PT1487818E - Sais de alquilamónio de omeprazole e esomeprazole - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "SAIS DE ALQUILAMÓNIO DE OMEPRAZOLE E ESOMEPRAZOLE"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos sais de 5-metoxi-2--[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazole ou a sais dos seus enantiómeros individuais em forma pura e isolada. Especificamente, refere-se a sais de alquilamónio dos compostos, mais especificamente sais de alquilamónio primários dos compostos. A presente invenção também se refere a processos para a preparação de certos sais de alquilamónio de omeprazole e esomeprazole em forma pura e isolada e com composições farmacêuticas que os contêm.
Antecedentes da invenção e técnica anterior 0 composto 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-ltf-benzimidazole, tendo o nome genérico de omeprazole, e os seus sais terapeuticamente aceitáveis estão descritos no documento EP 0005129. O omeprazole é um sulfóxido e um composto quiral, em que o átomo de enxofre é o centro estereogénico. Assim, o omeprazole é uma mistura racémica dos seus dois enantiómeros individuais, o enantiómero R e S de omeprazole, aqui referidos como í?-omeprazole e S-omeprazole, tendo o último o nome genérico de esomeprazole. A configuração absoluta dos enantiómeros do omeprazole foi determinada por um estudo por raios X de um derivado N-alquilado do enantiómero R. 1 0 omeprazole e o esomeprazole são inibidores da bomba de protões, e são úteis como agentes anti-úlceras. Num sentido mais geral, o omeprazole e o esomeprazole podem ser utilizados para prevenção e tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em mamíferos e especialmente no homem.
Sais alcalinos específicos de omeprazole estão descritos no documento EP 0124495. Aqui, são descritos sais de amónio quaternário e sais de guanidina de omeprazole. O documento WO 97/41114 divulga processos para a preparação de sais de magnésio de benzimidazoles, incluindo o sal de magnésio de omeprazole. Contudo, nestes documentos não são mencionados sais de omeprazole preparados a partir de aminas primárias.
Certos sais dos enantiómeros individuais do omeprazole e a sua preparação são divulgados no documento WO 94/27988, por exemplo, são mencionados sais de amónio quaternário de esomeprazole. Contudo, não são divulgados nem sugeridos sais utilizando aminas primárias, secundárias ou terciárias. Os sais de esomeprazole descritos têm propriedades farmacocinéticas e matabólicas melhoradas, que vão dar um perfil terapêutico melhorado, tal como um menor grau de variação inter-indivíduos. Os documentos WO 96/02535 e WO 98/54171 divulgam processos preferidos para preparação de esomeprazole e seus sais.
Na formulação de composições de fármacos, é importante para o ingrediente farmacêutico activo estar numa forma em que possa ser convenientemente manuseado e processado. Isto é de importância não só do ponto de vista da obtenção de um processo de produção comercialmente viável, mas também do ponto de vista da produção subsequente de formulações farmacêuticas (e. g. formas de dosagem orais, tais como comprimidos) compreendendo o ingrediente farmacêutico activo. 2
Além disso, no fabrico de composições farmacêuticas orais, é importante que seja proporcionado um perfil de concentração no plasma fiável, reprodutível e constante do ingrediente farmacêutico activo após a administração a um doente. A estabilidade química, estabilidade no estado sólido e "estabilidade em armazenamento" do ingrediente farmacêutico activo são propriedades importantes para um composto activo farmacêutico. 0 ingrediente farmacêutico activo e as composições que o contêm devem ser capazes de ser efectivamente armazenados durante períodos de tempo apreciáveis, sem apresentar uma alteração significativa das características físico-químicas do ingrediente farmacêutico activo, e. g. a sua composição química, densidade, higroscopia e solubilidade. Assim, no fabrico de composições de fármacos comercialmente viáveis e farmaceuticamente aceitáveis é importante, sempre que possível, proporcionar o ingrediente farmacêutico activo numa forma substancialmente cristalina e estável.
Desenhos A Figura 1 é um difractograma de raios X de pó do sal de terc-butilamónio de omeprazole. A Figura 2 é um difractograma de raios X de pó do sal de terc-butilamónio de esomeprazole.
