CZ339898A3 - Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny - Google Patents
Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ339898A3 CZ339898A3 CZ983398A CZ339898A CZ339898A3 CZ 339898 A3 CZ339898 A3 CZ 339898A3 CZ 983398 A CZ983398 A CZ 983398A CZ 339898 A CZ339898 A CZ 339898A CZ 339898 A3 CZ339898 A3 CZ 339898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- magnesium
- alkyl
- substituted
- methoxy
- sulfinyl
- Prior art date
Links
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- -1 sulfinyl heterocyclic compound Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDOHHSVOZCVHW-UHFFFAOYSA-N [Mg].FC1=CC=C2NC(=NC2=C1)S(=O)CC1=NC=CC(OCC2CC2)=C1 Chemical compound [Mg].FC1=CC=C2NC(=NC2=C1)S(=O)CC1=NC=CC(OCC2CC2)=C1 GSDOHHSVOZCVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBVHJCXYRFNPC-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;magnesium Chemical compound [Mg].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC LCBVHJCXYRFNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
• · · · · ·
Způsob přípravy horečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy hořečnatých solí substituovaných sulfinylheterocyklických sloučenin obsahujících imidazolovou část, stejně jako použití připravených hořečnatých solí v lékařství. Přesněji se předložený vynález týká přípravy hořečnatých solí substituovaných benzimidazolů, jako je hořečnatá sůl omeprazolu, a jejich jednotlivých enantiomerů.
Dosavadní stav techniky
Substituované benzimidazoly, jako jsou například sloučeniny s generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol, mají vlastnosti, které činí sloučeniny vhodnými jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin. Tato třída sloučenin je známa jako inhibitory protonové pumpy nebo inhibitory H+ K+ATPazy. Existuje řada patentů a patentových přihlášek, které popisují inhibitory protonové pumpy a způsoby jejich přípravy.
. .. V průmyslu existuje obecná „potřeba vyrábět, farmaceuticky aktivní sloučeniny postupy, které poskytují výrobky s vlastnostmi, díky nimž jsou vhodné pro farmaceutické prostředky; aby se s nimi dalo snadno manipulovat v celém rozsahu výroby, a aby měly dobrou stabilitu při skladování.
WO95/01977 popisuje novou horečnatou sůl omeprazolu s konkrétním stupněm krystalinity, pro který je výrobek vhodný pro farmaceutické prostředky. Nový výrobek je připravem postupem obsahujícím následující • · • ·
kroky: reakci omeprazolu s alkoxidem hořečnatým; oddělení anorganických solí z reakční směsi; krystalizaci hořečnaté soli omeprazolu a izolaci produktu.
ať
Alkoxid hořečnatý vzniká z kovového hořčíku, který vyžaduje specielní zpracovatelské podmínky. Použití alkoxidu hořečnatého v postupu vnáší možné potíže při tvorbě relativně nerozpustných hořečnatých solí, jako je hydroxid hořečnatý. Filtrace tohoto hydroxidu hořečnatého je komplikovaná vzhledem ke gelovatění a extrémně malé velikosti částic. Dřívější postup je poměrně t
&
komlikovaný, citlivý na vodu a vyžaduje speciélní podmínky. Dřívější postup má rovněž velké požadavky na vybavení ve formě tří reakčních nádob a separátoru. Existuje tudíž požadavek na účinnější postup, jehož výsledkem by byla kratší výrobní doba, menší reakční zařízení a poskytnutí větších výtěžků na objem.
Předložený vynález poskytuje zlepšení oproti postupu popsanému ve WO 95/01977 pro přípravu hořečnatých solí omeprazolu a jiných substituovaných benzimidazolů. Způsob přípravy konkrétních solí z jednotlivých enantiomerů omeprazolu, jako jsou hořečnaté soli, a způsob jejich přípravy, jsou popsány v EP 94917244.9.
Jak je diskutováno ve WO 95/01783 , jsou hořečnaté soli inhibitorů protonových pump, jako je hořečnatá sůl omeprazolu, zejména vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků, jako jsou tablety. Hořečnaté soli jsou stabilní, mohou být snadno purifikovány krystalizaci, a jsou snadno manipulovatelné při farmaceutických výrobách a postupech.
