivi, stabilizatorji, topili ali solvati.

Farmacevtska kompozicija je lahko v obliki tablet, kapsul, pastil, prahu, sirupa, raztopine, suspenzije, mazila ali dražejev in podobno, in lahko vsebuje umetne arome, sladila in podobno, v primernih trdnih ali tekočih nosilcih ali diluentih, ali v sterilnih medijih za pripravo injekcijskih raztopin ali suspenzij.

Predloženi izum je ponazorjen z naslednjim primerom, ne da bi bil z njim omejen.

Primer 1

1,5 g irbesartana smo suspendirali pri sobni temperaturi v 15 ml vode in dodali 1,5 ml metanola. Nato smo nakisali suspenzijo z IM HCI do pH 0,8. Porabili smo 6,8 ml te raztopine. Suspenzijo smo mešali 2 h pri sobni temperaturi in nato smo oborino odfiltrirali. Produkt smo sušili v vakuumskem sušilniku pri 50 °C 1 h in izolirali 1,58 g seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana.

IR (karakteristični vrhovi): 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741

NMR: ustreza irbesartanu

Voda (KF) 6,25 %

Elementna analiza za seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana:

Izračunana za irbesartan*HCl*1.5 H₂O:

61.03% C, 6.56% H, 17.08% N

Določena.

60.79% C, 6.70% H, 17.02% N

Claims

1. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, ki vsebuje 2 molekuli hidroklorida in 3 molekule vode na 2 molekuli irbesartana.

2. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, ki jo karakterizira rentgenski praškovni difraktogram iz Slike 1.

3. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, ki jo karakterizirajo naslednje 2-theta vrednosti v rentgenskem praškovnem difraktogramu: 6.98, 7.47, 8.24, 11.01, 12.87, 13.18, 13.97, 14.81, 14.96, 15.33, 16.30, 17.39, 17.78, 18.30, 19.06, 20.06, 21.02, 21.57, 22.12, 22.53, 22.94, 23.39, 23.59, 24.67, 26.54, 26.97, 27.52, 28.47, 28.90 in

29.43.

4. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana iz zahtevka 3, ki jo prednostno karakterizirajo naslednje 2-theta vrednosti: 7.47, 8.24, 11.01, 15.33, 17.39, 22.53,

23.39.

5. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, ki jo karakterizirajo značilni vrhovi v IR spektru pri 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741cm’¹.

6. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, ki po Karl-Fischerjevi metodi določanja vsebuje od 5.5 do 7.0%, prednostno 6,2 do 6,4 % vode.

7. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana iz zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da suspenzijo ali raztopino irbesartana v vodi nakisamo s HCI do pH vrednosti, ki je nižja od 1.2 in mešamo dokler ne izpade seskvihidrat hidroklorid irbesartana.

8. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 7, označen s tem, da vodni raztopini ali suspenziji irbesartana v vodi dodamo spojino, ki zmanjša površinsko napetost vode in jo nakisamo s HCI do pH vrednosti, ki je nižja od 1.2, prednostno v pH intervalu med 1 in 0.5, in mešamo nekaj ur pri temperaturah med 0°C in refluksom, prednostno pri sobni temperaturi, dokler ne izpade seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana.

9. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 7, označen s tem, da izpadli seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana sušimo v vakuumu, 1-5 ur, pri temperaturah med 50°C in sobno temperaturo.

10. Farmacevtska kompozicija, ki vsebuje seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana iz zahtevkov 1 do 6 in farmacevtsko sprejemljive nosilce, diluente, ekscipiente, aditive, polnila, lubrikante, veziva, stabilizatorje, topila ali solvate.

11. Farmacevtska kompozicija iz zahtevka 10, v obliki tablet, kapsul, pastil, prahu, sirupa, raztopine, suspenzije, mazila ali dražejev.

12. Farmacevtska kompozicija iz zahtevkov 10 in 11, za zdravljenje hipertenzije in srčnega popuščanja.

13. Uporaba seskvihidratne hidrokloridne soli iz zahtevkov 1 do 6 ali farmacevtske kompozicije iz zahtevkov 10 ali 11 za pripravo zdravila za zdravljenje hipertenzije ali srčnega popuščanja.