Descrição da invenção A presente invenção refere-se a novos sais de alquilamónio com a fórmula (I) seguinte incluindo os compostos Ia, Ib e Ic: 3
Fórmula Ia: sais de alquilamónio de omeprazole racémico Fórmula Ib: sais de alquilamónio do enantiómero (S) do omeprazole Fórmula Ic: sais de alquilamónio do enantiómero (R) do omeprazole em que Ri é seleccionado de um grupo alquiloCi-C]_2 linear, ramificado ou cíclico; R2 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-Ci2 linear, ramificado ou cíclico; e R3 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-Ci2 linear, ramificado ou cíclico.
Além disso, o composto da invenção é um sal de alquilamónio de Fórmula Ia e Ib em que os substituintes R]_, R2 e R3 são definidos como a seguir: Ri é um grupo alquiloCi-Cg linear ou ramificado; R2 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-C6 linear ou ramificado; R3 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-Cg linear ou ramificado.
Num aspecto adicional da invenção o NHRiR2R3+ tem um valor de pKa igual ou superior a 10. É mais preferido um valor de pKa igual ou superior a 10,5. 4
Os compostos da invenção podem ser preparados na forma de solvatos, hidratos e anidratos.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona processos para a preparação de sais de alquilamónio de omeprazole e de esomeprazole. Verificou-se, surpreendentemente, que sais de alquilamónio de omeprazole e sais de alquilamónio dos seus enantiómeros R e S podem ser obtidos num estado cristalino bem definido. Mais especificamente, os compostos sal de terc-butilamónio de omeprazole e sal de terc-butilamónio de esomeprazole de acordo com a presente invenção são caracterizados por serem altamente cristalinos, com uma estrutura bem definida. 0 nome químico sal de terc-butil amónio de 5-metoxi-2-[[(4--metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lfí-benzimidazo- le bem como o nome químico sal de terc-butilamónio de S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-sulfinil ]-lfí-benzimidazole não significa necessariamente que o grupo metoxilo das duas unidades de benzimidazole está na posição 5 mas também pode estar na posição 6, ou pode haver misturas dos dois.
Uma forma de realização da invenção é um composto de Fórmula Ia e Ib em que,
Rl é seleccionado de grupo alquiloC]_-Ci2 linear ou ramificado, ou grupo alquiloC3-C]_2 cíclico em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-Cg ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2, 3 grupos metilo; e R2 e 5 R3 são hidrogénio.
Outra forma de realização da invenção é um composto de Fórmula Ia e Ib em que R2 e R3 são hidrogénio, e Ri tem qualquer dos significados definidos nos parágrafos a) a g) adiante: a) Ri é um grupo alquiloC2_Ci 1 linear ou ramificado, ou um grupo alquiloC3-Cn ciclico em que 0 grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C6 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2, 3 grupos metilo; b) Ri é um grupo alquiloC3-Cio linear, ramificado ou cíclico, em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C6 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo; c) Ri é seleccionado de um grupo alquiloCzi-Cg linear, ramificado ou cíclico, em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C6 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo; d) Ri é seleccionado de um grupo alquiloC4-C8 linear, ramificado ou cíclico, em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um 6 grupo alquiloC3-C6 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo; e) Ri é seleccionado de um grupo alquiloC4-C7 linear, ramificado ou cíclico em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C6 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo; f) Ri é seleccionado de um grupo alquiloCi-C6 linear, ramificado ou cíclico, em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C5 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo; g) Ri é seleccionado de um grupo alquiloC4 linear, ramificado ou cíclico, em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "grupo alquiloCi-Ci2 linear" é um grupo alquilo linear com 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo incluem, mas não estão limitados a metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 7 octilo, nonilo, decanilo. 0 termo "grupo alquiloC]_-Ci2 ramificado" é um grupo alquilo ramificado com 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo incluem, mas não estão limitados a iso-propilo, isso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo. 0 termo "grupo alquiloC3-C]_2 cíclico" é um grupo alquilo cíclico com 3 a 12 átomos de carbono. 0 grupo cíclico pode ser um grupo mono, di ou policíclico, e também pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo. Exemplos do referido grupo incluem, mas não estão limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo.
Num aspecto adicional da invenção, o NHRiR2R3+ tem um valor de pKa que é igual a ou mais do que 10. É mais preferido um valor de mais do que 10,5.