Podstata vynálezu ... ^ _ . - Předložený vynález poskytuje nový způsob přípravy hořečnatých solí substituovaných sulfinylheterocyklů obsahujících imidazolovou část a zejména derivátů substituovaného benzimidazolu. Výsledkem postupuje vysoký výtěžek na objem, menší požadavky na vybavení, menší spotřeba času, přijatelnost vzhledem k okolnímu prostředí a větší ekonomická účinnost, než u postupů popsaných ve výše zmíněných patentových přihláškách. Podle nového postupu se hořečnatá sůl substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny, obsahující imidazolovou část, připraví smísením substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny, obsahující imidazolovou část, se slabou bází, přednostně aminem nebo amoniakem, a zdrojem hořčíku, jako je organická nebo anorganická hořečnatá sůl nebo kombinace takových solí. Novým postupem podle předloženého vynálezu se vyvaruje vzniku hydroxidu horečnatého, například při přípravě hořečnaté soli omeprazolu.
Obdobně lze také postup použít při přípravě jiných solí substituovaných sulfinylheterocyklických sloučenin obsahujících imidazolovou část, například vícemocných solí, jako jsou vápenaté soli.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález poskytuje nový způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny obsahující imidazolovou část, s následujícím obecným vzorcem I
přičemž
N uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden atom uhlíku substituovaný R7 až Ri0 může být případně nahrazen atomem dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, popřípadě substituované fluorem, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenu, fenylalkylu a fenylalkoxyskupiny; přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být větvené nebo lineární a mohou obsahovat cyklické alkylskupiny, tak jako cykloalkylalkoxyskupiny;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu a aralkylu;
Ré je vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl a alkoxyskupina;
R7 až R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxylu, „ halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, , oxazolylu, trifluoralkylu, nebo sousední skupiny R7-R10 tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;
R11 je vodík nebo tvoří alkylenový řetězec dohromady s R3 a
R12 a RJ3 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, halogenu, alkylu nebo alkoxyskupiny, přičemž alkoxyskupiny mohou být větvené nebo přímé Ci-Cg-řetězce, a alkyl a alkoxyskupiny mohou obsahovat cyklické alkylskupiny, například cykloalkylalkyl.
Výhodně je substituovanou sulfinylheterocyklickou sloučeninou obsahující imidazolovou část, připravenou novým postupem, hořečnatá sůl vzorce I':
(I) kde
Ar je
Ri-. R,, jsou definovány výše v souvislosti se vzorcem I.
Nejvýhodněji sloučeniny připravené novým postupem jsou některé sloučeniny vzorců Ia až lh - - . ·. ·
N^/%/0CH3
N' ··· ···
(Ib)
Mg2+
(Ic) (Id)
och3 ochf2
CH2~S
N'
Mg
2+
OCH2CH2CH2OCH3
N CH2“S
Mg
2+ *
CH, ^X^N-CH2CH(CH3)2
Mg
2+ (Ie) (If) (Ig)
Substituovaná sulfinylheterocyklická sloučenina vzorce I se smísí/reaguje se slabou bází a zdrojem hořčíku, popřípadě za přítomnosti organického rozpouštědla. Po ukončení reakce se směs čistí, pokud je to nutné. Přednostně se produkt vysráží z filtrátu, podle potřeby přidáním příslušného rozpouštědla, například vody nebo acetonu, které umožní vysrážení produktu. Další výhodou, při použití vody, je zvýšení rozpustnosti anorganických solí a z toho vyplývající menší množství nečistot ve formě anorganických solí v získaném produktu. Získaný produkt může být dále zpracován rekrystalizací.
Nový postup podle předloženého vynálezu lze příkladně znázornit následujícím reakčním schématem, které ukazuje reakci mezi substituovaným benzimidazolem (HA) a slabou bází (B) za přítomnosti zdroje hořčíku (MgmXn).
2HA + 2B > MgA2 + — m .
(ΗΒ}—·Χ n
Ve výše uvedeném vzorci je HA substituovaný benzimidazol, H označuje nejkysejší proton uvedené sloučeniny, B je slabá báze a X je protiion k Mg2+ ve zdroji hořčíku (MgmXn).