Outra forma de realização da invenção é o sal de terc-butilamónio (í. e. sal de 2-metil-2-propano amónio) de esomeprazole. Este composto da invenção é caracterizado por proporcionar um padrão de difracção de raios X de pó como na figura 2, apresentando substancialmente os seguintes valores d e intensidades: valor d (Â) Intensidade relativa valor d (Â) Intensidade relativa valor d (Â) Intensidade relativa LO \—1 vs 4,92 vs 3,41 m 10,0 vs 4,87 vs 3,19 m 7,3 vs 4,80 vs 3,14 s oo m 4,56 s 3,14 s 6, 6 s 4,49 m 3,10 m 6,1 m 4,39 s 2,98 m 5,9 s 4,30 vs 2,91 m 5, 8 vs 4,03 s 2,85 m 5, 5 V 3,88 vs 2,81 m 5,4 m 3,67 vs 2,78 m 5, 3 m 3,67 s 2,63 s 5,1 vs 3,62 s 2,34 m 5, 0 s 3,57 m 2,32 m
Outra forma de realização da invenção é o sal de terc-butilamónio de omeprazole. Este composto da invenção é caracterizado por proporcionar um padrão de difracção de raios X de pó como na figura 1, apresentando substancialmente os seguintes valores d e intensidades: valor d (Â) Intensidade relativa valor d (Â) Intensidade relativa valor d (Â) Intensidade relativa LO T—1 vs 5,1 s 3,70 s o 1—1 vs 4,93 s 3, 65 s 10,3 vs 4,81 s 3,59 m 7,2 vs 4,60 s 3,11 s co m 4,42 s 3,08 s 6,2 m 4,37 s 3,02 m 6,0 m 4,37 s 2,92 m 5, 8 vs 4,34 vs 2,60 m 5, 5 s 4,02 m 5,1 vs 3,86 vs 9
Os picos, identificados com valores d calculados a partir da fórmula de Bragg e intensidade, foram extraídos do difractograma do sal de terc-butilamónio de esomeprazole e omeprazole, respectivamente. As intensidades relativas são menos fiáveis e em vez de valores numéricos, utiliza-se as seguintes definições: % de Intensidade relativa* Definição 25-100 vs (muito forte) 10-25 s (forte) 3-10 m (média) 1-3 w (fraca) *as intensidade relativas são derivadas dos difractogramas determinadas com fendas variáveis. Os valores da distância em XRPD podem variar na gama de ±2 na última casa decimal. A análise por difracção de raios X de pó (XRPD) foi realizada em amostras de sal de terc-butilamónio de omeprazole e em amostras de sal de terc-butilamónio de esomeprazole, de acordo com métodos correntes, por exemplo, os descritos em Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentais of Crystallography,
Oxford University Press; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nova Iorque; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; ou Klug, Η. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nova Iorque. As análises de raios X foram realizadas utilizando um difractómetro Siemens D5000.
Os compostos da invenção são caracterizados pelas posições e intensidades dos picos no difractograma de raios X de pó, bem 10 como pelos parâmetros da célula unitária. Além disso, os compostos da invenção podiam ser caracterizados por RMN de XH, IV, FTIV e espectroscopia Raman.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona processos para a preparação de sais de alquilamónio de omeprazole e de esomeprazole. Processos adequados para a formação de sais são cristalização induzida por temperatura, cristalização rápida a temperatura elevada, cristalização lenta à temperatura ambiente, recristalização térmica e cristalização por evaporação.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona processos para a preparação de sais de alquilamónio de omeprazole e de esomeprazole, que compreendem os passos seguintes: omeprazole ou esomeprazole é dissolvido ou formado in situ num solvente adequado, tais como acetonitrilo ou éter terc-butilmetílico. A alquilamina é adicionada com agitação. Forma-se um precipitado do sal do composto e o precipitado é separado por filtração. 0 composto obtido é lavado com um solvente e os cristais obtidos são secos.