Báze použitá při reakci nesmí být toxická, nebo může mít pouze nízký toxikologický účinek. Přednostně musí jít o slabou bází, aby se minimalizovalo ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
během reakce srážení špatně rozpustných anorganických horečnatých solí, jako hydroxid hořečnatý. Taková sraženina, například hydroxid hořečnatý, se normálně během postupu a ve výsledném produktu špatně odstraňuje.
Termínem slabá báze se míní báze, která má pKa nižší než alkoxidy a hydroxidy, ale vyšší než substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny při předloženém vynálezu, výhodně pKa od 7 do 12. Výhodněji je slabou bází organický amin nebo amoniak. Vzhledem k aspektům životního prostředí musí být přednostně bází zůstávající ve zbytku, ve formě amonných solí, které se snadno izolují, například filtrací nebo odstředěním, aby se minimalizoval únik znečišťujících látek na bázi dusíku, jako je amoniak.
Zdrojem hořčíku může být organická stejně jako anorganická horečnatá sůl, jako je octan hořečnatý, dusičnan hořečnatý, síran hořečnatý, uhličitany hořečnaté a chlorid hořečnatý, výhodně síran hořečnatý.
Pokud se v reakci použije rozpouštědlo, výhodně je to rozpouštědlo, které může být použito během celého postupu. Takovým rozpouštědlem je výhodně alkohol, například měthanol.
Postup není citlivý na teplotu a může probíhat při teplotě místnosti. Samozřejmě teplotní průběh a doba mohou být upraveny s ohledem na kvalitu a výtěžek získaného produktu.
Nový postup podle předloženého vynálezu lze například znázornit v obecnějších termínech na výrobě hořečnatých solí omeprazolu.
Hořečnatá sůl omeprazolu může být vytvořena v souladu s vynálezem zpracováním hmotnostního množství omeprazolu s hmotnostními množstvími vodného amoniaku a síranu hořečnatého v methanolu.
Pořadí vnášení různých reaktantů není pro vyráběný produkt rozhodující. Specifické pořadí může být upřednostňováno s ohledem na zařízení aktuálně v továrně používané.
ΒΒΒ
Β Β iO
I · · «
ΒΒ ··
ΒΒΒ
Β
ΒΒ
Teplota může být od -10 °C až do +50 °C, a výhodně je mezi 0 °C a teplotou místnosti. Po ukončení reakce jsou získané anorganické horečnaté soli odděleny ve vhodném zařízení, jako je odstředivka nebo tlakový filtr.
Teplota čirého roztoku je nastavena na -10 °C až +40 °C, výhodně 10 °C až 3 5 °C. Roztok může být naočkován krystaly hořečnaté soli omeprazolu a k zahájení srážení se přidá určité množství vody. Obsah vody není rozhodující, ale může být roven nebo menší než objem roztoku; výhodně je menší.
Vytvořený krystalický produkt se oddělí z matečné kapaliny (filtrátu) například odstředěním nebo filtrací. Jiné vhodné postupy mohou být použity pro oddělení produktu. Vyrobený krystalický produkt se promyje vodným methanolem a suší se za sníženého tlaku a zahřívání.
Způsob podle předloženého vynálezu je podrobněji popsán v následujících příkladech, které nejsou uvažovány jako omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyI]sulfinyl]-lHbenzimidazol (31,6 kg, 91,6 mol) spolu s vodným roztokem NH3 (7,4 kg, 107 mol) se přidá do methanolu (212 litrů). Do získané směsi se přidá při teplotě místnosti MgSCL x 7 H2O (17,6 kg, 69,9 mol). Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se vyčeří a přidá se voda (91 litrů). Směs se udržuje při míchání, aby produkt krystalizoval. Získaný produkt se odstředí a promyje se směsí MeOH/voda.
Produkt se suší za sníženého tlaku při 40 °C. Výtěžek: 71 %. (Obsah Mg: ’ nalezeno 3,47 %, teoreticky vypočteno 3,41 %).
Procenta krystalinity získaného produktu se měří difrakcí rentgenového záření (XRD) v prášku, jak je uvedeno dále: Tenká vrstva rozetřeného vzorku se nanese na rozříznutý křemíkový monokrystal s držákem nulového pozadí, který během měření rotuje. K získání difraktogramu od 1 nebo 2 0 2Θ do alespoň 35 ° se použije Cu Kot ozařování a konstantní nebo automatický antirozptylovač a divergenční štěrbiny.
% krystalinity se vypočítají podle vzorce % krystalinity = 100 x C / (A + C) kde
C je plocha píků v difraktogramu („krystalická plocha“),
A je plocha mezi píky a pozadím („amorfní plocha“).
Výpočet plochy se provádí mezi 4 a 33 ° 2Θ. Nejnižší hodnota intenzity nalezená v tomto intervalu je vybrána jako konstantní pozadí a odečtena od plochy A. Pokud se použije konstantních štěrbin, zvýšení pozadí při malých úhlech v důsledku vlivu primárního paprsku se také odečte od plochy A.
Krystalinita byla stanovena na 80 ± 5 % (interval výpočtu 4 až 33 °).
Příklad 2
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (25 g, 72,4 mmol) spolu s isopropylaminem (7,4 ml, 86,9 mmol)
se přidá do methanolu (100 ml). Do získané směsi se přidá MgSO4 x 7 H20 (8,85 g, 35,9 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se vyčeří a voda (100 ml) se přidává po kapkách. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (50 ml, 1:1). Produkt se suší při sníženém tlaku přes noc. Výtěžek: 95%.
(Obsah hořčíku: 3,41 %; teoreticky vypočtěno 3,41 %).
Příklad 3
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (25 g, 72,4 mmol) spolu s isopropylaminem (7,4 ml, 86,9 mmol) se přidá do methanolu (100 ml). Do získané směsi se přidá Mg(OAc)2 x 4 H20 (9,34 g, 43,6 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se vyčeří a voda (100 ml) se přidává po kapkách. Získaný produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (50 ml, 1:1). Produkt se suší při sníženém tlaku přes noc. Výtěžek: 92 %. (Obsah hořčíku: 3,42 %; teoreticky vypočtěno 3,41 %).
Příklad 4
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (25 g, 72,4 mmol) spolu s isopropylaminem (7,4 ml, 86,9 mmol) se přidá do methanolu (100 ml). Do směsi se přidá Mg(NO2)2 x 6 H20 (11,2 g, 43,7 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní, filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem (10 ml). Voda (100 ml) se přidává do spojených organických vrstev po kapkách. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí
MeOH/voda (50 ml, 1:1). Produkt se suší přes noc. Výtěžek. 89 %. (Obsah hořčíku: 3,39 %; teoreticky vypočtěno 3,41 %).
Příklad 5
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyljsulfinyl]- lH-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (1,0 g, 2,9 mmol) spolu s diethylaminem (0,35 ml, 3,4 mmol) se přidá do methanolu (9 ml). Do získané směsi se přidá MgCl2(142 mg, 1,5 mmol) v methanolu (2 ml) při teplotě místnosti. Po kapkách se přidává voda (6,5 ml). Získaný produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (20 ml, 1:1). Výtěžek: 76 %. (Obsah hořčíku: 3,38 %; teoreticky vypočtěno 3,41 %).
Příklad 6
Příprava hořečnaté soli (-)-5-fluor-2[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (-)-5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (20 g, 57,9 mmol) spolu s NH3 (7,5 ml, 100,2 mmol) se přidá do methanolu (80 ml). Do získané směsi se přidá MgSO4 x 7 H20 (11,4 g, 45,3 mmol) při teplotě místnosti. Směs se vyčeří. Během intenzivního míchání se přidává po kapkách voda (8 ml). Další část vody (72 ml) se přidává po kapkách po 75 minut. Směs se míchá dalších 50 minut, aby se produkt vysrážel. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (2 ml, 1:1). Produkt se suší při sníženém tlaku při 35 °C přes noc. Výtěžek: 61 %. (Obsah hořčíku: 3,40 %; teoreticky vypočtěno 3,41 %).