Um aspecto adicional da invenção é que uma cristalização do produto permite que o sal possa ser rapidamente e facilmente removido por filtração e seco, diminuindo assim o tempo de processamento. A adição de uma alquilamina pode ser realizada facilmente e convenientemente em grande escala, uma vez que as alquilaminas preferidas para a realização da presente invenção são líquidos tendo baixa viscosidade. Além disso, durante o processo, qualquer excesso da alquilamina é facilmente removido por secagem uma vez que é preferida a utilização de alquilaminas com baixo ponto de ebulição. Assim, a alquilamina utilizada na reacção pode ser adicionada em excesso, o que é de vantagem considerável na produção em grande escala. 11
Ainda outro aspecto da invenção é que os novos compostos podem ser de interesse como intermediários na síntese de outros compostos, tais como sais de magnésio de omeprazole e de esomeprazole, que são os componentes farmaceuticamente activos em produtos com os nomes comerciais Losec®, MUPS® e Nexitua®. Durante a síntese do componente activo para Nexium®, i. e. o sal de magnésio de esomeprazole, pode ser utilizado um catalisador de titânio no passo de oxidação antes dos passos de formação do sal. A síntese normalmente decorre com a formação de sal monovalente de esomeprazole por adição de um hidróxido ou alcóxido monovalente. Este sal monovalente de esomeprazole, tais como os sais de sódio ou de potássio, é em seguida convertido no sal de magnésio. Os sais inorgânicos de titânio insolúveis, tal como óxido de titânio, estão a ser formados quando bases fortes tais como alcóxidos de sódio ou de potássio estão a ser adicionadas a uma solução de catalisadores de titânio. Utilizando uma alquilamina como agente de formação de sal, em vez de se utilizar uma base contendo sódio ou potássio, evita o risco de sais inorgânicos de titânio serem co-precipitados com o sal desejado. Mesmo se o catalisador de titânio puder reagir com a alquilamina, pode formar-se um complexo solúvel da alquilamina e titânio, que pode ficar na solução quando se remove por filtração o sal de alquilamónio desejado do composto de benzimidazole.
Como sais intermediários de síntese, são desejados os sais de alquilamónio de omeprazole e de esomeprazole que podem ser obtidos de aminas facilmente removíveis. Em processos anteriormente conhecidos para produção de sais de esomeprazole (descritos nos documentos WO 96/02535 e WO 98/54171) é realizada uma permuta do ião metálico. Por exemplo, no processo para produção de sal de magnésio de esomeprazole, é formado um sal intermediário consistindo no sal de potássio de esomeprazole que 12 pode resultar em resíduos de iões potássio como impurezas iónicas no sal de magnésio de esomeprazole desejado.
Por preparação e utilização dos sais de alquilamónio como sais intermediários, são evitados componentes indesejados no produto final, i. e. o sal de magnésio, uma vez está a ser libertada alquilamina durante a adição de uma fonte de magnésio. A alquilamina libertada pode, então, ser removida por secagem do sal de magnésio em vácuo ou por lavagem do sal de magnésio.
Os compostos da invenção são, surpreendentemente, facilmente solúveis em água. Esta propriedade é uma grande vantagem, por exemplo quando deve ser preparada uma formulação i.v. As soluções contendo o sal de alquilamónio de omeprazole ou o sal de alquilamónio de esomeprazole dissolvido e ionizado têm um pH mais baixo do que as correspondentes soluções preparadas a partir de sais alcalinos de omeprazole e de esomeprazole anteriormente conhecidos. Uma solução menos básica é vantajosa para administração i.v.
Os sais de terc-butilamónio de omeprazole e de esomeprazole exemplificados, respectivamente, estão em formas cristalinas. Apresentam propriedades vantajosas, tais como manuseamento conveniente bem como estabilidade química e no estado sólido. Os produtos obtidos de acordo com a presente invenção são produtos cristalinos bem definidos. Esses produtos cristalinos conferem processabilidade fácil durante o fabrico de formas de dosagem adequadas. Um produto cristalino é fácil de manusear durante a moagem, filtração e formação de comprimidos. Os processos têm reprodutibilidade elevada. Além disso, a estabilidade é melhorada quando se obtém uma forma cristalina bem definida do composto. Estas propriedades são muito valiosas considerando formas de dosagem, tal como e. g., comprimidos. 13
Os compostos da invenção são eficazes como inibidores da secreção de ácido gástrico e são úteis como um agente anti-úlceras. Num sentido mais geral, podem ser utilizados para prevenção e tratamento de estados relacionados com ácido gástrico em mamíferos e especialmente no homem, incluindo e. g. esofagite de refluxo, gastrite, duodenite, úlcera gástrica e úlcera duodenal. Além disso, podem ser utilizados para o tratamento de outros distúrbios gastrointestinais onde é desejável efeito inibidor de ácido gástrico e. g. em doentes em terapia com NSAID, em doentes com dispepsia não ulcerosa, em doentes com doença de refluxo gastro-esofágica sintomática, e em doentes com gastrinomas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados em doentes em situações de cuidados intensivos, em doentes com hemorragia gastrointestinal superior aguda, pré-e pós-operatoriamente, para prevenir aspiração de ácido gástrico, para impedir e tratar ulceração por stress e asma, e para melhoramento do sono. Além disso, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de psoríase bem como no tratamento de infecções por Helicobacter e doenças relacionadas com estas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratamento de estados inflamatórios em mamíferos, incluindo o homem.