Příklad 7
• · • ·>
Příprava hořečnaté soli 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (10 g, 28,9 mmol) spolu s isopropylaminem (1,71 g, 28,9 mmol) se přidá do methanolu (40 ml). Do získané směsi se přidá MgCl2 (1,35 g, 14 mmol) při teplotě místnosti. Přebytek aminu se odpaří. Směs se vyčeří a po kapkách se přidává voda (56,5 ml). Směs se ochladí na teplotu 20 °C, produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (20 ml, 3:1). Získaný produkt se suší při sníženém tlaku při teplotě 50 °C přes noc. Výtěžek: 86 %. (Obsah hořčíku: 3,42 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 8
Příprava hořečnaté soli 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol (690 g, 1,97 mol) spolu s vodným NH3 (140 ml, 2,17 mol) se přidá do methanolu (2,4 litrů). Do získané směsi se přidá MgCl2 (105,2 g, 1,08 mol) v methanolu (940 ml). Směs se vyčeří a během intenzivního míchání se přidává voda (350 ml). Přidá se další část vody (3,15 litrů) a směs se míchá přes noc. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (1 litr, 4:1). Výtěžek: 91 %. (Obsah hořčíku: 3,46 %; teoreticky vypočtěno 3,41 %).
Příklad 9
Příprava hořečnaté soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (-)-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfinyl]lH-benzimidazol (10,6 g, 29 mmol) spolu s vodným amoniakem (3,8 ml 25%,
• · · · • · ♦· • · · » » • 15 ♦ · · · «· · · mmol) se přidá do methanolu (40 ml). Do roztoku se přidá MgSO4 x 7 H20 (5,7 g, 23 mmol). Po míchání během 10 minut se směs zfiltruje a filtrát se zředí methanolem (60 ml). Přidá se aceton (150 ml) a roztok se za míchání naočkuje krystaly. Po 14 hodinách se produkt izoluje filtrací a krystaly se promyjí methanolem/acetonem (50 ml). Produkt se suší přes noc. Výtěžek: 41 %. (Obsah hořčíku: nalezeno 3,33 %; vypočtěno pro (C^HisNsOaSjoMg 3,41 %).
Příklad 10
Příprava hořečnaté soli 5-difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu
5-Difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]- 1Hbenzimidazol (11,1 g, 29 mmol) spolu s vodným amoniakem (3,8 ml 25%, 50 mmol) se přidá do methanolu (60 ml). Do roztoku se přidá MgSO4 x 7 H20 (5,7 g, 23 mmol). Po míchání během 3 minut se směs zfiltruje. Do filtrátu se za míchání přidává po kapkách voda (40 ml). Po 30 minutách se produkt izoluje filtrací a krystaly se promyjí methanolem/vodou (25 ml). Produkt se suší při sníženém tlaku. Výtěžek: 67 %. (Obsah hořčíku: nalezeno 3,07 %; vypočtěno pro (Ci6Hi4N3O4S2)2Mg 3,08 %).
V současnosti je nejlepší typem provádění vynálezu postup popsaný v příkladu 1.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy horečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny obsahující imidazolovou část, obecného vzorce IXje neboR přičemžN uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaný R7 až Rio může být případně nahrazen atomem dusíku bez jakýchkoliv substituentů;Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, popřípadě substituované fluorem, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenu, fenylalkylu a fenylalkoxyskupiny; přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být větvené nebo lineární a mohou obsahovat cyklické alkylskupiny, tak jako cykloalkylalkoxyskupiny;R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu a aralkylu;Rď je vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl a alkoxyskupina;R7 až R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, oxazolylu, trifluoralkylu, nebo sousední skupiny R7 až R10 tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;Rn je vodík nebo tvoří alkylenový řetězec dohromady s R3 aRi2 a R13 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, halogenu, alkylu nebo alkoxyskupin, přičemž alkoxyskupiny mohou být větvené nebo přímé Ci-Cg-řetězce a alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou obsahovat cyklické alkylskupiny, například cykloalkylalkyl, vyznačující se tím, že se substituovaná sulfinylheterocyklická sloučenina vzorce I smísí se slabou bází a zdrojem hořčíku.• * • ·
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačujícíse tím, že se slabá báze zvolí ze skupiny organických aminů a amoniaku.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že slabou bází je amoniak.
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující setím, že se zdroj hořčíku zvolí ze skupiny organických a anorganických hořečnatých solí.
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující setím, že se zdroj hořčíku zvolí ze skupiny zahrnující octan hořečnatý, dusičnan hořečnatý, síran hořečnatý, uhličitany hořečnaté a chlorid hořečnatý, výhodně síran hořečnatý.