Para evitar dúvidas, por "tratamento" pretende-se incluir o tratamento terapêutico como também a profilaxia de um estado.
Pode ser utilizada qualquer via de administração adequada para proporcionar ao doente uma dosagem eficaz do sal de alquilamónio de omeprazole ou de esomeprazole, de acordo com a invenção. Por exemplo, pode utilizar-se formulações perorais ou parentéricas e semelhantes. As formas de dosagem incluem cápsulas, comprimidos, dispersões, suspensões e semelhantes. É ainda proporcionada uma composição farmacêutica 14 compreendendo o composto de acordo com a invenção como ingrediente activo, em associação com um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. As composições compreendendo outros ingredientes terapêuticos têm interesse especial no tratamento de infecções por Helicobacter. A invenção também proporciona a utilização dos compostos para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um estado relacionado com ácido gástrico e um método de tratamento de um estado relacionado com ácido gástrico, método esse que compreende a administração ao indivíduo que sofre do referido estado de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de acordo com a invenção. A composição da invenção inclui composições adequadas para administração perorai ou parentérica. A via mais preferida é a via oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitárias, e preparadas por quaisquer métodos conhecidos na técnica de farmácia.
Na prática da invenção, a via de administração mais adequada bem como a dimensão de uma dose terapêutica dos compostos de acordo com a invenção dependerão, em qualquer caso, da natureza e da gravidade da doença a ser tratada. A dose, e frequência da dose, também podem variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do doente individual. Podem ser necessários requisitos especiais para doentes que têm síndroma de Zollinger-Ellison, tal como uma necessidade de doses mais elevadas do que o doente médio. As crianças e os doentes com doenças do fígado geralmente beneficiarão de doses que são um tanto mais baixas do que a média. Assim, em alguns estados pode ser necessário utilizar doses fora das gamas indicadas adiante, por exemplo, tratamentos de longo prazo podem requerer dosagem menor. Essas doses maiores e menores estão dentro do âmbito da presente invenção. Essas doses diárias podem variar entre 5 mg a 15 300 mg.
Em geral, uma forma de dosagem oral adequada do composto da invenção pode abranger uma gama de dosagem de 5 mg a 300 mg de dose diária total, administrada numa dose única ou em doses igualmente divididas. Uma gama de dosagem preferida é desde 10 mg a 80 mg. O composto da invenção pode ser combinado como o ingrediente activo em mistura intima com um veiculo farmacêutico, de acordo com técnicas convencionais, tais como as formulações orais descritas nos documentos WO 96/01623 e EP 0247983, cujas descrições são dadas como aqui integralmente incluídas por citação.
Também podem ser utilizadas preparações de combinação compreendendo os compostos da invenção e outros ingredientes activos. Exemplos desses ingredientes activos incluem, mas não estão limitados a compostos antibacterianos, agentes anti-inflamatórios não esteróides, agentes antácidos, alginatos e agentes procinéticos.
Os exemplos adiante vão ilustrar, adicionalmente, a preparação do composto da invenção, de acordo com diferentes vias processuais e incluindo novos intermediários. Estes exemplos não têm a intenção de limitar o âmbito da invenção tal como aqui definida acima ou como reivindicado a seguir.
Exemplos
Exemplo 1: sal de terc-butilamónio de 5-metoxi-2-[[(4-me-toxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-li7-benzimidazole. 16
Omeprazole (1,0 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em éter terc-butilmetílico (10 mL) a 60-70 °C. Adicionou-se terc-butila-mina (0,60 g, 8,1 mmol) e a mistura foi, então, arrefecida à temperatura ambiente com o que o produto cristalizou. O precipitado formado foi removido por filtração e lavado com éter terc-butilmetilico. O composto em epigrafe foi obtido como um sólido branco. RMN de 1 H (500 MHz, CDCI3) : 1,2 (s, 9H) , 2,2, (s, 3H), 2,3, (s, 3H), 3, 6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (bs, 3H), 4,7 (m, 2H), 6,9 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8, 2 (s, 1H) . O composto preparado foi analisado por XRPD resultando no difractograma ilustrado na Figura 1.
Exemplo 2: Sal de terc-butilamónio de S-5-metoxi-2-[[(4-me-toxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazole.
Dissolveu-se sal de sódio de esomeprazole em água e o esomeprazole foi precipitado pela adição de dióxido de carbono.
Esomeprazole (1,0 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se terc-butilamina (0,42 g, 5,7 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado formado foi removido por filtração e lavado com acetonitrilo (5 mL) . Obteve-se 714 mg (59%) do composto em epigrafe.
Rotação óptica [(X]d^ +26,1 (solução a 1% em água) RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3): 1,15 (s, 9H) , 2,20 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,14 (bs, 3H) , 4,69-4,80 17 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,20 (s, 1H) . O composto preparado foi analisado por XRPD resultando no difractograma ilustrado na Figura 2 .
Lisboa, 6 de Julho de 2007 18
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Sal de NHRiR2R3+ de omeprazole ou de esomeprazole, em que Rl é um alquiloC]_-Ci2 linear ou ramificado; ou um alquiloC3-Ci2 cíclico; em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C5 ou alquilenoC3-C6 cíclicos ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou o grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo; e R2 e R3 são hidrogénio.
- 2. Sal de NHR1R2R3"1" de omeprazole ou de esomeprazole de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é seleccionado de um grupo alquiloC3-Cg cíclico; em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3-C5 ou alquileno cíclico ou com um grupo fenilo ou fenileno; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico ou 0 grupo fenilo ou fenileno está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo.
- 3. Sal de NHRiR2R3+ de omeprazole ou de esomeprazole de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que Rl é seleccionado de um grupo alquiloC4 linear, ramificado ou cíclico; em que o grupo alquilo linear ou ramificado pode estar substituído ou interrompido com um grupo alquiloC3 ou alquileno cíclico; e em que o grupo alquilo ou alquileno cíclico está adicionalmente substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos metilo.
- 4. Sal de NHRiR2R3+ de omeprazole ou de esomeprazole de acordo 1 com qualquer das reivindicações 1 ou 3 em que NHR1R2R3"1" tem um valor de pKa igual ou superior a 10.
- 5. Sal de NHRiR2R3+ de omeprazole ou de esomeprazole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que NHRiR2R3+ tem um valor de pKa igual ou superior a 10,5.
- 6. Sal de NHRiR2R3+ de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por ser 0 sal de NHR1R2R3+ de omeprazole.
- 7. Sal de NHR]_R2R3+ de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por ser 0 sal de NHR1R2R3+ de esomeprazole.
- 8. Sal de NHR]_R2R3+ de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por ser 0 sal de terc-butilamónio de omeprazole.
- 9. Sal de NHRiR2R3+ de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por ser 0 sal de terc-butilamónio de esomeprazole.
- 10. Sal de NHRiR2R3+ de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 caracterizado por o composto ser cristalino.
- 11. Processo para a preparação de um sal de NHRiR2R3+ de omeprazole e de esomeprazole. de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, que compreende os seguintes passos: a) dissolução de omeprazole ou esomeprazole num solvente 2 orgânico; b) adição de um composto NR1R2R3 e precipitação do sal descrito; c) isolamento e secagem do sal de omeprazole ou esomeprazole obtido.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 12 em que o solvente orgânico é acetonitrilo ou éter terc-butilmetilico.
- 13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 e 12 em que se obtém um sal de NHRiR2R3+ de omeprazole.
- 14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 e 12 em que se obtém um sal de NHR]_R2R3+ de esomeprazole.
- 15. Composição farmacêutica compreendendo o sal de NHRiR2R3+ de omeprazole ou de esomeprazole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 como ingredientes activos em associação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos.
- 16. Utilização do sal de NHRiR2R3+ de omeprazole ou de esomeprazole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio relacionado com ácido gástrico. Lisboa, 6 de Julho de 2007 3
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