- 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující setím, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti vodného organického rozpouštědla.
- 8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se slabá báze a zdroj hořčíku zvolí k získání amonné soli, která se odstraní v průběhu uvedeného postupu filtrací.
- 9. Hořečnatá sůl 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, připravená způsobem podle některého z nároků 1 až 8.
- 10. Hořečnatá sůl (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu připravená postupem podle některého z nároků 1 až 8.
- 11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje hořečnatou sůl substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny vzorce I, připravenou postupem podle některého z nároků 1 až 8, jako účinnou složku, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601598A SE508669C2 (sv) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Nytt förfarande |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ339898A3 true CZ339898A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ295067B6 CZ295067B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=20402358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983398A CZ295067B6 (cs) | 1996-04-26 | 1997-04-22 | Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124464A (cs) |
| EP (1) | EP0897386B1 (cs) |
| JP (1) | JP4233115B2 (cs) |
| KR (1) | KR100468331B1 (cs) |
| CN (1) | CN1100776C (cs) |
| AR (1) | AR006640A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222904T1 (cs) |
| BR (1) | BR9708829A (cs) |
| CA (1) | CA2251636C (cs) |
| CZ (1) | CZ295067B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714987T2 (cs) |
| DK (1) | DK0897386T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2209A1 (cs) |
| EE (1) | EE03485B1 (cs) |
| EG (1) | EG23874A (cs) |
| ES (1) | ES2180981T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970210B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901798A3 (cs) |
| ID (1) | ID16685A (cs) |
| IL (1) | IL126716A (cs) |
| IS (1) | IS1984B (cs) |
| MA (1) | MA24143A1 (cs) |
| MY (1) | MY119011A (cs) |
| NO (1) | NO318850B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332154A (cs) |
| PL (1) | PL188824B1 (cs) |
| PT (1) | PT897386E (cs) |
| RS (1) | RS49718B (cs) |
| RU (1) | RU2163238C2 (cs) |
| SA (1) | SA97170759B1 (cs) |
| SE (1) | SE508669C2 (cs) |
| SI (1) | SI0897386T1 (cs) |
| SK (1) | SK282752B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN97068A1 (cs) |
| TR (1) | TR199802156T2 (cs) |
| TW (1) | TW420676B (cs) |
| UA (1) | UA51699C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997041114A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973153B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| WO2000028975A2 (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Astrazeneca Ab | Improved chemical process and pharmaceutical formulation |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| US7271182B2 (en) * | 2000-08-04 | 2007-09-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| DE60314105T2 (de) * | 2002-03-05 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Alkylammoniumsalze von omeprazol und esomeprazol |
| TW200410955A (en) * | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| DE10234617B4 (de) * | 2002-07-29 | 2013-04-04 | Nycomed Gmbh | Neues Salz von (S)-Pantoprazol |
| CN1728997A (zh) * | 2002-10-22 | 2006-02-01 | 兰贝克赛实验室有限公司 | (es)奥美拉唑的无定形盐 |
| WO2004046134A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation |
| EP1572680A2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-09-14 | Eva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, known pantoprazole sodium hydrates, processes for their preparation. |
| BRPI0407906A (pt) * | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfos de s-omeprazol |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| WO2005012289A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (r) - pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0302382D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| ITMI20031813A1 (it) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali. |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US20060141054A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-06-29 | Thomas Piccariello | Metal coordinated compositions |
| US8779175B2 (en) * | 2004-10-25 | 2014-07-15 | Synthonics, Inc. | Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients |
| US7799937B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-09-21 | Synthonics, Inc. | Metal coordinated compositions |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| US20080139623A1 (en) | 2006-06-12 | 2008-06-12 | Lilach Hedvati | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt |
| EP1947099A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| NZ579136A (en) | 2007-02-21 | 2012-05-25 | Cipla Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| US8106210B2 (en) * | 2007-10-08 | 2012-01-31 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| US20110207779A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Glenmark Generics Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium |
| EP2426111A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
| CN103467453A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种奥美拉唑镁原料药制备方法 |
| CN106397399A (zh) * | 2015-07-29 | 2017-02-15 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泮托拉唑镁的精制方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| IL76837A0 (en) * | 1984-10-31 | 1986-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzimidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| FI861772L (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| US4851419A (en) * | 1985-10-16 | 1989-07-25 | Fisons Plc | Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity |
| DD290192A5 (de) * | 1986-11-13 | 1991-05-23 | Eisai Co. Ltd,Jp | Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung |
| NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| WO1989000566A1 (fr) * | 1987-07-21 | 1989-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de pyridine et leurs utilisations en medecine |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| WO1993024480A1 (fr) * | 1992-06-01 | 1993-12-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de pyridine et son utilisation medicinale |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| US5374730A (en) * | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
| JP3350054B2 (ja) * | 1994-07-08 | 2002-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ |
-
1996
- 1996-04-26 SE SE9601598A patent/SE508669C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-29 SA SA97170759A patent/SA97170759B1/ar unknown
- 1997-04-14 TW TW086104766A patent/TW420676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 ZA ZA9703153A patent/ZA973153B/xx unknown
- 1997-04-14 AR ARP970101488A patent/AR006640A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-15 TN TNTNSN97068A patent/TNSN97068A1/fr unknown
- 1997-04-17 MA MA24558A patent/MA24143A1/fr unknown
- 1997-04-20 DZ DZ970056A patent/DZ2209A1/fr active
- 1997-04-21 HR HR970210A patent/HRP970210B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 EE EE9800363A patent/EE03485B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CA CA002251636A patent/CA2251636C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 NZ NZ332154A patent/NZ332154A/en unknown
- 1997-04-22 AT AT97921045T patent/ATE222904T1/de active
- 1997-04-22 TR TR1998/02156T patent/TR199802156T2/xx unknown
- 1997-04-22 BR BR9708829A patent/BR9708829A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 EG EG32297A patent/EG23874A/xx active
- 1997-04-22 HU HU9901798A patent/HUP9901798A3/hu unknown
- 1997-04-22 SK SK1407-98A patent/SK282752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 RU RU98121016/04A patent/RU2163238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 WO PCT/SE1997/000674 patent/WO1997041114A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 DK DK97921045T patent/DK0897386T3/da active
- 1997-04-22 CZ CZ19983398A patent/CZ295067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 ID IDP971342A patent/ID16685A/id unknown
- 1997-04-22 DE DE69714987T patent/DE69714987T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 ES ES97921045T patent/ES2180981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 PL PL97329683A patent/PL188824B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 SI SI9730402T patent/SI0897386T1/xx unknown
- 1997-04-22 CN CN97194114A patent/CN1100776C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 IL IL12671697A patent/IL126716A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 PT PT97921045T patent/PT897386E/pt unknown
- 1997-04-22 JP JP53879697A patent/JP4233115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 KR KR10-1998-0708556A patent/KR100468331B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 US US08/860,825 patent/US6124464A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 UA UA98105319A patent/UA51699C2/uk unknown
- 1997-04-22 EP EP97921045A patent/EP0897386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 MY MYPI97001748A patent/MY119011A/en unknown
-
1998
- 1998-10-14 RS YUP-448/98A patent/RS49718B/sr unknown
- 1998-10-19 IS IS4872A patent/IS1984B/is unknown
- 1998-10-21 NO NO19984903A patent/NO318850B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ339898A3 (cs) | Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny | |
| AU2010201457B2 (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| KR100580987B1 (ko) | 오메프라졸 나트륨염 | |
| CA2284470C (en) | New crystalline form of omeprazole | |
| US4241072A (en) | Substituted ureas and processes for their preparation | |
| US20100113527A1 (en) | Crystalline forms of dexlansoprazole | |
| JP3793583B2 (ja) | 抗菌性化合物の結晶 | |
| AU711345C (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| MXPA98008790A (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a heterocicle of sulfinyl sustitu | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| HK1016978B (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| EP2467375A1 (en) | Forms of dexlansoprazole and processes for the preparation thereof | |
| US4293703A (en) | Imidazole or imidazoline substituted ureas | |
| HK1157760B (en) | Benzimidazol-carbonyl-pyridinyl-amino-propionic acid ethyl ester hemihydrate and use thereof | |
| HK1096682B (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| MXPA01004651A (es) | Nueva forma cristalina de omeprazol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120422 |